TWI810606B - Gip/glp1共促效劑化合物 - Google Patents
Gip/glp1共促效劑化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI810606B TWI810606B TW110125507A TW110125507A TWI810606B TW I810606 B TWI810606 B TW I810606B TW 110125507 A TW110125507 A TW 110125507A TW 110125507 A TW110125507 A TW 110125507A TW I810606 B TWI810606 B TW I810606B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- ethoxy
- aib
- glu
- amino
- acetyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 230
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 7
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 127
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 37
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- -1 2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl Chemical group 0.000 description 434
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 114
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 67
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 59
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 59
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 59
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 59
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 56
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 50
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 43
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 29
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 28
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 28
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 23
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 22
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 22
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 20
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 15
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 10
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 8
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 8
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 8
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 8
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 7
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 7
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 7
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N icosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 5
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 5
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 5
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 5
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102100029649 Beta-arrestin-1 Human genes 0.000 description 4
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 4
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010032969 beta-Arrestin 1 Proteins 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 102100029648 Beta-arrestin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 3
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 3
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 3
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- 108010032967 beta-Arrestin 2 Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 description 3
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- CPUSCHYXEUZMSV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-2-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCCCN CPUSCHYXEUZMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSWQPLPYROOBG-ZETCQYMHSA-N 2-methylleucine Chemical compound CC(C)C[C@](C)(N)C(O)=O ARSWQPLPYROOBG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122644 Chymotrypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100032879 Glucagon-like peptide 2 receptor Human genes 0.000 description 2
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 2
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100228914 Homo sapiens GIPR gene Proteins 0.000 description 2
- 101000886866 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 101500028772 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N docosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N octadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MXECDVKIKUSSNC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2-fluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1F MXECDVKIKUSSNC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YONJPLIBVIENNO-LAEOZQHASA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[(1s)-1-amino-1-carboxy-2-methylpropan-2-yl]sulfanyl-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C(C)(C)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YONJPLIBVIENNO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBYXFWXRDWBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-amino-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxy)-3-oxopropoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C(=O)(OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12)C(COCCOCC(=O)O)N MNBYXFWXRDWBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010175 APPswe/PSEN1dE9 Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101710194146 Ecotin Proteins 0.000 description 1
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 1
- 102100034223 Golgi apparatus protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 1
- QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N Heptadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001069963 Homo sapiens Golgi apparatus protein 1 Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N Nonadecandioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserine Natural products OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000013229 diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000010856 establishment of protein localization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940127208 glucose-lowering drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009988 metabolic benefit Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 108700034543 penicillamine-glutathione mixed disulfide Proteins 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002102 polyvinyl toluene Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- FCBUKWWQSZQDDI-UHFFFAOYSA-N rhamnolipid Chemical compound CCCCCCCC(CC(O)=O)OC(=O)CC(CCCCCCC)OC1OC(C)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 FCBUKWWQSZQDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/56—Protease inhibitors from plants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明係關於對人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)與升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體兩者均具有活性的化合物。本發明亦關於對此等受體中之每一者具有延長之持續作用時間的化合物。另外，本發明係關於可以經口投與的化合物。該等化合物可適用於治療2型糖尿病(「T2DM」)。又，該等化合物可適用於治療肥胖症。
Description
本發明係關於對人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)與升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體均具有活性的化合物。本發明亦關於對此等受體中之每一者具有延長之持續作用時間的化合物。另外，本發明係關於可以經口投與的化合物。該等化合物可適用於治療2型糖尿病(「T2DM」)。又，該等化合物可適用於治療肥胖症。
在過去幾十年中，糖尿病之盛行率持續上升。T2DM係糖尿病之最常見形式，佔所有糖尿病之約90%。T2DM之特徵在於高血糖含量，此主要與胰島素抗性相關。T2DM之當前標準照護療法包括飲食及運動、用口服療法及可注射降葡萄糖藥物治療，包括基於腸促胰島素之療法，諸如GLP-1受體促效劑。當前有多種GLP-1受體促效劑可用於治療T2DM，但當前市售的GLP-1受體促效劑一般因胃腸副作用(諸如噁心及嘔吐)而在劑量上受到限制。對可用的GLP-1受體促效劑而言，皮下注射是典型的投藥途徑。當用口服療法及基於腸促胰島素之療法治療不充分時，可考慮胰島素療法。儘管當今可供使用的療法有進展，但許多T2DM患者未能達到其血糖控制目標。失控的糖尿病導致與患者之發病率及死亡率相關的若干病狀。需要一種療法能夠使更多T2DM患者達到其血糖治療目標。
肥胖症為一種複雜醫學病症，其引起脂肪組織塊過度聚積。當今肥胖症係一種全球公眾健康問題，其與非所需之健康結果及發病率相關。肥胖症患者之所需療法力求降低過度的體重、改善肥胖症相關的共病，且維持長期體重減輕。可供使用的肥胖症療法尤其不能讓嚴重肥胖症患者滿意。需要替代的治療選項來誘導需要此類治療之患者出現治療性體重減輕。
WO2016/111971描述據稱具有GLP-1及GIP活性的肽。WO2013/164483亦揭示據稱具有GLP-1及GIP活性的化合物。
需要能夠向需要此類治療之大部分患者提供有效葡萄糖控制的T2DM療法。另外需要能夠提供有效葡萄糖控制及有利副作用概況的T2D療法。需要替代的治療選項來使得需要此類治療之患者出現治療性體重減輕。對於需要治療重度肥胖症之患者而言，需要替代治療選項。
需要對GIP及GLP-1受體具有促效劑活性且適於經口投與的化合物。為了減少化合物給藥頻率，需要對GIP及GLP-1受體中之每一者之持續作用時間延長的化合物。
因此，本發明提供一種式I化合物：
其中：
R1
係N末端胺基修飾，其中該修飾選自由以下組成之群：Ac及不存在；
X1
選自由以下組成之群：Y、H、D-Tyr、F、desH及desY，
X2
選自由以下組成之群：Aib、αMeP、A、P，及D-Ala；
或X1
與X2
組合形成desH-ψ
[NHCO]-Aib；
X3
選自由以下組成之群：E、N、Aad及cTA；
X6
選自由以下組成之群：F、αMeF，及αMeF(2F)；
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr、cTA，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X11
選自由以下組成之群：S、αMeS，及D-Ser；
X12
選自由以下組成之群：I、S、D-Ile，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X13
選自由以下組成之群：Nle、Aib、L、αMeL，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X14
選自由L及K組成之群，其中K與C16
-C22
脂肪酸結合，其中該脂肪酸視情況與該K經由連接子結合；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK、R，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X17
選自由以下組成之群：K、Q、I，及與C16
-C22
脂肪酸結合的胺基酸，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；
X19
選自由以下組成之群：Q、A，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X20
選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K、αMeK，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E、I，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X22
選自由F及αMeF組成之群；
X23
選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E、V，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D、P，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X25
選自由Y及αMeY組成之群；
X26
選自由以下組成之群：L、αMeL，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X27
選自由以下組成之群：L、I，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X28
選自由以下組成之群：E、A、S、D-Glu，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X29
選自由以下組成之群：Aib、G、A，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X30
選自由以下組成之群：C、G、G-R2
及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H；
X31
不存在或選自由以下組成之群：PX32
X33
X34
-R2
(SEQ ID NO: 4)、PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 5)、PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
X40
-R2
(SEQ ID NO: 6)、K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]X32
X33
X34
-R2
(SEQ ID NO: 7)、K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]X32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 8)，及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]X32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
X40
-R2
(SEQ ID NO: 9)；
其中：
X32
為S或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X33
為S或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X34
選自由以下組成之群：G、C，及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X35
為A或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X36
為P或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X37
為P或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X38
為P或K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X39
選自由以下組成之群：C、S，及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
X40
選自由以下組成之群：C及K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H]；
q選自由以下組成之群：14、15、16、17、18、19及20；且
R2
係C末端基團修飾，其中該修飾係NH2
或不存在；
或其醫藥學上可接受之鹽；
其中若X30
為G-R2
，則X31
不存在；
其中X10
、X12
、X13
、X14
、X16
、X17
、X19
、X20
、X21
、X23
、X24
、X26
、X27
、X28
、X29
、X30
、X31
、X32
、X33
、X34
、X35
、X36
、X37
、X38
、X39
及X40
中不超過一者可為含有脂肪酸的取代基；且
其中X30
、X34
、X39
及X40
中不超過一者可為C；且
其中若X30
、X34
、X39
及X40
中之一者為C，則X10
、X12
、X13
、X14
、X16
、X17
、X19
、X20
、X21
、X23
、X24
、X26
、X27
、X28
、X29
、X30
、X31
、X32
、X33
、X34
、X35
、X36
、X37
、X38
、X39
及X40
中無一者為含有脂肪酸的取代基。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為16。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X31
選自由SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 8組成之群。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中與脂肪酸結合的X17
胺基酸為天然胺基酸。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X17
選自由K、Q及I成之群。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K與C16
-C22
脂肪酸結合，其中該脂肪酸視情況與該K經由連接子結合。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)14
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(Trx)-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(Trx)-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(εK)-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)2
-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(εK)-CO-(CH2
)16
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(εK)-CO-(CH2
)14
-CO2
H，及KDab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH2
)18
-CO2
H。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)14
-CO2
H，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-CO-(CH2
)18
-CO2
H。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H、K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)14
-CO2
H。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
選自由以下組成之群：K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為2，b為1，且q選自由18及20組成之群。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為2，b為1且q為18。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X14
或X17
為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為2，b為1，且q為20。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1
不與X2
組合形成desH-ψ
[NHCO]-Aib (下文稱「式II」化合物)。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X17
為與C16
-C22
脂肪酸結合的胺基酸，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；且
X30
選自由G-R2
及G組成之群；
其中若X30
為G，則X31
選自由以下組成之群：PX32
X33
X34
-R2
(SEQ ID NO: 4)，其中X32
為S，X33
為S且X34
為G (SEQ ID NO: 297)；及PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 5)，其中X32
為S，X33
為S，X34
為G，X35
為A，X36
為P，X37
為P，X38
為P且X39
為S (SEQ ID NO: 298)(下文稱「式III」化合物)。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X17
胺基酸與脂肪酸經由連接子結合(下文「式IIIa」化合物)。
一個實施例為式III及IIIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、D-Tyr，及cTA；
X12
選自由I、S及D-Ile組成之群；
X13
選自由以下組成之群：Nle、Aib、L及αMeL；
X14
選自由L及K組成之群；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK及R；
X19
選自由Q及A組成之群；
X20
選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K及αMeK；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E及I；
X23
選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E及V；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D及P；
X26
選自由L及αMeL組成之群；
X27
選自由L及I組成之群；
X28
選自由以下組成之群：E、A、S及D-Glu；
X29
選自由Aib、G及A組成之群；
X30
選自由G及G-R2
組成之群；
其中若X30
為G，則X31
選自由以下組成之群：PX32
X33
X34
-R2
(SEQ ID NO: 4)，其中X32
為S，X33
為S且X34
為G (SEQ ID NO:297)；及PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 5)，其中X32
為S，X33
為S，X34
為G，X35
為A，X36
為P，X37
為P，X38
為P且X39
為S (SEQ ID NO: 298)(下文稱「式IIIb」化合物)。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接子包含1至2個胺基酸，且在另一個實施例中，此等特定式III、IIIa及IIIb化合物為其中連接子胺基酸獨立地選自由Glu及γ-Glu組成之群的彼等化合物。另一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接子包含一或兩個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分，且在另一個實施例中，此等特定式III、IIIa及IIIb化合物為其中連接子為(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
的彼等化合物，其中a選自由1或2組成之群；且b選自由1或2組成之群。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X17
為與C16
-C22
脂肪酸結合的胺基酸，其中該胺基酸為K且其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
不存在；
X1
不與X2
組合形成desH-ψ
[NHCO]-Aib；
X17
為與C16
-C22
脂肪酸結合的K，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
為Y；
X2
為Aib；
X3
為E；
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V及Y；
X11
為S；
X12
為I；
X14
為L；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab及Dap；
X17
為與C16
-C22
脂肪酸結合的K，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；
X19
為Q；
X20
為Aib；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A及E；
X22
為F；
X23
為I；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu及E；
X26
為L；且
X28
選自由E及A組成之群。
一個實施例為式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
為Y；
X2
為Aib；
X3
為E；
X6
為αMeF(2F)；
X10
選自由Y、4-PaI及V組成之群；
X11
為S；
X12
為I；
X13
選自由L、Aib及αMeL組成之群；
X14
為L；
X16
選自由E、K及Orn組成之群；
X17
為與C16
-C22
脂肪酸結合的K，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；
X19
為Q；
X20
為Aib
X21
選自由E、A及T組成之群；
X22
為F；
X23
為I；
X24
為D-Glu；
X25
選自由Y及αMeY組成之群；
X26
為L；
X27
為I；
X28
為E；
X29
為G；
X30
為G；且
X31
為PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 5)，其中X32
為S，X33
為S，X34
為G，X35
為A，X36
為P，X37
為P，X38
為P，X39
為S (SEQ ID NO: 298)。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2
不存在。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2
為NH2
。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X13
為αMeL。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X25
為Y且X13
為αMeL。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X17
為與脂肪酸結合的K，其經由連接子與K側鏈之ε-胺基結合，其中該脂肪酸及連接子具有下式：
(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為1或2；b為1或2；且q選自由14至20組成之群。
一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為Orn，X13
為αMeL，且X25
為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為E，X13
為αMeL，且X25
為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為E，X13
為αMeL，X10
為Y且X25
為αMeY。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為Orn，X13
為αMeL，X10
為4Pal且X25
為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為Orn，X13
為αMeL，X10
為V且X25
為Y。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為E，X13
為αMeL，X25
為Y且X17
為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為2；b為1；且q選自由14至20組成之群。一個實施例為式III、IIIa及IIIb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16
為E，X13
為αMeL，X10
為Y，且X25
為Y且X17
為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為2；b為1；且q選自由16至20組成之群。
一個實施例為選自由以下組成之群的式I化合物：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 14，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 10，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 11，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 12，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 13或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 14，或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1
選自由Y、F及D-Tyr組成之群；X6
為F；且X13
選自由Aib、L及αMeL組成之群。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
不存在；X1
選自由Y、F及D-Tyr組成之群；X6
為F；X13
選自由Aib、L及αMeL組成之群；X2
為Aib；X3
為E；X10
為Y；X11
為S；X12
為I；X14
為L；X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK及R；X17
為與C16
-C22
脂肪酸結合的胺基酸，其中該脂肪酸視情況與該胺基酸經由連接子結合；X19
為Q；X20
選自由以下組成之群：Aib、Q、H及K；X21
選自由以下組成之群：H、D、T、A及E；X22
為F；X23
為I；X24
選自由D-Glu及E組成之群；X26
為L；X27
為I；X28
選自由以下組成之群：E、A、S及D-Glu；X29
選自由Aib、G及A組成之群；X30
選自由C、G及G-R2
組成之群；X31
不存在或選自由以下組成之群：PX32
X33
X34
-R2
(SEQ ID NO: 4)、PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 5)，及PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
X40
-R2
(SEQ ID NO: 6)；其中：X32
為S；X33
為S；X34
選自由G及C組成之群；X35
為A；X36
為P；X37
為P；X38
為P；X39
選自由C及S組成之群；且X40
為C。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1
選自由Y、F及D-Tyr組成之群；X6
為F；且X13
選自由Aib、L及αMeL組成之群；X28
為A；X29
為G；X30
為G；X31
為PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO: 5)；X34
為G；且X39
為S。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1
選自由Y及D-Tyr組成之群；且X13
為αMeL。
一個實施例為選自由以下組成之群的式I化合物：SEQ ID NO: 303、SEQ ID NO: 304、SEQ ID NO: 305、SEQ ID NO: 306、SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 308，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 303，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 304，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 305，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 306，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 307，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 308，或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為式I化合物SEQ ID NO: 386，或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、αMeF、αMeF(2F)、I、αMeY、Q、D-His、E、cTA及D-Tyr；
X12
選自由I、D-Ile及S組成之群；
X13
選自由以下組成之群：Nle、Aib、L及αMeL；
X14
為L；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap、S、T、H、Aib、αMeK及R；
X17
選自由K、Q及I組成之群；
X19
選自由Q及A組成之群；
X20
選自由以下組成之群：Aib、Q、H、R、K及αMeK；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E及I；
X23
選自由以下組成之群：I、L、A、G、F、H、E及V；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E、Aib、H、V、A、Q、D及P；
X26
選自由L及αMeL組成之群；
X27
選自由L及I組成之群；
X28
選自由以下組成之群：E、A、S及D-Glu；且
X29
選自由以下組成之群：Aib、G及A (下文稱「式IV」化合物)。
一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X39
為C。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X40
為C。
一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X30
、X34
、X39
及X40
中之一者且僅一者為C。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X30
、X34
、X39
及X40
中之一者且僅一者為利用即時延長技術修飾之C。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C係利用即時延長技術修飾，其中該即時延長技術為XTEN。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C係利用即時延長技術修飾，其中該即時延長技術為(Glu)m
生物素，其中m為0、1、2或3。一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
為Y；
X2
為Aib；
X3
為E；
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V及Y；
X11
為S；
X12
為I；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab及Dap；
X19
為Q；
X20
選自由Aib及K組成之群；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A及E；
X22
為F；
X23
為I；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu及E；
X26
為L；且
X28
選自由E及A組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例為式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
為Y；
X2
為Aib；
X3
為E；
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V及Y；
X11
為S；
X12
為I；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab及Dap；
X20
為Aib；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A及E；
X22
為F；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu及E；
X27
為I；且
X28
選自由E及A組成之群。
一個實施例為式I化合物或其醫藥鹽，其中：
X14
為L；
X17
選自由K、Q及I組成之群；
X30
選自由G-R2
及G組成之群；且
q選自由16、18及20組成之群；
其中若X30
為G，則X31
選自由以下組成之群：
PX32
X33
X34
-R2
(SEQ ID NO:4)，其中
X32
為S，X33
為S，X34
為G且R2
不存在(SEQ ID NO: 299)或
X32
為S，X33
為S，X34
為G且R2
為NH2
(SEQ ID NO: 300)；
以及
PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
(SEQ ID NO:5)，其中
X32
為S，X33
為S，X34
為G，X35
為A，X36
為P，X37
為P，X38
為P，X39
為S且R2
不存在(SEQ ID NO: 301)或
X32
為S，X33
為S，X34
為G，X35
為A，X36
為P，X37
為P，X38
為P，X39
為S且R2
為NH2
(SEQ ID NO: 302)；且
其中X10
、X12
、X13
、X14
、X16
、X19
、X20
、X21
、X23
、X24
、X26
、X27
、X28
及X29
中之一者為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-γGlu-CO-(CH2
)qCO2
H (下文稱「式V」化合物)。
一個實施例為式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
為Y；
X2
為Aib；
X3
為E；
X10
選自由以下組成之群：A、L、H、3Pal、4Pal、V、Y、E、cTA，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X11
為S；
X12
選自由以下組成之群：I、D-Ile，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X16
選自由以下組成之群：K、E、Orn、Dab、Dap，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X17
選自由K及I組成之群；
X19
選自由以下組成之群：Q及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X20
選自由以下組成之群：Aib及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X21
選自由以下組成之群：H、Aad、D、Aib、T、A、E，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X22
為F；
X24
選自由以下組成之群：S、Aad、D-Glu、E，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X26
選自由以下組成之群：L及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H；
X27
選自由L及I組成之群；且
X28
選自由以下組成之群：E、A，及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H。
一個實施例為式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X20
為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)qCO2
H，其中q為16或18。一個實施例為式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X31
為SEQ ID NO: 301或SEQ ID NO: 302。
一個實施例提供一種治療選自由以下組成之群之病狀的方法：T2DM、肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肝炎(NASH)、血脂異常及代謝症候群，該方法包含向有需要之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例提供一種達成治療性體重減輕的方法，包含向有需要之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，病狀為NAFLD。在一個實施例中，病狀為NASH。
一個實施例提供用於治療的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在療法中用於治療選自由以下組成之群的病狀：T2DM、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂異常及代謝症候群。在一個實施例中，病狀為T2DM。在一個實施例中，病狀為肥胖症。在一個實施例中，病狀為NAFLD。在一個實施例中，病狀為NASH。在一個實施例中，病狀為代謝症候群。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療多種症狀或病症。舉例而言，某些實施例提供一種用於治療患者之T2DM的方法，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一個實施例為一種治療患者之肥胖症的方法，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該方法係誘導個體之非治療性體重減輕，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種治療患者之代謝症候群的方法，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該方法係治療NASH，包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂異常及代謝症候群組成之群之病狀的本發明化合物，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體、SGLT-2抑制劑、生長分化因子15調節劑(「GDF15」)、肽酪胺酸酪胺酸調節劑(「PYY」)、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素降鈣素受體促效劑，及調酸素促效劑(「OXM」)。在一個實施例中，本發明化合物與一或多種藥劑以固定劑量組合提供，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素降鈣素受體促效劑，及OXM。一個實施例為本發明化合物與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用，以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群的病狀，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素降鈣素受體促效劑，及OXM。一個實施例為本發明化合物與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用，以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群的病狀，該等藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體，及SGLT-2抑制劑。
在其他實施例中，該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於改善有需要之個體之骨骼強度。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療其他病症，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。對GIP、GLP-1及/或升糖素受體中之一或多者具有活性的腸促胰島素及腸促胰島素類似物已描述為對多種其他疾病或病狀具有潛在的治療價值，包括例如肥胖症、NAFLD及NASH、血脂異常、代謝症候群、骨骼相關病症、阿茲海默氏病及帕金森氏病。參見例如Jall S.等人,Monomeric GLP-1/GIP/glucagon triagonism corrects obesity, hepatosteatosis, and dyslipidemia in female mice
, MOL. METAB. 6(5):440-446 (2017年3月)；Carbone L.J.等人,Incretin-based therapies for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis
. J.GASTROENTEROL. HEPATOL., 31(1):23-31 (2016年1月)；B. Finan等人,Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases
. TRENDS MOL. MED., 22(5):359-76 (2016年5月)；Choi, I.Y.等人,Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211)
, ADA 2017 Poster 1139-P; Ding, K.H.,Impact of glucose-dependent insulinotropic peptide on age-induced bone loss
, J. BONE MINER. RES., 23(4):536-43 (2008)；Tai, J.等人,Neuroprotective effects of a triple GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer ' s disease
, BRAIN RES. 1678, 64-74 (2018)；T.D. Müller等人,The New Biology and Pharmacology of Glucagon
, PHYSIOL. REV. 97: 721-766 (2017)；Finan, B.等人,Unimolecular Dual Incretins Maximize Metabolic Benefits in Rodents, Monkeys, and Humans
, SCI. TRANSL. MED., 5:209 (2013年10月)；Hölscher C,Insulin, incretins and other growth factors as potential novel treatments for Alzheimer's and Parkinson's diseases
. BIOCHEM. SOC. TRANS. 42(2):593-0 (2014年4月)。
另一實施例提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之病狀的藥劑：T2DM、肥胖症、NAFLD、NASH、血脂異常及代謝症候群。在一個實施例中，該藥劑係用於治療T2DM。在一個實施例中，該藥劑係用於治療肥胖症。在一個實施例中，該藥劑係用於治療NAFLD。在一個實施例中，該藥劑係用於治療NASH。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群之至少一者。
一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種滲透增強劑及至少一種蛋白酶抑制劑。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種滲透增強劑及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群之至少一者。
一個實施例為為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、滲透增強劑、蛋白酶抑制劑及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群的至少一者。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑。在一個實施例中，滲透增強劑選自由以下組成之群：癸酸鈉(「C10」)、牛磺去氧膽酸鈉(「NaTDC」)、月桂醯肉鹼(「LC」)、十二烷基麥芽糖苷(「C12-麥芽糖苷」)、十二烷基磷脂醯膽鹼(「DPC」)、N-[8-(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉(「SNAC」)及鼠李糖脂。在一個實施例中，滲透增強劑係選自由C10及LC組成之群。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑選自由以下組成之群：大豆胰蛋白酶抑制劑(「SBTI」)、大豆胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶抑制劑(「SBTCI」)、大腸桿菌抑制劑(ecotin)、葵花胰蛋白酶抑制劑(「SFTI」)、抗纖維蛋白溶酶肽(leupeptin)、檸檬酸、乙二胺四乙酸(「EDTA」)、甘膽酸鈉及4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽(「AEBSF」)。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑係選自由SBTI、SBTCI及SFTI組成之群。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑為SBTI。
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張美國臨時申請案第62/702,072號(2018年7月23日申請)、第62/730,563號(2018年9月13日申請)及第62/740,596號(2018年10月3日申請)的權益，該等申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(to treat)」包括抑制、減緩、停止或逆轉症狀、病狀或病症之進展或嚴重程度。
本發明之某些化合物在寬劑量範圍內一般為有效的。舉例而言，每週一次非經腸給藥之劑型可以在每人每週0.05 mg至約30 mg範圍內。
本發明化合物包括對相應GLP-1及GIP受體具有親和力的新穎胺基酸序列，其對此等受體中之每一者具有所需效能。GLP-1為36胺基酸肽，其主要生物學活性片段係作為30胺基酸C末端醯胺化肽(GLP-17 - 36
) (SEQ ID NO: 2)產生。
GIP為42胺基酸肽(SEQ ID NO: 1)，如同GLP-1，其亦稱為腸促胰島素，且藉由在葡萄糖存在下刺激胰臟β細胞分泌胰島素而在葡萄糖穩恆方面起生理學作用。
該等化合物對GIP及GLP-1受體中之每一者提供所需效能。在一個實施例中，化合物適於經口投與。在一個實施例中，化合物對GIP及GLP受體具有所需的經延長之時效。在一個實施例中，化合物對GIP及GLP受體具有所需的活性，其中GIP促效劑效能為GLP1受體效能的2.5至5倍，如藉由下文所述的酪蛋白cAMP分析所量測，其中該效能在進行分析的當天相對於原生GIP及GLP標準化。在一個實施例中，化合物對GIP及GLP受體具有所需的活性，其中GIP促效劑效能為GLP1受體效能的2.5至10倍，如藉由酪蛋白cAMP分析所量測，其中該效能在進行分析的當天相對於原生GIP及GLP標準化。
如本文所用，術語「胺基酸」意謂天然存在的胺基酸與非天然胺基酸。胺基酸典型地利用標準單字母碼(例如L=白胺酸)以及天然胺基酸之α-甲基取代殘基(例如α-甲基白胺酸，或αMeL及α-甲基離胺酸，或αMeK)及某些其他非天然胺基酸(諸如α胺基異丁酸，或「Aib」、「4Pal」、「Orn」及其類似物)描述。此等胺基酸之結構呈現如下：
