JP2022500483A - Gip受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年9月24日出願の米国仮特許出願第62/735,510号の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、またはデス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、GluまたはProを表し、
A4が、Gly、またはSerを表し、
A5が、Thr、D−Iva、Glu、Iva、またはSerを表し、
A6が、Phe、Iva、Val、Ala、Aib、Cha、またはα−メチル−Leuを表し、
A7が、Ile、Lys、Ala、Aib、Cha、D−Leu、Ile、Thr、Arg、またはValを表し、
A8が、Ser、Ala、ψ、またはAibを表し、
A9が、Asp、Leu、ψ、Phe、Glu、またはGlnを表し、
A10が、Tyr、Leu、Ser、Cha、またはψを表し、
A11が、Ser、Aib、A5c、A6c、D−Iva、またはIvaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、Ala、Aib、Lys−Ac、Ser、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、ψ、Gln、Leu、Glu、またはIvaを表し、
A14が、Met、Nle、α−メチル−Leu、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、Tyr、ψ、またはAsnを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、Aib、Lys−Ac、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Glu、Lys−Ac、またはψを表し、
A18が、His、Arg、Ala、Aib、D−Iva、Phe、Iva、Leu、Ser、Trp、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、Aib、Arg、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、Asp、Gly、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Asp、Glu、Ala、Leu、Ser、Aib、またはψを表し、
A22が、Phe、α−メチル−Phe、ナフチル−Ala、Asn、Ala、Trp、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Aib、Gln、Glu、Lys、Lys−Ac、Leu、Nle、Arg、Ser、またはψを表し、
A25が、Trp、Tyr、Glu、Phe、Arg、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、Leu、Nle、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、Nle、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、Aib、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、Glu、Lys−Ac、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、Ile、Ser、ψ、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Gly、Ser、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、Gly、Asn、Lys、Gln、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Glu、Lys、Ser、Lys−Ac、Arg、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、Gly、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、デス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A6が、Phe、Iva、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはψを表し、
A11が、Ser、A5c、Leu、Aib、またはChaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、Gln、Leu、またはGluを表し、
A14が、Met、Nle、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Ile、Glu、またはψを表し、
A18が、His、Ala、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Glu、Ala、Leu、Ser、またはψを表し、
A22が、Phe、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Gln、Arg、Asn、Asp、Lys、Lys−Ac、またはψを表し、
A25が、Trp、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A34が、Lys、Gly、Ala、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Lys、Gly、Gln、Ser、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Lys、Ser、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Rが置換基、またはその塩を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Ala、またはAibを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A11が、Ser、A5c、またはA6cを表し、
A13が、Ala、またはAibを表し、
A14が、Met、LeuまたはNleを表し、
A15が、AspまたはGluを表し、
A16が、Lys、Ala、またはLys(R)を表し、
A17が、Ile、またはLys(R)を表し、
A20が、Gln、またはLys(R)を表し、
A24が、Asn、またはAspを表し、
A27が、LeuまたはLys(R)を表し、
A28が、AlaまたはLys(R)を表し、
A29が、GlnまたはLys(R)を表し、
A30が、Lys、Pro、またはLys(R)を表し、
A31が、Phe、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、または欠失を表し、
A35が、Asp、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、または欠失を表し、
A40が、Ile、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Gln、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
Lys(R)がLys残基であり、(R)が置換基、またはその塩を表すが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基、またはその塩を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、またはデス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、GluまたはProを表し、
A4が、Gly、またはSerを表し、
A5が、Thr、D−Iva、Glu、Iva、またはSerを表し、
A6が、Phe、Iva、Val、Ala、Aib、Cha、またはα−メチル−Leuを表し、
A7が、Ile、Lys、Ala、Aib、Cha、D−Leu、Ile、Thr、Arg、またはValを表し、
A8が、Ser、Ala、ψ、またはAibを表し、
A9が、Asp、Leu、ψ、Phe、Glu、またはGlnを表し、
A10が、Tyr、Leu、Ser、Cha、またはψを表し、
A11が、Ser、Aib、A5c、A6c、D−Iva、またはIvaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、Ala、Aib、Lys−Ac、Ser、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、ψ、Gln、Leu、Glu、またはIvaを表し、
A14が、Met、Nle、α−メチル−Leu、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、Tyr、ψ、またはAsnを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、Aib、Lys−Ac、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Glu、Lys−Ac、またはψを表し、
A18が、His、Arg、Ala、Aib、D−Iva、Phe、Iva、Leu、Ser、Trp、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、Aib、Arg、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、Asp、Gly、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Asp、Glu、Ala、Leu、Ser、Aib、またはψを表し、
A22が、Phe、α−メチル−Phe、ナフチル−Ala、Asn、Ala、Trp、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Aib、Gln、Glu、Lys、Lys−Ac、Leu、Nle、Arg、Ser、またはψを表し、
