CN111410686B - Glp-1r激活剂的分子改构及其二聚体在治疗代谢病中的应用 - Google Patents
Glp-1r激活剂的分子改构及其二聚体在治疗代谢病中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了基于胰高血糖素样肽‑1受体(GLP‑1R)Exendin‑4、葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽(GIP)‑Exendin 4嵌合多肽、GLP‑1的分子变构体和其二聚体在降糖和治疗代谢综合征中的应用。本发明二聚体是两个相同的含有单个半胱氨酸变构的GLP‑1、Exendin‑4或GIP‑Exendin‑4嵌合肽单体通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成。本发明的H型二聚体(分子内单Ser→Cys替换)在不降低活性的情况下，显著增加了该二聚体的降糖持续时间，本发明的二聚体在体内持续活性长达22天，较阳性对照药Lixisenatide(2天)有明显延长。与Lixisenatide比较，相同摩尔浓度的二聚体2G21产生相似降糖活性和体重降低、诱导产生成倍胰岛素分泌并改善器官毒性的效果，拓展了二聚体的医药用途，如在代谢综合征的治疗，包括糖尿病和肥胖症治疗中的用途，以及用于减少过量食物摄取等。
Description
技术领域
本发明属于医药生物领域，具体涉及GLP-1R激活剂类似肽的分子改构及其同源二聚体在治疗代谢病中的应用。
背景技术
Exendin-4是从Heloderma suspectum唾液中分离出的肠促胰岛素类似物，有39氨基酸，与GLP-1有53％的序列同源性。GIP是一个42氨基酸的胃肠调节肽，它具有调节机体糖代谢、促进胰岛β细胞释放胰岛素和减低体重功能。GLP-1是一种30氨基酸残基的肠促胰岛素类似肽，在营养摄入时由肠L细胞释放。Exendin-4和GLP-1是目前发现的两个GLP-1R激活剂。基于这三种调节糖代谢的活性多肽氨基酸序列，经过近十年的结构显著性改变，每次变构诞生了获得美国FDA或中国SFDA上市或临床批准的降糖GLP-1R激活剂，例如每日一次给药Liraglutide(2011年上市)和Lixisenatide(2016年上市)、每日两次给药Exenatide(2010年上市)和每周一次给药Polyethylene Clycol Loxenatide(2019年上市)，Albiglutide(2014年上市)，Dulaglutide(2014年上市)，Semaglutide(2017年上市)，Taspoglutide(2015年临床失败)和Tirzepatide(2018年II期临床)。Exenatide、Polyethylene Clycol Loxenatide和Lixisenatide是基于活性多肽Exendin-4的氨基酸序列的变构分子，它们已经完成临床入市。Liraglutide、Albiglutide、Dulaglutide、Semaglutide和Taspoglutide是基于活性多肽GLP-1的氨基酸序列变构类似物，它们通过化学合成或基因重组-化学合成联合方法生产。Tirzepatide是基于GIP-Exendin-4双功能受体激活剂的合成分子，它由Lily开发，目前已经完成II期临床。
大部分GLP-1R激活剂治疗时会出现恶心和呕吐现象。由于下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA或者HTPA)是生理性应激反应的一部分，GLP-1R激活剂刺激HPA轴导致皮质酮增加，导致出现部分心率异常。因此，仍然需要：①在激活GIP受体和/或GLP-1受体时，同时拮抗胰高血糖素和GLP-2受体的激活；②需要通过激活GIP受体和/或GLP-1受体效应，来提供体重减轻、拮抗DPP-4和其他形式的降解机制，同时维持较低的免疫原性；③GLP-1R激活剂仍然需要进行优化，因为目前的长效激活剂在比活性(单位质量的降糖效果)、给药剂量、体重降低和副反应方面，已证明都不如天然GLP-1或Exendin-4分子有效，同时需要科技进步提供更长效降糖激活剂和克服毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种GLP-1R激活剂类似肽。本发明的GLP-1R激活剂类似肽通过对Exendin-4、GIP-Exendin-4和GLP-1分别进行分子变构。一方面，在单体肽内部以单Cys→Ser替换，对半胱氨酸在肽链中的位置进行了研究。另一方面，对肽链中赖氨酸(K)侧链ε-氨基上的脂肪酸或脂肪酸取代基修饰进行变构，不同脂肪酸或脂肪酸取代基对GLP-1R激活剂类似肽的活性产生不同影响。