如本文所用，「Orn」意謂鳥胺酸。如本文所用，「4Pal」意謂3-(4-吡啶基)-L-丙胺酸。如本文所用，「αMeF(2F)」意謂α-甲基2-F-苯丙胺酸。如本文所用，「αMeY」、「αMeK」及「αMeL」分別意謂α甲基酪胺酸、α甲基離胺酸及α甲基白胺酸。如本文所用，「e」及「D-Glu」意謂D-麩胺酸。如本文所用，「D-His」及「h」各自意謂D-組胺酸。如本文所用，「D-Tyr」及「y」各自意謂D-酪胺酸。如本文所用，「D-Ser」及「s」意謂D-絲胺酸。如本文所用，「D-Ala」及「a」各自意謂D-丙胺酸。如本文所用，「αMeF(2F)」意謂α-甲基-F(2F)及α-甲基-Phe(2F)。如本文所用，「αMeF」意謂α-甲基-F及α-甲基-Phe。如本文所用，「αMeY」意謂α-甲基-Tyr。如本文所用，「αMeK」意謂α-甲基-Lys。如本文所用，「αMeL」意謂α-甲基-Leu。如本文所用，「αMeS」意謂α-甲基-絲胺酸及α-甲基-Ser。如本文所用，「αMeP」意謂α-甲基-脯胺酸及α-甲基-Pro。如本文所用，「desH」意謂desHis。如本文所用，「desY」意謂desTyr。
當X1
為DesH且X2
為Aib時，DesH與Aib可以組合形成如上所說明的基團DesH-ψ
[NHCO]-Aib。
當在本文中使用時，術語「與C16
-C22
脂肪酸結合的胺基酸」係指其中官能基已經化學修飾而與脂肪酸結合的任何天然或非天然胺基酸，與脂肪酸的該結合係藉助於共價鍵，或較佳藉助於連接子。此類官能基之實例包括胺基、羧基、氯、溴、碘、疊氮基、炔基、烯基及硫醇基。包括此類官能基之天然胺基酸之實例包括K (胺基)、C (硫醇)、E (羧基)及D (羧基)。在一個實施例中，所結合之胺基酸為K。
如上所指出，在一個實施例中，式I、II、III、IV及V化合物為本發明化合物，其中脂肪酸部分經由連接子或直接鍵結合。在一個實施例中，本發明化合物包括與位置14或17之K結合(較佳經由連接子結合)的脂肪酸部分。在一個實施例中，結合係醯基化。在一個實施例中，結合發生於K側鏈之ε-胺基。本發明化合物之一個實施例包括經由連接子與位置17之K結合的脂肪酸部分。
在一個實施例中，本發明化合物包括與具有可用於結合之官能基之天然或非天然胺基酸直接結合(不經由連接子)的脂肪酸部分。在某些較佳實施例中，所結合之胺基酸選自由K、C、E及D組成之群。在尤其較佳的實施例中，所結合之胺基酸為K。在此類實施例中，結合發生於K側鏈之ε-胺基。
在一個實施例中，連接子包含一至四個胺基酸、胺基聚乙二醇羧酸酯，或其混合物。在一個實施例中，胺基聚乙二醇羧酸酯具有下式：
H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]p
-O-(CH2)z
-CO}r
-OH其中p為1至12之任何整數，z為1至20之任何整數，且r為1或2。
一個實施例為式I化合物，其包含與脂肪酸經由連接子結合的胺基酸，其中該連接子為一至兩個選自由Glu及ɤ-Glu組成之群的胺基酸。在一個實施例中，連接子為一至兩個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分。本發明化合物使用C16
-C22
脂肪酸，該脂肪酸在化學上與胺基酸官能基藉由直接鍵或藉由連接子結合。在一個實施例中，脂肪酸部分與位置17之離胺酸經由位於離胺酸與脂肪酸之間的連接子結合。在一個實施例中，脂肪酸部分與位置20之離胺酸經由位於離胺酸與脂肪酸之間的連接子結合。在一個實施例中，脂肪酸鏈為任何單鏈C16
-C22
脂肪酸。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該脂肪酸與連接子結合，且該連接子包含一或多個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分與零或一至四個胺基酸的組合。在一個實施例中，連接子可以包含一至四個Glu或γ-Glu胺基酸殘基。在一個實施例中，連接子可以包含1或2個Glu或γ-Glu胺基酸殘基。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子包含1或2個γ-Glu胺基酸殘基。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子可以包含與至多36個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分組合使用的一至四個胺基酸殘基(諸如Glu及ɤ-Glu胺基酸)。特定言之，一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子與一至四個Glu及ɤ-Glu胺基酸及一至四個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分構成組合。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中該連接子包含一或兩個γ-Glu胺基酸與一或兩個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分之組合。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其包含經由連接子結合的脂肪酸，其中連接子及脂肪酸組分具有下式：
(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)a
-(γ-Glu)b
-CO-(CH2
)q
-CO2
H，其中a為1或2，b為1或2且q為16或18。在一個實施例中，a為2，b為1且q為18；且結構為：
在一個實施例中，a為1，b為2且q為18；且結構為：
在一實施例中，a為1，b為1，且q為18；且結構為：
如本文所用，術語「C16
-C22
脂肪酸」意謂碳原子在16與22個之間的羧酸。在一個實施例中，適用於本文中之C16
-C22
脂肪酸可為飽和二元酸。在一個實施例中，脂肪酸為C20
-C22
。在一個實施例中，q選自由以下組成之群：14、16、18及20。在一個實施例中，q係選自18及20。在一個實施例中，q為18。在一個實施例中，q為20。
在一個實施例中，適用於本文所揭示之化合物及其用途的特定飽和C16
-C22
脂肪酸包括(但不限於)十六烷二酸(C16
二酸)、十七烷二酸(C17
二酸)、十八烷二酸(C18
二酸)、十九烷二酸(C19
二酸)、二十烷二酸(C20
二酸)、二十一烷二酸(C21
二酸)、二十二烷二酸(C22
二酸)，包括其分支鏈衍生物及經取代之衍生物。
在一個實施例中，C16
-C22
脂肪酸選自由以下組成之群：飽和C18
二酸、飽和C19
二酸、飽和C20
二酸，及其分支鏈衍生物及經取代之衍生物。在一個實施例中，C16
-C22
脂肪酸選自由以下組成之群：硬脂酸、花生酸及二十烷二酸。在一個實施例中，C16
-C22
脂肪酸為花生酸。
如下述實例1-5之化學結構所示，在一個實施例中，上述連接子-脂肪酸部分與離胺酸側鏈之ε-胺基連接。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X30
、X31
、X32
、X33
、X34
、X35
、X36
、X37
、X38
、X39
及X40
中無一者為C或為含有脂肪酸之取代基。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X10
、X12
、X13
、X14
、X16
、X17
、X19
、X20
、X21
、X23
、X24
、X26
、X27
、X28
、X29
、X30
、X31
、X32
、X33
、X34
、X35
、X36
、X37
、X38
、X39
及X40
中無一者為含有脂肪酸之取代基；且X30
、X34
、X39
及X40
中無一者為C。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X10
、X12
、X13
、X14
、X16
、X17
、X19
、X20
、X21
、X23
、X24
、X26
、X27
、X28
、X29
、X30
、X31
、X32
、X33
、X34
、X35
、X36
、X37
、X38
、X39
及X40
中無一者為含有脂肪酸的取代基。
如本文所用，「即時延長技術」意謂肽即時延長技術，例如重組人類血清白蛋白(「rHSA」)；肽與醫藥學上可接受之聚合物結合，諸如聚合物胺基酸序列(「XTEN」)、未硫酸化肝素樣碳水化合物聚合物(「HEP」)、羥乙基澱粉(「HES」)、大羊駝重鏈抗體片段(「VHH」)；聚乙二醇化；Fc結合；牛血清白蛋白(「BSA」)(Sleep, D.Epert Opin Drug Del
(2015) 12, 793-812；Podust VN等人, J Control. Release, 2015; ePUB；Hey, T.等人於: R. Kontermann (編), Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate their Plasma Half-Lives, Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2012, 第117-140頁；DeAngelis, PL,Drug Dev Delivery
(2013) 12/31/2012年1月。在一個實施例中，利用連接基團應用即時延長技術。在一個實施例中，利用0、1、2或3個胺基酸作為連接子來應用即時延長技術。
在一個實施例中，不使用脂肪酸(亦即，其中X10
、X12
、X13
、X14
、X16
、X17
、X19
、X20
、X21
、X23
、X24
、X26
、X27
、X28
、X29
、X30
、X31
、X32
、X33
、X34
、X35
、X36
、X37
、X38
、X39
及X40
為含有脂肪酸的取代基)或即時延長技術的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以經由經皮或輸注投藥方法投與有需要的患者。另外，不使用脂肪酸的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以利用肽即時延長技術進一步修飾，例如重組人類血清白蛋白(「rHSA」)；肽與醫藥學上可接受之聚合物結合，諸如聚合物胺基酸序列(「XTEN」)、未硫酸化肝素樣碳水化合物聚合物(「HEP」)，及羥乙基澱粉(「HES」)。在一個實施例中，即時延長技術的應用係利用熟習此項技術者已知的程序、利用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之半胱胺酸胺基酸，而不使用脂肪酸。在一個實施例中，將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽中的一個胺基酸，而不使用脂肪酸。在將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X17
選自由I、K及Q組成之群。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X30
為C。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X34
為C。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X39
為C。在其中將即時延長技術應用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而不使用脂肪酸的一個實施例中，X40
為C。
當本文中參考GIP或GLP-1受體中之一或多者使用時，術語「活性」、「活化」、「正活化」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合至且誘導受體反應的能力，如使用此項技術中已知的分析(諸如下文所述的活體外分析)所量測。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽對GIP及GLP1受體中之每一者的親和力可使用此項技術中已知量測受體結合水準之技術量測，該技術包括例如以下實例中所述之技術，且通常表示為Ki值。本發明化合物對每一種受體之活性亦可使用此項技術中已知之技術量測，包括例如下文所述之活體外活性分析，且通常表示為EC50
值，其為劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。
在一個實施例中，式I化合物之醫藥組合物適合於藉由非經腸途徑(例如皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內或經皮)投與。在一個實施例中，式I化合物之醫藥組合物適合於經口投與(例如錠劑、膠囊)。一些醫藥組合物及其製備方法在此項技術中已熟知。(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy編輯, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。除胃腸道之解剖及生理學特點之外，肽之生理化學特性亦可向肽之有效經口遞送提供挑戰。在一實施例中，經口投與之醫藥組合物包含本發明化合物及滲透增強劑。在一個實施例中，經口投與之醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、滲透增強劑及蛋白酶抑制劑。在一個實施例中，經口投與之醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及滲透增強劑。
涵蓋本發明化合物之整體式劑型及多微粒劑型。在一個實施例中，式I化合物以整體組合物形式提供。整體組合物預定在單一位置釋放所有組分。多微粒組合物預定達成自胃快速輸送至腸且允許組合物組分分佈於小腸之較大表面上。整體式及多微粒劑型組合物需要化合物與功能性賦形劑同時釋放。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之整體組合物調配為腸溶性膠囊、腸溶包衣膠囊或腸溶包衣錠劑。此類多微粒組合物可以調配為腸溶包衣小型錠劑，或腸溶包衣顆粒，其中包衣在低pH的胃中一般為完整的且在腸之較高pH下溶解。可以調配兩種類型之包衣小型錠劑或包衣顆粒以便藉由在pH 5.5以上溶出而遞送至近端小腸或藉由在pH 7-7.2以上溶出而遞送至遠端小腸。若需要遠端小腸遞送，則亦可將遠端小腸釋放用的包衣系統施加至整體式膠囊或錠劑。小型錠劑可以填入標準未包衣膠囊。
如本文所使用，術語「滲透增強劑」意謂增強本發明化合物經口吸收之滲透增強劑。如本文所用，滲透增強劑意謂諸如以下之滲透增強劑：癸酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉、月桂醯肉鹼、十二烷基麥芽糖苷、十二烷基磷脂醯膽鹼、SNAC、鼠李糖脂，及文獻中報導之滲透增強劑，諸如滲透劑磷酸酶抑制劑、PIP-250及PIP-640 (參見Pharmaceutics. 2019年1月; 11(1): 41, (參見Biomaterials. 2012; 33: 3464-3474)、ZOT (封閉小帶毒素)、ΔG (ZOT片段)(參見Int. J. Pharm. 2009; 365, 121-130)。在一個實施例中，滲透增強劑選自由以下組成之群：癸酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉及月桂醯肉鹼。在一個實施例中，滲透增強劑選自由C10、LC及NaTDC組成之群。在一個實施例中，滲透增強劑為C10。
如本文所使用，術語「蛋白酶抑制劑」意謂可以選自由以下組成之群之蛋白酶抑制劑：基於蛋白質、基於肽及基於小分子。蛋白酶抑制劑已熟知且可包括例如大豆胰蛋白酶抑制劑(「SBTI」)、大豆胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶抑制劑(「SBTCI」)、大腸桿菌抑制劑、葵花胰蛋白酶抑制劑(「SFTI」)、抗纖維蛋白溶酶肽、檸檬酸、乙二胺四乙酸(「EDTA」)、甘膽酸鈉及4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽(「AEBSF」)。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑係選自由SBTI、SBTCI及SFTI組成之群。在一個實施例中，蛋白酶抑制劑為SBTI。
一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為強效GIPR/GLP-1R雙重促效劑，其為GLP-1R之部分促效劑，如細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S] (GTPγS)結合分析所證明；及GLP-1R之部分促效劑，如β-抑制蛋白-2募集分析所證明。一個實施例為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S] (GTPγS)結合分析中刺激GLP-1R誘導Gα活化。一個實施例為化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S](GTPγS)結合分析中展示75%或更小之部分促效作用且在GLP-CHO細胞β-抑制蛋白募集分析中展示35%或更小之部分促效作用。
一個實施例為一種治療糖尿病之方法，包含投與有效量的化合物，該化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S] (GTPγS)結合分析中展示75%或更小之部分促效作用；及有效量的化合物GIP促效劑。在一個實施例中，將GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S] (GTPγS)結合分析中展示部分促效作用的化合物與具有GIP促效劑活性的化合物共投與。在一個實施例中，在具有GIP促效劑活性之化合物投與之前或之後的一週內，將GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S] (GTPγS)結合分析中展示部分促效作用的化合物作為活性劑投與。在一個實施例中，糖尿病治療方法包含投與有效量的化合物，該化合物在GLP-CHO細胞β-抑制蛋白募集分析中展示35%或更小的部分促效作用；以及投與有效量的化合物，該化合物在GLP-1R HEK293細胞膜鳥苷5'-(γ-硫基)三磷酸酯-[35
S] (GTPγS)結合分析中展示75%或更小的部分促效作用。
本發明之化合物可與多種無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之酸/鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽及其常見製備方法在此項技術中已熟知。(參見例如P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011))。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、銨鹽及乙酸鹽。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：鈉鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。
本發明亦涵蓋適用於合成本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的新穎中間物及方法。本發明之中間物及化合物可藉由此項技術中已知的多種程序製備。特定言之，下文實例描述利用化學合成的方法。所述各種途徑的特定合成步驟可以不同方式組合以製備本發明化合物。試劑及起始物質係一般技術者容易獲得的。
當在本文中使用時，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量，在向患者投與單次或多次劑量後，向正處於診斷或治療之患者提供所需作用。有效量可由熟習此項技術者利用已知技術及藉由觀測在類似情形下所獲得的結果來確定。確定個體之有效量時，考慮多種因素，包括(但不限於)：哺乳動物之物種；哺乳動物之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之累及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選劑量方案；伴隨療法之用途；及其他相關情形。
當在本文中使用時，術語「有需要之個體」係指哺乳動物，較佳為人類，其患有需要治療或療法之疾病或病狀，包括例如前述段落中所列之彼等疾病或病狀。如本文所用，「EDTA」意謂乙二胺四乙酸。如本文所用，「DMSO」意謂二甲亞碸。如本文所用，「CPM」意謂每分鐘計數。如本文所用，「IBMX」意謂3-異丁基-1-甲基黃嘌呤。如本文所用，「LC/MS」意謂液相層析/質譜。如本文所用，「HTRF」意謂均相時差式螢光。如本文所用，「BSA」意謂牛血清白蛋白。
本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不應理解為具限制性。
肽合成 實例 1 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -Y LIEGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO:10).
除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 10之結構：
實例1之肽主鏈係在Symphony X肽合成儀(Gyros Protein Technologies. Tucson, AZ)上利用茀基甲氧基羰基(Fmoc)/第三丁基(t-Bu)化學特徵進行合成。
樹脂係由取代度0.3-0.4 meq/g之1% DVB交聯聚苯乙烯(Fmoc-Rink-MBHA低負載樹脂，100-200目，EMD Millipore)組成。使用標準側鏈保護基。Fmoc-Lys(Mtt)-OH用於位置17之離胺酸，且Boc-Tyr(tBu)-OH用於位置1之酪胺酸。在各偶合步驟(2×7分鐘)之前使用含20%哌啶之DMF移除Fmoc基團。所有標準胺基酸偶合均使用等莫耳比之Fmoc胺基酸(0.3 mM)、二異丙基碳化二亞胺(0.9 mM)及Oxyma (0.9 mM)，以超過理論肽負載之9倍莫耳過量進行1小時(得到一級胺)及3小時(得到二級胺)。例外之處為與Cα
-甲基化胺基酸偶合，偶合進行3小時。在完成肽主鏈合成之後，用DCM充分洗滌樹脂6次以移除殘餘DMF。使用含30%六氟異丙醇(Oakwood Chemicals)之DCM的兩次處理(2×40分鐘處理)自肽樹脂中選擇性地移除位置17之離胺酸上的Mtt保護基。
隨後藉由使2-[2-(2-Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.)、Fmoc-麩胺酸α
-第三丁酯(Fmoc-Glu-OtBu, Ark Pharm, Inc.)、單OtBu-二十烷二酸(WuXi AppTec, 中國上海)偶合來完成脂肪酸連接部分的連接。使用3倍過量的試劑(AA:PyAOP:DIPEA = 1:1:1 mol/mol)進行1小時長的每次偶合。
完成合成之後，肽樹脂用DCM洗滌且接著徹底風乾。乾燥樹脂在室溫下用10 mL裂解混合物(三氟乙酸:水:三異丙基矽烷，95:2.5:2.5 v/v)處理2小時。濾出樹脂，各用2 mL純淨TFA洗滌兩次，且合併的濾液用5倍體積過量的冷乙醚(-20℃)處理以使粗肽沈澱。肽/乙醚懸浮液接著以3500 rpm離心2分鐘以形成固體離心塊，傾析上清液，且固體離心塊用乙醚再濕磨兩次且真空乾燥。將粗肽溶解於20%乙腈/20%乙酸/60%水中且在使用100%乙腈及0.1% TFA/水緩衝液系統(30-50%乙腈，60分鐘)之線性梯度的Luna 5 µm Phenyl-Hexyl製備型管柱(21×250 mm，Phenomenex)上藉由RP-HPLC來純化。使用分析型RP-HPLC評估肽純度且彙集準則為＞95%。發現化合物1之主池純度為98.0%。隨後凍乾最終主要產物池，產生凍乾肽TFA鹽。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1657.2; 計算值M+3 =1657.0)。
實例 2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -Y LIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:11)
除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 11之結構：
根據SEQ ID NO: 11之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1642.6; 計算值M+3 =1642.8)。
實例 3
實例3為藉由以下描述表示之化合物：Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -Y LIEGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO:12)
除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 12之結構：
根據SEQ ID NO: 12之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1651.8; 計算值M+3 =1652.2)。
實例 4 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)-αMeY- LIEGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO:13)
除殘基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 13之結構：
根據SEQ ID NO: 13之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1642.5; 計算值M+3 =1642.1)。
實例 5 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)- αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO:14)
除殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 14之結構：
根據SEQ ID NO: 14之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.1; 計算值M+3 =1626.1)。
實例 6 至 實例 287
根據實例6 (SEQ ID NO: 15)至實例287 (SEQ ID NO: 296)之化合物基本上如實例1之程序所述製備。
N/I意謂未包括
| 實例 | 化合物名稱 | SEQ ID NO | MW計算值(平均) | MW實驗值(平均) |
| 6 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 | 15 | 4863.5 | 4862.1 |
| 7 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 | 16 | 4822.4 | 4821.3 |
| 8 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 17 | 4863.5 | 4863.2 |
| 9 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 18 | 4822.4 | 4820.7 |
| 10 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSIAQ-Aib-AFIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)YLLA-Aib-GPSSGAPPPS- NH2 | 19 | 4776.5 | 4775.4 |
| 11 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSIAQ-Aib-AFIEYLLK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 20 | 4834.5 | 4834.8 |
| 12 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 21 | 4891.6 | 4890.0 |
| 13 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLD-Aib-IAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 22 | 4848.5 | 4846.8 |
| 14 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)EFIQYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 23 | 4976.7 | 4975.5 |
| 15 | H-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 24 | 4865.5 | 4863.9 |
| 16 | H-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 25 | 4865.5 | 4863.9 |
| 17 | H-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AFIEYLLE-Aib-GPSSG-NH2 | 26 | 4444.1 | 4442.7 |
| 18 | H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK(Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-αMeK-AFIQYLLA-Aib-GPSSGAPKPS-NH2 | 27 | 4979.8 | 4978.8 |
| 19 | H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK(Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-Dab-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-αMeK-AFIQYLLA-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 28 | 4948.8 | 4947.2 |
| 20 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 29 | 4877.5 | 4875.9 |
| 21 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-αMeK-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 | 30 | 4935.6 | 4934.1 |
| 22 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-αMeK-AFIEYLLE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 31 | 4963.6 | 4962.0 |
| 23 | Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 32 | 4813.5 | 4812.9 |
| 24 | Y-Aib-EGTFTSDYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)ILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 33 | 4889.6 | 4888.6 |
| 25 | Y-Aib-EGTFTSDYSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 34 | 4863.5 | 4862.5 |
| 26 | Y-Aib-EGTFTSDYSIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 35 | 4863.5 | N/I |
| 27 | Y-Aib-EGTFTSDYSILK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 36 | 4863.5 | N/I |
| 28 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)KIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 37 | 4861.6 | N/I |
| 29 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)IAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 38 | 4848.5 | N/I |
| 30 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)Q-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 39 | 4905.6 | N/I |
| 31 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 40 | 4848.5 | N/I |
| 32 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 41 | 4905.6 | N/I |
| 33 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)EYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 42 | 4863.5 | N/I |
| 34 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 43 | 4847.6 | N/I |
| 35 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)IEGGPSSGAPPPS-NH2 | 44 | 4863.5 | N/I |
| 36 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)EGGPSSGAPPPS-NH2 | 45 | 4863.5 | N/I |
| 37 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)GGPSSGAPPPS-NH2 | 46 | 4847.6 | N/I |
| 38 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)GPSSGAPPPS-NH2 | 47 | 4919.6 | N/I |
| 39 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)PSSGAPPPS-NH2 | 48 | 4919.6 | N/I |
| 40 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)SSGAPPPS-NH2 | 49 | 4879.5 | N/I |
| 41 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)SGAPPPS-NH2 | 50 | 4889.6 | N/I |
| 42 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)GAPPPS-NH2 | 51 | 4889.6 | N/I |
| 43 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)APPPS-NH2 | 52 | 4919.6 | N/I |
| 44 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)PPPS-NH2 | 53 | 4905.6 | N/I |
| 45 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)PPS-NH2 | 54 | 4879.5 | N/I |
| 46 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)PS-NH2 | 55 | 4879.5 | N/I |
| 47 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)S-NH2 | 56 | 4879.5 | N/I |
| 48 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)-NH2 | 57 | 4889.6 | N/I |
| 49 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)-NH2 | 58 | 4976.7 | N/I |
| 50 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 59 | 4414.0 | N/I |
| 51 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 60 | 4085.7 | N/I |
| 52 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 61 | 4836.4 | N/I |
| 53 | H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 62 | 4851.5 | N/I |
| 54 | H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 63 | 4903.5 | N/I |
| 55 | H-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 64 | 4904.5 | N/I |
| 56 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 65 | 4930.5 | N/I |
| 57 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 66 | 4877.5 | N/I |
| 58 | Y-Aib-EGTFTSDYSSLLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 67 | 4837.4 | N/I |
| 59 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 68 | 4878.5 | N/I |
| 60 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 69 | 4834.5 | N/I |
| 61 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 | 70 | 4836.4 | N/I |
| 62 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 71 | 4099.7 | N/I |
| 63 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 72 | 4100.6 | N/I |
| 64 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDSK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 73 | 4058.6 | N/I |
| 65 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDTK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 74 | 4072.6 | N/I |
| 66 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 | 75 | 4878.5 | N/I |
| 67 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-A-αMeF-IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 76 | 4877.5 | N/I |
| 68 | Y-Aib-EGTFTSDY-αMeS-ILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 77 | 4877.5 | N/I |
| 69 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 78 | 4891.6 | N/I |
| 70 | Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 79 | 4035.7 | N/I |
| 71 | Y-Aib-EGTFTSDYSILK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 80 | 4085.7 | N/I |
| 72 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)FIEYLIEGG-NH2 | 81 | 4127.8 | N/I |
| 73 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)GG-NH2 | 82 | 4069.7 | N/I |
| 74 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-A-αMeF-IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 83 | 4891.6 | N/I |
| 75 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEY-αMeL-IEGGPSSGAPPPS-NH2 | 84 | 4891.6 | N/I |
| 76 | Y-Aib-EGT-aMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-A-αMeF-IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 85 | 4905.6 | N/I |
| 77 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLKIAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)S-NH2 | 86 | 4764.5 | N/I |
| 78 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 87 | 4863.5 | N/I |
| 79 | Ac-(D-Tyr)-AEGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 88 | 4891.5 | N/I |
| 80 | Y-(D-Ala)-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 89 | 4849.5 | N/I |
| 81 | Y-Aib-EGTFTSDY-(D-Ser)-ILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 90 | 4863.5 | N/I |
| 82 | Y-Aib-EGTFTSDYS-(D-Ile)-LLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 91 | 4863.5 | N/I |
| 83 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH2 | 92 | 4863.5 | N/I |
| 84 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 93 | 4863.5 | N/I |
| 85 | Y-Aib-EGTFTSDASILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 94 | 4771.4 | N/I |
| 86 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2 | 95 | 4877.5 | N/I |
| 87 | Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 96 | 4889.5 | N/I |
| 88 | Y-Pro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 97 | 4875.5 | N/I |
| 89 | Y-Aib-Aad-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 98 | 4877.5 | N/I |
| 90 | Y-Aib-NGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 99 | 4848.5 | N/I |
| 91 | Y-Aib-(γ-Glu)-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 100 | 4863.5 | N/I |
| 92 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 101 | 4049.7 | N/I |
| 93 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 102 | 4099.7 | N/I |
| 94 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)FIEYLIEGG-NH2 | 103 | 4141.8 | N/I |
| 95 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)GG-NH2 | 104 | 4083.7 | N/I |
| 96 | Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)SI-αMeL-LDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 105 | 4049.7 | N/I |
| 97 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKIAQ-Aib-AFIEYLIK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)GG-NH2 | 106 | 4083.7 | N/I |
| 98 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 107 | 4099.7 | N/I |
| 99 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 108 | 4113.7 | N/I |
| 100 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 109 | 4114.7 | N/I |
| 101 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 110 | 4090.6 | N/I |
| 102 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 111 | 4072.6 | N/I |
| 103 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH2 | 112 | 4190.7 | N/I |
| 104 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH2 | 113 | 4162.6 | N/I |
| 105 | DesHis-ψ ［NHCO]-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 114 | 4822.5 | N/I |
| 106 | DesHis-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 115 | 4822.5 | N/I |
| 107 | DesTyr-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 116 | 4848.5 | N/I |
| 108 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-AOC-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 117 | 4859.6 | N/I |
| 109 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK(AOC-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 118 | 4859.6 | N/I |
| 110 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(Trx)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 119 | N/I | |
| 111 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(Trx)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 120 | N/I | |
| 112 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 121 | 4846.5 | N/I |
| 113 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 122 | 4862.6 | N/I |
| 114 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(εK)-(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 123 | 4845.6 | N/I |
| 115 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 124 | 4892.5 | N/I |
| 116 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 125 | 4950.5 | N/I |
| 117 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 126 | 4850.4 | N/I |
| 118 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 127 | 4968.5 | N/I |
| 119 | F-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 128 | 4876.5 | N/I |
| 120 | Y-Aib-cTA-GT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 129 | 4902.5 | N/I |
| 121 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 130 | 4935.5 | N/I |
| 122 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIE-Aib-GPSSGAPPPS-NH2 | 131 | 4963.6 | N/I |
| 123 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 132 | 4500.1 | N/I |
| 124 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 133 | 4501.0 | N/I |
| 125 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)2 -CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 134 | 5020.7 | N/I |
| 126 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2 | 135 | 4905.6 | N/I |
| 127 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDISILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 136 | 4827.5 | N/I |
| 128 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDHSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 137 | 4851.5 | N/I |
| 129 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDLSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 138 | 4827.5 | N/I |
| 130 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDESILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 139 | 4843.5 | N/I |
| 131 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSD-αMeF-SILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 140 | 4875.6 | N/I |
| 132 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSD-3Pal-SILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 141 | 4862.5 | N/I |
| 133 | DesTyr-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 142 | 4835.4 | N/I |
| 134 | DesTyr-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 143 | 4953.5 | N/I |
| 135 | H-Aib-NGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 144 | 4822.5 | N/I |
| 136 | Y-Aib-EGTFTSDASILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2 | 145 | 4785.4 | N/I |
| 137 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-Aad-FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 146 | 4963.6 | N/I |
| 138 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-SFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 147 | 4907.6 | N/I |
| 139 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 148 | 4921.6 | N/I |
| 140 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-DFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 149 | 4935.6 | N/I |
| 141 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-IFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 150 | 4933.6 | N/I |
| 142 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-HFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 151 | 4957.6 | N/I |
| 143 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-Aib-FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 152 | 4905.6 | N/I |
| 144 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQH-Aib-FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 153 | 4957.6 | N/I |
| 145 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDASI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 154 | 4799.5 | N/I |
| 146 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIQYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 155 | 4967.5 | N/I |
| 147 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-Aad-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 156 | 4982.6 | N/I |
| 148 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIAYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 157 | 4910.5 | N/I |
| 149 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIVYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 158 | 4938.5 | N/I |
| 150 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFISYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 159 | 4926.5 | N/I |
| 151 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIPYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 160 | 4936.5 | N/I |
| 152 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 161 | 4924.5 | N/I |
| 153 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIHYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 162 | 4976.6 | N/I |
| 154 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 163 | 4942.5 | N/I |
| 155 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-cTA-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 164 | 4944.5 | N/I |
