CN117866049A - 多肽的制备及其应用 - Google Patents

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CN117866049A CN202311697938.9A CN202311697938A CN117866049A CN 117866049 A CN117866049 A CN 117866049A CN 202311697938 A CN202311697938 A CN 202311697938A CN 117866049 A CN117866049 A CN 117866049A
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刘卓伟
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Abstract

一系列多肽的制备及其应用，具体公开了式(II)所示序列的多肽。YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGG PSSGA PPPS0(II)。

Description

多肽的制备及其应用
本申请是申请日为2022年5月30日、国际申请号为PCT/CN2022/095859、国际申请进入国家阶段的日期为2023年8月9日、中国国家阶段的申请号为202280014287.6、发明创造名称为“多肽的制备及其应用”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一系列多肽的制备及其应用，具体涉及式(II)所示序列的多肽。
背景技术
非酒精性脂肪肝(NAFLD)的全球发病率高达25％，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的全球发病率约为3％-8％。部分NASH病人将进一步进展为肝硬化及肝癌，是目前终末期肝病和肝移植的主要原因之一。NASH发病机制复杂，目前并没有FDA批准的药物用于治疗该疾病。多项临床前研究发现，葡萄糖依赖性促胰岛素样肽(GIP)/胰高血糖素样肽-1(GLP-1)双重激动剂可用于NASH治疗。礼来在研药物GLP-1/GIP双重激动剂Tirzepatide临床研究结果显示其可改善NASH相关的转氨酶等相关标记物，展现了治疗NASH的潜力。
GLP-1激动剂可以通过多途径协同作用治疗NASH。如：GLP-1激动剂可降低循环中的肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素IL-1β，IL-6，CD163及hsCRP水平，达到抑制炎症的药效。GIP是由小肠的神经内分泌K细胞分泌的多肽，可在GLP-1激动剂治疗基础上进一步缓解肝脏脂肪合成，因此GLP-1/GIP双重激动剂对NASH治疗具有协同效应。
发明内容
本发明提供了式(II)所示序列的多肽，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS0
(II)
其具有以下修饰：
1)i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中i为17(即：当i为17时，17位的异亮氨酸先替换为赖氨酸，然后其侧链上的氨基再与20位的赖氨酸侧链上的氨基与/>相连)，或其中j为20；且
2)式(II)所示系列的多肽另外的0-2个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19；
p选自1和2。
本发明提供了式(P)所示序列的多肽，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS0
(P)
其具有以下修饰：
1)17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连；且
2)式(P)所示序列的多肽的0-2个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19；
p选自1和2。
本发明提供了式(II)所示序列的多肽，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS0
(II)
其具有以下修饰：
1)i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中i为17，其中j为20(17位的异亮氨酸先替换为赖氨酸，然后其侧链上的氨基再与20位的赖氨酸侧链上的氨基相连)；且
2)式(II)所示系列的多肽另外的0-2个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19；
p选自1和2。
在本发明的一些方案中，所述多肽中第21、23或24位中0-2个氨基酸被替换，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述的多肽，其具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)和(IV-10)所示序列，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGGPSSGAPPPS-NH2
(II-1)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK EFVKW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-2)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFIKW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-3)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LLAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-4)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVEW LIAGGPSSGAPPPS-NH2
(III-6)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVQW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(IV-7)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVAW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(IV-8)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVIW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(IV-9)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK EFVEW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(IV-10)
其具有以下修饰：17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基或20和24位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中，
Aib、X、X1和X2如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-NH-C(＝O)-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述m选自2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述n选自15和17，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X2选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(II)所示序列的多肽，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS0
(II)
其具有以下修饰：
1)i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中i为17，其中j为20；
2)式(II)所示多肽的0-2个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19。
本发明提供了式(II)所示序列的多肽，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS0
(II)
其具有以下修饰：