本发明还提供了由前述GLP-1R激活剂类似肽形成的同源二聚体，发现不同位置半光氨酸形成的H型结构的二聚体(分子内单Cys→Ser取代)产生不同活性，持续降糖时间最长可达22天，比目前1-7天一次的临床药品增加明显。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激活剂类似肽，所述GLP-1R激活剂类似肽为Exendin-4、GIP-Exendin-4嵌合肽或GLP-1的序列经变构并且一个赖氨酸ε-氨基上脂肪酸链修饰而成。本发明的GLP-1R激活剂类似肽，是以Exendin-4、GIP-Exendin-4或GLP-1肽的氨基酸序列为主链，将主链上的Ser替换为Cys，且主链氨基酸序列中仅含有一个Cys；侧链是主链的其中一个赖氨酸的ε-氨基的脂肪酸链。
优选地，所述GLP-1R激活剂类似肽的具体序列为以下任意一种：
(1)(HN2)H-X2-EGTFTCDLS-X12-QMEEEAV-X20-LFIEWL-X27-NGGPSSGAPP-X38或；
(2)(HN2)H-X2-EGTFTSDLC-X12-QMEEEAV-X20-LFIEWL-X27-NGGPSSGAPP-X38或；
(3)(HN2)H-X2-EGTFTSDLS-X12-QMEEEAV-X20-LFIEWL-X27-NGGPCSGAPP-X38或；
(4)(HN2)H-X2-EGTFTSDLS-X12-QMEEEAV-X20-LFIEWL-X27-NGGPSCGAPP-X38或；
(5)(HN2)Y-X2-EGTFTCDYSI-X13-LDKIAQ-X20-AFVQWLIAGGPSSGAPP-X38或；
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(8)(HN2)Y-X2-EGTFTSDYSI-X13-LDKIAQ-X20-AFVQWLIAGGPSCGAPP-X38或；
(9)(HN2)H-X2-EGTFTSDVSCYLEGQAA-X20-EFIAWLV-X28-GRG(NH2)；
其中，X2或X13为L-α-甘氨酸或L-α-丙氨酸或α-氨基异丁酸(αAib)；X12或X20或X27或X28为赖氨酸，或精氨酸，或侧链ε-氨基上谷氨酰脂肪酸[γ-Glu(N-α-fatty acid)]或谷氨酰脂肪二酸[γ-Glu(N-α-fatty diacid)]修饰的赖氨酸，或侧链ε-氨基上[2×AEEAC-γ-Glu-(N-α-脂肪二酸)]修饰的赖氨酸；X38为PS(HN2)或SKKKKKK(HN2)。所述大写单字母为L-ɑ-氨基酸的缩写或氨基酸取代符号，阿拉伯数字为氨基酸残基排列顺序，NH2代表N末端或者C端酰胺基结构。
优选地，所述GLP-1R激活剂类似肽，当X12或X20或X27或X28为侧链ε-氨基上谷氨酰脂肪酸[γ-Glu(N-α-fatty acid)]或谷氨酰脂肪二酸[γ-Glu(N-α-fatty diacid)]修饰的赖氨酸时，其结构如化学式1所示；当X12或X20或X27或X28为侧链ε-氨基上[2×AEEAC-γ-Glu-(N-α-脂肪二酸)]修饰的赖氨酸时，其结构如化学式2所示。
本发明还提供一种降糖类似肽同源二聚体，所述二聚体由权利要求1-3任一项所述的相同单体之间通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成，构成H型GLP-1R激活剂类似肽同源二聚体。
优选地，所述二聚体的氨基酸序列为以下中的任意一种：
其中，X2或X13为L-α-甘氨酸或L-α-丙氨酸或α-氨基异丁酸(αAib)；X12或X20或X27或X28为赖氨酸，或精氨酸，或侧链ε-氨基上谷氨酰脂肪酸[γ-Glu(N-α-fatty acid)]或谷氨酰脂肪二酸[γ-Glu(N-α-fatty diacid)]修饰的赖氨酸，或侧链ε-氨基上[2×AEEAC-γ-Glu-(N-α-脂肪二酸)]修饰的赖氨酸；X38为PS(HN2)或SKKKKKK(HN2)；“”表示两个半胱氨酸之间形成的二硫键。
优选地，当X12或X20或X27或X28为侧链ε-氨基上谷氨酰脂肪酸[γ-Glu(N-α-fattyacid)]或谷氨酰脂肪二酸[γ-Glu(N-α-fatty diacid)]修饰的赖氨酸时，其结构如化学式1所示；当X12或X20或X27或X28为侧链ε-氨基上[2×AEEAC-γ-Glu-(N-α-脂肪二酸]修饰的赖氨酸时，其结构如化学式2所示。
本发明还提供所述的GLP-1R激活剂类似肽或所述的同源二聚体在制备治疗代谢综合征病症的药物中的用途。优选地，所述代谢综合征病症包括高血糖、糖尿病和肥胖症。