| 156 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-2Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 165 | 4953.5 | N/I |
| 157 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 166 | 4953.5 | N/I |
| 158 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 167 | 4953.5 | N/I |
| 159 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-αMeF-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 168 | 4938.5 | N/I |
| 160 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-Aib-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 169 | 4862.4 | N/I |
| 161 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)2 -CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 | 170 | 4594.1 | N/I |
| 162 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)2 -CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-HLIEGGPSSG-NH2 | 171 | 4568.1 | N/I |
| 163 | H-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 172 | 4942.5 | N/I |
| 164 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH2 | 173 | 4914.5 | N/I |
| 165 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeF-LI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH2 | 174 | 4912.5 | N/I |
| 166 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGG-NH2 | 175 | 4136.7 | N/I |
| 167 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 | 176 | 4465.0 | N/I |
| 168 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 177 | 4914.5 | N/I |
| 169 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 178 | 4886.4 | N/I |
| 170 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )14 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 179 | 4858.4 | N/I |
| 171 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 180 | 4899.5 | N/I |
| 172 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 181 | 4885.5 | N/I |
| 173 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 182 | 4871.5 | N/I |
| 174 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 183 | 4785.4 | N/I |
| 175 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 184 | 4913.5 | N/I |
| 176 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 185 | 4885.5 | N/I |
| 177 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 186 | 4922.5 | N/I |
| 178 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )14 -CO2 H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 187 | 4894.4 | N/I |
| 179 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 | 188 | 4473.0 | N/I |
| 180 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDHSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-HFI-(D-Glu)-YLIEGG-NH2 | 189 | 4144.6 | N/I |
| 181 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 190 | 4953.5 | N/I |
| 182 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 191 | 4953.5 | N/I |
| 183 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 192 | 4918.5 | N/I |
| 184 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-(D-Tyr)-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 193 | 4968.5 | N/I |
| 185 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-(D-His)-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 194 | 4942.5 | N/I |
| 186 | Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-αMeY-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 195 | 4982.6 | N/I |
| 187 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDQSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 196 | 4933.5 | N/I |
| 188 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 197 | 4909.5 | N/I |
| 189 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 198 | 4909.5 | N/I |
| 190 | H-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-3Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 199 | 4927.5 | N/I |
| 191 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 200 | 4904.5 | N/I |
| 192 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 201 | 4876.4 | N/I |
| 193 | Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 202 | 4933.5 | N/I |
| 194 | Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 203 | 4942.5 | N/I |
| 195 | Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDRK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 204 | 4960.6 | N/I |
| 196 | Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDRK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 205 | 4969.6 | N/I |
| 197 | Y-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 206 | 4456.0 | N/I |
| 198 | (D-Tyr)-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 207 | 4456.0 | N/I |
| 199 | DesTyr-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 208 | 4892.5 | N/I |
| 200 | DesTyr-AEGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 209 | 4878.4 | N/I |
| 201 | DesHis-αMePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 210 | 4892.5 | N/I |
| 202 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 211 | 4938.6 | N/I |
| 203 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 212 | 4952.6 | N/I |
| 204 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 213 | 4924.5 | N/I |
| 205 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 214 | 4795.4 | N/I |
| 206 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 215 | 4823.5 | N/I |
| 207 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 216 | 4923.6 | N/I |
| 208 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )14 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 217 | 4912.4 | N/I |
| 209 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 218 | 4911.4 | N/I |
| 210 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 219 | 4897.5 | N/I |
| 211 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 220 | 4953.6 | N/I |
| 212 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 221 | 4967.5 | N/I |
| 213 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 222 | 4922.4 | N/I |
| 214 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL -LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 223 | 4811.4 | N/I |
| 215 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 224 | 4839.4 | N/I |
| 216 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 225 | 4967.5 | N/I |
| 217 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 226 | 4939.5 | N/I |
| 218 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 227 | 4925.5 | N/I |
| 219 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 | 228 | 4491.0 | N/I |
| 220 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGG-NH2 | 229 | 4162.6 | N/I |
| 221 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 230 | 4940.5 | N/I |
| 222 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 231 | 4982.6 | N/I |
| 223 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 232 | 4982.6 | N/I |
| 224 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 233 | 4926.4 | N/I |
| 225 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 234 | 4908.5 | N/I |
| 226 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 235 | 4954.5 | N/I |
| 227 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 236 | 4950.5 | N/I |
| 228 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 | 237 | 4500.1 | N/I |
| 229 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYS-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 238 | 4855.4 | N/I |
| 230 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDHK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 239 | 4976.6 | N/I |
| 231 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 240 | 4939.5 | N/I |
| 232 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 241 | 4910.5 | N/I |
| 233 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 242 | 4896.5 | N/I |
| 234 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SILLD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 243 | 4882.4 | N/I |
| 235 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 244 | 4878.5 | N/I |
| 236 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 245 | 4939.5 | N/I |
| 237 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 246 | 4847.4 | N/I |
| 238 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 247 | 4889.5 | N/I |
| 239 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 248 | 4896.5 | N/I |
| 240 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 249 | 4866.5 | N/I |
| 241 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 250 | N/I | N/I |
| 242 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 251 | N/I | N/I |
| 243 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 252 | N/I | N/I |
| 244 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDLSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 253 | N/I | N/I |
| 245 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 254 | N/I | N/I |
| 246 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDASI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 255 | N/I | N/I |
| 247 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 256 | 4883.4 | N/I |
| 248 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 257 | 4911.5 | N/I |
| 249 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Nle-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 258 | 4911.5 | N/I |
| 250 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 259 | 4911.5 | N/I |
| 251 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 260 | 4893.6 | N/I |
| 252 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(εK)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 261 | 4835.6 | N/I |
| 253 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQAAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 262 | 4849.5 | N/I |
| 254 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 263 | 4906.5 | N/I |
| 255 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 264 | 4915.5 | N/I |
| 256 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQKAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 265 | 4906.6 | N/I |
| 257 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQRAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 266 | 4934.6 | N/I |
| 258 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQKAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 267 | 4907.5 | N/I |
| 259 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 268 | 4864.4 | N/I |
| 260 | Y-Aib-EGTFTSDHSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 269 | 4837.5 | N/I |
| 261 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQEAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 270 | 4907.5 | N/I |
| 262 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQTAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 271 | 4879.5 | N/I |
| 263 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQSAFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 272 | 4865.5 | N/I |
| 264 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSG-NH2 | 273 | 4475.0 | N/I |
| 265 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGG-NH2 | 274 | 4146.7 | N/I |
| 266 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 275 | 4385.94 | 4386.6 |
| 267 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 276 | 4057.62 | N/I |
| 268 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 277 | 4386.88 | N/I |
| 269 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 | 278 | 4058.56 | N/I |
| 270 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 279 | 4443.98 | N/I |
| 271 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH2 | 280 | 4115.66 | N/I |
| 272 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 281 | 4327.91 | 4327.8 |
| 273 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGG-NH2 | 282 | 3999.58 | N/I |
| 274 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQPAFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 283 | 4397.95 | N/I |
| 275 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQPAFIEYLIEGG-NH2 | 284 | 4069.63 | N/I |
| 276 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEKAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 285 | 4224.59 | N/I |
| 277 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEQAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 286 | 4224.55 | N/I |
| 278 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEKAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 | 287 | 4327.74 | N/I |
| 279 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEQAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 | 288 | 4327.69 | N/I |
| 280 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 289 | 4210.61 | N/I |
| 281 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 290 | 4209.58 | N/I |
| 282 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 | 291 | 4312.77 | N/I |
| 283 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 | 292 | 4312.73 | N/I |
| 284 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 293 | 4208.64 | N/I |
| 285 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 294 | 4208.6 | N/I |
| 286 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPSC-NH2 | 295 | 4311.78 | N/I |
| 287 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPSC-NH2 | 296 | 4311.74 | N/I |
實例 288 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK( (2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO:303)
除殘基Aib2、K17、Aib20及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 303之結構：
根據SEQ ID NO: 303之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1602.5; 計算值M+3 =1602.8)。
實例 289 Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS -NH2
(SEQ ID NO:304)
除殘基Aib2、αMeL13、K17、Aib20及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 304之結構：
根據SEQ ID NO: 304之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.8; 計算值M+3 =1626.8)。
實例 290 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS -NH2
(SEQ ID NO:305)
除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 305之結構：
根據SEQ ID NO: 305之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.6; 計算值M+3 =1626.8)。
實例 291 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu) -YLIAGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO:306)
除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、D-Glu24及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 306之結構：
根據SEQ ID NO: 306之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1602.4; 計算值M+3 =1602.8)。
實例 292 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2 -( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS -NH2
(SEQ ID NO:307)
除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、K17、Aib20、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 307之結構：
根據SEQ ID NO: 307之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1631.3; 計算值M+3 =1631.5)。實例 293 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 )2
-( γ -Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS -NH2
(SEQ ID NO:308)
除殘基D-Tyr1、Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、αMeY25及Ser39之外(其中此等胺基酸殘基之結構已擴增)，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO: 308之結構：
根據SEQ ID NO: 308之化合物基本上如實例1之程序所述製備。藉由LC-MS測定分子量(觀測值: M+3 =1626.5; 計算值M+3 =1626.8)。
實例 294 至 實例 381
根據實例294 (SEQ ID NO: 309)至實例381 (SEQ ID NO: 396)之化合物基本上如實例1之程序所述製備。
N/I意謂未包括
| 實例 | 化合物名稱 | SEQ ID NO | MW計算值(平均) | MW實驗值(平均) |
| 294 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQQAFIEYLIEGG-NH2 | 309 | 4100.6 | N/I |
| 295 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQHAFIEYLIEGG-NH2 | 310 | 4109.7 | N/I |
| 296 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQKAFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 311 | 4429.0 | N/I |
| 297 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGG-NH2 | 312 | 4057.6 | N/I |
| 298 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFVEYLIEGGPSSG-NH2 | 313 | 4313.9 | N/I |
| 299 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFLEYLIEGGPSSG-NH2 | 314 | 4385.9 | N/I |
| 300 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 315 | 4400.0 | N/I |
| 301 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 316 | 4400.0 | 4399.2 |
| 302 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 317 | 4418.0 | N/I |
| 303 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 318 | 4400.9 | 4400.7 |
| 304 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 319 | 4458.0 | N/I |
| 305 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 320 | 4341.9 | N/I |
| 306 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 321 | 4400.0 | N/I |
| 307 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 322 | 4400.9 | N/I |
| 308 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 323 | 4458.0 | N/I |
| 309 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 324 | 4341.9 | N/I |
| 310 | Y-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 325 | 4400.0 | N/I |
| 311 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 326 | 4418.9 | N/I |
| 312 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 327 | 4476.0 | N/I |
| 313 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 328 | 4359.9 | N/I |
| 314 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 329 | 4418.0 | N/I |
| 315 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 330 | 4835.5 | N/I |
| 316 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 331 | 4777.4 | 4777.2 |
| 317 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 332 | 4356.0 | N/I |
| 318 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 333 | 4414.0 | N/I |
| 319 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 334 | 4863.5 | N/I |
| 320 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-DFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 335 | 4430.0 | N/I |
| 321 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-TFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 336 | 4416.0 | N/I |
| 322 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-HFIEYLIEGGPSSG-NH2 | 337 | 4452.0 | N/I |
| 323 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 338 | 4850.4 | N/I |
| 324 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 339 | 4819.5 | N/I |
| 325 | Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 340 | 4895.5 | N/I |
| 326 | F-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 341 | 4847.5 | N/I |
| 327 | F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 342 | 4861.5 | N/I |
| 328 | F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2 | 343 | 4847.5 | N/I |
| 329 | (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 344 | 4877.5 | N/I |
| 330 | Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 345 | 4806.4 | 4805.4 |
| 331 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 346 | 4878.5 | N/I |
| 332 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 347 | 4820.4 | N/I |
| 333 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 348 | 4935.6 | N/I |
| 334 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 349 | 4877.5 | N/I |
| 335 | (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 350 | 4891.6 | N/I |
| 336 | (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 351 | 4909.5 | N/I |
| 337 | F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 352 | 4803.5 | N/I |
| 338 | F-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 353 | 4861.5 | N/I |
| 339 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 354 | 4732.4 | 4732.2 |
| 340 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 355 | 4819.5 | 4818.8 |
| 341 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 356 | 4820.4 | N/I |
| 342 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 357 | 4878.5 | N/I |
| 343 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 358 | 4820.4 | N/I |
| 344 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-DFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 359 | 4864.4 | N/I |
| 345 | (D-Tyr)-Aib-EGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 360 | 4891.6 | N/I |
| 346 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 361 | 4805.5 | 4804.8 |
| 347 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 362 | 4791.4 | N/I |
| 348 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 363 | 4807.5 | N/I |
| 349 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 364 | 4863.5 | 4862.7 |
| 350 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dab-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 365 | 4849.5 | N/I |
| 351 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Dap-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 366 | 4835.5 | N/I |
| 352 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 367 | 4819.5 | N/I |
| 353 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 368 | 4935.6 | N/I |
| 354 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 369 | 4863.5 | N/I |
| 355 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 370 | 4921.5 | N/I |
| 356 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 371 | 4877.5 | N/I |
| 357 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 372 | 4863.5 | N/I |
| 358 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFVEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 373 | 4791.4 | N/I |
| 359 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFVEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 374 | 4849.5 | N/I |
| 360 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFVEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 375 | 4849.5 | N/I |
| 361 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 376 | 4805.5 | N/I |
| 362 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 377 | 4791.4 | N/I |
| 363 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 378 | 4777.4 | N/I |
| 364 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 379 | 4763.4 | N/I |
| 365 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 380 | 4833.5 | 4832.4 |
| 366 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 381 | 4819.5 | 4818.3 |
| 367 | Y-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 382 | 4891.6 | N/I |
| 368 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 383 | 4835.5 | N/I |
| 369 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-DFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 384 | 4849.5 | N/I |
| 370 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSG-NH2 | 385 | 4414.0 | N/I |
| 371 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 386 | 4718.3 | N/I |
| 372 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 387 | 4746.4 | N/I |
| 373 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 388 | 4688.3 | N/I |
| 374 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 389 | 4863.5 | N/I |
| 375 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 390 | 4849.5 | N/I |
| 376 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 391 | 4805.5 | N/I |
| 377 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 392 | 4791.4 | 4790.7 |
| 378 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 393 | 4732.4 | N/I |
| 379 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 394 | 4949.5 | N/I |
| 380 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-EFIE-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 | 395 | 4935.5 | N/I |
| 381 | (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-Aib-AFIE-αMeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 | 396 | 4934.4 | N/I |
結合分析
升糖素(稱為Gcg)為美國禮來公司(Eli Lilly and Company)製備的參考標準物。GLP-1，7-36 -NH2 (稱為GLP-1)獲自CPC Scientific (Sunnyvale, CA，97.2%純度，100 µM於100% DMSO中的等分試樣)。在禮來公司研究實驗室(Lilly Research Laboratories)使用肽合成及HPLC層析法如上文所述製備GIP 1-42 (稱為GIP)(＞80%純度，100 µM於100% DMSO中的等分試樣)。使用獲自Perkin Elmer (Boston, MA)的[125
I]-乳過氧化酶製備[125
I]放射性標記的Gcg，GLP-1，或GIP。
藉由將受體cDNA次選殖於pcDNA3表現質體中來製備經穩定轉染的細胞株且轉染至人類胚胎腎臟(HEK) 293 (hGcgR及hGLP-1R)或中國倉鼠卵巢(CHO)(hGIPR)細胞中，隨後用遺傳黴素(hGLP-1R及hGIPR)或潮黴素B (hGcgR)選擇。
使用兩種方法製備粗細胞膜。
方法 1
：冷凍的細胞離心塊在冰上溶解於含有50 mM Tris HCl pH 7.5及Roche Complete™蛋白酶抑制劑及EDTA的低張緩衝液中。使用裝配有25衝程之Teflon®
研杵的Potter-Elvehjem玻璃均質器破碎細胞懸浮液。勻漿在4℃下以1100×g離心10分鐘。收集上清液且在冰上儲存，同時使離心塊再懸浮於均質化緩衝液中且如上文所述再均質化。勻漿以1100×g離心10分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且在4℃下以35000×g離心1小時。將所得膜離心塊再懸浮於含有約1至3 mg/mL蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液中，在液氮中快速冷凍且作為等分試樣在-80℃冷凍器中儲存直至使用。
方法 2
：將冷凍的細胞離心塊在冰上溶解於含有50 mM Tris HCl pH 7.5、1 mM MgCl2
、Roche Complete™無EDTA蛋白酶抑制劑及25個單位/ml去氧核糖核酸酶I (Invitrogen)的低張緩衝液中。使用裝配有20至25衝程之Teflon®
研杵的Potter-Elvehjem玻璃均質器破碎細胞懸浮液。勻漿在4℃下以1800×g離心15分鐘。收集上清液且在冰上儲存，同時使離心塊再懸浮於均質化緩衝液(不含去氧核糖核酸酶I)中且如上文所述再均質化。勻漿以1800×g離心15分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且另外以1800×g離心15分鐘。接著使總體上清液在4℃下以25000×g離心30分鐘。將所得膜離心塊再懸浮於含有約1至3 mg/mL蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液(不含去氧核糖核酸酶I)中且作為等分試樣在-80℃冷凍器中儲存直至使用。
結合測定方法
由於[125
I]儲備材料中的丙醇含量高，因此利用同源競爭結合分析，而非飽和結合來測定各種受體/放射性配位體相互作用之平衡結合解離常數(Kd
)。針對受體製劑所測定的Kd
值如下：hGcgR (3.9 nM)、hGLP-1R (1.2 nM)及hGIPR (0.14 nM)。
[ 125 I ]- 升糖素結合
利用具有麥胚凝集素(WGA)珠粒(Perkin Elmer)的閃爍近接分析(SPA)形式進行人類Gcg受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES) pH 7.4、2.5 mM CaCl2
、1 mM MgCl2
、0.1% (w/v)桿菌肽(Research Products)、0.003% (w/v)聚氧化乙烯山梨聚糖單月桂酸酯(TWEEN®
-20)及不含EDTA的Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及Gcg解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。接著，將5 µL連續稀釋的化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記Gcg對照物(非特異性結合或NSB，最終1 µM)的Corning®
3632透明底分析盤中。接著使用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [125
I]-Gcg (最終0.15 nM)、50 µL人類GcgR膜(1.5 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(80至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下經歷12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta®
閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中的最終分析濃度範圍典型地為1150 nM至0.058 nM且對於對照物Gcg而言，為1000 nM至0.05 nM。
[125
I]-GLP-1 結合
利用具有WGA珠粒的SPA形式進行人類GLP-1受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM HEPES pH 7.4、2.5 mM CaCl2
、1 mM MgCl2
、0.1% (w/v)桿菌肽、0.003% (w/v) TWEEN®
-20，及不含EDTA的Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及GLP-1解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。接著，將5 µL連續稀釋的化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記GLP-1對照物(非特異性結合或NSB，最終0.25 µM)的Corning®
3632透明底分析盤中。接著使用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [125
I]-GLP-1 (最終0.15 nM)、50 µL人類GLP-1R膜(0.5 µg/孔及50 µL WGA SPA珠粒(100至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下經歷5至12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta®
閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中的最終分析濃度範圍典型地為1150 nM至0.058 nM且對於對照物GLP-1而言，為250 nM至0.013 nM。
[125I]-GIP 結合
利用具有WGA珠粒的SPA形式進行人類GIP受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM HEPES pH 7.4、2.5 mM CaCl2
、1 mM MgCl2
、0.1% (w/v)桿菌肽、0.003% (w/v) TWEEN®
-20，及不含EDTA的Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及GIP解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。接著，將5 µL連續稀釋的化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記GIP對照物(非特異性結合或NSB，最終0.25 µM)的Corning®
3632透明底分析盤中。接著使用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [125
I]-GIP (最終0.075-0.15 nM)、50 µL人類GIPR膜(3 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(100至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下經歷2.5至12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta®
閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中的最終分析濃度範圍典型地為1150 nM至0.058 nM或115 nM至0.0058 nM且對於對照物GIP而言，為250 nM至0.013 nM。
結合分析資料的分析
藉由個別CPM值減去非特異性結合(分別在未標記之過量Gcg、GLP-1或GIP存在下的結合)且除以總結合信號(亦藉由減去非特異性結合來校正)而將肽、Gcg、GLP-1或GIP之濃度曲線的CPM原始資料換算成抑制百分比。利用四參數(曲線最大值、曲線最小值、IC50
、希爾斜率(Hill slope))非線性回歸常式(Genedata Screener，12.0.4版，Genedata AG, Basal, Switzerland)分析資料。基於方程式Ki
= IC50
/(1 + D/Kd
)，利用絕對IC50
值計算親和力常數(Ki
)，其中D為實驗中所用之放射性配位體的濃度，IC50
為引起結合發生50%抑制的濃度且Kd
為放射性配位體(上文所述)的平衡結合解離常數。Ki
值作為幾何平均值報導，誤差用平均值之標準誤差(SEM)表示且n等於獨立重複實驗次數(在不同日執行之分析中確定)。幾何平均值如下計算：
幾何平均值=10(Log Ki 值之算術平均值 ))
計算各種受體及各物種之Ki比率(原生對照肽之Ki/測試化合物之Ki)。Ki比率快速地指示肽相較於原生對照肽之表觀親和力。Ki比率＜1表示與原生肽相比，測試肽對受體具有較低親和力(較高Ki值)，而Ki比率＞1表示與原生肽相比，測試肽對受體具有較高親和力(較低Ki值)。
n=1/x意謂重複實驗總次數中僅一個值(x)用於表示平均值。僅當n=2或更大時，計算SEM，存在不合格結果。平均值係作為幾何平均值表示，其在括弧中指出平均值之標準誤差(SEM)及重複實驗次數(n)。表 1 .