1)i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中i为17，其中j为20；
2)式(II)所示多肽的0-1个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19。
在本发明的一些方案中，上述多肽，其具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)和(III-6)所示序列，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-1)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK EFVKW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-2)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFIKW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-3)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LLAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-4)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVKW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(II-5)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVEW LIAGGPSSGA PPPS-NH2
(III-6)
其具有以下修饰：17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基或20和24位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，
其中，
Aib、X、X1和X2如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X1选自-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-NH-C(＝O)-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述m选自2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述n选自17，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X2选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成其中Z2FZ3为AFV、EFV或AFI，其他变量如本发明所定义。/>
在本发明的一些方案中，上述i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示多肽，
/>
/>
本发明还提供了上述药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量根据上述的多肽化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在本发明的一些方案中，上述多肽化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备治疗NAFLD和NASH的药物上的应用。
在本发明的一些方案中，上述的多肽化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在给药频次上为3天1次，4天1次，1周1次或2周1次。
技术效果
本发明的多肽对GLP-1R/GIPR具有很强的激动活性；本发明化合物具有优异的药代动力学性质、血浆稳定性和极高的血浆蛋白结合度；本发明化合物在STZ-NASH小鼠模型中可显著改善NAS评分。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及起到与天然存在的氨基酸类似的作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(例如与氢、羧基基团、氨基基团和R基团结合的α碳)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这样的类似物可以具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指其结构不同于一般的氨基酸化学结构，但起到与天然存在的氨基酸相似的作用的化学化合物。
本文所述的A或Ala表示丙氨酸，结构为R或Arg表示精氨酸，结构为N或Asn表示天冬酰胺，结构为/>D或Asp表示天冬氨酸，结构为/>C或Cys表示半胱氨酸，结构为/>Q或Gln表示谷氨酰胺，结构为/>E或Glu表示谷氨酸，结构为/>G或Gly表示甘氨酸，结构为/>H或His表示组氨酸，结构为/>I或Ile表示异亮氨酸，结构为/>L或Leu表示亮氨酸，结构为/>K或Lys表示赖氨酸，结构为/>M或Met表示甲硫氨酸，结构为/>F或Phe表示苯丙氨酸，结构为/>P或Pro表示脯氨酸，结构为/>S或Ser表示丝氨酸，结构为/>T或Thr表示苏氨酸，结构为/>W或Trp表示色氨酸，结构为/>Y或Tyr表示酪氨酸，结构为/>V或Val表示缬氨酸，结构为/>Fmoc-AEEA-OH表示
术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>或直形虚线键/>
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMSO代表二甲亚砜；MeOH代表甲醇；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIEA代表二异丙基乙基胺；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；HBTU代表苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HOBT代表1-羟基苯并三唑；HOAT代表1-羟基-7-氮杂苯并三唑；DIC代表N,N'-二异丙基碳二亚胺；DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；PhSiH3代表苯硅烷；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A-1
步骤1：挂树脂
1.1称取4g氯代(邻氯苯基)二苯基甲烷树脂(替代度S＝1.00mmol/g)和1.54g A-1_1，加入到反应柱中，再加入DCM(25mL)，随后加入3mL N,N-二异丙基乙胺至反应柱氮气鼓气2小时，然后加入4mL MeOH至反应柱氮气继续鼓气30分钟，排废，直至没有液体流出，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
1.2加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20分钟，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
步骤2：氨基酸的偶联
2.1A-1_1的偶联
1.称取A-1_1(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加20mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应20分钟，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次，每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
2.2A-1_a的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20分钟，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取A-1_a(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(3.00eq)补加20mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5小时，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF(50mL)洗涤5次，每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