本发明还提供一种治疗代谢综合征的病症的药物，所述药物如上所述的GLP-1R激活剂类似肽或同源二聚体和其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的有益效果：本发明的H型GLP-1R激活剂类似物同源二聚体在降糖强度不低于对应单体肽的情况下，显著增加对应单体激活剂或被FDA或SFDA批准的GLP-1R激活剂临床药物的降糖作用时间达2-3倍左右，所提供的GLP-1R激活剂类似物同源二聚体在体内的活性维持时间长达22天，较阳性药Lixinaglutide(药效维持2天)明显延长。相比临床GLP-1R激活剂，新型二聚体结构变化非常明显，极大便利了其临床应用和市场推广。
附图说明
图1为单一OGTT的血糖测试结果示意图。
图2为2G21治疗T2D模型时体重统计分析图。
图3为2G21治疗T2D模型中的血糖统计分析图。
图4为2G21治疗T2D模型中的糖化血红蛋白统计分析图。
图5为2G21治疗T2D模型中的胰岛素统计分析图。
图6为2G21治疗T2D模型中的谷丙转氨酶统计分析图。
图7为2G21治疗T2D模型中的胰淀粉酶统计分析图。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1单体肽和二聚体的制备
一、单体肽固相化学合成过程：手工固相多肽合成操作步骤。
1、树脂溶涨：将氨基树脂(C末端酰胺化序列用氨基树脂)(购自天津市南开合成科技有限公司)，放入反应锅中，加二氯甲烷(DCM，Dikma Technologies Inc.)15ml/g树脂，振荡30min。SYMPHONY型12通道多肽合成仪(SYMPHONY型号，软件Version.201，ProteinTechnologies Inc.)。
2、接第一个氨基酸：通过沙芯抽滤除去溶剂，加入3倍摩尔的C端第一个Fmoc-氨基酸(所有Fmoc-氨基酸由苏州天马医药集团精细化学品有限公司提供)，再加入10倍摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，最后加入二甲基甲酰胺(DMF)(购自Dikma Technologies Inc.)溶解，振荡30min。用醋酸酐封闭。
3、脱保护：去掉DMF，加20％哌啶-DMF溶液(15ml/g)，5min，过滤去掉溶剂，再加20％哌啶-DMF溶液(15ml/g)，15min。哌啶由国药集团上海化学试剂公司提供。
4、检测：抽掉溶剂。取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮、KCN和苯酚溶液各一滴，105-110℃加热5min，变深蓝色为阳性反应。
5、洗树脂：依次DMF(10ml/g)洗两次，甲醇(10ml/g)洗两次，DMF(10ml/g)洗两次。
6、缩合：根据具体合成条件，以下方法可以在多肽合成中单独或混搭使用：
方法a：三倍量的保护氨基酸和三倍量的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU，苏州天马医药集团精细化学品有限公司)，均用尽量少DMF溶解，加入反应锅中。立刻加入十倍量的N-甲基吗啉(NMM，苏州天马医药集团精细化工有限公司).反应30min，检测呈阴性。
方法b：三倍量的保护氨基酸FMOC-氨基酸和三倍量1-羟基苯并三唑(HOBt，苏州天马医药集团精细化学品有限公司)，均用尽量少DMF溶解，加入反应管，立刻加入三倍量的N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC).反应30min.，检测呈阴性。
7、洗树脂：依次DMF(10ml/g)洗一次，甲醇(10ml/g)洗两次，DMF(10ml/g)洗两次。
8、重复2至6步操作，如表1中氨基酸没有侧链修饰的GLP-1R激活肽，或者具有侧链修饰的GLP-1R激活肽所示，从右到左依次连接相应氨基酸。带有K12或K20或K27或K28修饰的，按照如下9方法合成。
9、合成K{N-ε-[γ-Glu-(N-α-脂肪酸或脂肪二酸)]}：加入10ml 2％水合肼反应30min去除Fmoc-Lys(Dde)-OH的保护基Dde，侧链氨基裸露，用DMF和甲醇交替洗涤六次，茚三酮检测为蓝色。称取550mg的Fmoc-Glu-OTBU，HOBT 250mg，用DMF溶解，加入0.3ml的DIC，混匀，加入到反应器中与赖氨酸侧链氨基反应1h，抽干，DMF洗涤4次，茚三酮检测为无色。向反应器中加入5ml 20％哌啶DMF溶液反应20min，去除Fmoc-Glu-OTBU的氨基保护集团Fmoc,用DMF和甲醇交替洗涤六次，茚三酮检测为蓝色。称取300mg脂肪酸或脂肪二酸，HOBT250mg，用DMF溶解，并且加入0.3ml的DIC，混匀，加入到反应器中反应1h，抽干，DMF洗涤4次，茚三酮检测为无色，用甲醇洗涤2次抽干。