所示實例及比較例分子對人類GLP-1R、GcgR及GIPR之活體外結合親和力(Ki
)。
| 實例或比較例 | hGLcgR Ki, nM (SEM, n) | hGIPR Ki, nM (SEM, n) | hGLP1R Ki, (nM) (SEM, n) |
| hGcg | 3.65 (0.26, n=10) | ||
| hGIP醯胺 | 0.0922 (0.0085, n=11) | ||
| hGLP-1醯胺 | 0.614 (0.066, n=12) | ||
| 1 | 207 (13.8, n=5) | 0.0546 (0.0120, n=5) | 6.67 (1.25, n=6) |
| 2 | 361 (55.1, n=5) | 0.0600 (0.0150, n=5) | 2.35 (0.220, n=5) |
| 3 | 242 (56.2, n=6) | 0.0458 (0.00357, n=6) | 2.23 (0.366, n=6) |
| 4 | 686 (n=1/5) | 0.0528 (0.00647, n=5) | 1.63 (0.260, n=5) |
| 5 | 519 (109, n=4) | 0.0611 (0.00592, n=4) | 0.902 (0.114, n=4) |
| 6 | 55.8 (10.2, n=2) | 0.0835 (0.00437, n=2) | 6.71 (1.25, n=2) |
| 7 | 198 | 0.252 | 43.3 |
| 8 | 206 (25.7, n=2) | 0.0772 (0.0155, n=2) | 2.84 (0.753, n=2) |
| 9 | 375 (87.5, n=2) | 0.127 (0.0118, n=2) | 14.9 (2.15, n=2) |
| 10 | 226 (67.4, n=2) | 0.109 (0.0927, n=2) | 9.33 (1.49, n=2) |
| 11 | 174 (25.3, n=2) | 0.226 (0.0728, n=2) | 15.7 (4.37, n=2) |
| 12 | 684 (141, n=2) | 0.167 (0.0853, n=2) | 12.9 (2.71, n=2) |
| 13 | ＞1060 (n=1/2) | 0.296 (0.0291, n=2) | 31.1 (11.9, n=2) |
| 14 | 160 | 0.0494 | 29.6 |
| 15 | 130 | 0.284 | 2.19 |
| 16 | 371 | 0.0841 | 2.78 |
| 17 | 261 (115, n=2) | 0.606 (0.363, n=2) | 7.63 (2.47, n=2) |
| 18 | 50.1 | 0.0798 | 0.319 |
| 19 | 60.5 | 0.0518 | 0.24 |
| 20 | 228 (65.3, n=2) | 0.0849 (0.0168, n=2) | 3.30 (1.01, n=2) |
| 21 | 149 | 0.529 | 14.5 |
| 22 | 53.4 | 0.624 | 23.1 |
| 23 | ＞1010 | 0.258 | 6.32 |
| 24 | 49.8 | 0.232 | 5.04 |
| 25 | 81.1 | 0.179 | 4.8 |
| 26 | ＞960 | 0.176 | 4.22 |
| 27 | 315 | 0.103 | 3.68 |
| 28 | ＞902 | 0.24 | 21.1 |
| 29 | 132 | 0.377 | 8 |
| 30 | 123 | 0.151 | 6.2 |
| 31 | 290 | 0.0275 | 6.58 |
| 32 | 44.7 | 0.0205 | 3.96 |
| 33 | ＞979 | 6.4 | 361 |
| 34 | 134 | 0.0467 | 3.41 |
| 35 | ＞964 | 0.0358 | 54.6 |
| 36 | 413 | 0.141 | 16.4 |
| 37 | 255 | 0.0523 | 3.84 |
| 38 | ＞974 | 0.104 | 31.3 |
| 39 | 161 | 0.0499 | 16.8 |
| 40 | 150 | 0.0345 | 7.56 |
| 41 | 165 | 0.0551 | 13.4 |
| 42 | 160 | 0.0514 | 13.2 |
| 43 | 134 | 0.101 | 11.8 |
| 44 | 121 | 0.0516 | 10.6 |
| 45 | 11.1 | 0.0463 | 5.65 |
| 46 | 133 | 0.0852 | 13.4 |
| 48 | 111 | 0.074 | 15.7 |
| 49 | 236 | 0.087 | 12.3 |
| 50 | 220 (61.2, n=2) | 0.0568 (0.00744, n=2) | 4.71 (1.22, n=2) |
| 51 | 195 (65.9, n=2) | 0.0620 (0.0131, n=2) | 5.62 (0.658, n=2) |
| 52 | ＞1100 | 0.0342 | 5.81 |
| 53 | 216 | 0.188 | 1.23 |
| 54 | 333 | 0.965 | 1.66 |
| 55 | ＞1100 | 6.24 | 7.29 |
| 56 | ＞1060 | 0.148 | 10.3 |
| 57 | 26.1 (4.31, n=2) | 0.0583 (0.0131, n=2) | 3.00 (0.293, n=2) |
| 58 | 339 | 0.105 | 2.77 |
| 59 | 292 (11.8, n=2) | 0.136 (0.00422, n=2) | 8.20 (4.13, n=2) |
| 60 | 237 | 0.0655 | 9.55 |
| 61 | 110 | 0.102 | 11.1 |
| 62 | 168 | 0.0545 | 2.03 |
| 63 | 273 | 0.141 | 7.79 |
| 64 | 260 | 0.0866 | 4.86 |
| 65 | 194 | 0.0643 | 4.53 |
| 66 | 93.7 | 0.106 | 7.53 |
| 67 | 270 | 0.061 | 10.2 |
| 68 | 99.2 | 0.0243 | 1.58 |
| 69 | 22.1 (4.18, n=3) | 0.0300 (0.00657, n=3) | 1.22 (0.353, n=3) |
| 74 | 69.8 | 0.0279 | 5.99 |
| 75 | 283 | 0.103 | 24.4 |
| 76 | 14.4 | 0.0659 | 2.64 |
| 78 | 215 (66.2, n=3) | 0.163 (0.0356, n=2) | 3.94 (1.21, n=2) |
| 79 | 429 (n=1/2) | 0.0313 | 2.69 |
| 80 | 347 (n=1/2) | 0.0931 | 2.16 |
| 81 | 344 | 0.198 | 2.88 |
| 82 | ＞1060 | 14.9 | 6.82 |
| 83 | 320 | 0.142 | 7.1 |
| 84 | ＞1100 | 0.143 | 10.2 |
| 85 | ＞894 (n=1/2) | 0.621 | 1.87 |
| 86 | ＞1060 | 0.0401 | 3.74 |
| 87 | 278 (n=1/2) | 0.0340 (0.00150, n=2) | 1.79 (0.417, n=2) |
| 88 | 545 (57.8, n=2) | 0.0717 | 4.24 |
| 89 | 324 (22.9, n=2) | 0.045 | 2.64 |
| 90 | 245 (7.55, n=2) | 0.0472 | 4.76 |
| 91 | 540 | 1.8 | 5.23 |
| 93 | 15.7 | 0.0859 | 1.89 |
| 99 | 23.6 | 0.027 | 1.15 |
| 100 | 44 | 0.115 | 4.13 |
| 101 | 117 | 0.0953 | 8.1 |
| 103 | 40.3 | 0.0645 | 6.68 |
| 104 | 123 (17.1, n=5) | 0.0565 (0.0153, n=5) | 3.91 (0.955, n=5) |
| 105 | 20.4 | 0.119 | 0.871 |
| 106 | 515 | 0.179 | 1.2 |
| 107 | 303 | 0.0425 | 0.867 |
| 108 | 171 | 0.0732 | 3 |
| 109 | 43.1 | 0.0279 | 1.34 |
| 110 | 73.9 | 0.0395 | 4.38 |
| 115 | 9.89 | 0.0302 | 3.43 |
| 116 | 137 (13.9, n=2) | 0.0597 (0.0486, n=2) | 6.80 (1.85, n=2) |
| 117 | 192 (14.6, n=3) | 0.0497 (0.0111, n=3) | 6.96 (1.95, n=3) |
| 118 | 53.0 (7.07, n=3) | 0.0859 (0.00402, n=3) | 6.10 (0.870, n=3) |
| 119 | 30.6 | 0.0925 | 9.87 |
| 120 | 93.6 | 0.11 | 11.7 |
| 121 | 51.9 | 0.177 | 3.16 |
| 122 | 43.3 (8.07, n=2) | 0.190 (0.0189, n=2) | 3.36 (0.799, n=2) |
| 123 | 80.1 (11.7, n=6) | 0.0469 (0.00804, n=6) | 1.31 (0.197, n=6) |
| 124 | 41.5 (9.39, n=2) | 0.0424 (0.00200, n=2) | 4.87 (0.277, n=2) |
| 125 | 54.4 (0.365, n=2) | 0.0624 (0.0117, n=2) | 3.19 (0.123, n=2) |
| 126 | 101 (11.5, n=2) | 0.0644 (0.0267, n=2) | 1.46 (0.299, n=2) |
| 127 | 43.6 | 0.126 | 1.86 |
| 128 | 433 (203, n=2) | 0.0625 (0.0355, n=2) | 1.88 (0.296, n=2) |
| 129 | 14.9 | 0.0278 | 1 |
| 130 | ＞1060 | 0.177 | 3.66 |
| 133 | 216 | 0.157 | 11.4 (2.31, n=2) |
| 134 | 60.5 | 0.14 | 12.7 (0.947, n=2) |
| 135 | 454 | 0.161 | 3.01 |
| 137 | 98.1 (14.8, n=3) | 0.0373 (0.00200, n=3) | 1.24 (0.341, n=3) |
| 138 | 61.2 (4.65, n=2) | 0.0295 (0.00145, n=2) | 0.926 (0.201, n=2) |
| 139 | 105 (6.68, n=2) | 0.0360 (0.00446, n=2) | 1.25 (0.0904, n=2) |
| 140 | 175 (40.1, n=3) | 0.0474 (0.00461, n=3) | 1.46 (0.0630, n=3) |
| 142 | 53.1 (1.60, n=2) | 0.0275 (0.00210, n=2) | 1.06 (0.300, n=2) |
| 143 | 65.5 | 0.0304 | 1.15 |
| 144 | 77 | 0.0341 | 1.78 |
| 145 | 158 | 0.0652 | 2.22 |
| 147 | 64.9 (19.9, n=2) | 0.0981 (0.0285, n=2) | 4.47 (0.742, n=2) |
| 149 | 127 | 0.0708 | 26.1 |
| 150 | 63.2 | 0.0649 | 30.5 |
| 152 | 93.4 | 0.117 | 48 |
| 153 | 43.8 | 0.0578 | 22.2 |
| 154 | 762 (51.7, n=3) | 0.0610 (0.00457, n=3) | 5.64 (2.52, n=3) |
| 157 | 179 (82.9, n=3) | 0.0937 (0.0160, n=3) | 8.97 (2.28, n=3) |
| 158 | 285 (17.4, n=2) | 0.114 (0.0193, n=2) | 11.8 (5.32, n=2) |
| 160 | ＞1060 (n=1/2) | 5.98 (1.46, n=2) | 14.4 (3.72, n=2) |
| 163 | 117 | 0.116 | 10.8 |
| 181 | 413 (132, n=2) | 0.145 (0.0856, n=2) | 7.28 (0.798, n=2) |
| 182 | 565 (335, n=2) | 0.0669 (0.0311, n=2) | 4.64 (0.655, n=2) |
| 183 | 304 (128, n=2) | 0.0869 (0.0118, n=2) | 4.11 (0.369, n=2) |
| 189 | 146 (7.81, n=2) | 0.128 (0.0817, n=2) | 8.81 (0.434, n=2) |
| 191 | 348 (54.7, n=2) | 0.144 (0.0676, n=2) | 4.52 (1.95, n=2) |
| 192 | ＞1110 (n=1/2) | 0.118 (0.108, n=2) | 2.89 (0.516, n=2) |
| 202 | 394 | 0.0579 | 5.38 |
| 203 | 845 (n=1/2) | 0.0337 (0.00260, n=2) | 3.90 (1.10, n=2) |
| 204 | ＞1150 | 0.0704 | 1.9 |
| 205 | 438 | 0.0367 | 3.05 |
| 206 | 176 (126, n=2) | 0.0814 (0.00608, n=2) | 5.27 (0.359, n=2) |
| 207 | 74.2 | 0.0786 | 1.37 |
| 208 | ＞1060 | 0.0537 | 2.13 |
| 209 | ＞1060 (n=1/2) | 0.0664 (0.0267, n=2) | 1.43 (0.466, n=2) |
| 210 | ＞1010 | 0.0399 | 1.58 |
| 211 | 131 | 0.0243 | 2.64 |
| 212 | 205 (1.77, n=2) | 0.0978 (0.0730, n=2) | 2.76 (0.561, n=2) |
| 213 | 544 | 0.365 | 2.75 |
| 214 | 126 | 0.0304 | 1.99 |
| 215 | 75.2 | 0.0666 | 6.85 |
| 216 | 45.2 | 0.0559 | 2.34 |
| 217 | 516 | 0.0376 | 2.02 |
| 218 | 270 | 0.0593 | 2.54 |
| 219 | 373 | 0.0689 | 2.01 |
| 220 | 377 | 0.0919 | 2.71 |
| 221 | 154 (n=1/2) | 0.0414 (0.00291, n=2) | 1.77 (0.900, n=2) |
| 222 | 71.3 (11.9, n=2) | 0.0495 (0.0210, n=2) | 3.59 (0.660, n=2) |
| 223 | 46.5 | 0.0921 | 5.62 |
| 224 | 627 (267, n=2) | 0.0482 (0.0174, n=2) | 6.86 (1.85, n=2) |
| 225 | 714 (n=1/2) | 0.0622 (0.0208, n=2) | 8.79 (4.24, n=2) |
| 226 | 200 | 0.0254 | 4.1 |
| 227 | 113 | 0.0146 | 2.01 |
| 228 | 182 | 0.028 | 2.43 |
| 229 | ＞1100 | 2.47 | 36.2 |
| 230 | 494 | 0.042 | 4.68 |
| 231 | 440 | 0.0394 | 3.03 |
| 232 | ＞1150 | 0.0544 | 5.62 |
| 233 | ＞1150 | 0.0445 | 5.99 |
| 234 | ＞1100 | 0.0563 | 10.9 |
| 235 | ＞1200 | 0.0581 | 7.65 |
| 236 | 200 (15.1, n=2) | 0.0425 (0.00194, n=2) | 1.05 (0.173, n=2) |
| 237 | ＞1060 | 0.131 | 1.04 |
| 238 | 230 | 0.0403 | 0.548 |
| 239 | 596 (215, n=3) | 0.101 (0.0172, n=3) | 2.71 (0.0420, n=3) |
| 240 | 204 | 0.0284 | 0.552 |
| 241 | 167 (45.6, n=2) | 0.0420 (0.0118, n=2) | 0.799 (0.401, n=2) |
| 242 | 95.9 (14.1, n=2) | 0.0604 (0.00642, n=2) | 0.853 (0.0475, n=2) |
| 243 | 145 (5.05, n=2) | 0.0325 (0.00840, n=2) | 0.670 (0.0478, n=2) |
| 244 | 87.8 (2.39, n=2) | 0.0308 (0.0150, n=2) | 0.820 (0.141, n=2) |
| 246 | ＞1010 (n=1/3) | 0.0509 (0.0147, n=3) | 0.812 (0.0900, n=3) |
| 247 | ＞1100 | ＞55.1 | 4.39 |
| 248 | ＞1050 | 0.0397 | 2.4 |
| 249 | ＞1000 | 0.0394 | 2.35 |
| 250 | 198 | 0.0171 | 1.72 |
| 251 | 21.2 | 0.0249 | 1.09 |
| 252 | 26 | 0.00971 | 0.383 |
| 253 | ＞912 | 0.138 | 2.57 |
| 254 | 148 | 0.108 | 2.58 |
| 255 | 257 | 0.0772 | 2.58 |
| 264 | 388 | 0.015 | 0.412 |
| 265 | 567 | 0.0224 | 0.537 |
| 266 | 193 (28.2, n=2) | 0.0666 (0.0189, n=2) | 2.01 (0.256, n=2) |
| 267 | 349 (178, n=2) | 0.0628 (0.00765, n=2) | 1.57 (0.109, n=2) |
| 268 | ＞1190 | 0.0814 | 3.98 |
| 269 | ＞1100 | 0.152 | 7.1 |
| 270 | ＞1190 | 0.117 | 8.27 |
| 271 | ＞1150 | 0.107 | 5.09 |
| 272 | 550 (243, n=2) | 0.0353 (0.00276, n=2) | 1.22 (0.291, n=2) |
| 273 | 724 | 0.0698 | 1.13 |
| 288 | 345 (35.7, n=3) | 0.0580 (0.0105, n=3) | 1.60 (0.866, n=3) |
| 289 | ＞1050 (n=1/3) | 0.0457 (0.0220, n=3) | 2.63 (1.74, n=3) |
| 290 | 308 (n=1/3) | 0.0617 (0.0115, n=3) | 2.44 (0.162, n=3) |
| 291 | ＞872 (n=1/2) | 0.129 (0.0346, n=3) | 3.16 (0.270, n=3) |
| 292 | 595 | 0.0547 | 1.19 |
| 293 | 668 | 0.0775 | 1.64 |
| 294 | 629 | 0.205 | 2.92 |
| 295 | ＞1000 | 0.181 | 4.12 |
| 296 | ＞1000 | 0.444 | 3.33 |
| 297 | ＞1240 | 0.0958 | 2.98 |
| 298 | ＞1370 | 0.0578 | 3.03 |
| 299 | ＞1040 | 0.734 | 54.3 |
| 300 | 251 | 0.0504 | 2.13 |
| 301 | 44.4 (6.17, n=3) | 0.0273 (0.00127, n=3) | 0.875 (0.0889, n=3) |
| 302 | 18.5 | 0.0289 | 0.617 |
| 303 | 502 (189, n=3) | 0.0580 (0.0151, n=3) | 3.69 (1.86, n=3) |
| 304 | ＞855 | 0.0499 | 4.44 |
| 305 | 352 (30.8, n=2) | 0.0250 (0.00586, n=2) | 0.830 (0.481, n=2) |
| 306 | ＞1040 | 0.0349 | 2.86 |
| 307 | 117 | 0.0773 | 5.1 |
| 308 | 94.2 | 0.0288 | 1.01 |
| 309 | 64.1 | 0.0264 | 1.04 |
| 310 | 174 (8.97, n=2) | 0.0315 (0.00162, n=2) | 1.70 (0.144, n=2) |
| 311 | 115 | 0.0497 | 11.5 |
| 312 | 106 | 0.0348 | 1.63 |
| 313 | 27.6 | 0.0261 | 0.815 |
| 314 | 116 | 0.027 | 0.717 |
| 315 | 539 | 0.0677 | 2.28 |
| 316 | 654 (76.5, n=3) | 0.0418 (0.00224, n=3) | 0.957 (0.180, n=3) |
| 317 | 253 | 0.0215 | 2.63 |
| 318 | 730 (n=1/2) | 0.0452 (0.00883, n=2) | 7.52 (0.256, n=2) |
| 319 | ＞984 | 0.0349 | 3.61 |
| 320 | ＞1040 | 0.136 | 5.17 |
| 321 | 770 | 0.064 | 4.2 |
| 322 | 1030 | 0.175 | 2.31 |
| 323 | 300 | 0.0516 | 1.65 |
| 324 | 449 | 0.0278 | 0.609 |
| 325 | 13 | 0.0209 | 0.475 |
| 326 | 207 | 0.251 | 2.92 |
| 327 | 114 (8.53, n=2) | 0.0667 (0.0211, n=2) | 2.10 (0.287, n=2) |
| 328 | ＞1450 (n=1/2) | 0.136 (0.0602, n=2) | 3.98 (0.339, n=2) |
| 329 | 17.0 (2.51, n=2) | 0.0439 (0.0105, n=2) | 3.28 (0.327, n=2) |
| 330 | ＞1050 | 0.114 | 12.7 |
| 331 | ＞969 (n=1/2) | 0.0851 (0.00508, n=2) | 11.4 (0.160, n=2) |
| 332 | 397 (272, n=2) | 0.0497 (0.00681, n=2) | 7.87 (0.333, n=2) |
| 333 | 578 (68.8, n=2) | 0.0634 (0.00255, n=2) | 4.25 (0.180, n=2) |
| 334 | 192 | 0.0646 | 2.17 |
| 335 | 27.1 | 0.0444 | 2.54 |
| 336 | 17.1 | 0.0277 | 2.44 |
| 337 | 335 | 0.0363 | 1.61 |
| 338 | ＞1060 | 0.0831 | 3.23 |
| 339 | 873 (19.4, n=2) | 0.0388 (0.0198, n=2) | 2.69 (0.218, n=2) |
| 340 | 250 (60.8, n=2) | 0.0507 (0.0177, n=2) | 2.08 (0.0742, n=2) |
| 341 | 39.7 | 0.0559 | 6.49 |
| 342 | ＞1000 | 0.129 | 15.4 |
| 343 | ＞1070 | 0.0374 | 13.3 |
| 344 | ＞1080 | 0.0507 | 14.8 |
| 346 | 310 (26.0, n=3) | 0.0559 (0.0248, n=2) | 1.67 (0.911, n=2) |
| 349 | ＞1060 (n=1/3) | 0.0800 (0.0215, n=3) | 1.72 (0.0730, n=3) |
| 352 | ＞1030 (n=1/2) | 0.0726 (0.00687, n=3) | 3.03 (0.673, n=3) |
| 354 | ＞953 | 0.175 (0.0209, n=2) | 7.85 (0.190, n=2) |
| 356 | ＞1010 | 0.350 (0.0397, n=2) | 10.3 (1.53, n=2) |
| 357 | ＞977 | 0.316 (0.0233, n=2) | 7.02 (1.19, n=2) |
| 358 | 915 (n=1/2) | 0.0636 (0.00684, n=3) | 1.37 (0.189, n=3) |
| 359 | ＞982 (n=1/2) | 0.0874 (0.0159, n=3) | 2.59 (0.833, n=3) |
| 360 | 485 | 0.128 (0.00895, n=2) | 1.74 (0.0269, n=2) |
| 362 | ＞1050 | 0.337 (0.00484, n=2) | 6.95 (0.446, n=2) |
| 363 | ＞1020 (n=1/2) | 0.170 (0.0113, n=3) | 3.89 (0.864, n=3) |
| 364 | ＞1150 (n=1/2) | 0.672 (0.0431, n=3) | 17.2 (2.26, n=3) |
| 367 | 777 | 0.0282 | 0.809 |
功能活性 ( 使用 BSA )
在表現hGLP-1R、hGcgR及hGIP-R之HEK-293純系細胞株中測定功能活性。過度表現各受體的細胞株在DMEM (Gibco目錄號31053)中以20 µl分析體積用以下處理：肽(20點CRC，2.75倍Labcyte Echo直接稀釋液)，該DMEM補充有1X GlutaMAXTM
補充劑(L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸二肽Gibco®)、0.25% FBS (胎牛血清)、0.05%溶離份V BSA (牛血清白蛋白)、250 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)及20 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)。
在室溫下培育60分鐘之後，所引起之細胞內cAMP增加係使用CisBio cAMP Dynamic 2均相時差式螢光(HTRF)分析套組來定量地測定。細胞內之cAMP含量係藉由添加存在於細胞溶解緩衝液中的cAMP-d2結合物，隨後添加亦存在於細胞溶解緩衝液中的抗體抗cAMP-Eu3 +
-穴狀化合物來偵測。所得競爭性分析在室溫下培育至少60分鐘且接著使用具有320 nm激發及665 nm及620 nm發射的儀器來偵測。Envision單元(665 nm/620 m*10,000發射)與cAMP呈現量成反比且使用cAMP標準曲線換算成nM cAMP/孔。
將各孔中產生之cAMP的量(nM)換算成在人類GLP-1(7-36)NH2
、人類Gcg或人類GIP(1-42)NH2
存在下所觀測到之最大反應的百分比。相對EC50
值如下推導：使用最大反應百分比相對於所添加肽之濃度進行非線性回歸分析，與四參數對數方程式擬合。
測定人類GLP-1R之人類GLP-1 (7-36) NH2
、人類GcgR之人類Gcg及人類GIP-R之人類GIP (1-42) NH2
之EC50
：肽濃度範圍為448 pM至99.5 nM。測定實例對人類GLP-1R、人類GcgR及人類GIP-R之EC50
：肽濃度範圍為51.5 fM至11.4 µM。表 2.
實例及比較例肽(hGcg、hGIP醯胺及hGLP-1醯胺)在FBS存在下的功能性cAMP效能(EC50
)。
| cAMP EC50 ,nM (SEM, n) | |||
| 實例或比較例 | GcgR | GIPR | GLP-1R |
| hGcg | 0.0125 ± 0.0011 (n=12) | ||
| hGIP醯胺 | 0.0979 (0.0088, n=12) | ||
| hGLP-1醯胺 | 0.0424 (0.0043, n=12) | ||
| 實例1 | ＞11400 (n=1/9) | 38.5 (20.2, n=12) | 53.3 (21.4, n=12) |
| 實例2 | ＞10900 (n=1/12) | 2.64 (0.696, n=12) | 6.52 (1.76, n=11) |
| 實例3 | ＞10900 (n=1/7) | 9.24 (2.23, n=7) | 19.4 (7.02, n=7) |
| 實例4 | ＞10900 (n=1/5) | 1.03 (0.181, n=5) | 2.02 (0.596, n=4) |
| 實例5 | ＞10900 | 1.98 | 1.61 |
在酪蛋白存在下進行 cAMP 藥理學功能分析
對表現人類GLP-1受體(GLP-1R)、抑胃肽受體(GIPR)、升糖素受體(GcgR)的HEK293細胞執行另一組cAMP分析。測定hGLP1R/GIPR肽在穩定表現人類GLP-1受體(GLP-1R)、抑胃肽受體(GIPR)或GLP-2受體(GLP-2R)之Hek293細胞中的藥理學活性。過度表現各受體的細胞株(20 µl)在DMEM (Gibco目錄號31053)中以20 µl分析體積用測試肽處理，該DMEM補充有0.1%酪蛋白(Sigma目錄號C4765)、250 µM IBMX、1X GlutaMAXTM (Gibco目錄號35050)及20 mM HEPES (HyClone目錄號SH30237.01)。在室溫下培育60分鐘之後，所引起之胞內cAMP增加係使用CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF分析套組(62AM4PEJ)來定量地測定。接著添加含有cAMP-d2結合物(20 µl)及抗體抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物(20 µl)的溶解緩衝液以測定cAMP含量。在室溫下培育1小時之後，使用Envision 2104讀盤器(PerkinElmer)偵測HTRF信號。量測620 nm及665 nm螢光發射且計算620 nm與665 nm之間的比率且接著利用cAMP標準曲線換算成nM cAMP/孔。化合物之劑量反應曲線係以相對於最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)標準化之刺激百分比作圖且利用斜率可變的四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC50
為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。相對EC50
值如下推導：使用最大反應百分比相對於所添加肽之濃度進行非線性回歸分析，與四參數對數方程式擬合。
利用均相時差式螢光方法執行分析，以測定實例及比較例分子在作為非特異性阻斷劑的酪蛋白(而非血清白蛋白)存在下所發揮的固有效能，該酪蛋白與所分析分子之脂肪酸部分不發生相互作用。
細胞內cAMP含量係藉由使用標準曲線外推來測定。化合物之劑量反應曲線係以相對於最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)標準化之刺激百分比作圖且利用斜率可變的四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC50
為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。幾何平均值計算用的各相對EC50
值係根據曲線擬合測定。
化合物之濃度反應曲線係以相對於最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)標準化之刺激百分比作圖且利用斜率可變的四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC50
為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。
EC50
概括統計值如下計算：
幾何平均值：
GM = 10^(log10
經變換之EC50
值之算術平均值).