2.3A-1_b的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20分钟，排废，直至没有液体流出，加入DMF(50mL)
洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取A-1_b(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加20mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5小时，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次，每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
步骤3：切割及粗肽干燥
3.1按如下体积配置切割液
3.2将配好的60mL切割液倒入装有干燥后的肽树脂的反应器中，在反应器中鼓气20分钟，过滤，滤液加入烧瓶中，重复此操作两次，将两次收集的切割液旋干后得到A-1。
中间体A-2
参考中间体A-1的合成，得到中间体A-2。
中间体A-3
参考中间体A-1的合成，得到中间体A-3。
中间体A-4
参考中间体A-1的合成，得到中间体A-4。
实施例1
步骤1：称取1.34g 4-(2’,4’-二甲氧基苯基-芴甲氧羰基-氨甲基)-苯氧基乙酰氨基-甲基二苯甲胺树脂(替代度Sub＝0.3mmol/g)，加入到反应柱中，再加入DMF(50mL)至反应柱氮气鼓气体2小时，排废，直至没有液体流出，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
步骤2：加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20分钟，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
步骤3：氨基酸的偶联
3.1Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.2Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.3Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.4Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.5Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.6Fmoc-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.7Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.8Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.9Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.10Fmoc-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.11Fmoc-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.12Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.13Fmoc-Ile-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ile-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.14Fmoc-Leu-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Leu-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.15Fmoc-Trp(Boc)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.16Fmoc-Lys(Dde)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Lys(Dde)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.17Fmoc-Val-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Val-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.18Fmoc-Phe-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Phe-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.19Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.20Fmoc-Lys(Alloc)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Lys(Alloc)-OH(2.0eq)加入到上述树脂中，加入HOBT(2.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸和HOBT溶解后加入DIC(2.00eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.21Fmoc-Gln(Trt)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gln(Trt)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.22Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.23Fmoc-Ile-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ile-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.24Fmoc-Lys(Boc)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Lys(Boc-OH(2.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.25Fmoc-Asp(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Asp(OtBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.26Fmoc-Leu-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Leu-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.27Fmoc-Aib-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Aib-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应2h，茚三酮检测，树脂蓝色。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.28Fmoc-Ile-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ile-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入HOAT(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸和HOAT溶解后加入DIC(6.00eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应1h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.29Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.30Fmoc-Tyr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.31Fmoc-Asp(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Asp(OtBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.32Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