合成K{N-ε-[2×AEEAC-γ-Glu-(N-α-脂肪二酸)]}：在Dde-Lys(fmoc)脱fmoc基团后，加入2mM的Fmoc-AEEAC-OH和2mM六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，45mM的HOBt，用DMF溶解，冰水浴下加入0.375mM的N,N'-二异丙基乙胺(DIPEA)活化3min，加入反应柱反应2h，以茚三酮法检测判断实验终点。反应结束，20％哌啶-DMF溶液(15ml/g)脱除Fmoc，DMF洗涤6次。同样方法再次偶联Fmoc-AEEAC-OH、Fmoc-Glu-OtBu和脂肪二酸链基团。用含2％水合肼反应30min去除序列赖氨酸保护基Dde，经过步骤8接在赖氨酰侧链ε氨基上。
10、将缩合完成的多肽经过DMF(10ml/g)两次，DCM(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次，抽干10min。茚三酮检测阴性。
11、脱除肽链最后N端氨基酸的FMOC保护基，检测呈阳性，溶液抽干备用。
12、按照下列方法洗树脂，依次DMF(10ml/g)两次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次，DCM(10ml/g)两次，10min抽干。
13、从树脂上切割多肽：配制切割液(10毫升/g)：TFA 94％(J.T.Baker ChemicalCompany)、水2.5％、ethanedithiol(EDT,Sigma-Aldrich Chemistry)2.5％和triisopropylsilane(TIS,Sigma-Aldrich Chemistry)1％。切割时间：120min。
14、吹干洗涤：将裂解液用氮气尽量吹干，用乙醚洗六次，然后常温挥干。
15、用如下方法HPLC纯化多肽、鉴定和置于-20℃避光保存。
二、检验方法如下：
1、用HPLC纯化多肽：将粗肽用纯水或者加少量乙腈溶解，按照下列条件纯化：高效液相色谱仪(分析型；软件Class-VP.Sevial System；厂商日本SHIMADZU)和Venusi MRC-ODS C18色谱柱(30×250mm，天津Bonna-Agela Technologies)。流动相A液：0.1％三氟醋酸水溶液，流动相B液：0.1％三氟乙酸+99.9％乙腈溶液(乙腈Fisher Scientific公司购买)。流速：1.0ml/min，上样体积30μl，检测波长220nm。洗脱程序：0～5min：90％A液+10％B液；5～30min：90％A液/10％B液→20％A液/80％B液。
2、最后将纯化后的有效溶液冻干(冻干机Freezone Plus 6型号，L ABCONCO厂商)，既得到成品。
3、鉴定：分别取少量的成品多肽，做HPLC分析其纯度：高效液相色谱仪(厂商日本SHIMADZU)和Venusi MRC-ODS C18色谱柱(4.6x150mm，天津Bonna-Agela Technologies)。流动相A液：0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B液：99.9％乙腈+0.1％三氟乙酸溶液，流速：1.0ml/min，上样体积10μl，检测波长220nm。洗脱程序：0～5min：100％A液；5～30min：100％A液→20％A液/80％B液。要求测定纯度大于95％。具体方法参见我们授权专利(中国专利ZL201410612382.3)。
MS法鉴定多肽分子量：取纯度合格的多肽加入水溶解，加入5％乙酸+8％乙腈+87水溶解测试电喷雾离子化质谱测定分子量，具体方法参见我们授权专利(中国专利ZL201410612382.3)。
4、将粉末状的多肽，密封包装，-20℃避光保存。
三、二聚体的形成：将浓度为1mg/ml的肽链内部带有单半胱氨酸的单体肽，在pH＝9.5磷酸氢二钠水溶液中，37℃保温过夜，形成同源二聚体肽。对于溶解性略差的二聚体肽，每分钟4000转离心20分钟，取沉淀为纯二聚体肽，沉淀用NaCl-PB溶液(用磷酸氢二钠调节生理盐水的pH＝8.0)溶解使用。对于溶解的二聚体肽或上述离心上清通过Sephadex G-25层析分离和鉴定(在2×60cm G-25层析柱和自然流速下，用NaCl-PB溶液为流动项，二聚体组份为第一峰，残余杂质组份为后续峰)。二聚体肽可以通过无巯基还原剂的肽PAGE电泳或质谱加以鉴定，具体方法参见我们授权专利(中国专利ZL201410612382.3)。
四、GLP-1R激活剂类似肽单体及其二聚体由本研究室或委托商业公司合成，发明人通过HPLC纯度、ESI或激光飞行质谱和半胱氨酸氧化确认其结构。本发明合成的GLP-1R激活剂单体如表1所示，同源二聚体肽的氨基酸序列如表2所示。
表1：本发明合成的GLP-1R激活剂类似肽单体的氨基酸序列和其相同剂量单次注射的持续降糖活性