平均值之標準誤差如下報導：
SEM = 幾何平均值×(log10
經變換之EC50
值之標準差/運作次數之平方根)×loge
10。
對數變換說明EC50
值屬於乘法標度而非算術標度。
每天運作分析，運作測試肽及原生配位體GIP及GLP-1、單獨緩衝液作為基線(最小值)且相應GIP及GLP-1標準之最高濃度作為最大值用於計算。為了說明起見，如實例1所示，測試肽在分析的8次運作中測試。為了避免疑問，表3中之hGIP醯胺及hGLP-1醯胺EC50
為得自一系列18個分析值的說明性幾何平均值，且該等值每天變化(相較於零緩衝液)。相應地，各實例將使用彼等值之幾何平均值使實例分析運作標準化。表 3
. hGLP-1R、hGIPR、hGcgR在0.1%酪蛋白存在下的功能性活化。
| 實例 或 比較例 | hGIPR cAMP Rel EC50 nM (SEM, n) | hGIPR cAMP EC50 比率(SEM, n) | hGLP1R cAMP Rel EC50 nM (SEM, n) | hGLP1R cAMP EC50 比率(SEM, n) |
| hGIP醯胺 | 0.170 (0.012, n=18) | |||
| hGLP-1醯胺 | 0.0396 (0.0030, n=16) | |||
| 1 | 0.0356 (0.00576, n=8) | 4.65 (0.514, n=8) | 0.0410 (0.00720, n=7) | 1.12 (0.0949, n=7) |
| 2 | 0.0339 (0.00650, n=5) | 5.89 (1.10, n=5) | 0.0441 (0.00670, n=5) | 0.888 (0.0993, n=5) |
| 3 | 0.0411 (0.00541, n=5) | 4.51 (0.355, n=5) | 0.0338 (0.00156, n=4) | 1.25 (0.0916, n=4) |
| 4 | 0.0272 (0.00358, n=6) | 5.95 (0.466, n=6) | 0.0297 (0.00319, n=6) | 1.41 (0.241, n=6) |
| 5 | 0.0309 (0.00402, n=5) | 6.27 (0.808, n=5) | 0.0164 (0.00219, n=5) | 2.69 (0.547, n=5) |
| 6 | 0.0899 (0.0196, n=2) | 2.09 (0.301, n=2) | 0.374 (0.0100, n=2) | 0.185 (0.00340, n=2) |
| 7 | 0.461 | 0.317 | 0.470 (0.0988, n=2) | 0.130 (0.0215, n=2) |
| 8 | 0.0848 (0.00744, n=6) | 1.97 (0.170, n=6) | 0.148 (0.00926, n=6) | 0.419 (0.0352, n=6) |
| 9 | 0.210 (0.0335, n=6) | 0.768 (0.122, n=6) | 0.194 (0.0284, n=6) | 0.314 (0.0384, n=6) |
| 10 | 1.28 (0.270, n=2) | 0.151 (0.0416, n=2) | 7.64 (0.786, n=2) | 0.00912 (0.000859, n=2) |
| 11 | 0.486 (0.108, n=2) | 0.399 (0.114, n=2) | 6.89 (2.68, n=3) | 0.0111 (0.00387, n=3) |
| 12 | 0.300 (0.0827, n=2) | 0.659 (0.221, n=2) | 1.15 (0.00296, n=2) | 0.0603 (0.000359, n=2) |
| 13 | 1.05 (0.236, n=2) | 0.180 (0.0272, n=2) | 5.39 (1.35, n=2) | 0.0133 (0.00338, n=2) |
| 14 | 0.284 (0.0828, n=2) | 0.545 (0.161, n=2) | 1.87 (0.534, n=2) | 0.0306 (0.00519, n=2) |
| 15 | 0.613 (0.141, n=2) | 0.273 (0.00678, n=2) | 0.0336 (0.0000222, n=2) | 1.65 (0.0634, n=2) |
| 16 | 0.975 (0.241, n=2) | 0.157 (0.0401, n=2) | 0.0437 (0.00494, n=4) | 1.43 (0.260, n=3) |
| 17 | 5.81 (0.758, n=2) | 0.0257 (0.00368, n=2) | 0.152 (0.0166, n=2) | 0.398 (0.0260, n=2) |
| 18 | 0.610 (0.200, n=2) | 0.275 (0.0204, n=2) | 0.0945 (0.00823, n=2) | 0.589 (0.0732, n=2) |
| 19 | 0.386 (0.0583, n=2) | 0.436 (0.0449, n=2) | 0.104 (0.00342, n=2) | 0.532 (0.0375, n=2) |
| 20 | 0.0556 (0.00518, n=5) | 2.81 (0.293, n=5) | 0.117 (0.0121, n=8) | 0.577 (0.0706, n=8) |
| 21 | 0.0748 (0.00682, n=8) | 1.95 (0.145, n=8) | 0.160 (0.00495, n=7) | 0.402 (0.0178, n=7) |
| 22 | 0.0842 (0.0103, n=4) | 1.86 (0.109, n=4) | 0.206 (0.0172, n=5) | 0.290 (0.0233, n=5) |
| 23 | 0.204 (0.0160, n=5) | 0.754 (0.0348, n=5) | 0.190 (0.00766, n=7) | 0.342 (0.0255, n=7) |
| 24 | 0.762 (0.206, n=2) | 0.228 (0.0443, n=2) | 13.0 (n=1/2) | 0.00416 (n=1/2) |
| 25 | 0.230 (0.0191, n=6) | 0.636 (0.0564, n=6) | 0.356 (0.0415, n=6) | 0.197 (0.0287, n=6) |
| 26 | 0.251 (0.0264, n=6) | 0.585 (0.0531, n=6) | 0.293 (0.0442, n=5) | 0.238 (0.0309, n=5) |
| 27 | 0.0789 (0.00792, n=6) | 1.90 (0.295, n=6) | 0.557 (0.0717, n=5) | 0.123 (0.0102, n=5) |
| 28 | 1.66 (0.257, n=2) | 0.106 (0.0238, n=2) | 32.7 (n=1/2) | 0.00166 (n=1/2) |
| 29 | 0.320 (0.0548, n=2) | 0.536 (0.0522, n=2) | 0.999 (0.336, n=2) | 0.0671 (0.0283, n=2) |
| 30 | 0.114 (0.00650, n=2) | 1.50 (0.0246, n=2) | 1.84 (0.280, n=2) | 0.0331 (0.00127, n=2) |
| 31 | 0.388 (0.0773, n=2) | 0.456 (0.121, n=2) | 0.891 (0.147, n=2) | 0.0708 (0.0192, n=2) |
| 32 | 0.179 (0.0200, n=5) | 0.840 (0.0750, n=5) | 0.498 (0.0124, n=5) | 0.136 (0.00728, n=5) |
| 33 | 63.3 (6.65, n=2) | 0.00222 (0.000125, n=2) | 251 (n=1/2) | 0.000256 (n=1/2) |
| 34 | 0.360 (0.0200, n=2) | 0.393 (0.00105, n=2) | 1.56 (0.132, n=2) | 0.0392 (0.00119, n=2) |
| 35 | 0.0905 (0.00717, n=2) | 1.58 (0.215, n=2) | 8.38 (0.707, n=2) | 0.00728 (0.000221, n=2) |
| 36 | 0.309 (0.0126, n=2) | 0.458 (0.00789, n=2) | 2.29 (0.390, n=2) | 0.0268 (0.00309, n=2) |
| 37 | 0.269 (0.0546, n=2) | 0.532 (0.0765, n=2) | 1.15 (0.216, n=2) | 0.0533 (0.00707, n=2) |
| 38 | 0.147 (0.0217, n=2) | 0.967 (0.0861, n=2) | 2.82 (0.0832, n=2) | 0.0217 (0.00181, n=2) |
| 39 | 0.133 (0.0242, n=2) | 1.07 (0.132, n=2) | 1.92 (0.447, n=2) | 0.0323 (0.00571, n=2) |
| 40 | 0.136 (0.0164, n=2) | 1.06 (0.188, n=2) | 0.746 (0.118, n=2) | 0.0801 (0.0105, n=2) |
| 41 | 0.229 (0.0451, n=2) | 0.637 (0.159, n=2) | 0.960 (0.0203, n=2) | 0.0637 (0.00478, n=2) |
| 42 | 0.161 (0.00967, n=2) | 0.897 (0.149, n=2) | 1.45 (0.328, n=2) | 0.0471 (0.0107, n=2) |
| 43 | 0.112 (0.0129, n=2) | 1.28 (0.0105, n=2) | 0.862 (0.0963, n=2) | 0.0777 (0.00826, n=2) |
| 44 | 0.128 (0.0118, n=2) | 1.11 (0.0174, n=2) | 0.752 (0.201, n=2) | 0.0918 (0.0245, n=2) |
| 45 | 0.106 (0.0158, n=2) | 1.75 (0.164, n=2) | 1.03 (0.194, n=2) | 0.0569 (0.00591, n=2) |
| 46 | 0.172 (0.0231, n=2) | 0.828 (0.0222, n=2) | 0.687 (0.0147, n=2) | 0.0969 (0.00159, n=2) |
| 47 | 0.287 (0.0529, n=2) | 0.654 (0.0819, n=2) | 0.702 (0.197, n=2) | 0.0890 (0.0310, n=2) |
| 48 | 0.168 (0.0126, n=2) | 0.863 (0.156, n=2) | 0.691 (0.0491, n=2) | 0.0966 (0.00733, n=2) |
| 49 | 0.0868 (0.0288, n=2) | 1.69 (0.372, n=2) | 0.597 (0.0314, n=2) | 0.112 (0.00642, n=2) |
| 50 | 0.0794 (0.0104, n=5) | 1.96 (0.179, n=5) | 0.0961 (0.00519, n=7) | 0.675 (0.0492, n=7) |
| 51 | 0.0960 (0.0106, n=7) | 1.69 (0.201, n=7) | 0.153 (0.0110, n=7) | 0.426 (0.0376, n=7) |
| 52 | 0.0997 (0.0119, n=6) | 1.40 (0.154, n=6) | 0.132 (0.0143, n=5) | 0.514 (0.0413, n=5) |
| 53 | 0.628 (0.161, n=2) | 0.287 (0.0912, n=2) | 0.0339 (0.000266, n=2) | 1.80 (0.190, n=2) |
| 54 | 1.57 (0.144, n=2) | 0.110 (0.0181, n=2) | 0.0242 (0.00711, n=2) | 2.55 (0.456, n=2) |
| 55 | 5.45 (n=1/2) | ＜0.00159 | 0.0286 (0.000346, n=2) | 2.33 (0.0282, n=2) |
| 56 | 0.167 (0.0132, n=2) | 1.02 (0.00567, n=2) | 0.136 (0.00964, n=2) | 0.491 (0.0347, n=2) |
| 57 | 0.0849 (0.0107, n=6) | 1.74 (0.148, n=6) | 0.0668 (0.00654, n=7) | 0.996 (0.0730, n=7) |
| 58 | 0.266 (0.0307, n=5) | 0.522 (0.0439, n=5) | 0.180 (0.0151, n=5) | 0.378 (0.0347, n=5) |
| 59 | 0.0922 (0.0134, n=5) | 1.54 (0.186, n=5) | 0.0840 (0.00742, n=5) | 0.812 (0.0816, n=5) |
| 60 | 0.135 (0.0107, n=2) | 1.06 (0.0296, n=2) | 0.287 (0.0377, n=3) | 0.237 (0.0270, n=3) |
| 61 | 0.0739 (0.0140, n=2) | 1.94 (0.158, n=2) | 0.371 (0.0664, n=3) | 0.187 (0.0341, n=3) |
| 62 | 0.0601 (0.00469, n=5) | 2.33 (0.234, n=5) | 0.159 (0.0151, n=5) | 0.463 (0.0644, n=5) |
| 63 | 0.0925 (0.0106, n=7) | 1.58 (0.156, n=7) | 0.190 (0.0195, n=5) | 0.386 (0.0466, n=5) |
| 64 | 0.0916 (0.0104, n=6) | 1.57 (0.192, n=6) | 0.172 (0.0184, n=5) | 0.429 (0.0598, n=5) |
| 65 | 0.143 (0.0264, n=2) | 1.04 (0.295, n=2) | 0.289 (0.0215, n=3) | 0.233 (0.0144, n=3) |
| 66 | 0.0743 (0.00740, n=5) | 1.89 (0.209, n=5) | 0.285 (0.0291, n=5) | 0.255 (0.0245, n=5) |
| 67 | 0.0913 (0.00577, n=2) | 1.61 (0.0648, n=2) | 0.447 (0.0958, n=2) | 0.123 (0.0314, n=2) |
| 68 | 0.0881 (0.00725, n=2) | 1.67 (0.0990, n=2) | 0.153 (0.0169, n=2) | 0.354 (0.0550, n=2) |
| 69 | 0.0712 (0.0156, n=4) | 2.73 (0.431, n=3) | 0.0844 (0.00548, n=4) | 0.850 (0.0870, n=4) |
| 70 | 0.480 (0.0706, n=2) | 0.351 (0.0135, n=2) | 0.283 (0.0281, n=3) | 0.207 (0.0330, n=3) |
| 71 | 0.166 (0.0417, n=2) | 1.02 (0.0668, n=2) | 1.02 (0.227, n=3) | 0.0604 (0.0170, n=3) |
| 72 | 0.252 (0.0456, n=2) | 0.715 (0.251, n=2) | 0.906 (0.127, n=3) | 0.0645 (0.0103, n=3) |
| 73 | 0.979 (0.317, n=2) | 0.174 (0.0239, n=2) | 2.55 (0.337, n=3) | 0.0225 (0.00178, n=3) |
| 74 | 0.0866 (0.00653, n=2) | 1.70 (0.166, n=2) | 0.467 (0.00217, n=2) | 0.115 (0.00580, n=2) |
| 75 | 0.214 (0.0234, n=2) | 0.690 (0.0905, n=2) | 1.49 (0.00142, n=2) | 0.0359 (0.00168, n=2) |
| 76 | 0.124 (0.000853, n=2) | 1.24 (0.0255, n=2) | 0.125 (0.00942, n=2) | 0.630 (0.0992, n=2) |
| 77 | 135 (22.8, n=2) | 0.00102 (0.000331, n=2) | ＞2000 (n=1/2) | ＜0.0000325 (n=1/2) |
| 78 | 0.532 (0.120, n=2) | 0.293 (0.0571, n=2) | 0.544 (0.0263, n=2) | 0.143 (0.00495, n=2) |
| 79 | 0.0732 (0.0127, n=2) | 2.11 (0.305, n=2) | 2.02 (0.562, n=2) | 0.0410 (0.0142, n=2) |
| 80 | 0.140 (0.0130, n=2) | 1.09 (0.0709, n=2) | 0.351 (0.0522, n=2) | 0.227 (0.0516, n=2) |
| 81 | 0.428 (0.0445, n=2) | 0.373 (0.0131, n=2) | 1.29 (0.00950, n=2) | 0.0630 (0.00192, n=2) |
| 82 | 24.3 (8.06, n=2) | 0.00679 (0.00175, n=2) | 26.1 (6.81, n=2) | 0.00325 (0.000941, n=2) |
| 83 | 0.182 (0.0176, n=2) | 0.804 (0.0637, n=2) | 0.387 (0.0648, n=2) | 0.166 (0.0265, n=2) |
| 84 | 0.0915 (0.00451, n=2) | 1.59 (0.0514, n=2) | 0.374 (0.0762, n=2) | 0.173 (0.0337, n=2) |
| 85 | 1.67 (0.143, n=2) | 0.111 (0.00296, n=2) | 0.0518 (0.00318, n=2) | 1.13 (0.0246, n=2) |
| 86 | 0.0452 (0.00765, n=2) | 3.29 (0.605, n=2) | 0.271 (0.0756, n=2) | 0.243 (0.0647, n=2) |
| 87 | 0.0945 (0.0277, n=2) | 1.1 | 0.0801 | 0.786 |
| 88 | 0.475 (0.00187, n=2) | 0.392 (0.0215, n=2) | 0.640 (0.00544, n=2) | 0.0918 (0.00840, n=2) |
| 89 | 0.119 (0.0150, n=2) | 1.57 (0.107, n=2) | 0.335 (0.00771, n=2) | 0.175 (0.0105, n=2) |
| 90 | 0.0361 (0.000915, n=2) | 5.17 (0.434, n=2) | 0.532 (0.0564, n=2) | 0.110 (0.00250, n=2) |
| 91 | 19.2 (n=1/2) | 0.0103 (n=1/2) | ＞5000 (n=1/2) | ＜0.0000108 (n=1/2) |
| 92 | 0.338 | 0.546 | 0.257 | 0.258 |
| 93 | 0.185 (0.0241, n=2) | 0.956 (0.292, n=2) | 0.115 (0.0143, n=3) | 0.498 (0.0199, n=3) |
| 94 | 0.425 | 0.434 | 0.338 | 0.196 |
| 95 | 1.17 (0.0326, n=2) | 0.145 (0.0227, n=2) | 1.01 (0.229, n=3) | 0.0576 (0.00824, n=3) |
| 96 | 0.712 (0.0736, n=2) | 0.238 (0.0195, n=2) | 0.590 (0.0509, n=3) | 0.0977 (0.0101, n=3) |
| 97 | 1.85 (0.214, n=2) | 0.0953 (0.0278, n=2) | 2.18 (0.347, n=3) | 0.0268 (0.00442, n=3) |
| 98 | 0.0718 | 2.43 | 0.157 | 0.384 |
| 99 | 0.0643 (0.0120, n=5) | 2.27 (0.208, n=5) | 0.0986 (0.0104, n=4) | 0.629 (0.0938, n=4) |
| 100 | 0.120 (0.0169, n=2) | 1.48 (0.191, n=2) | 0.0790 (0.00439, n=2) | 0.724 (0.0809, n=2) |
| 101 | 0.0704 (0.00913, n=5) | 2.07 (0.138, n=5) | 0.0579 (0.00589, n=4) | 1.06 (0.131, n=4) |
| 102 | 0.178 | 0.983 | 0.0628 (0.00458, n=2) | 0.913 (0.118, n=2) |
| 103 | 0.0693 (0.0165, n=4) | 2.01 (0.183, n=4) | 0.101 (0.0132, n=3) | 0.655 (0.108, n=3) |
| 104 | 0.0323 (0.00474, n=8) | 4.93 (0.595, n=8) | 0.0248 (0.00679, n=6) | 1.85 (0.242, n=6) |
| 105 | 1.85 (0.133, n=2) | 0.101 (0.00134, n=2) | 0.0401 (0.00740, n=2) | 1.51 (0.396, n=2) |
| 106 | 6.54 (n=1/2) | 0.0302 (n=1/2) | 0.0413 (0.000823, n=2) | 1.42 (0.0898, n=2) |
| 107 | 0.241 (0.0209, n=5) | 0.747 (0.0859, n=5) | 0.0539 (0.00678, n=5) | 1.10 (0.128, n=5) |
| 108 | 0.0885 (0.00413, n=2) | 2.19 (0.0798, n=2) | 0.294 (0.0441, n=2) | 0.218 (0.0253, n=2) |
| 109 | 0.109 (0.0252, n=2) | 1.83 (0.397, n=2) | 0.350 (0.0142, n=2) | 0.182 (0.0134, n=2) |
| 110 | 0.218 (0.0657, n=2) | 0.929 (0.263, n=2) | 0.179 (0.0168, n=2) | 0.358 (0.0452, n=2) |
| 111 | 0.141 (0.0253, n=2) | 1.1 | 0.308 (0.0144, n=2) | 0.209 (0.0151, n=2) |
| 112 | 0.124 (0.00217, n=2) | 1.53 | 0.160 (0.0115, n=2) | 0.402 (0.0185, n=2) |
| 113 | 0.166 (0.0364, n=2) | 1.39 | 0.233 (0.0133, n=2) | 0.275 (0.0228, n=2) |
| 114 | 0.133 (0.0220, n=2) | 1.65 | 0.267 | 0.234 |
| 115 | 0.102 (0.0163, n=5) | 1.85 (0.319, n=5) | 0.0880 (0.00660, n=4) | 0.743 (0.0516, n=4) |
| 116 | 0.0867 (0.0141, n=5) | 2.13 (0.255, n=5) | 0.0703 (0.0111, n=4) | 0.956 (0.147, n=4) |
| 117 | 0.0648 (0.00602, n=7) | 2.44 (0.263, n=6) | 0.0615 (0.00275, n=7) | 0.998 (0.0681, n=7) |
| 118 | 0.0538 (0.00395, n=7) | 3.42 (0.247, n=6) | 0.0588 (0.00577, n=6) | 1.13 (0.115, n=6) |
| 119 | 0.216 (0.0107, n=2) | 0.901 (0.0541, n=2) | 0.0913 (0.00729, n=2) | 0.702 (0.0788, n=2) |
| 120 | 0.122 (0.0397, n=2) | 1.67 (0.509, n=2) | 0.201 (0.0318, n=2) | 0.319 (0.0398, n=2) |
| 121 | 0.0760 (0.0189, n=2) | 1.44 | 0.0849 (0.0136, n=2) | 0.760 (0.128, n=2) |
| 122 | 0.0923 (0.0122, n=2) | 1.73 (0.399, n=2) | 0.0760 (0.0221, n=2) | 0.856 (0.223, n=2) |
| 123 | 0.0423 (0.00604, n=8) | 4.04 (0.586, n=8) | 0.0344 (0.00562, n=5) | 1.58 (0.180, n=5) |
| 124 | 0.0762 (0.00816, n=4) | 2.18 (0.283, n=4) | 0.0475 (0.00318, n=4) | 1.29 (0.0473, n=4) |
| 125 | 0.0381 (0.00482, n=5) | 3.79 (0.152, n=5) | 0.0478 (0.00569, n=4) | 1.31 (0.229, n=4) |
| 126 | 0.0685 (0.00653, n=4) | 2.53 (0.361, n=3) | 0.0715 (0.00249, n=4) | 0.869 (0.0332, n=4) |
| 127 | 0.158 (0.0401, n=2) | 0.917 | 0.145 (0.00951, n=2) | 0.443 (0.0176, n=2) |
| 128 | 0.0694 (0.00856, n=4) | 2.46 (0.344, n=3) | 0.0924 (0.0147, n=4) | 0.700 (0.119, n=4) |
| 129 | 0.106 (0.00707, n=2) | 1.88 | 0.121 (0.0220, n=2) | 0.543 (0.112, n=2) |
| 130 | 1.55 | 0.116 | 0.368 | 0.182 |
| 131 | 0.183 | 1.03 | 0.156 | 0.425 |
| 132 | 0.0657 | 2.88 | 0.26 | 0.255 |
| 133 | 0.0879 (0.0298, n=2) | 1.89 (1.13, n=2) | 0.0436 | 1.52 |
| 134 | 0.104 (0.00639, n=2) | 1.43 (0.244, n=2) | 0.0654 (0.00394, n=2) | 0.942 (0.00985, n=2) |
| 135 | 0.373 | 0.482 | 0.131 | 0.509 |
| 136 | 3.39 | 0.0544 | 0.06 | 1.1 |
| 137 | 0.0333 (0.00461, n=8) | 4.47 (0.381, n=8) | 0.0397 (0.00540, n=5) | 1.25 (0.114, n=5) |
| 138 | 0.0581 (0.00498, n=3) | 2.18 (0.423, n=3) | 0.0471 (0.00784, n=3) | 1.12 (0.105, n=3) |
| 139 | 0.0370 (0.00460, n=5) | 3.61 (0.444, n=5) | 0.0417 (0.00760, n=5) | 1.13 (0.105, n=5) |
| 140 | 0.0349 (0.00428, n=5) | 3.76 (0.415, n=5) | 0.0424 (0.00487, n=5) | 1.16 (0.0926, n=5) |
| 141 | 0.2 | 0.538 | 0.0975 | 0.414 |
| 142 | 0.0489 (0.00436, n=2) | 2.84 (0.637, n=2) | 0.0426 (0.00626, n=2) | 1.22 (0.0942, n=2) |
| 143 | 0.0515 (0.0105, n=2) | 2.78 (0.920, n=2) | 0.0745 (0.0109, n=2) | 0.714 (0.152, n=2) |
| 144 | 0.0375 (0.00249, n=3) | 3.60 (0.373, n=3) | 0.0608 (0.00352, n=3) | 0.851 (0.0845, n=3) |
| 145 | 0.0514 (0.0124, n=3) | 2.46 (0.300, n=3) | 0.0427 (0.00108, n=2) | 1.22 (0.116, n=2) |
| 146 | 0.0583 | 1.98 | 0.0604 | 0.951 |
| 147 | 0.0304 (0.00146, n=3) | 4.14 (0.241, n=3) | 0.0527 (0.00623, n=3) | 1.13 (0.117, n=3) |
| 148 | 0.0430 (0.00713, n=3) | 2.70 (0.462, n=3) | 0.0626 (0.00751, n=3) | 0.859 (0.167, n=3) |
| 149 | 0.0711 (0.0109, n=2) | 1.82 (0.0572, n=2) | 0.0916 (0.0149, n=2) | 0.484 (0.0343, n=2) |
| 150 | 0.0511 (0.00569, n=2) | 2.64 (0.761, n=2) | 0.0575 (0.00855, n=2) | 0.790 (0.186, n=2) |
| 151 | 0.41 | 0.262 | 1.60 (0.338, n=2) | 0.0278 (0.00331, n=2) |
| 152 | 0.0504 (0.00566, n=2) | 2.57 (0.188, n=2) | 0.0915 (0.0128, n=2) | 0.484 (0.0236, n=2) |
| 153 | 0.0634 | 1.7 | 0.0904 (0.0113, n=2) | 0.501 (0.107, n=2) |
| 154 | 0.0266 (0.00348, n=7) | 5.90 (0.513, n=7) | 0.0393 (0.00511, n=5) | 1.23 (0.117, n=5) |
| 155 | 0.266 | 0.584 | 0.495 | 0.0978 |
| 156 | ＞30.0 | ＜0.00519 | 0.638 | 0.0759 |
| 157 | 0.0453 (0.00495, n=6) | 3.15 (0.444, n=6) | 0.0431 (0.00557, n=4) | 1.25 (0.135, n=4) |
| 158 | 0.0454 (0.0102, n=5) | 3.22 (0.527, n=5) | 0.0374 (0.00374, n=5) | 1.34 (0.0947, n=5) |
| 159 | 4.6 | 0.039 | 0.33 | 0.176 |
| 160 | 21.0 (0.568, n=2) | 0.00712 (0.00165, n=2) | 0.0461 (0.00206, n=2) | 1.24 (0.0824, n=2) |
| 161 | 0.254 | 0.706 | 4.8 | 0.0121 |
| 162 | 4.56 | 0.0393 | 36 | 0.00161 |