.33Fmoc-Thr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Thr(tBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.34Fmoc-Phe-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Phe-OH(6.0q)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.35Fmoc-Thr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Thr(tBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.36Fmoc-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.37Fmoc-Glu(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Glu(OtBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入HOBT(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸和HOBT溶解后加入DIC(6.00eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.38Fmoc-Aib-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Aib-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应过夜，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.39Boc-Tyr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Boc-Tyr(tBu)-OH(6.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(12.0eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(5.70eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.40脱Alloc
1.加入PhSiH3(10.0eq)和DCM(10mL)至反应柱中，氮气鼓起后加入Pd(PPh3)4(0.1eq)，氮气鼓起20min，反应2次，排废，直至没有液体流出。
2.用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.41Fmoc-Ida-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ida-OH(4..0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(8.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(3.80eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.42中间体A-1的偶联
1.加入10％的DBU/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取中间体A-1(1.50eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(3.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(1.45eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.43脱Dde
1.加入3％的肼/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起15min，排废，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
3.44关酰胺环
1.将DIEA(3.0eq)加入到上述树脂的DMF溶液中，后把用DMF溶解好的HATU(1.5eq)缓慢滴加至反应柱中，鼓氮气。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
4.用MeOH(50mL)收缩树脂，每次3min，排废，直至没有液体流出，将树脂倒出干燥，备用。
4.切割及粗肽干燥
4.1按如下体积配置切割液
4.2将干燥后的肽树脂加入到配好的切割液中，在摇床震荡2.5小时，过滤，滤液加入到10倍体积冰异丙醚中，离心，再用异丙醚洗涤5次。在真空干燥2小时得到粗肽，纯化得到多肽化合物WX-001，多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值为[M+4H]/4为1228.6，检测值为1228.7。
实施例2
参考WX-001的合成，得到多肽WX-002。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1243.1，检测值为1242.8。
实施例3
参考WX-001的合成，得到多肽WX-003。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1232.1，检测值为1232.2。
实施例4
参考WX-001的合成，得到多肽WX-004。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1228.6，检测值为1228.2。
实施例5
步骤1：称取1.34g 4-(2’,4’-二甲氧基苯基-芴甲氧羰基-氨甲基)-苯氧基乙酰氨基-甲基二苯甲胺树脂(替代度Sub＝0.3mmol/g)，加入到反应柱中，再加入DMF(50mL)至反应柱氮气鼓气体2小时，排废，直至没有液体流出，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
步骤2：加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20分钟，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
步骤3：氨基酸的偶联
3.1Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.2Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
5.重复3.2步骤，完成以下氨基酸的偶联
/>
/>
3.40脱Alloc
1.加入PhSiH3(10.0eq)和DCM(10mL)至反应柱中，氮气鼓起后加入Pd(PPh3)4(0.1eq)，氮气鼓起20min，反应2次，排废，直至没有液体流出。
2.用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.41Fmoc-Ida-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ida-OH(4..0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(8.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(3.80eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.42中间体A-1的偶联
1.加入10％的DBU/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取中间体A-1(1.50eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(3.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(1.45eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.43脱Dde
1.加入3％的肼/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起15min，排废，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
3.44关酰胺环
1.将DIEA(3.0eq)加入到上述树脂的DMF溶液中，后把用DMF溶解好的HATU(1.5eq)缓慢滴加至反应柱中，鼓氮气。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