注：表中Tirzepatide为GIP-Exendin-4肽的嵌合体肽；Lixisenatide也是对Exendin 4的变构；CFA(carbon fatty acid)或CFDA(carbon fatty diacid)为碳脂肪酸或碳脂肪二酸；所述K[N-ε-(γ-Glu-N-α-CFA或CFDA)]、K[N-ε-(2×AEEAC-γ-Glu-N-α-CFDA)]表示赖氨酸K侧链ε-氨基的脂肪酰或脂肪二酸单酰基谷氨酰修饰，具体结构如式1或2所示。
实施例2本发明的GLP-1R激活剂降糖效果的持久性研究
1、实验方法：在广东省动物中心购买正常KM小鼠用于糖耐量测定(OGTT)：正常昆明小鼠的糖耐量测定用于筛选药物的降血糖活性和持久性。根据无差别的空腹血糖，雄性昆明小鼠(5周龄)被分成多组(NaCl-PB组、Lixisenatide组、单体G9-G12系列和二聚体2G9-2G12系列组)(n＝6)。在经过两轮14小时进食—10小时禁食的适应期后，KM小鼠在每次10小时的禁食后立即进行糖耐量测定。背部皮下注射药物或单体(用生理盐水pH6.5溶解，其空白对照使用生理盐水)或二聚体肽(用NaCl-PB溶液pH8.0溶解，其空白对照一般使用NaCl-PB溶液)后30min，小鼠准时灌胃5％葡萄糖溶液，准确在灌胃后测定鼠尾血糖值。血糖仪和血糖试纸为Bayer HeathCare LLC公司产品。以各组平均血糖值为判断标准：当各组OGTT平均血糖值连续两次高过同日空白对照组平均血糖值时，测定停止，期间低于空白组血糖持续时间为药效持续时间。
2、实验结果
2.1口服葡萄糖耐受性试验
单次给药后30分，准时在单次口服葡萄糖前(0min)和后10、20、40、60、120min取小鼠尾部血测定血糖，空白对照组使用生理盐水(图1)。结果显示：在10min，与Lixisenatide和G21组比较，2G33组出现显著性葡萄糖增加(P<0.05)。在20min，与空白对照组比较，Lixisenatide和G21组出现显著性降低(P<0.05或0.01)。与Lixisenatide和G21组比较，2G21组出现显著性葡萄糖增加(P<0.05)。在40min，与空白对照组比较，Lixisenatide、G21和G33组出现显著性降低(P<0.05或0.01)。与空白对照、Lixisenatide或G33组比较，2G33组出现显著性葡萄糖降低或增加(P<0.05)。在60min，与空白对照组比较，G21组出现显著性降低(P<0.05)；与Lixisenatide和G21组比较，2G21或2G33组出现显著性葡萄糖增加(P<0.05)。结果显示，在相同时间内，二聚体血糖值明显高过单体肽血糖值，显示二聚体明显延迟吸收。
在单次给药后，持续多天多次OGTT试验(mOGTT)：背部皮下注射药物或单体或二聚体肽后30min，小鼠准时灌胃5％葡萄糖溶液，准确在灌胃后35min测定鼠尾血糖值。以血糖平均值为判断标准，Lixisenatide阳性药降糖持续时间2天、G9系列维持2-9天、G10系列2-11天、G11系列2-11和G12系列7-9天。二聚体2G9系列维持4-21天，2G10系列维持4-22天，2G11系列维持6-21天，2G12系列维持16-20天。各单体组(表1所示)约为其对应二聚体组(表2所示)的1/2持续时间。比较发现，在第11或12位形成二硫键同时在第20位有赖氨酸ε-氨基侧链脂肪酸修饰的二聚体肽(其中以20碳脂肪酸或脂肪二酸为最好)，有明显体重降低，其降糖持续时间也明显增加。比较发现，2G9系列中第11肽，2G10系列中第20和21，2G11系列中第33和34二聚体肽持续时间最长达21-22天。2G10系列中第21肽(2G21)为Exendin 4变构形式，和Lixisenatide阳性对照药的序列有高同源性和相同的侧链脂肪酸修饰，因此选择2G21肽进行体内II型糖尿病(T2D)的治疗以及后续的实验。mOGTT实验需要精准实施，否则结果可能有跳揺。
表2 GLP-1R激活剂二聚体序列及其相同剂量单次皮下注射降糖活性持续时间
注：表中CFA(carbon fatty acid)或CFDA(carbon fatty diacid)为碳脂肪酸或碳脂肪二酸；所述K[N-ε-(γ-Glu-N-α-CFA或CFDA)]、K[N-ε-(2×AEEAC-γ-Glu-N-α-CFDA)]表示K侧链ε-氨基的脂肪酰或脂肪二酸单酰基谷氨酰修饰，具体结构如式1或2所示。所述二聚体由单体肽中的半胱氨酸之间形成的二硫键连接，构成H型二聚体；其中“”表示单体之间两个半光氨酸之间形成二硫键。
实施例3二聚体对II型糖尿病模型治疗效果
一、构建II型糖尿病(T2D)小鼠模型