| 163 | 0.121 | 1.29 | 0.0316 | 1.54 |
| 164 | 3.09 | 0.0581 | 15.6 | 0.00373 |
| 165 | 1.04 | 0.172 | 5.81 | 0.01 |
| 166 | 0.355 | 0.504 | 4.08 | 0.0143 |
| 167 | 0.617 | 0.291 | 1.2 | 0.0487 |
| 168 | 0.572 | 0.313 | 1.8 | 0.0323 |
| 169 | 0.86 | 0.122 | 3.37 | 0.0136 |
| 170 | 0.569 | 0.185 | 10.4 | 0.00438 |
| 171 | 0.223 | 0.471 | 0.75 | 0.0609 |
| 172 | 1.05 | 0.1 | 1.2 | 0.038 |
| 173 | 0.586 | 0.179 | 1.23 | 0.0373 |
| 174 | 0.217 | 0.483 | 0.472 | 0.0968 |
| 175 | 0.0881 | 1.19 | 1.11 | 0.0412 |
| 176 | 0.523 | 0.201 | 1.07 | 0.0427 |
| 177 | 1.4 | 0.0749 | 6.79 | 0.00673 |
| 178 | 3.08 | 0.0341 | 13.1 | 0.00349 |
| 179 | 1.83 | 0.0575 | 2.7 | 0.0169 |
| 180 | 0.79 | 0.133 | 2.16 | 0.0212 |
| 181 | 0.0459 (0.0122, n=5) | 4.10 (0.698, n=5) | 0.0592 (0.00966, n=6) | 0.718 (0.0586, n=6) |
| 182 | 0.0442 (0.0133, n=5) | 4.37 (0.940, n=5) | 0.0463 (0.00578, n=6) | 0.873 (0.0433, n=6) |
| 183 | 0.0615 (0.0175, n=5) | 3.10 (0.600, n=5) | 0.0551 (0.0125, n=5) | 0.843 (0.121, n=5) |
| 184 | 0.0477 | 2.45 | 0.392 | 0.135 |
| 185 | 0.632 | 0.185 | 7.16 | 0.00739 |
| 186 | 0.0939 | 0.572 | ||
| 187 | 0.0371 (0.00593, n=6) | 4.61 (0.839, n=6) | 0.0577 (0.00695, n=6) | 0.702 (0.0431, n=6) |
| 188 | 0.121 | 0.969 | 0.13 | 0.408 |
| 189 | 0.0775 (0.0140, n=5) | 2.41 (0.314, n=5) | 0.0608 (0.00976, n=6) | 0.668 (0.0450, n=6) |
| 190 | 0.738 | 0.158 | 0.0241 | 2.2 |
| 191 | 0.0645 (0.0139, n=3) | 2.53 (0.131, n=3) | 0.0356 (0.00490, n=3) | 1.60 (0.182, n=3) |
| 192 | 0.0615 (0.0139, n=5) | 2.83 (0.340, n=5) | 0.0289 (0.00261, n=5) | 1.73 (0.0510, n=5) |
| 193 | 0.336 | 0.538 | 0.162 | 0.359 |
| 194 | 0.423 | 0.427 | 0.284 | 0.205 |
| 195 | 0.193 | 0.936 | 0.0966 | 0.602 |
| 196 | 0.277 | 0.653 | 0.175 | 0.332 |
| 197 | 0.211 | 0.855 | 0.248 | 0.189 |
| 198 | ＞30.0 | ＜0.00602 | 0.139 | 0.337 |
| 199 | ＞30.0 | ＜0.00602 | 0.0422 | 1.11 |
| 200 | 12.3 | 0.0146 | 0.0818 | 0.573 |
| 201 | ＞30.0 | ＜0.00602 | 0.0385 | 1.22 |
| 202 | 0.0392 (0.00958, n=3) | 4.79 (0.700, n=3) | 0.0608 (0.00408, n=2) | 0.712 (0.0866, n=2) |
| 203 | 0.0387 (0.00465, n=4) | 4.95 (0.383, n=4) | 0.0679 (0.0116, n=3) | 0.671 (0.130, n=3) |
| 204 | 0.0424 (0.0132, n=3) | 4.58 (1.01, n=3) | 0.0654 (0.0166, n=2) | 0.689 (0.207, n=2) |
| 205 | 0.0281 (0.000581, n=2) | 5.71 (0.519, n=2) | 0.0261 (0.00703, n=3) | 1.46 (0.102, n=3) |
| 206 | 0.0409 (0.00271, n=2) | 4.75 (0.0828, n=2) | 0.0270 (0.00477, n=3) | 1.42 (0.139, n=3) |
| 207 | 0.0395 (0.0103, n=3) | 4.76 (0.715, n=3) | 0.0359 (0.00622, n=2) | 1.23 (0.275, n=2) |
| 208 | 0.0371 (0.00797, n=4) | 5.33 (0.808, n=4) | 0.0753 (0.00608, n=3) | 0.587 (0.0362, n=3) |
| 209 | 0.0308 (0.00636, n=5) | 5.73 (0.721, n=5) | 0.0374 (0.00451, n=4) | 1.12 (0.108, n=4) |
| 210 | 0.0383 (0.0124, n=4) | 5.40 (1.22, n=4) | 0.0432 (0.00554, n=3) | 1.03 (0.118, n=3) |
| 211 | 0.0442 (0.00939, n=5) | 4.59 (0.656, n=5) | 0.0337 (0.00481, n=4) | 1.28 (0.203, n=4) |
| 212 | 0.0501 (0.0132, n=4) | 4.17 (0.999, n=4) | 0.0572 (0.00467, n=3) | 0.771 (0.0330, n=3) |
| 213 | 0.0523 (0.0140, n=4) | 3.87 (0.721, n=4) | 0.0710 (0.0146, n=4) | 0.694 (0.110, n=4) |
| 214 | 0.0251 (0.00459, n=4) | 6.92 (0.628, n=4) | 0.0221 (0.00364, n=5) | 1.74 (0.122, n=5) |
| 215 | 0.0525 (0.00720, n=3) | 3.53 (0.379, n=3) | 0.0529 (0.00177, n=2) | 0.813 (0.0175, n=2) |
| 216 | 0.0401 (0.0151, n=3) | 4.91 (1.22, n=3) | 0.0327 (0.00291, n=2) | 1.31 (0.0447, n=2) |
| 217 | 0.0563 (0.0165, n=3) | 3.41 (0.665, n=3) | 0.0383 (0.00448, n=2) | 1.14 (0.193, n=2) |
| 218 | 0.0413 (0.00450, n=3) | 4.43 (0.113, n=3) | 0.0423 (0.00335, n=2) | 1.02 (0.137, n=2) |
| 219 | 0.0341 (0.00595, n=5) | 5.86 (0.825, n=5) | 0.0403 (0.00221, n=4) | 1.03 (0.0601, n=4) |
| 220 | 0.0315 (0.00564, n=5) | 6.30 (0.786, n=5) | 0.0312 (0.00267, n=4) | 1.36 (0.176, n=4) |
| 221 | 0.0445 (0.0102, n=4) | 4.50 (0.773, n=4) | 0.0570 (0.0101, n=3) | 0.795 (0.138, n=3) |
| 222 | 0.0306 (0.00648, n=4) | 5.84 (0.924, n=4) | 0.0248 (0.00375, n=5) | 1.55 (0.110, n=5) |
| 223 | 0.0670 (0.00561, n=2) | 2.93 (0.487, n=2) | 0.0363 (0.00532, n=3) | 0.962 (0.0435, n=3) |
| 224 | 0.0545 (0.00995, n=3) | 3.52 (0.580, n=3) | 0.0349 (0.00788, n=4) | 1.06 (0.145, n=4) |
| 225 | 0.101 (0.0194, n=2) | 1.99 (0.536, n=2) | 0.0670 (0.0107, n=3) | 0.523 (0.0355, n=3) |
| 226 | 0.0461 (0.00446, n=2) | 4.27 (0.762, n=2) | 0.0284 (0.00805, n=3) | 1.25 (0.167, n=3) |
| 227 | 0.0414 (0.00954, n=2) | 4.73 (0.688, n=2) | 0.0329 (0.00627, n=3) | 1.07 (0.0870, n=3) |
| 228 | 0.0503 (0.00265, n=2) | 3.86 (0.119, n=2) | 0.0282 (0.00274, n=2) | 1.10 (0.218, n=2) |
| 229 | 4.79 | 0.0298 | 2.11 | 0.0139 |
| 230 | 0.0431 | 3.31 | 0.0491 | 0.599 |
| 231 | 0.0253 | 5.64 | 0.0611 | 0.481 |
| 232 | 0.027 | 5.28 | 0.0724 | 0.406 |
| 233 | 0.0288 | 4.95 | 0.0549 | 0.535 |
| 234 | 0.0372 | 3.83 | 0.0926 | 0.317 |
| 235 | 0.0372 | 3.83 | 0.136 | 0.216 |
| 236 | 0.0249 (0.00475, n=5) | 6.76 (0.804, n=5) | 0.0231 (0.00333, n=5) | 1.65 (0.260, n=5) |
| 237 | 0.0883 | 2.16 | 0.0187 | 2.34 |
| 238 | 0.0296 | 7.33 | 0.0241 | 1.15 |
| 239 | 0.0353 (0.00282, n=4) | 5.27 (0.434, n=4) | 0.0376 (0.00836, n=4) | 0.987 (0.213, n=4) |
| 240 | 0.0223 | 9.73 | 0.0393 | 0.706 |
| 241 | 0.0257 (0.00164, n=3) | 7.12 (0.471, n=3) | 0.0175 (0.00373, n=3) | 1.89 (0.340, n=3) |
| 242 | 0.0333 (0.00196, n=3) | 5.58 (0.823, n=3) | 0.0164 (0.00209, n=3) | 1.96 (0.186, n=3) |
| 243 | 0.0214 (0.00212, n=3) | 8.69 (1.21, n=3) | 0.0265 (0.00423, n=3) | 1.22 (0.158, n=3) |
| 244 | 0.0225 (0.00136, n=3) | 8.27 (1.30, n=3) | 0.0252 (0.00415, n=3) | 1.29 (0.174, n=3) |
| 245 | 0.0552 | 2.82 | 0.0222 | 1.55 |
| 246 | 0.0258 (0.00180, n=6) | 6.36 (0.340, n=6) | 0.0144 (0.00106, n=5) | 2.56 (0.216, n=5) |
| 247 | 0.0622 | 2.58 | 0.0491 | 0.614 |
| 248 | 0.0328 (0.000561, n=2) | 5.08 (0.118, n=2) | 0.0428 (0.00493, n=2) | 0.800 (0.00908, n=2) |
| 249 | 0.0437 (0.00337, n=2) | 3.84 (0.449, n=2) | 0.0446 (0.0131, n=2) | 0.778 (0.129, n=2) |
| 250 | 0.0376 | 4.27 | 0.0306 | 0.985 |
| 251 | 0.0292 | 5.12 | 0.081 | 1.37 |
| 252 | 0.093 | 1.61 | 0.0483 | 1.44 |
| 253 | 0.219 | 0.684 | 0.109 | 0.638 |
| 254 | 0.215 | 0.695 | 0.0553 | 1.26 |
| 255 | 0.102 | 1.47 | 0.0407 | 1.71 |
| 256 | 0.643 | 0.233 | 0.0506 | 1.38 |
| 257 | 0.474 | 0.316 | 0.0779 | 0.895 |
| 258 | 2.43 | 0.0616 | 0.174 | 0.401 |
| 259 | 0.257 | 0.582 | 0.145 | 0.482 |
| 260 | 0.617 | 0.242 | 0.408 | 0.171 |
| 261 | 0.16 | 0.936 | 0.0948 | 0.75 |
| 262 | 0.13 | 1.15 | 0.0943 | 0.754 |
| 263 | 0.317 | 0.473 | 0.0785 | 0.906 |
| 264 | 0.0196 (0.00197, n=2) | 8.40 (1.51, n=2) | 0.0229 (0.00180, n=2) | 3.19 (0.327, n=2) |
| 265 | 0.0229 (0.00918, n=2) | 7.56 (2.21, n=2) | 0.0223 (0.00115, n=2) | 3.27 (0.0894, n=2) |
| 266 | 0.0442 (0.0109, n=6) | 2.82 (0.430, n=6) | 0.0883 (0.0104, n=6) | 0.627 (0.103, n=6) |
| 267 | 0.108 (0.0203, n=5) | 1.50 (0.0726, n=5) | 0.0540 (0.0118, n=5) | 0.974 (0.256, n=5) |
| 268 | 0.239 (0.00366, n=3) | 0.851 (0.0652, n=3) | 0.0572 (0.0135, n=5) | 0.935 (0.247, n=5) |
| 269 | 0.257 (0.0546, n=3) | 0.825 (0.187, n=3) | 0.0595 (0.0158, n=3) | 0.828 (0.202, n=3) |
| 270 | 0.328 (0.0226, n=3) | 0.627 (0.0795, n=3) | 0.128 (0.0355, n=4) | 0.400 (0.132, n=4) |
| 271 | 0.334 (0.0609, n=3) | 0.614 (0.0761, n=3) | 0.0352 (0.00104, n=2) | 1.35 (0.0587, n=2) |
| 272 | 0.0464 (0.0119, n=6) | 2.97 (0.286, n=6) | 0.0435 (0.0117, n=4) | 1.19 (0.355, n=4) |
| 273 | 0.0790 (0.0165, n=5) | 2.15 (0.333, n=5) | 0.0352 (0.0230, n=3) | 1.85 (0.845, n=3) |
| 274 | ＞30.0 | ＜0.00741 | 14.5 (5.14, n=2) | 0.00353 (0.000807, n=2) |
| 275 | ＞30.0 | ＜0.00741 | 14.0 (0.390, n=2) | 0.00357 (0.000336, n=2) |
| 276 | 0.0757 | 1.43 | 0.108 (0.0236, n=2) | 0.491 (0.117, n=2) |
| 277 | 0.0554 | 2.02 | 0.133 | 0.536 |
| 278 | 0.293 | 0.845 | 0.123 (0.0121, n=2) | 0.517 (0.0592, n=2) |
| 279 | 0.564 | 0.439 | 0.11 | 0.461 |
| 280 | 0.204 | 1.53 | 0.0767 | 0.663 |
| 281 | 0.166 | 1.87 | 0.16 | 0.318 |
| 282 | 0.323 | 0.962 | 0.247 | 0.23 |
| 283 | 0.301 | 1.03 | 0.155 | 0.329 |
| 284 | 0.113 | 2.74 | 0.0462 | 1.1 |
| 285 | 0.0884 | 3.52 | 0.072 | 0.706 |
| 286 | 0.184 | 1.69 | 0.0602 | 0.845 |
| 287 | 0.15 | 2.08 | 0.112 | 0.455 |
| 288 | 0.0732 (0.0140, n=7) | 1.20 (0.268, n=7) | 0.172 (0.0288, n=4) | 0.393 (0.128, n=4) |
| 289 | 0.0228 (0.00219, n=5) | 4.13 (0.741, n=5) | 0.0544 (0.00661, n=6) | 1.33 (0.325, n=6) |
| 290 | 0.0629 (0.0118, n=5) | 1.09 (0.176, n=5) | 0.179 (0.0336, n=6) | 0.279 (0.0844, n=6) |
| 291 | 0.118 (0.0226, n=4) | 0.746 (0.0858, n=4) | 0.150 (0.0253, n=5) | 0.188 (0.0294, n=5) |
| 292 | 0.0682 (0.0192, n=2) | 1.10 (0.0631, n=2) | 0.183 (0.0328, n=2) | 0.143 (0.0191, n=2) |
| 293 | 0.0562 (0.00736, n=2) | 1.36 (0.278, n=2) | 0.132 (0.000967, n=2) | 0.197 (0.00743, n=2) |
| 294 | 0.183 | 0.75 | 0.185 | 0.249 |
| 295 | 0.281 | 0.481 | 0.116 | 0.398 |
| 296 | 0.198 | 0.564 | 0.0867 | 0.82 |
| 297 | 0.0451 (0.00597, n=4) | 3.00 (0.569, n=4) | 0.111 (0.0151, n=5) | 0.445 (0.0482, n=5) |
| 298 | 0.0430 (0.00578, n=6) | 2.87 (0.349, n=6) | 0.0957 (0.0139, n=7) | 0.507 (0.0734, n=7) |
| 299 | 0.932 (0.507, n=2) | 0.146 (0.0780, n=2) | 2.54 (0.629, n=4) | 0.0244 (0.00551, n=4) |
| 300 | 0.0234 (0.00482, n=7) | 5.38 (1.40, n=7) | 0.0867 (0.0105, n=9) | 0.636 (0.0568, n=9) |
| 301 | 0.0346 (0.00764, n=12) | 4.11 (0.921, n=11) | 0.0441 (0.00684, n=7) | 1.61 (0.433, n=7) |
| 302 | 0.0308 (0.00225, n=8) | 3.78 (0.554, n=7) | 0.0275 (0.00247, n=6) | 1.96 (0.175, n=6) |
| 303 | 0.0254 (0.00381, n=9) | 4.20 (1.10, n=9) | 0.104 (0.0157, n=6) | 0.602 (0.0702, n=6) |
| 304 | 0.0296 (0.00440, n=7) | 2.68 (0.425, n=7) | 0.191 (0.0386, n=5) | 0.481 (0.151, n=5) |
| 305 | 0.0225 (0.00306, n=7) | 4.28 (0.953, n=7) | 0.107 (0.0149, n=6) | 0.685 (0.0980, n=6) |
| 306 | 0.0191 (0.00502, n=4) | 3.97 (0.582, n=4) | 0.0711 (0.0202, n=4) | 0.912 (0.339, n=4) |
| 307 | 0.0285 (0.00345, n=5) | 2.48 (0.481, n=5) | 0.0437 (0.00943, n=4) | 1.29 (0.238, n=4) |
| 308 | 0.0262 (0.00432, n=8) | 4.06 (1.01, n=8) | 0.0392 (0.00818, n=4) | 1.45 (0.307, n=4) |
| 309 | 0.0389 (0.00473, n=4) | 1.64 (0.313, n=4) | 0.0330 (0.00555, n=3) | 1.27 (0.312, n=3) |
| 310 | 0.0176 (0.00109, n=4) | 5.56 (1.23, n=4) | 0.0283 (0.00985, n=3) | 1.43 (0.262, n=3) |
| 311 | 0.0334 (0.00431, n=4) | 3.50 (0.928, n=4) | 0.0393 (0.0132, n=3) | 1.04 (0.220, n=3) |
| 312 | 0.0207 (0.00251, n=5) | 4.76 (1.32, n=5) | 0.0262 (0.00799, n=3) | 1.53 (0.342, n=3) |
| 313 | 0.0233 (0.00223, n=2) | 2.87 (0.830, n=2) | 0.0388 (0.00647, n=3) | 0.867 (0.197, n=3) |
| 314 | 0.0290 (0.0123, n=2) | 2.81 (0.669, n=2) | 0.0290 (0.00867, n=3) | 1.48 (0.476, n=3) |
| 315 | 0.0408 (0.00771, n=4) | 2.06 (0.452, n=4) | 0.0651 (0.0141, n=4) | 1.00 (0.245, n=4) |
| 316 | 0.0240 (0.00478, n=7) | 3.75 (0.723, n=7) | 0.122 (0.00791, n=6) | 0.644 ( 0.146, n=6) |
| 317 | 0.0948 (0.0240, n=4) | 1.01 (0.478, n=4) | 0.172 (0.00643, n=3) | 0.333 (0.104, n=3) |
| 318 | 0.0547 (0.00365, n=4) | 1.69 (0.536, n=4) | 0.124 (0.0271, n=4) | 0.482 (0.188, n=4) |
| 319 | 0.0540 (0.0220, n=4) | 2.77 (2.07, n=4) | 0.113 (0.00689, n=3) | 0.522 (0.171, n=3) |
| 320 | 0.161 | 0.241 | 0.397 | 0.224 |
| 321 | 0.0752 | 0.517 | 0.204 | 0.437 |
| 322 | 0.146 | 0.266 | 0.711 | 0.125 |
| 323 | 0.0251 (0.00551, n=4) | 3.24 (0.508, n=4) | 0.0597 (0.00797, n=4) | 1.32 (0.527, n=4) |
| 324 | 0.0374 (0.00637, n=4) | 2.13 (0.185, n=4) | 0.0926 (0.0147, n=4) | 0.798 (0.264, n=4) |
| 325 | 0.0301 (0.00366, n=5) | 2.65 (0.180, n=5) | 0.0586 (0.0119, n=5) | 1.16 (0.224, n=5) |
| 326 | 0.0754 | 1.5 | 0.0369 | 1.4 |
| 327 | 0.0548 (0.0274, n=2/3) | 1.47 (0.273, n=2/3) | 0.27 | 0.191 |
| 328 | 0.0965 | 0.94 | 0.117 | 0.575 |
| 329 | 0.132 | 0.687 | 0.125 | 0.535 |
| 330 | 0.0919 | 0.562 | 0.199 | 0.255 |
| 331 | 0.0547 (0.0162, n=2) | 1.40 (0.145, n=2) | 0.0929 (0.0237, n=2) | 0.808 (0.277, n=2) |
| 332 | 0.0745 (0.0143, n=3) | 0.949 (0.0533, n=3) | 0.184 (0.0348, n=3) | 0.345 (0.0711, n=3) |
| 333 | 0.0492 | 2.31 | 0.131 | 0.487 |
| 334 | 0.0718 | 0.844 | 0.303 | 0.151 |
| 335 | 0.0477 | 1.27 | 0.122 | 0.374 |
| 336 | 0.0312 | 1.95 | 0.0874 | 0.523 |
| 337 | 0.0515 | 1.18 | 0.173 | 0.265 |
| 338 | 0.0472 | 1.29 | 0.174 | 0.262 |
| 339 | 0.0219 (0.00722, n=3) | 3.18 (0.768, n=3) | 0.0986 (0.0180, n=4) | 0.574 (0.231, n=4) |
| 340 | 0.0823 (0.0288, n=3) | 0.852 (0.312, n=3) | 0.252 (0.00594, n=4) | 0.183 (0.0554, n=4) |
| 341 | 0.238 | 0.213 | 0.373 | 0.0674 |
| 342 | 0.159 | 0.32 | 0.127 | 0.198 |
| 343 | 0.0422 | 1.84 | 0.124 | 0.662 |
| 344 | 0.0433 | 1.79 | 0.044 | 1.86 |
| 345 | 0.0649 | 2.16 | 0.035 | 0.937 |
| 346 | 0.144 (0.0284, n=2) | 0.604 (0.00648, n=2) | 0.128 (0.0378, n=3) | 0.210 (0.0493, n=3) |
| 347 | 0.0827 | 0.872 | 0.102 (0.0247, n=2) | 0.245 (0.0142, n=2) |
| 348 | 0.193 | 0.373 | 0.113 (0.00703, n=2) | 0.224 (0.0269, n=2) |
| 349 | 0.117 (0.00129, n=2) | 0.756 (0.131, n=2) | 0.121 (0.0287, n=3) | 0.214 (0.0378, n=3) |
| 350 | 0.189 | 0.741 | 0.107 | 0.307 |
| 351 | 0.298 | 0.47 | 0.149 | 0.22 |
| 352 | 0.127 (0.0116, n=2) | 0.815 (0.193, n=2) | 0.142 (0.0267, n=3) | 0.201 (0.0439, n=3) |
| 353 | 0.497 | 0.145 | 1.09 (0.0881, n=2) | 0.0231 (0.00235, n=2) |
| 354 | 0.233 (0.0309, n=2) | 0.441 (0.0871, n=2) | 0.540 (0.126, n=3) | 0.0517 (0.00657, n=3) |
| 355 | 0.685 (0.318, n=2) | 0.111 (0.0498, n=2) | 0.896 (0.00185, n=2) | 0.0285 (0.00509, n=2) |
| 356 | 0.386 | 0.364 | 0.506 | 0.0647 |
| 357 | 0.384 | 0.366 | 0.181 | 0.181 |
| 358 | 0.183 (0.0347, n=2) | 0.662 (0.0284, n=2) | 0.117 (0.0257, n=2) | 0.260 (0.0901, n=2) |
| 359 | 0.172 (0.0235, n=2) | 0.706 (0.00679, n=2) | 0.131 (0.0201, n=2) | 0.227 (0.0647, n=2) |
| 360 | 0.197 | 0.53 | 0.145 | 0.171 |
| 361 | 0.401 | 0.261 | 0.955 | 0.0259 |
| 362 | 0.302 (n=1/2) | 0.347 (n=1/2) | 0.365 (0.0425, n=2) | 0.0805 (0.0202, n=2) |
| 363 | 0.145 (0.0185, n=2) | 0.835 (0.0159, n=2) | 0.208 (0.0485, n=2) | 0.146 (0.0522, n=2) |
| 364 | 0.351 (0.0809, n=2) | 0.347 (0.0290, n=2) | 1.00 (0.213, n=2) | 0.0303 (0.0103, n=2) |
| 365 | 0.0678 | 0.784 | 0.175 | 0.155 |
| 366 | 0.0889 | 0.598 | 0.366 | 0.074 |
| 367 | 0.0179 | 5.85 | 0.0641 | 0.386 |
| 368 | 0.0757 | 0.109 | 0.108 | 0.299 |
| 369 | 0.166 | 0.499 | 0.101 | 0.319 |
| 370 | 0.117 | 0.704 | 0.186 | 0.172 |
| 371 | 0.135 | 0.393 | 0.132 | 0.206 |
| 372 | 0.0781 | 0.68 | 0.365 | 0.0741 |
| 373 | 0.185 | 0.287 | 0.436 | 0.0621 |
| 374 | 0.0468 | 1.76 | 0.190 | 0.169 |
| 375 | 0.0471 | 1.13 | 0.152 | 0.178 |
| 376 | 0.0723 | 0.734 | 0.170 | 0.159 |
| 377 | 0.0544 | 0.976 | 0.136 | 0.199 |
| 378 | 0.067 | 0.793 | 0.191 | 0.142 |
| 379 | 0.079 | 0.672 | 0.238 | 0.114 |
| 380 | 0.142 | 0.374 | 0.236 | 0.115 |
如表3中之資料所證明，實例化合物刺激人類GLP-1R及GIPR在0.1%酪蛋白存在下產生cAMP。
活體內研究 雄性 CD - 1 小鼠中之藥物動力學
單一皮下投與200 nMol/kg至雄性CD-1小鼠之後，評估所選實例之藥物動力學。168小時後收集血液樣品且利用所得個別血漿濃度計算藥物動力學參數。利用量測實例之完整質量的合格LC/MS方法測定血漿(K3
EDTA)濃度。利用基於免疫親和力之沈澱法，使用抗GIP/GLP1抗體，自100%小鼠血漿提取各實例及類似物作為內標。組合各儀器進行LC/MS偵測。平均藥物動力學參數展示於表 4
中。表 4.