4.用MeOH(50mL)收缩树脂，每次3min，排废，直至没有液体流出，将树脂倒出干燥，备用。
4.切割及粗肽干燥
4.1按如下体积配置切割液
4.2将干燥后的肽树脂加入到配好的切割液中，在摇床震荡2.5小时，过滤，滤液加入到10倍体积冰异丙醚中，离心，再用异丙醚洗涤5次。在真空干燥2小时得到粗肽，纯化得到多肽WX-005。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1232.6，检测值为1232.5。
实施例6
参考WX-001的合成，得到多肽WX-006。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1232.4，检测值为1232.4。
实施例7
参考WX-001的合成，得到多肽WX-007。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1218.1，检测值为1218.3。
实施例8
参考WX-001的合成，得到多肽WX-008。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1228.6，检测值为1228.6。
实施例9
步骤1：称取1.34g 4-(2’,4’-二甲氧基苯基-芴甲氧羰基-氨甲基)-苯氧基乙酰氨基-甲基二苯甲胺树脂(替代度Sub＝0.3mmol/g)，加入到反应柱中，再加入DMF(50mL)至反应柱氮气鼓气体2小时，排废，直至没有液体流出，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。
步骤2：加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20分钟，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1分钟，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
步骤3：氨基酸的偶联
3.1Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.2Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
5.重复3.2步骤，完成以下氨基酸的偶联
/>
3.40脱Alloc
1.加入PhSiH3(10.0eq)和DCM(10mL)至反应柱中，氮气鼓起后加入Pd(PPh3)4(0.1eq)，氮气鼓起20min，反应2次，排废，直至没有液体流出。
2.用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.41Fmoc-Ida-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ida-OH(4..0eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(8.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(3.80eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.42中间体A-1的偶联
1.加入10％的DBU/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取中间体A-1(1.50eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(3.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(1.45eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.43脱Dde
1.加入3％的肼/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起15min，排废，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
3.44关酰胺环
1.将DIEA(3.0eq)加入到上述树脂的DMF溶液中，后把用DMF溶解好的HATU(1.5eq)缓慢滴加至反应柱中，鼓氮气。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
4.用MeOH(50mL)收缩树脂，每次3min，排废，直至没有液体流出，将树脂倒出干燥，备用。
4.切割及粗肽干燥
4.1按如下体积配置切割液
4.2将干燥后的肽树脂加入到配好的切割液中，在摇床震荡2.5小时，过滤，滤液加入到10倍体积冰异丙醚中，离心，再用异丙醚洗涤5次。在真空干燥2小时得到粗肽，纯化得到多肽WX-009。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1247.1，检测值为1247.2。
实施例10
步骤1：称取1.08g 4-(2’,4’-二甲氧基苯基-芴甲氧羰基-氨甲基)-苯氧基乙酰氨基-甲基二苯甲胺树脂(替代度Sub＝0.37mmol/g)，加入到反应柱中，再加入DMF(50mL)至反应柱氮气鼓气体2h，排废，直至没有液体流出，加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。
步骤2：加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
步骤3：氨基酸的偶联
3.1Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.2Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.3Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.4Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.5Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.6Fmoc-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.7Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.8Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.9Fmoc-Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Pro-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.10Fmoc-Gly-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-Gly-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.11Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.12Fmoc-Ile-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ile-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.13Fmoc-Leu-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Leu-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.14Fmoc-Trp(Boc)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Trp(Boc)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.15Fmoc-Glu(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.16Fmoc-Val-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Val-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.17Fmoc-Phe-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Phe-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.18Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.19Fmoc-Lys(Alloc)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Lys(Alloc)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(5 0mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.20Fmoc-Gln(Trt)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次，每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gln(Trt)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.21Fmoc-Ala-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ala-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HBTU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.22Fmoc-Lys(Dde)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Lys(Dde)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.23Fmoc-Lys(Boc)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Lys(Boc-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.24Fmoc-Asp(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.25Fmoc-Leu-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Leu-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.26Fmoc-Aib-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Aib-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应2h，茚三酮检测，树脂蓝色。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.27Fmoc-Ile-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ile-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应1h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.28Fmoc-Ser(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.29Fmoc-Tyr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.30Fmoc-Asp(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Asp(OtBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.31Fmoc-Thr(tBu)-SerPsi(Me,Me)Pro-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Thr(tBu)-SerPsi(Me,Me)Pro-OH(2.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(4.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(1.90eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.32Fmoc-Phe-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Phe-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.33Fmoc-Thr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Thr(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.34Fmoc-Gly-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Gly-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.35Fmoc-Glu(OtBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.36Fmoc-Aib-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取Fmoc-Aib-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应过夜，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.37Boc-Tyr(tBu)-OH的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。四氯苯醌检测，树脂蓝色。
2.称取Boc-Tyr(tBu)-OH(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mL DMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，四氯苯醌检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.38脱Alloc
1.加入PhSiH3(10.0eq)和DCM(20mL)至反应柱中，氮气鼓起后加入Pd(PPh3)4(0.10eq)，氮气鼓起20min，反应2次，排废，直至没有液体流出。
2.用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.39Fmoc-Glu-OAll的偶联
1.称取Fmoc-Glu-OAll(3.00eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(6.00eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(2.85eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.40中间体A-1的偶联
1.加入20％的哌啶/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起20min，排废，直至没有液体流出。加入DMF(50mL)洗涤5次,每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
2.称取中间体A-1(1.50eq)加入到上述树脂中，加入DIEA(3.0 0eq)补加10mLDMF至反应柱中，鼓氮气，待氨基酸溶解后加入HATU(1.45eq)。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
3.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
4.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.41脱Alloc
1.加入PhSiH3(10.0eq)和DCM(20mL)至反应柱中，氮气鼓起后加入Pd(PPh3)4(0.10eq)，氮气鼓起20min，反应二次，排废，直至没有液体流出。
2.用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
3.42脱Dde
1.加入3％的hydrazine hydrate/DMF(50mL)至反应柱中，氮气鼓起15mim，排废，加入DMF(50
mL)洗涤5次每次1min，排废，直至没有液体流出。茚三酮检测，树脂蓝色。
3.42关酰胺环
1.将DIEA(3.00eq)加入到上述树脂的DMF溶液中，后把用DMF溶解好的HATU(1.50eq)缓慢滴加至反应柱中，鼓氮气。调节好氮气使树脂均匀鼓起。
2.在25℃的环境中反应0.5h，茚三酮检测，树脂无色透明。
3.抽掉反应液，用DMF洗涤5次(50mL每次)，每次1min，排废，直至没有液体流出。