将C57Bl6/J小鼠放置于标准饮食的SPF级别环境中，自由饮水。所有的实验操作按照实验动物伦理与使用制度指导原则。按照标准饮食饲养天后，将5周龄的C57B16/J雄性小鼠分为6组：NaCl-PB组、Placebo组(模型对照组)、Lixisenatide组、低中高剂量二聚体肽2G21组。NaCl-PB组为空白对照和Placebo为T2D模型对照，它们注射NaCl-PB溶液。所有T2D模型组喂60kcal％的高脂饮食(D12492,常州鼠一鼠二生物技术有限公司，常州，中国)，直到实验结束，空白对照组保持标准饮食直到实验结束。糖尿病模型的建立方法：高脂喂养小鼠4周后，腹腔注射75mg/kg链脲佐菌素(STZ，美国西格玛化学公司)，3天后用50mg/kg剂量的STZ重新腹腔注射，3周后血糖等于或大于11mM的小鼠视为糖尿病小鼠。这些糖尿病组在高脂饮食的基础上，再进行35天的治疗研究。
二、对II型糖尿病治疗效果
肽的溶解度：对于Lys侧链含有脂肪酸修饰结构的，不含Aib氨基酸组成的单体肽在水中显示悬浮状态，而其对应的同源二聚体肽在水中完全溶解；对于Lys侧链含有脂肪酸修饰结构的，含有Aib氨基酸或/和有C端酰胺化结构的单体肽在水中显示完全溶解，而其对应的同源二聚体肽在水中溶解差。对于没有Lys侧链脂肪酸修饰的，单体肽和二聚体都完全溶解于水。所有的二聚体肽分别用NaCl-PB(pH8.0)溶解注射，低、中、高不同剂量的同源二聚体2G21分别溶于NaCl-PB溶液[Na2HPO4缓冲的生理盐水溶液(pH8.0)]中进行动物注射。单体肽溶解在生理盐水溶液注射(pH6.5左右)。
给药浓度设置：我们预实验显示，单次皮下注射0.624nmol/100μl的Lixisenatide肽，其多天多次OGTT的时效关系很容易观察到。所以，在所有的糖耐量实验中，正常昆明小鼠臀部皮下注射单次剂量为0.624nmol/100μl的Lixisenatide或单体肽或二聚体肽，每天早上9点剪尾采血测量血糖并称重。对于OGTT，每个动物的给药、灌胃和取血测糖时间需要精确到秒。T2D动物实验选择Lixisenatide为阳性对照和其给药方式(皮下给药)。
0.624nmol/100μl的Lixisenatide可诱导T2D糖尿病模型(餐后血糖达20mM)的餐后血糖值达到8-11mM。在该临界值，阳性药Lixisenatide与GLP-1R二聚体的效应-剂量关系很容易被观察到。在T2D治疗研究中，在30min内，按每只100μl剂量臀部皮下注射T2D模型鼠，每五天测量实验鼠血糖值，整个测试在40min内完成。二聚体2G21肽高中低剂量分别为1.873、0.624、0.208nmol/100μL，阳性药物Lixisenatide剂量为0.624nmol/100μl(原料药由商业公司合成)，每天注射一次直至35天实验结束。
1、T2D治疗后的体重变化：给药前，T2D模型组体重无显著性差异。实验结束后，与NaCl-PB组比较，Placebo组、Lixisenatide组、L-2G21组(低剂量)、M-2G21组(中剂量)显示体重明显增加(P<0.05或0.001)，但H-2G21组(高剂量)与正常组没有差异，显示治疗有效。与Placebo组相比，Lixisenatide组和H-2G21组的体重下降明显(P<0.05)。各2G21组体重呈剂量依赖性下降，M-2G21组与Lixisenatide组呈相似变化(图2)。
2、T2D治疗中的降血糖作用：与NaCl-PB组相比，Placebo、Lixisenatide、L-和M-2G21组有显著性高的空腹血糖值(图3)(P<0.05或0.001)，或Placebo、Lixisenatide、L-和M-、H-2G21组有显著性高糖化血红蛋白(HbA1c)(图4)(P<0.001)，显示T2D模型是成功的。与Placebo组相比，Lixisenatide和H-2G21组空腹血糖显著性降低(P＜0.05或0.01)，或Lixisenatide、M-2G21和H-2G21组HbA1c显著性降低(P＜0.05)。与Lixisenatide组比较，L-2G21组空腹血糖明显升高(P＜0.05)。注射肽后，血糖水平成剂量依赖性下降，随给药次数越多，效果越好。M-2G21组的血糖变化与Lixisenatide组相似。HbA1c和血糖值在T2D治疗中产生类似的变化。
3、T2D治疗中的血液生化指标检测：在T2D治疗实验后，Placebo、Lixisenatide或L-2G21组出现空腹胰岛素水平显著低于NaCl-PB组(P<0.01或0.001)。各2G21组空腹胰岛素呈剂量依赖性增加，与Lixisenatide组和L-2G21组比较，M-2G21组胰岛素含量增加2-3倍(P<0.05或0.01)。与Placebo、Lixisenatide组或L-2G21组比较，H-2G21组胰岛素含量增加2-4倍(P<0.05或0.001)(图5)，显示等摩尔浓度的二聚体肽诱导2-3倍胰岛素分泌。2G21组谷丙转氨酶(ALT)呈剂量依赖性下降，H-2G21组ALT水平均低于NaCl-PB或Placebo、L-2G21组(P<0.05)(图6)。各2G21组血清淀粉酶呈剂量依赖性下降，但与空白对照或Placebo、Lixisenatide没有统计学差异(P>0.05)(图7)。