單一皮下投與200 nMol/kg至CD-1雄性小鼠之後的肽平均藥物動力學參數(N=2/時間點，非連續取樣)。
縮寫：T1 / 2
= 半衰期，Tmax
= 達到最大濃度之時間，Cmax
= 最大血漿濃度，AUCINF_D_obs = AUCinf除以劑量，CL/F = 清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=2/時間點/組。
| 實例 | T1/2 (hr) | Tmax (hr) | Cmax /D (kg*nmol/L/nmol) | AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) | Cl/F (mL/hr/Kg) |
| 實例1 | 17.54 | 12 | 4.84 | 135.61 | 7.37 |
| 實例2 | 7.55 | 6 | 5.4 | 77.23 | 12.95 |
| 實例3 | 15.04 | 6 | 4.42 | 158.49 | 6.31 |
此研究關於所測試實例的結果與延長的藥物動力學概況一致。
雄性食蟹獼猴之藥物動力學
單一皮下投與50 nMol/kg至雄性食蟹獼猴之後，評估所選實例之藥物動力學。336小時後收集血液樣品且利用所得個別血漿濃度計算藥物動力學參數。利用量測化合物完整質量的合格LC/MS方法測定肽血漿(K3
EDTA)濃度。利用基於免疫親和力的沈澱法，使用抗GIP/GLG1抗體，自100%食蟹獼猴血漿提取各種肽及類似物作為內標。組合各儀器進行LC/MS偵測。平均藥物動力學參數展示於表 5
中。表 5.
單一皮下投與50 nMol/kg至雄性食蟹獼猴之後的肽平均藥物動力學參數。
縮寫：T1 / 2
= 半衰期，Tmax
= 達到最大濃度的時間，Cmax
= 最大血漿濃度，AUCINF_D_obs = AUCinf除以劑量，CL/F = 清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=2/組。註釋：資料為平均值，其中n=2/組。如表 5
中所見，此研究關於所測試之實例肽的結果與延長的藥物動力學概況一致。
| 實例 | T1/2 (hr) | Tmax (hr) | Cmax /D (kg*nmol/L/nmol) | AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) | Cl/F (mL/hr/Kg) |
| 實例1 | 125.0 | 18 | 6.5 | 1458 | 0.69 |
| 實例2 | 102.1 | 24 | 11.7 | 2059 | 0.49 |
| 實例3 | 180.6 | 30 | 11.38 | 3420 | 0.29 |
雄性史泊格多利大白鼠 ( Sprague Dawley rats ) 在皮下或空腸內投藥之後的藥物動力學
單一皮下(SC)投與50 nMol/kg (溶解於PBS中，pH 7.4)或單一空腸內(IJ)投與1 µmol/kg (與250 mM癸酸鈉(「C10」)及12 mg/mL大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)混合)至雄性史泊格多利大白鼠之後，評估所選實例之藥物動力學。SC投藥之後的168小時及IJ給藥之後的72小時收集血液樣品。利用個別血漿濃度計算藥物動力學參數。使用量測實例之完整質量的合格LC/MS方法測定血漿(K3
EDTA)濃度。各實例以類似肽作為內標測試。使用基於免疫親和力的沈澱法、利用抗GIP/GLP1抗體提取各測試肽及類似物。實例之平均藥物動力學參數展示於表 6
及表 7
中。表 6.
單一皮下投與50 nMol/kg至雄性史泊格多利大白鼠之後的肽平均(+/-SD)藥物動力學參數。
縮寫：T1 / 2
= 半衰期，Tmax
= 達到最大濃度的時間，Cmax
= 最大血漿濃度，AUCINF_D_obs = AUCinf除以劑量，CL/F = 清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=3/組(表6)。如表6中所見，此研究利用此等實例肽得到的結果與延長的藥物動力學概況一致。表 7.
單一空腸內投與1 µmol/kg至雄性史泊格多利大白鼠之後的肽平均(+/-SD)藥物動力學參數。
資料為平均值，其中n=3/組，n=6/組(表7)。
| 實例 | T1/2 (hr) | Tmax (hr) | Cmax /D (kg*nmol/L/nmol) | AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) | Cl/F (mL/hr/Kg) |
| 實例1 | 44.7 (6.2) | 21.3 (4.6) | 3.34 (0.22) | 294.2 (30.0) | 3.42 (0.33) |
| 實例2 | 20.3 (0.9) | 14.7 (2.3) | 5.19 (0.20) | 231.7 (9.6) | 4.32 (0.17) |
| 實例3 | 32.1 (1.9) | 21.3 (4.6) | 4.71 (0.50) | 371.8 (21.8) | 2.70 (0.16) |
| 實例 | Tmax (hr) | Cmax /D (kg*nmol/L/nmol) | AUCINF_D_obs (hr*kg*nmol/L/nmol) |
| 實例1 | 1.33 (0.82) | 0.08 (0.05) | 1.31 (0.85) |
| 實例2 | 0.25 (0.13) | 0.56 (0.40) | 6.6 (4.4) |
| 實例3 | 0.33 (0) | 0.47 (0.16) | 8.45 (3.1) |
如表7中之結果所說明，此等實例與空腸內投藥之後的暴露量一致。此分析中之空腸內暴露量支持該等實例可適用於口服調配物及投藥。
對威斯塔雄性大鼠 ( Male Wistar Rats ) 中之胰島素分泌的活體內影響
將具有股動脈及股靜脈管之威斯塔雄性大鼠(Envigo, Indianapolis, IN)(280-320公克)單隻圈養於具有過濾頂的聚碳酸酯籠中。大鼠在21℃下以12:12小時光亮-黑暗循環(上午6:00開燈)維持且任意接受食物及去離子水。大鼠根據體重隨機分組且以0.04、0.1、0.3、1、3及10 nmol/kg之劑量皮下給與1.5 ml/kg，16小時後投與葡萄糖，接著禁食。將動物稱重且經由腹膜內給與戊巴比妥鈉(65 mg/kg，30 mg/ml)進行麻醉。收集0時血液樣品置於EDTA管中，隨後靜脈內投與葡萄糖(0.5 mg/kg，5 ml/kg)。靜脈內投與葡萄糖之後的第2、4、6、10、20及30分鐘時收集血液樣品以獲得葡萄糖及胰島素含量。使用臨床化學分析儀測定血漿葡萄糖含量。使用電化學發光分析(Meso Scale，Gaithersburg，MD)測定血漿胰島素。相較於媒劑對照組，檢查葡萄糖及胰島素AUC，其中n=5隻動物/組。呈現結果(SEM)(N)。表 8
：靜脈內葡萄糖耐受性測試期間，實例化合物對胰島素分泌的影響。
| 劑量 (nmol/kg, s.c.) | |||||||
| 實例 | 0.0 | 0.04 | 0.1 | 0.3 | 1.0 | 3 | 10 |
| 1 | 31.3 (2.8) (5) | 32.2 (5.7) (5) | 31.5 (4.5) (5) | 24.7 (3.0) (5) | 35.1 (4.0) (5) | 43.5 (4.9) (5) | 63.9 (6.5) (5) |
| 2 | 18.9 (4.3) (5) | 32.8 (3.9) (5) | 49.1 (4.8) (5) | 82.2 (21.1) (5) | 110.9 (23.1) (5) | 108.2 (20.2) (5) | 77.3 (8.8) (5) |
| 3 | 18.5 (1.0) (5) | 26.0 (3.4) (5) | 24.6 (3.9) (5) | 44.9 (9.6) (5) | 60.1 (4.0) (5) | 95.5 (18.4) (5) | 87.7 (7.9) (5) |
| 4 | 33.7 (5.3, 5) | 34.0 (3.4, 5) | 42.0 (3.8, 5) | 86.3 (4.5, 5) | 90.2 (9.2, 5) | 108.7 (9.8, 5) | 114.6 (16.1, 5) |
| 5 | 24.4 (3.0, 5) | 28.2 (4.2, 5) | 40.2 (6.0, 5) | 41.1 (2.7, 5) | 44.1 (4.5, 5) | 54.3 (11.9, 5) | 94.2 (10.1, 5) |
表8提供的資料證明胰島素分泌出現劑量依賴性增加。表 9
：以下資料所示的ivGTT胰島素分泌：
表9提供的資料證明胰島素分泌出現劑量依賴性增加。
| 胰島素分泌(ivGTT) | |
| 實例 | (ED50 , nmol/kg) (SEM, n) |
| 1 | ＞10 |
| 2 | 0.1 (0.05, 5) |
| 3 | 0.7 (0.3, 5) |
| 4 | 0.2 (0.05, 5) |
| 5 | 3＜ED50 ＜10 |
膳食誘導 C57 / B16 小鼠肥胖之研究
使用膳食誘導肥胖(DIO)的C57/Bl6雄性小鼠(Taconic, Germantown, NY)，其體重41-50 g。動物個別地圈養於12小時亮/暗光週期(上午10:00關燈且晚上10:00開燈)的溫度可控(24℃)設施內，自由取食及取水。適應設施2週之後，基於體重將小鼠隨機分配至處理組(n=6/組)，因此各組具有類似的起始平均體重。
小鼠用媒劑(40 mM Tris-HCl，pH 8.0)或0.03 nmol/kg至10 nmol/kg劑量範圍的若干肽處理。每天暗循環開始之前的30-90分鐘，向任意餵食的DIO小鼠皮下投與療法(QD)，歷時14天。在研究過程中，每天監測體重及攝食。
所有資料用每組5-6隻大鼠之平均值±SEM表示。藉由單向ANOVA、隨後藉由鄧尼特氏多重比較檢驗(Dunnett's multiple comparison test)來評估統計分析，以將處理組與媒劑組比較或彼此比較。顯著差異經鑑別為p＜0.05。
體重百分比 =處理 14 天後的體重
x 100
處理開始之前的體重
「0」劑量組代表各研究期間的經媒劑處理之小鼠。所有資料用每組5-6隻小鼠之平均值±SEM表示。藉由單向ANOVA、隨後藉由鄧尼特氏多重比較檢驗來評估統計分析，以將處理組與「0」劑量(媒劑)比較。*顯著差異經鑑別為p＜0.05。15天之後，用實例化合物處理後的體重發生變化。「相對於媒劑的Δ」係指測試組與媒劑組第15天之體重之間的差異。「變化%」係指測試組體重在第1天與第15天之間的降低百分比。記錄接受媒劑之動物之體重降低百分比，且在各研究中小於約1%。所有實例在所有測試劑量下相對於媒劑的Δ及%變化資料在統計學上與對照組具有顯著差異(p＜0.05)。表 10
. GIP/GLP-1受體共促效劑對膳食誘導肥胖小鼠在處理14天之後之體重百分比的影響。
| 劑量(nmol/kg，s.c.，QD) | |||||||
| 肽 | 0 | 0.03 | 0.1 | 0.3 | 1 | 3 | 10 |
| 實例1 | 99.2 ±0.8 | 96.2 ±1.2 | 95.6 ±0.9 | 86.7 ±1.3* | 86.3 ±1.9* | 74.0 ±3.8* | 64.7 ±2.6* |
| 實例2 | 100.5 ±1.4 | 101.5 ±0.2 | 95.0 ±1.2 | 86.5 ±0.8* | 76.4 ±4.0* | 76.4 ±2.4* | 68.1 ±3.1* |
| 實例3 | 98.0 ±0.7 | 99.1± 1.3 | 95.6 ±1.3 | 93.0 ±1.1 | 85.6 ±0.8* | 75.9 ±4.3* | 73.6 ±1.7* |
| 實例4 | 98.3±1.1 | 96.6±0.5 | 94.7±1.8 | 88.5±1.2* | 76.9±1.4* | 66.6±3.9* | 64.5±2.2* |
| 實例5 | 98.3±1.1 | 96.0±1.3 | 96.7±1.1 | 94.1±1.8 | 82.4±1.6* | 83.8±1.6* | 74.9±2.3* |
| 實例104 | 99.2±0.8 | 94.0±0.6 | 94.1±0.8 | 89.0±0.9* | 82.7±1.5* | 70.8±4.2* | 71.3±4.1* |
| 實例123 | 99.2±0.8 | 94.7±0.9 | 90.5±1.6* | 86.5±1.1* | 81.3±2.0* | 75.1±1.8* | 68.6±1.9* |
如上述表10提供的資料所說明，分析中測試的實例化合物使體重在所述研究中出現劑量依賴性降低。
蛋白水解穩定性分析
蛋白水解穩定性分析適用於評估經口遞送肽之潛力。比較肽在1%大鼠小腸液(rSIF)中的穩定性。量測樣品肽中之完整肽在第0、3、15及30分鐘時的量，以評估蛋白水解穩定性。在90%豬小腸液(pSIF)中量測樣品肽中之完整肽在第0、30、45及60分鐘時的量，以評估蛋白水解穩定性。
使用大鼠小腸液(rSIF)時的樣品製備：
在50 mM Tris pH8.0中製備0.4 mg/mL肽。大鼠小腸液以1% (v/v)比率添加。混合物在37℃下、在150 rpm下培育。各樣品移出三十µL置放於新管中，隨後在第3、15及60分鐘時添加rSIF。在各時間點，藉由含有1% TFA的50% ACN、以1:1淬滅反應。使用稀釋緩衝液(含有1% TFA之50% ACN:50 mM Tris pH8：1:1)將樣品稀釋100倍且備妥以使用質譜(MS)分析。
使用豬小腸液(pSIF)時的樣品製備：
肽於90%豬小腸液中稀釋至0.4 mg/mL濃度。混合之後，立即移出20 µL (0時作為預培育時間點)。混合物接著在37℃下、在150 rpm下培育。第30、45及60分鐘時，移出二十微升各樣品置放於新管中。在各時間點(0、30、45、60)時，用含有1% TFA之50% ACN、以1:1淬滅反應。樣品在4℃下以20,000xg離心20分鐘。使用稀釋緩衝液(含有1% TFA之50% ACN:50 mM Tris pH8：1:1)將上清液稀釋100倍且備妥以使用質譜(MS)分析。
MS條件：在使用移動相A (0.1%甲酸水溶液)及B (0.1%甲酸之乙腈溶液)及ACQUITY UPLC蛋白質BEH C4管柱(300Å，1.7 µm，1 mm×50 mm)的Waters Acquity UPLC上、在40℃下進行液相層析分離。梯度為0-1.5期間5% B、1.5-1.8期間5-90% B、1.8-3.0期間90-95% B、3.0-3.5期間95-95%、3.5-4.0期間95-5% B，及4.0-5.0期間5-5% B。在Waters Xevo G2-XS QTOF上進行MS分析。使用50-2000 m/z範圍內的MSe連續光譜、以正性及靈敏性模式獲取資料。使用MassLynx進行資料分析。表 11 .
在不同時間點使用rSIF未裂解之各種肽的百分比
| 0分鐘 | 3分鐘 | 15分鐘 | 60分鐘 | |
| 實例1 | 100 | 82.4 | 41.4 | 1.6 |
| 實例2 | 100 | 75.5 | 18.3 | 0.3 |
| 實例3 | 100 | 68.8 | 25.8 | 0.3 |
| 實例4 | 100 | 97.9 | 99.3 | 89.4 |
| 實例69 | 100 | 2.2 | 0.0 | 0.0 |
表11中所提供的蛋白水解肽結果表明實例4之肽可適用於口服調配物及遞送。表 12
. 在不同時間點使用pSIF未裂解之各種肽的百分比
| 0分鐘 | 30分鐘 | 45分鐘 | 60分鐘 | |
| 實例4 | 100 | 73.4 | 56.4 | 60.0 |
| 實例5 | 100 | 76.9 | 56.8 | 60.7 |
表12中所提供的蛋白水解肽結果表明實例4及5之肽可適用於口服調配物及遞送。
活體內研究
此研究之目的為確定化合物之臨床免疫原性之相對潛力。
方法：
利用一組10位健康供者製備CD8+ T細胞耗乏之周邊血液單核細胞且用羧基螢光素二乙酸酯丁二醯亞胺酯(CFSE, Invitrogen)標記。使用2.0 mL培養基對照物、匙孔螺血氰蛋白(「KLH」)(0.33 µM)、4型抗趨化因子受體(「CD4+」)(0.33 µM)及實例1、2及3之化合物(10 µM)三重複測試樣品。培養物在37℃、5% CO2
下培育7天。第7天，使用高通量取樣器(HTS)、藉由流式細胞術分析樣品。使用FlowJo®軟體(FlowJo, LLC, TreeStar)分析資料。
結果及論述
所有供者產生針對KLH的陽性T細胞反應(100%)。對實例化合物之CD4+ T細胞反應之頻率及量值的分析展示於表13中。
表13：實例化合物及陽性對照物(KLH)之CD4+ T細胞反應。
細胞分裂指數(「CDI」)：在經刺激之樣品相對於未刺激之樣品中，分裂之CD4+ T細胞相對於CD4+ T細胞總數目之比例。
| 供者反應% | 陽性供者(CDI)之中值反應強度 | |
| KLH | 100% (n=11) | 391 (n=10) |
| 實例1 (GG-212) | 9% (n=11) | 0.7 (n=1) |
| 實例2 (GG-353) | 22% (n=9) | 3.68 (n=2) |
| 實例3 (GG-362) | 0% (n=9) | NA (n=0) |
| 實例4 (GG-427) | 0% (n=9) | NA (n=0) |
| 實例288 (GG-709) | 10% (n=10) | 5.42 (n=1) |
| 實例289 (GG-731) | 0% (n=10) | NA (n=0) |
| 實例301 (GG-650) | 0% (n=10) | NA (n=0) |
| 實例303 (GG-679) | 0% (n=10) | NA (n=0) |
| 實例316 (GG-698) | 0% (n=10) | NA (n=0) |
此等資料表明，針對實例1、2、3、4、288、289、301、303及316之化合物之陽性CD+ T細胞反應(CDI＞2.5)的頻率較低，且幾乎無陽性之供者的反應量值較低(CDI＜6)，表明免疫原性風險低(使用CD4+ T細胞分析)。
GLP - 1R HEK293 細胞膜 [ 35 S ] GTPγS 結合分析
GLP-1受體為G蛋白偶合受體，在配位體誘導受體活化後，該G蛋白偶合受體使GTP結合之Gα增加。使用表現人類GLP-1R之HEK293細胞之純化膜製劑來測定肽刺激GLP-1R誘導Gα活化的效能。該分析類似於如先前所述進行(Bueno等人, J. Biol. Chem., (2016) 291, 10700及Willard等人, Mol. Pharmacol. (2012) 82,1066)。在室溫下將測試肽溶解於DMSO中且在反應緩衝液中稀釋30分鐘，該反應緩衝液在20 mm HEPES pH 7.4、50 mM NaCl、5 mm MgCl2
、40 μg/ml皂素、0.1% BSA及500 pM經35
S標記之GTPγS中含有5 μg膜。藉由添加含有兔抗Gαs
多株抗體及0.5 mg抗兔聚乙烯基甲苯珠粒的0.2% Nonidet P-40洗滌劑來終止反應。使混合物發展30分鐘，以80×g
離心10分鐘，且使用MicroBeta TriLux儀器計數1分鐘/孔。將肽濃度反應曲線與四參數對數模型擬合以計算效能EC50
。使用DMSO及GLP-1 (7-36)作為受體之最小及最大對照物，相對於刺激%進行資料標準化(Campbell等人, Assay Guidance Manual 2017)。樣品肽刺激GIPR誘導Gαs
活化之效能報導於表 14
中。相對於GLP-1R誘導Gαs
活化，分析結果鑑別出對GLP-1R具有部分促效劑作用的肽。
GLP - 1R CHO 細胞 β - 抑制蛋白募集分析
活化之G蛋白偶聯受體可以與信號傳導蛋白質之β-抑制蛋白家族發生相互作用。GLP-1R誘導抑制蛋白募集所用之肽的效能係利用基本上如(von Degenfeld等人, FASEB J., 2007 (14):3819-26及Hamdouchi等人, J. Med Chem., 2016 59(24):10891-10916)所述的PathHunter酶片段互補方法測定。表現Pro-Link標記之人類GLP-1R及酶受體標記之β-抑制蛋白-2的CHO-K1細胞可以獲自DiscoveRx且製備成分析即用型冷凍細胞。將測試肽溶解於DMSO中且使用Echo聲波分配器(LabCyte)進行連續稀釋。分析培養基為含有0.1% w/v水解酪蛋白(Sigma)之PathHunter細胞分析緩衝液(DiscoveRx)。將100 nl肽分配於384孔盤之10 μl分析培養基中且接著添加10 μl含有細胞的分析培養基以得到每孔5000個細胞。培養盤在37℃/5% CO2培育箱中培育90分鐘且添加10 μl PathHunter偵測試劑(DiscoveRx)且培養盤在室溫下培育60分鐘。量測發光信號。將肽濃度反應曲線與四參數對數模型擬合以計算效能EC50
。使用DMSO及GLP-1 (7-36)作為最小及最大對照物，相對於刺激%進行資料標準化(Campbell等人, Assay Guidance Manual 2017)。樣品肽刺激GLP-1R誘導β-抑制蛋白募集之效能報導於表 14
中。相對於β-抑制蛋白-2募集，分析結果鑑別出對GLP-1R具有部分促效劑作用的肽。表 14
| 實例 | hGLP1R GTPgS Rel EC50 nM (SEM, n) | hGLP1R GTPgS 最高 % (SEM, n) | hGLP1R B- 抑制蛋白 2 Rel EC50 uM (SEM, n) | hGLP1R B- 抑制蛋白 2 最高 % (SEM, n) |
| 0.475 (0.0322, n=115) | 99.2 (0.659, n=115) | 0.00274 (0.000359, n=42) | 104 (3.45, n=42) | |
| 1 | 0.235 (0.0201, n=5) | 91.1 (1.77, n=5) | 0.005 | 105 |
| 2 | 0.642 (0.0294, n=2) | 95.9 (0.553, n=2) | 0.00882 (0.00269, n=2) | 96.1 (0.742, n=2) |
| 3 | 0.421 (0.181, n=2) | 95.4 (2.20, n=2) | ||
| 4 | 0.245 (0.0638, n=3) | 86.9 (5.93, n=3) | 0.00480 (0.000138, n=2) | 92.4 (14.0, n=2) |
| 5 | 0.196 (0.0375, n=3) | 91.3 (6.90, n=3) | ||
| 266 | 0.865 (0.328, n=2) | 63.4 (1.31, n=2) | 0.016 | 17.1 |
| 267 | 0.867 | 62.3 | 0.00901 | 16.5 |
| 272 | 0.651 (0.0427, n=2) | 66.5 (0.741, n=2) | ＞12.0 | ND |
| 298 | 1.03 | 57.3 | ||
| 300 | 0.405 | 85.6 | 0.0054 | 38.4 |
| 301 | 0.435 (0.0848, n=3) | 91.4 (3.63, n=3) | 0.00267 | 93.7 |
| 302 | 0.268 | 98.6 | 0.00219 | 98.4 |
| 303 | 0.547 (0.0998, n=2) | 74.3 (2.99, n=2) | 0.0179 | 47.7 |
| 304 | 0.561 | 77.1 | ||
| 305 | 0.389 | 76.3 | ||
| 306 | 0.378 | 76.1 | ||
| 315 | 0.601 | 44.2 | 0.0199 | 25.4 |
| 316 | 0.766 (0.0469, n=2) | 56.7 (3.14, n=2) | 0.00608 | 26.1 |
| 317 | 0.536 | 53.7 | ||
| 318 | 0.415 | 58.4 | ||
| 288 | 0.666 (0.104, n=3) | 66.7 (4.09, n=3) | 0.00674 (0.00278, n=3) | 21.3 (1.94, n=3) |
| 319 | 0.657 | 65.7 | ||
| 323 | 0.79 | 81.9 | ||
| 324 | 0.475 | 84.5 | ||
| 289 | 0.404 (0.0247, n=3) | 83.7 (3.81, n=3) | 0.0124 (0.00151, n=3) | 51.3 (6.05, n=3) |
| 325 | 0.414 | 97.9 | ||
| 326 | 0.663 | 61.6 | ||
| 327 | 0.287 | 75.6 | 0.00379 | 41.6 |
| 328 | 0.481 | 66.3 | ||
| 329 | 0.343 | 83.6 | 0.00473 | 63.4 |
| 330 | 1.05 (0.275, n=2) | 47.8 (1.16, n=2) | ＞10.9 | ND |
| 331 | 0.375 (0.0274, n=4) | 80.9 (2.54, n=4) | 0.0128 | 44.3 |
| 332 | 0.453 (0.0479, n=4) | 81.5 (4.65, n=4) | 0.0171 | 45.6 |
| 333 | 0.442 (0.00535, n=2) | 83.4 (0.439, n=2) | 0.0548 | 58.2 |
| 334 | 0.432 | 70.2 | ＞10.3 | ND |
| 335 | 0.285 | 89.3 | 0.00531 | 73 |
| 336 | 0.377 | 90.2 | 0.00778 | 82.5 |
| 290 | 0.466 (0.0664, n=9) | 66.2 (3.12, n=9) | 0.0238 (0.00530, n=4) | 20.0 (1.15, n=4) |
| 337 | 0.322 | 59.5 | 0.0174 | 34.1 |
| 338 | 0.0189 | 47 | ||
| 339 | 0.326 (0.0357, n=3) | 74.1 (7.97, n=3) | 0.0107 (0.00238, n=2) | 44.0 (2.40, n=2) |
| 340 | 0.450 (0.0182, n=5) | 67.4 (5.12, n=5) | 0.0107 (0.00711, n=4) | 20.1 (2.31, n=4) |
| 341 | 0.496 | 78.9 | 0.0188 | 21.9 |
| 342 | 0.414 | 77.2 | 0.035 | 20.7 |
| 343 | 0.522 | 74.9 | 0.0455 | 41.4 |
| 344 | 0.423 | 85.8 | 0.0343 | 46 |
| 345 | 0.684 | 62 | 0.00308 (0.000666, n=2) | 74.7 (2.86, n=2) |
| 346 | 0.737 (0.201, n=3) | 56.6 (3.94, n=3) | 0.00325 (0.00105, n=3) | 19.3 (0.767, n=3) |
| 347 | 0.759 | 46.9 | 0.00542 (0.00152, n=2) | 24.6 (2.81, n=2) |
| 348 | 0.66 | 47.7 | 0.00346 (n=1/2) | 19.8 |
| 349 | 0.464 (0.0290, n=4) | 64.5 (1.68, n=4) | 0.0151 (0.00111, n=2) | 18.4 (0.337, n=2) |
| 350 | 0.589 | 64.1 | 0.0108 | 21.8 |
| 351 | 0.563 | 66.5 | 0.0196 | 23.5 |
| 352 | 0.552 (0.0267, n=2) | 63.5 (1.51, n=2) | 0.00421 (n=1/2) | 17.4 |
| 353 | 1.96 | 63.1 | 0.559 (0.108, n=2) | 23.0 (0.408, n=2) |
| 291 | 0.466 (0.0476, n=6) | 65.0 (2.15, n=6) | ＞10.0 (n=1/4) | ND |
| 354 | 0.967 | 53.3 | 0.255 (n=1/2) | 22.7 |
| 355 | 1.76 | 50.6 | 0.363 | 18.3 |
| 356 | ＞10.5 | ND | ||
| 357 | 0.118 | 18.2 | ||
| 358 | 0.414 (0.00356, n=2) | 72.3 (1.27, n=2) | 0.00938 (0.00413, n=3) | 21.4 (2.47, n=3) |
| 359 | 0.496 | 69.7 | 0.0841 | 28.4 |
| 360 | 0.0395 | 25.8 | ||
| 361 | 0.269 (n=1/2) | 20.2 | ||
| 362 | ＞11.0 | ND | ||
| 363 | 0.943 | 69.6 | 0.135 | 22.1 |
| 364 | ＞12.0 | ND | ||
| 292 | 0.429 (0.0190, n=4) | 71.5 (3.33, n=4) | 0.00774 (0.00199, n=4) | 29.0 (3.96, n=4) |
| 293 | 0.368 (0.0304, n=4) | 70.6 (0.715, n=4) | 0.00719 (0.00168, n=4) | 29.5 (6.23, n=4) |
| 365 | 0.464 (0.0178, n=3) | 66.9 (1.35, n=3) | 0.00703 (0.00233, n=4) | 20.8 (1.78, n=4) |
| 366 | 0.409 (0.0308, n=3) | 67.6 (3.55, n=3) | 0.00557 (0.00363, n=2) | 21.2 (0.163, n=2) |
| 367 | 0.289 | 89.7 | 0.00666 (0.00118, n=2) | 70.6 (8.61, n=2) |
| 368 | 0.495 | 68.9 | 0.0479 (0.0205, n=2) | 21.3 (4.03, n=2) |
| 369 | 0.381 | 58.8 | 0.0414 (n=1/2) | 19.9 |
| 370 | 0.428 | 63.7 | 0.00990 (0.00149, n=2) | 23.0 (0.470, n=2) |
| 371 | 0.27 | 62.5 | 0.0142 (0.00333, n=2) | 21.7 (0.711, n=2) |
| 372 | 0.379 | 69.1 | 0.00981 (0.00630, n=2) | 32.9 (1.65, n=2) |
| 373 | 0.336 | 65.6 | 0.00954 (0.00348, n=2) | 22.9 (5.88, n=2) |
| 374 | 0.345 | 67.1 | 0.0218 | 34.7 |
| 375 | 0.419 | 70.4 | 0.0114 | 24.2 |
| 376 | 0.326 | 72.6 | 0.0123 | 25.6 |
| 377 | 0.356 | 68.4 | 0.00532 | 16.7 |
| 378 | 0.359 | 68.6 | ＞10.2 | ND |
| 379 | 0.239 | 71 | 0.0181 | 31.9 |
| 380 | 0.188 | 66.8 | 0.0137 | 35 |
| 381 | 0.273 | 73.6 | 0.0155 | 25.8 |
| 比較例 泰帕肽 | 0.442 (se=0.0311, n=9) | 62.9 (se=1.28, n=9) | ＞10.5 (n=1/5) | ND |
| 實例 | hGLP1R B- 抑制蛋白2 Rel EC50 uM (SEM, n) | hGLP1R B- 抑制蛋白2 最高% (SEM, n) |
| 0.00274 (0.000359, n=42) | 104 (3.45, n=42) | |
| 1 | 0.005 | 105 |
| 2 | 0.00882 (0.00269, n=2) | 96.1 (0.742, n=2) |
| 3 | ||
| 4 | 0.00480 (0.000138, n=2) | 92.4 (14.0, n=2) |
| 266 | 0.016 | 17.1 |
| 267 | 0.00901 | 16.5 |
| 272 | ＞12.0 | ND |
| 300 | 0.0054 | 38.4 |
| 301 | 0.00267 | 93.7 |
| 302 | 0.00219 | 98.4 |
| 303 | 0.0179 | 47.7 |
| 315 | 0.0199 | 25.4 |
| 316 | 0.00608 | 26.1 |
| 288 | 0.00674 (0.00278, n=3) | 21.3 (1.94, n=3) |
| 289 | 0.0124 (0.00151, n=3) | 51.3 (6.05, n=3) |
| 327 | 0.00379 | 41.6 |
| 329 | 0.00473 | 63.4 |
| 330 | ＞10.9 | ND |
| 331 | 0.0128 | 44.3 |
| 332 | 0.0171 | 45.6 |
| 333 | 0.0548 | 58.2 |
| 334 | ＞10.3 | ND |
| 335 | 0.00531 | 73 |
| 336 | 0.00778 | 82.5 |
| 290 | 0.0238 (0.00530, n=4) | 20.0 (1.15, n=4) |
| 337 | 0.0174 | 34.1 |
| 338 | 0.0189 | 47 |
| 339 | 0.0107 (0.00238, n=2) | 44.0 (2.40, n=2) |
| 340 | 0.0107 (0.00711, n=4) | 20.1 (2.31, n=4) |