4.用MeOH(50mL)收缩树脂，每次3min，排废，直至没有液体流出，将树脂倒出干燥，备用。
4.切割及粗肽干燥
4.1按如下体积配置切割液
4.2将干燥后的肽树脂加入到配好的切割液中，在摇床震荡2.5h，过滤，滤液加入到10倍体积冰异丙醚中，离心，再用异丙醚洗涤5次。在真空干燥2h得到粗肽，纯化。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值为1236.1，实测值为1236.0。
实施例11
参考WX-010的合成，得到多肽WX-011。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1236.1，检测值为1236.0。
实施例12
参考WX-001的合成，使用中间体A-2，得到多肽WX-012。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1225.6，检测值为1225.7。
实施例13
参考WX-001的合成，使用中间体A-3，得到多肽WX-013。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1264.9，检测值为1264.6。
实施例14
参考WX-001的合成，使用中间体A-4，得到多肽WX-014。多肽分子量经ESI-MS进行确认，计算值[M+4H]/4为1257.9，检测值为1257.8。
生物测试数据
测试例1：体外GLP-1R/GIPR激动活性测试
A：主要材料：
1)细胞株
该细胞株由上海药明康德构建。详情见下表1。
表1细胞株信息
靶点 宿主细胞 克隆
GLP-1R HEK293 N/A
GIPR CHO N/A
2)试剂与耗材
表2试剂及耗材信息
名称 批次. 货号 厂家
cAMP检测盒 29F 62AM4PEJ Cisbio
1M HEPES 2120919 15630-106 Invitrogen
Hanks平衡盐溶液(HBSS) 2185775 14025 Invitrogen
人血清白蛋白(HSA) SLCF7301 A1653-10G 西格玛
酪蛋白 SLCC9458 C4765-10mL 西格玛
3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX) STBF6061V I5879-5G 西格玛
ECHO qualified 384孔板 0006433672 PP-0200 Labcyte
OptiPlate-384 8210-19481 6007299 珀金埃尔默
3)仪器
表3仪器信息
名称 型号 厂家
EnVision envision2014 珀金埃尔默
Vi-cell counter Vi-CELLTMXR Cell Viability Analyzer 贝克曼
Bravo Bravo V11 安捷伦
ECHO ECHO 555 Labcyte
Centrifuge AllegraTM25R Centrifuge 贝克曼
B.方法
1)实验材料
实验缓冲液
表4缓冲液信息
检测试剂制备
表5检测试剂信息
试剂 储存浓度 体积 终浓度
细胞裂解液 1x 9.5mL ≈1x
D2-cAMP溶液 40x 250μL 1x
cAMP-抗体溶液 40x 250μL 1x
2)实验方法
a)制备化合物板：
待测化合物做10个点4倍稀释，起始浓度为30μM，Bravo完成稀释
b)转移化合物：
1)使用Echo转移100nL化合物至OptiPlate-384plate。
2)将OptiPlate-384plate在1000rpm离心5秒。
c)细胞悬液的制备
1)将一支GLP-1R/GIPR细胞冻存管迅速置于37℃温水中解冻。
2)将细胞悬液转移至Transfer15 mL离心管中，用10mL HBSS轻柔冲洗。
3)将离心管在1000rpm室温离心1分钟。
4)弃去上清。
5)轻柔打散底部细胞并再用10mL HBSS轻柔冲洗，离心沉降细胞，最后用实验缓冲液重悬细胞。
6)利用Vi-cell测量细胞密度与活度。
7)用实验缓冲液将GLP-1R/GIPR细胞浓度稀释至2.0*105/mL。
8)在OptiPlate-384plate中转入100nL稀释好的细胞悬液。
9)室温孵育30分钟。
d)加入检测试剂：
1)在OptiPlate-384plate空孔中加入10μL 800nM梯度稀释好的cAMP标准品。
2)加入10μL cAMP检测试剂。
3)用TopSeal-A film覆盖OptiPlate-384plate，室温孵育60分钟。
揭去TopSeal-A,在EnVision读数。
C实验结果
实验结果如表6所示。
表6体外GLP-1R/GIPR激动活性测试结果
/>
结论：本发明化合物对GLP-1R/GIPR具有很强的激动活性。
测试例2：化合物大鼠药代动力学评价
A.实验目的
测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
B.实验操作
以标准方案测试化合物皮下注射后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次皮下注射(SC,0.048mpk)。注射溶媒为柠檬酸盐缓冲液(20mM,pH＝7)。收集全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
C.实验结果
实验结果如表7所示。
表7大鼠药代动力学测试结果
结论：本发明化合物具有优异的大鼠药代动力学性质。
测试例3：化合物小鼠药代动力学评价
A.实验目的
测试化合物在C57BL/6小鼠体内药代动力学
B.实验操作
以标准方案测试化合物皮下注射给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，皮下注射给药(SC,0.048mpk)。皮下注射溶媒为柠檬酸盐缓冲液(20mM,pH＝7)。收集全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
C.实验结果
实验结果如表8所示。
表8小鼠药代动力学测试结果
结论：本发明化合物具有优异的小鼠药代动力学性质。
测试例4：化合物食蟹猴药代动力学评价
A.实验目的
测试化合物在食蟹猴体内药代动力学
B.实验操作
以标准方案测试化合物静脉注射及皮下注射给药后的哺乳类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予食蟹猴单次皮下注射给药(SC,0.02mpk)。皮下注射溶媒为柠檬酸盐缓冲液(20mM,pH＝7)。收集全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
C.实验结果
实验结果如表9所示。
表9食蟹猴药代动力学测试结果
结论：本发明化合物具有优异的猴药代动力学性质。
测试例5：血浆稳定性测试(PLS)
A.实验目的
研究受试化合物在正常小鼠血浆中的稳定性。
B.实验操作
1.实验前，将凝结的冷冻血浆置于37℃的水浴锅中解冻。血浆4000rpm离心5min，如有血块，清除血块，将pH值调到7.4±0.1。
2.测试化合物溶液的制备：用DMSO稀释制得100μM的溶液。
3.98μL的空白对照血浆加入2μL的测试化合物溶液(100μM)，使得两者混合溶液的最终浓度达到2μM,将其置于37℃水浴条件下培养。
4.在每个时间点(0、10、30、60和120min)分别加入100μL H3PO4溶液和800μL终止溶液(200ng/mL甲糖宁和200ng/mL拉贝洛尔100％的甲醇溶液)来沉淀蛋白并充分混合。
5.样品在转速4000rpm下离心20min，从每孔取100μL上清液进行LC-MS/MS分析。
C.实验结果
实验结果如表10所示。
表10PLS测试结果
化合物编号 WX005 WX009
PLS(H/M)T1/2(min) >289.1/>289.1 >289.1/>238.9
结论：本发明化合物具有优异的血浆稳定性。
测试例6：血浆蛋白结合度测试(PPB)
A.实验目的
研究受试化合物与人/小鼠血浆白蛋白的结合度。
B.实验操作
1.基质准备：实验当天，将血浆在冷水中解冻，并以3220rpm的速度离心5min，以去除所有血块。测量得到的血浆的pH值，并根据需要使用1％的磷酸或1N的氢氧化钠将其pH调整到7.4±0.1。
2.测试化合物的稀释步骤：测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，以制备浓度分别为10mM和2mM的原液。用98μL DMSO稀释2μL原液(2mM)，制得40μM的工作溶液。用240μLDMSO稀释10μL原液，制得400μM对照化合物的工作溶液。将化合物的工作溶液(5μL)与空白基质(995μL)按1:200的比例混合均匀以制备负载基质。
3.分析步骤
3.1将等量的30μL负载基质(n＝2)转移至样品采集板，制备待测时间0(T0)样品用于残留测定。样品立即与相应的空白缓冲液进行匹配，最终体积为60μL，每孔中血浆与缓冲液的体积比为1:1。然后，测试化合物的T0样品分别加入60μL的4％H3PO4的H2O和480μL含有内标物的终止液。然后将它们与其他样品一起储存在2-8℃下等待进一步处理。