从上述实施例中，可以得出以下结论：我们发展的同源二聚体系列可以明显增加药效时间。研究表明，二聚体序列对啮齿类动物T2D模型表现出最有希望应用前景，如持续时间最长的降血糖效应和减轻体重作用。
结构-活性关系表明，没有脂肪酸修饰的二聚体在水中有最好溶解性，具有脂肪酸修饰肽含有Aib氨基酸结构二聚体，甚至带有C末端酰胺化结构，在水中溶解性略差，这些是药物制剂研究的重要数据，也是本研究不同结构GLP-1R激活剂有不同降糖活性持续时间的根本原因—不同空间构象，形成不同理化性质，产生不同降糖持续时间。
单次相同剂量给药，单次OGTT实验结果显示，由于二聚体缓慢吸收而产生较长的降血糖作用。单次相同剂量给药，多次OGTT实验结果表明，较长的持续时间效应涉及二聚体第2位氨基酸、二硫键位置、对称脂肪酸或脂肪二酸修饰的Lys和C端酰胺化等变构相关。表2中显示，最长活性的二聚体结构含有2αAib、11或12Cys-Cys二硫键、对称20脂肪酰或脂肪二酸单酰基-L-γ-谷氨酰基-20赖氨酸或20碳脂肪二酸酰单酰基-γ-Glu-2×AEEAC-20Lys和C末端酰胺化等结构。这些修饰特点如下：(1)αAib→2Ala代换产生更长活性；(2)与其他脂肪酸修饰比较，Lys[2×AEEAC-γ-Glu-(N-α-20碳脂肪二酸)]修饰达到最好结果；(3)C末端酰胺化明显延长活性；(4)二聚体分子中第12或11位二硫键结构显示最好活性。单体肽活性仅是对应二聚体的1/2。
在T2D治疗实验中，2G21组对糖尿病模型HbA1c或空腹血糖(FPG)值有明显降低，有明显降血糖作用，相同摩尔浓度的2G21肽和Lixisenatide对PPG(餐后血糖)或FPG、HbA1c有相似的降低作用。
2G21组体重呈剂量依赖性下降，M-2G21组与Lixisenatide组在体重减低方面一致。较好的体重降低的二聚体肽结构涉及11或12Cys-Cys二硫键、对称20Lys[2×AEEAC-γ-Glu-20碳脂肪酸]修饰和C末端酰胺化等结构。
2G21使谷丙转氨酶(ALT)呈剂量依赖式降低，显示药物对肝脏有着很强的保护作用。
在T2D治疗实验中，2G21组胰岛素呈剂量依赖性增加，与Placebo、Lixisenatide和L-2G21比较，M-或H-2G21组诱导了2-4倍高的胰岛素水平，因而2G21具有更好的降糖作用。
综上所述，本发明的二聚体肽能诱导更多的胰岛素释放，从而产生更好的降血糖作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (4)
1.一种胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激活剂类似肽，其特征在于，所述类似肽的具体序列为以下任意一种：
(1)(HN2)HGEGTFTSDLCK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-18CFA)]QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(2)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-18CFA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(3)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-18CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(4)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-20CFA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(5)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(6)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(2×AEEAC-L-γ-Glu-N-α-18CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(7)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(2×AEEAC-L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(8)(HN2)H-αAib-EGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(2×AEEAC-L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPS(NH2)；