| 341 | 0.0188 | 21.9 |
| 342 | 0.035 | 20.7 |
| 343 | 0.0455 | 41.4 |
| 344 | 0.0343 | 46 |
| 345 | 0.00308 (0.000666, n=2) | 74.7 (2.86, n=2) |
| 346 | 0.00325 (0.00105, n=3) | 19.3 (0.767, n=3) |
| 347 | 0.00542 (0.00152, n=2) | 24.6 (2.81, n=2) |
| 348 | 0.00346 (n=1/2) | 19.8 |
| 349 | 0.0151 (0.00111, n=2) | 18.4 (0.337, n=2) |
| 350 | 0.0108 | 21.8 |
| 351 | 0.0196 | 23.5 |
| 352 | 0.00421 (n=1/2) | 17.4 |
| 353 | 0.559 (0.108, n=2) | 23.0 (0.408, n=2) |
| 291 | ＞10.0 (n=1/4) | ND |
| 354 | 0.255 (n=1/2) | 22.7 |
| 355 | 0.363 | 18.3 |
| 356 | ＞10.5 | ND |
| 357 | 0.118 | 18.2 |
| 358 | 0.00938 (0.00413, n=3) | 21.4 (2.47, n=3) |
| 359 | 0.0841 | 28.4 |
| 360 | 0.0395 | 25.8 |
| 361 | 0.269 (n=1/2) | 20.2 |
| 362 | ＞11.0 | ND |
| 363 | 0.135 | 22.1 |
| 364 | ＞12.0 | ND |
| 292 | 0.00774 (0.00199, n=4) | 29.0 (3.96, n=4) |
| 293 | 0.00719 (0.00168, n=4) | 29.5 (6.23, n=4) |
| 365 | 0.00703 (0.00233, n=4) | 20.8 (1.78, n=4) |
| 366 | 0.00557 (0.00363, n=2) | 21.2 (0.163, n=2) |
| 367 | 0.00666 (0.00118, n=2) | 70.6 (8.61, n=2) |
| 368 | 0.0479 (0.0205, n=2) | 21.3 (4.03, n=2) |
| 369 | 0.0414 (n=1/2) | 19.9 |
| 370 | 0.00990 (0.00149, n=2) | 23.0 (0.470, n=2) |
| 371 | 0.0142 (0.00333, n=2) | 21.7 (0.711, n=2) |
| 372 | 0.00981 (0.00630, n=2) | 32.9 (1.65, n=2) |
| 373 | 0.00954 (0.00348, n=2) | 22.9 (5.88, n=2) |
| 374 | 0.0218 | 34.7 |
| 375 | 0.0114 | 24.2 |
| 376 | 0.0123 | 25.6 |
| 377 | 0.00532 | 16.7 |
| 378 | ＞10.2 | ND |
| 379 | 0.0181 | 31.9 |
| 380 | 0.0137 | 35 |
| 381 | 0.0155 | 25.8 |
經口投與之組合物
將肽溶解於Tris緩衝液(pH 8.0，50 mM)中。滲透增強劑(「PE」)如下製備：將C10溶解於Tris緩衝液(pH 8.0，50 mM)中，將LC、DPC、C12-麥芽糖苷及鼠李糖脂各溶解於磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」)(1X，pH 7.2)中。將肽、PE及蛋白酶抑制劑之溶液混合，以使肽達到300 uM之最終濃度、PE達到100 mM (5% w/v，對於鼠李糖脂)，且蛋白酶抑制劑達到1% (v/v)。
肽於含有及不含肽酶抑制劑的1% (v/v)大鼠小腸液或50% (v/v)豬小腸液中、在37℃下培育。在不同時間點，取出樣品，隨後用含1% TFA之50% ACN/水淬滅以終止酶活性。在不同時間點藉由配備有紫外線(UV)偵測器的高效液相層析(HPLC)或LC-MS/MS分析完整肽且與酶溶液混合之前相對於肽之量標準化。使用實例2之肽及實例4之肽的研究報導於表 15
中。表 15.
表15結果證明可以使用PE而不使用PI製備實例4之肽的口服調配組合物。
| 完整肽% | |||||
| 重組蛋白酶抑制劑(濃度) | 小腸液 | 0分鐘 | 15分鐘 | 30分鐘 | 60分鐘 |
| rSBTI (5 mg/mL) + 肽(實例4) | 50% v/v pig | 100.00 | 96.96 | 96.28 | 88.57 |
| 肽實例4 (無PI；對照) | 50% v/v pig | 100.00 | 72.52 | 41.44 | 18.98 |
| rSBTI (5 mg/mL) + 肽實例2 | 50% v/v pig | 100.00 | 103.02 | 112.69 | 87.33 |
| 肽實例2 (無PI；對照) | 50% v/v pig | 100.00 | 2.42 | 1.90 | 3.09 |
| rSBTCI (0.5 mg/mL) + 肽實例2 | 50% v/v pig | 100.00 | 131.71 | 126.53 | 123.70 |
口服調配物組成
本發明之肽之調配物組成之實例由表16提供。本發明之肽的調配物組成決不限於所提供之實例。表 16
| 調配物 | 調配物組成 | 濃度 |
| 肽(實例1；或實例4或實例3) | 2.4 mg/mL | |
| 1 | C10 | 250 mM |
| SBTI | 75 mg/mL | |
| 肽(實例1) | 2.4 mg/mL | |
| 2 | LC | 500 mM |
| 檸檬酸 | 500 mM | |
| 肽(實例1) | 2.4 mg/mL | |
| 3 | NaTDC | 250 mM |
| SBTI | 75 mg/mL | |
| 肽(實例1、實例2或實例4) | 2.4 mg/mL | |
| 4 | C10 | 250 mM |
| SBTI | 12 mg/mL | |
| 肽(實例1或實例2) | 2.4 mg/mL | |
| 5 | C10 | 125 mM |
| SBTI | 12 mg/mL | |
| 肽(實例1) | 2.4 mg/mL | |
| 6 | C10 | 125 mM |
| SBTI | 24 mg/mL | |
| 肽(實例4) | 2.4 mg/mL | |
| 7 | C10 | 250 mM |
| SFTI | 12 mg/mL |
評估調配物組成對使用液體調配物、經由空腸內(IJ)投藥之大鼠中之肽暴露量的影響。為了製備供大鼠IJ投藥用的液體調配物，將肽、C10或NaTDC及SBTI溶解於50 mM Tris緩衝液pH 8.0中且混合以獲得最終所需濃度。對於LC/檸檬酸調配物而言，將LC及檸檬酸溶解於水中且與溶解於Tris緩衝液中的肽混合。表16中所提供的調配組合物可以作為口服組合物投與。
腸溶性膠囊
本發明之某些肽可能需要腸溶性膠囊組合物且可使用例如表17中闡述的方法製備。腸溶性組合物可藉由將各成分摻混在一起且將摻混物填充於腸溶性膠囊中來製備。
藉由將所述量之一半的癸酸鈉添加至研缽中來製備表17之腸溶性組合物。SBTI (對於實例382-385)或SFTI (對於實例386及387)及肽(實例1至4之肽)，如表17中所示。添加剩餘一半的癸酸鈉。使用研杵及刮刀將混合物輕緩地摻混在一起。必要時，使用研杵進行額外的混合，得到均勻摻混物。可以人工方式藉由個別地稱取所需量之摻混物、填充於膠囊中且用膠囊帽將膠囊體可靠地封閉來填充膠囊。
使用已知方法完成單一膠囊之溶出測試。本發明之肽可以調配為腸溶性口服組合物。
表 17 ： 用於調配物之個別腸溶性膠囊之組成
胺基酸序列
SEQ ID NO:1
GIP (人類)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
SEQ ID NO:2
GLP-1 (7-36) (人類)
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
SEQ ID NO:3
R1
X1
X2
X3
GT X6
TSD X10
X11
X12
X13
X14
D X16
X17
AX19
X20
X21
X22
X23
X24
X25
X26
X27
X28
X29
X30
X31
SEQ ID NO:4
PX32
X33
X34
-R2
SEQ ID NO:5
PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
SEQ ID NO:6
PX32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
X40
-R2
SEQ ID NO:7
K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H] X32
X33
X34
-R2
SEQ ID NO:8
K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H] X32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
-R2
SEQ ID NO:9
K[(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)q
-CO2
H] X32
X33
X34
X35
X36
X37
X38
X39
X40
-R2
SEQ ID NO:10實例 1
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO:11實例 2
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO:12實例 3
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)18
-CO2
H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu) -YLIEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO:13實例 4
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO:14實例 5
Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γ-Glu)-CO-(CH2
)16
-CO2
H)AQ-Aib-EFI -(D-Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO:297
PSSG-R2
SEQ ID NO:298
PSSGAPPPS-R2
SEQ ID NO:299
PSSG
SEQ ID NO:300
PSSG-NH2
SEQ ID NO:301
PSSGAPPPS
SEQ ID NO:302
PSSGAPPPS-NH2
| 肽組分 | |||||||
| 腸溶實例382 | 腸溶實例383 | 腸溶實例384 | 腸溶實例385 | 腸溶實例386 | 腸溶實例387 | ||
| 實例2 | 12.50 | 12.50 | |||||
| 實例4 | 12.50 | 12.50 | |||||
| 實例1 | 12.50 | ||||||
| 實例3 | 12.50 | ||||||
| 癸酸鈉(C10) | 250.00 | 250.00 | 250.00 | 250.00 | 250.00 | 250.00 | |
| SBTI | 62.50 | 62.50 | 62.50 | 62.50 | |||
| SFTI | 62.50 | 62.50 | |||||
| 總膠囊填充重量 | 325.00 | 325.00 | 325.00 | 325.00 | 325.00 | 325.00 | |
| 膠囊尺寸 | 00 型 | 00 型 | 00 型 | 00 型 | 00 型 | 00 型 |
Claims (10)
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為選自以下群組之任一胺基酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13及SEQ ID NO：14。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：13。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：10。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：11。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：12。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO：14。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療2型糖尿病或肥胖症之醫藥品。
- 如請求項8之用途，其中該化合物具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造提供治療性體重減輕之醫藥品。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862702072P | 2018-07-23 | 2018-07-23 | |
| US62/702,072 | 2018-07-23 | ||
| US201862730563P | 2018-09-13 | 2018-09-13 | |
| US62/730,563 | 2018-09-13 | ||
| US201862740596P | 2018-10-03 | 2018-10-03 | |
| US62/740,596 | 2018-10-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202140527A TW202140527A (zh) | 2021-11-01 |
| TWI810606B true TWI810606B (zh) | 2023-08-01 |
Family
ID=67620523
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108125887A TWI735917B (zh) | 2018-07-23 | 2019-07-22 | Gip/glp1共促效劑化合物 |
| TW110125507A TWI810606B (zh) | 2018-07-23 | 2019-07-22 | Gip/glp1共促效劑化合物 |
| TW112115808A TW202332688A (zh) | 2018-07-23 | 2019-07-22 | Gip/glp1共促效劑化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108125887A TWI735917B (zh) | 2018-07-23 | 2019-07-22 | Gip/glp1共促效劑化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112115808A TW202332688A (zh) | 2018-07-23 | 2019-07-22 | Gip/glp1共促效劑化合物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11084861B2 (zh) |
| EP (1) | EP3827015A1 (zh) |
| JP (3) | JP6920559B2 (zh) |
| KR (3) | KR20210031533A (zh) |
| CN (1) | CN112469731A (zh) |
| AU (2) | AU2019311000B2 (zh) |
| BR (1) | BR112020026671A2 (zh) |
| CA (2) | CA3107345A1 (zh) |
| CL (1) | CL2021000158A1 (zh) |
| CO (1) | CO2021000453A2 (zh) |
| CR (1) | CR20210040A (zh) |
| DO (1) | DOP2021000016A (zh) |
| EC (1) | ECSP21004913A (zh) |
| IL (1) | IL279827A (zh) |
| JO (1) | JOP20210016A1 (zh) |
| MA (1) | MA53382A (zh) |
| MX (1) | MX2021000793A (zh) |
| MY (1) | MY197569A (zh) |
| PE (1) | PE20211637A1 (zh) |
| PH (1) | PH12021550154A1 (zh) |
| SG (1) | SG11202100128UA (zh) |
| TW (3) | TWI735917B (zh) |
| WO (1) | WO2020023386A1 (zh) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4212180A1 (en) | 2013-12-18 | 2023-07-19 | The Scripps Research Institute | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
| BR112020026020A2 (pt) * | 2018-07-23 | 2021-03-23 | Eli Lilly And Company | método de uso de um coagonista de gip/glp1 para diabetes |
| CR20210040A (es) * | 2018-07-23 | 2021-02-12 | Lilly Co Eli | Compuestos coagonistas de gip/glp1 |
| US20220411461A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-12-29 | Eli Lilly And Company | Methods of making incretin analogs |
| WO2021175974A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Sanofi | Peptides as selective gip receptor agonists |
| AU2021250319A1 (en) | 2020-03-31 | 2022-12-01 | Antaros Medical Ab | Selective GIP receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging and therapy purposes |
| TW202216746A (zh) | 2020-06-22 | 2022-05-01 | 印度商太陽製藥工業有限公司 | 長效型ｇｌｐ－１／ｇｉｐ雙重促效劑 |
| BR112023000229A2 (pt) | 2020-07-22 | 2023-01-31 | Novo Nordisk As | Composto, composição farmacêutica, e, peptídeo |
| KR20230029480A (ko) | 2020-07-22 | 2023-03-03 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 경구 전달에 적합한 glp-1 및 gip 수용체에서의 공-작용제 |
| KR20230088337A (ko) | 2020-10-17 | 2023-06-19 | 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 | Glp-1/gip 이중 작용제 |
| TW202317173A (zh) * | 2020-12-18 | 2023-05-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑及其用途 |
| KR102691149B1 (ko) | 2021-01-20 | 2024-08-05 | 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| EP4294423A1 (en) | 2021-02-17 | 2023-12-27 | Eli Lilly and Company | Gip/glp1 dual agonist therapeutic methods |
| AR125086A1 (es) * | 2021-03-23 | 2023-06-07 | Lilly Co Eli | Composiciones que contienen análogos de incretina y usos de estas |
| BR112023019389A2 (pt) * | 2021-03-25 | 2023-11-28 | Brightgene Bio Medical Tech Co Ltd | Compostos, agonista de receptor duplo de gip e glp-1, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, uso dos mesmos e método para prevenir e/ou tratar doenças associadas a distúrbios metabólicos |
| IL308280A (en) | 2021-05-07 | 2024-01-01 | Lilly Co Eli | Tablet worn out |
| CN113332416B (zh) * | 2021-05-17 | 2022-02-22 | 宁波大学 | 丙谷二肽在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 |
| CN117866049A (zh) * | 2021-05-28 | 2024-04-12 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 多肽的制备及其应用 |
| CA3222051A1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Nanjing Zhihe Medicine Technology Co., Ltd. | Polypeptide derivative having effect of dual targeted activation of glp-1r and gipr, preparation method therefor, and use thereof |
| WO2023031455A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Sanofi Sa | New peptides as potent and selective gip receptor agonists |
| TW202330584A (zh) | 2022-01-20 | 2023-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
| WO2024012472A1 (zh) * | 2022-07-13 | 2024-01-18 | 杭州中美华东制药有限公司 | Glp-1/gip双激动剂及其制备方法和用途 |
| WO2024050289A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Eli Lilly And Company | Compositions for oral delivery |
| WO2024059674A1 (en) * | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Eli Lilly And Company | Gip and glp-1 dual agonist compounds |
| US20240270821A1 (en) * | 2023-01-31 | 2024-08-15 | Eli Lilly And Company | Gip/glp1/gcg tri-receptor agonists and uses thereof |
| WO2024165571A2 (en) | 2023-02-06 | 2024-08-15 | E-Therapeutics Plc | Inhibitors of expression and/or function |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201636362A (zh) * | 2015-01-09 | 2016-10-16 | 美國禮來大藥廠 | Ｇｉｐ及ｇｌｐ－１共促效劑化合物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2694095B1 (en) * | 2011-04-05 | 2018-03-07 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
| SG11201407137PA (en) * | 2012-05-03 | 2014-11-27 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2014049610A2 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist |
| US20160058881A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-03-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | Prodrugs with prolonged action |
| KR20180115814A (ko) | 2013-05-02 | 2018-10-23 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 화합물의 경구 투여 |
| EP3065767B1 (en) * | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2016198604A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as dual glp-1 /glucagon receptor agonists |
| US20170112897A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for treating brain insulin resistance |
| WO2017112897A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Engineered Controls International, Llc | Noise reducing filler valve |
| TWI767095B (zh) | 2017-12-21 | 2022-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| CR20210040A (es) * | 2018-07-23 | 2021-02-12 | Lilly Co Eli | Compuestos coagonistas de gip/glp1 |
-
2019
- 2019-07-22 CR CR20210040A patent/CR20210040A/es unknown
- 2019-07-22 TW TW108125887A patent/TWI735917B/zh active
- 2019-07-22 MA MA053382A patent/MA53382A/fr unknown
- 2019-07-22 JP JP2020545276A patent/JP6920559B2/ja active Active
- 2019-07-22 PE PE2021000081A patent/PE20211637A1/es unknown
- 2019-07-22 KR KR1020217007140A patent/KR20210031533A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-07-22 CN CN201980049095.7A patent/CN112469731A/zh active Pending
- 2019-07-22 WO PCT/US2019/042822 patent/WO2020023386A1/en active Application Filing
- 2019-07-22 JO JOP/2021/0016A patent/JOP20210016A1/ar unknown
- 2019-07-22 BR BR112020026671-0A patent/BR112020026671A2/pt unknown
- 2019-07-22 CA CA3107345A patent/CA3107345A1/en active Pending
- 2019-07-22 TW TW110125507A patent/TWI810606B/zh active
- 2019-07-22 KR KR1020217002322A patent/KR102351313B1/ko active IP Right Grant
- 2019-07-22 AU AU2019311000A patent/AU2019311000B2/en active Active
- 2019-07-22 EP EP19753218.7A patent/EP3827015A1/en active Pending
- 2019-07-22 TW TW112115808A patent/TW202332688A/zh unknown
- 2019-07-22 SG SG11202100128UA patent/SG11202100128UA/en unknown
- 2019-07-22 MY MYPI2021000294A patent/MY197569A/en unknown
- 2019-07-22 MX MX2021000793A patent/MX2021000793A/es unknown
- 2019-07-22 CA CA3178366A patent/CA3178366A1/en active Pending
- 2019-07-22 US US16/518,468 patent/US11084861B2/en active Active
- 2019-07-22 KR KR1020247011528A patent/KR20240051304A/ko active Search and Examination
-
2020
- 2020-12-29 IL IL279827A patent/IL279827A/en unknown
-
2021
- 2021-01-19 CO CONC2021/0000453A patent/CO2021000453A2/es unknown
- 2021-01-20 CL CL2021000158A patent/CL2021000158A1/es unknown
- 2021-01-20 DO DO2021000016A patent/DOP2021000016A/es unknown
- 2021-01-20 PH PH12021550154A patent/PH12021550154A1/en unknown
- 2021-01-22 EC ECSENADI20214913A patent/ECSP21004913A/es unknown
- 2021-07-02 US US17/366,998 patent/US20220048967A1/en active Pending
- 2021-07-26 JP JP2021121693A patent/JP2021183614A/ja active Pending
-
2023
- 2023-05-02 AU AU2023202709A patent/AU2023202709A1/en not_active Abandoned
- 2023-09-08 JP JP2023145813A patent/JP2023171775A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201636362A (zh) * | 2015-01-09 | 2016-10-16 | 美國禮來大藥廠 | Ｇｉｐ及ｇｌｐ－１共促效劑化合物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI810606B (zh) | Gip/glp1共促效劑化合物 | |
| AU2022231763B2 (en) | Protein tyrosine-tyrosine analogs and methods of using the same | |
| AU2021211451B2 (en) | GIP/GLP1 co-agonist compounds | |
| JP2024056852A (ja) | 糖尿病のためのｇｉｐ／ｇｌｐ１共アゴニストを使用する方法 |