3.2将剩余的血浆样品放在37±1℃的二氧化碳培养箱预培养30min。准备无蛋白样品(F样品)，负载基质的样品(230μL)都被转移到聚碳酸酯管(n＝2)中，并在37℃和155000×g(35000rpm)条件下超速离心4h。
3.3为了制备T样品(测试样品)，额外一份含基质样品转移到单独的96孔板(样品培育板)上，并在37℃下培育4h。
3.4离心结束后，从上清液第二层(上层以下)取30μL的无蛋白样品和30μL的T样品转移到新的样品收集板中。每个样品与相应的空白缓冲液或基质混合，最终体积为60μL，基质:缓冲液体积比1:1。在所有样品加入60μL 4％的H3PO4水溶液和480μL的终止溶液(含内标)。混合物在转速4000rpm下离心20min，取各样品上清液100μL进行LC-MS/MS分析。
C.实验结果
实验结果如表11所示。
表11PPB测试结果
化合物编号 WX005 WX009
PPB％unbound(H/M) NA/NA NA/NA
注：NA表示血浆蛋白结合度过高，在正常血浆蛋白浓度下未检出游离药物。
结论：本发明化合物具有极高的血浆蛋白结合度。
测试例7：STZ-NASH小鼠模型体内药效验证
A.实验目的
验证受试物在C57BL/6小鼠经STZ-HFD饲料诱导的NASH模型中的药效。
B.实验操作
建模方法：新生鼠在出生48小时内皮下注射STZ(200ug/只)，母乳喂养4周后挑选空腹血糖值>12mmol/L的动物连续6周HFD喂养，最终建立NASH模型。另挑选8只动物不进行STZ注射和HFD喂养(正常对照组)。
给药方案：HFD喂养一周后开始给药，设定首次给药当天为Day1，之后每隔两天进行皮下注射，连续给药5周。
实验终点检测：病理HE和SR染色。
C.实验结果
实验结果如表12所示。
表12STZ-NASH模型终点动物病理指标
模型溶媒对照组 WX005 WX009
脂肪变性评分 2 1.5 1.0
炎症评分 1.2 1.0 1.4
气球样变评分 0.7 0.1 0
NAS评分 3.9 2.6 2.4
纤维化(％) 1.0 0.8 1.1
结论：本发明化合物在STZ-NASH小鼠模型中可显著改善NAS评分。

Claims (19)

1.式(II)所示序列的多肽及其药学上可接受的盐，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGG PSSGA PPPS0
(II)
其具有以下修饰：
1)i位置替换为赖氨酸后和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中i为17，其中j为20；且
2)式(II)所示系列的多肽另外的0-2个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19；
p选自1和2。
2.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其多肽序列如式(P)所示，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVKW LIAGG PSSGA PPPS0
(P)
其具有以下修饰：
1)17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连；且
2)多肽的0-2个氨基酸被替换；
其中，
Aib的结构为
S0选自
X选自其中，“*”表示与X1相连的位置；
X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-N(R1)-C(＝O)-；
R1选自H和C1-3烷基；
X2选自
m选自2、3和4；
n选自15、16、17、18和19；
p选自1和2。
3.根据权利要求1或2所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的第21、23或24位中0-2个氨基酸被替换。
4.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)和(IV-10)所示序列，
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(II-1)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK EFVKW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(II-2)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFIKW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(II-3)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KIAQK AFVKW LLAGG PSSGA PPPS-NH2
(II-4)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVEW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(III-6)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVQW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(IV-7)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVAW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(IV-8)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK AFVIW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(IV-9)
YAibEGT FTSDY SIAibLD KKAQK EFVEW LIAGG PSSGA PPPS-NH2
(IV-10)
其具有以下修饰：
17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基或20和24位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，
其中，
Aib、X、X1和X2如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，R1选自H。
6.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-NH-C(＝O)-。
7.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，m选自2。
8.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，n选自15和17。
9.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，p选自2。
10.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，X2选自
11.根据权利要求10所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，X2选自
12.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成/>
13.根据权利要求1-4任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成
14.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
15.根据权利要求14所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
16.下式所示多肽及其药学上可接受的盐，
17.一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1～16任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1～16任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐或者根据权利要求17所述的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的药物上的应用。
19.根据权利要求1～16任意一项所述的多肽及其药学上可接受的或者根据权利要求17所述的药物组合物在给药频次上为3天1次，4天1次，1周1次或2周1次。
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