(9)(HN2)H-αAib-EGTFTSDLCK[N-ε-(2×AEEAC-L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)；
(10)(HN2)Hα-Aib-EGTFTSDLCKQMEEEAVRLFIEWLK[N-ε-(2×AEEAC-L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]NGGPSSGAPPPS(NH2)；
(11)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)；
(12)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-20CFA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)；
(13)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)；
(14)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(2×AEEAC-γ-Glu-N-α-18CFDA)LFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)；
(15)(HN2)HGEGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(2×AEEAC-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)；
(16)(HN2)H-αAib-EGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(L-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)；
(17)(HN2)H-αAib-EGTFTSDLCKQMEEEAVK[N-ε-(2×AEEAC-γ-Glu-N-α-20CFDA)]LFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK(NH2)。
2.一种降糖类似肽同源二聚体，其特征在于，所述二聚体由相同单体之间通过半胱氨酸形成的二硫键连接而成，构成H型GLP-1R激活剂类似肽同源二聚体，所述用以连接的半胱氨酸位于所述二聚体单体上的第8位或第11位或第32位或第33位；其中第11位半胱氨酸的二聚体是由权利要求1所述的激活剂类似肽单体构成，其具体序列如以下所示结构中的任意一种：
其中，所述第8位半胱氨酸的二聚体具体结构为以下两种中的一种：
其中，所述第32位半胱氨酸的二聚体具体结构为以下两种中的一种：
其中，所述第33位半胱氨酸的二聚体具体结构为以下两种中的一种：
其中，
表示两个半胱氨酸之间形成的二硫键。
3.如权利要求1所述的GLP-1R激活剂类似肽，或如权利要求2所述的同源二聚体在制备治疗高血糖、糖尿病和肥胖的药物中的用途。
4.一种治疗高血糖、糖尿病和肥胖的药物，其特征在于，所述药物以权利要求1所述的GLP-1R激活剂类似肽或/和其药学上可接受的盐作为活性成分；或者以权利要求2所述的同源二聚体或/和其药学上可接受的盐作为活性成分。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008081418A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-10 | Covx Technologies Ireland Limited | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
| WO2011138421A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| CN107735100A (zh) * | 2015-06-22 | 2018-02-23 | 伊莱利利公司 | 胰高血糖素和glp‑1协同激动剂化合物 |
| CN110845601A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-02-28 | 广东药科大学 | 不同构型的glp-1类似肽修饰二聚体及其制备方法在治疗ii型糖尿病中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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