A25が、Trp、Tyr、Glu、Phe、Arg、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、Leu、Nle、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、Nle、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、Aib、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、Glu、Lys−Ac、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、Ile、Ser、ψ、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Gly、Ser、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、Gly、Asn、Lys、Gln、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Glu、Lys、Ser、Lys−Ac、Arg、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、Gly、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
P1−A1−A2−A3−Gly−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2のアミノ酸配列を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、Aib、Ala、Gly、Ser、D−Ala、またはN−メチル−Serを表し、
A3が、Glu、Asp、またはGlnを表し、
A7が、Ile、またはSer、Thrを表し、
A10が、Tyr、Leu、またはSerを表し、
A12が、Ile、LysまたはLys(R)を表し、
A14が、Ile、Leu、またはMetを表し、
A15が、Asp、またはGluを表し、
A16が、Lys、Ser、Gluまたはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Gln、またはψを表し、
A18が、Ala、Arg、またはHisを表し、
A19が、Gln、Ala、Lys、またはGluを表し、
A20が、Gln、Arg、またはLys、HisまたはAlaを表し、
A21が、Asp、またはAlaを表し、
A23が、Val、またはIleを表し、
A24が、Asn、Gln、またはAspを表し、
A25が、Trp、またはThrを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、またはValを表し、
A28が、Ala、SerまたはArgを表し、
A29が、Gln、Aib、Gly、Ala、Thr、SerまたはLysを表し、
A30が、Lys、Glyまたはψを表し、
A31が、Gly、Pro、Gly−OH、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Serまたは欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Proまたは欠失を表し、
A37が、Lys、Proまたは欠失を表し、
A38が、His、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、または欠失を表し、
A40が、Ile、または欠失を表し、
A41が、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはAlaを表し、
A7が、Ile、またはThrを表し、
A13が、Aib、またはAlaを表し、
A14が、Leu、またはMetを表し、
A18が、Ala、またはHisを表し、
A20が、Gln、Arg、またはψを表し、
A21が、Asp、またはAlaを表し、
A22が、Phe、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A24が、Asn、またはGlnを表し、
A27が、LeuまたはIleを表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、LysまたはGlyを表し、
A31が、GlyまたはProを表し、
A32が、Lys、またはSerを表し、
A33が、Lys、またはSerを表し、
A34が、Asn、Gly、またはGlnを表し、
A35が、Asp、Glu、またはAlaを表し、
A36が、Trp、またはProを表し、
A37が、Lys、またはProを表し、
A38が、His、またはProを表し、
A39が、Asn、Gln、またはSerを表し、
A40が、Ile、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはAlaを表し、
A7が、Ile、Leu、またはThrを表し、
A12が、IleまたはLeuを表し、
A13が、Aib、またはAlaを表し、
A14が、Leu、Metまたはψを表し、
A16が、LysまたはArgを表し、
A17が、IleまたはAibを表し、
A18が、Ala、His、またはψを表し、
A20が、Gln、またはAibを表し、
A21が、Asp、Ala、Asnまたはψを表し、
A24が、Asn、Glu、またはGlnを表し、
A26が、LeuまたはIleを表し、
A27が、LeuまたはIleを表し、
A29が、Glnまたはψを表し、
A30が、Lys、Arg、ψ、SerまたはGlnを表し、
A31が、GlyまたはProまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Gly、または欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Serまたは欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
(1)嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸管閉塞、慢性偽性腸閉塞、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、原因不明の慢性悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染に起因する胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下(例えば、高山病)など、
(2)化学療法薬、例えば、(i)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、(ii)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(iii)ドーパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び/または悪心、
(3)放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(4)有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
(6)前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
(7)オピオイド離脱、
(8)妊娠悪阻を含む妊娠、
(9)前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
(10)局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。
[置換基A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルコキシ基、
(7)C6〜14アリールオキシ基(例えば、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7〜16アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ)、
(9)5〜14員芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、ピリジルオキシ)、
(10)3〜14員非芳香族ヘテロシクリルオキシ基(例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1〜6アルキル−カルボニルオキシ基(例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6〜14アリール−カルボニルオキシ基(例えば、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1〜6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1〜6アルキル−カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6〜14アリール−カルバモイルオキシ基(例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5〜14員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、ニコチノイルオキシ)、
(17)3〜14員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基(例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1〜6アルキル基で場合により置換されるC6〜14アリールスルホニルオキシ基(例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルキルチオ基、
(21)5〜14員芳香族複素環基、
(22)3〜14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルキル−カルボニル基、
(26)C6〜14アリール−カルボニル基、
(27)5〜14員芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
(28)3〜14員非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
(29)C1〜6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6〜14アリールオキシ−カルボニル基(例えば、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7〜16アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1〜6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6〜14アリール−カルバモイル基(例えば、フェニルカルバモイル)、
(36)5〜14員芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3〜14員非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基(例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルキルスルホニル基、
(39)C6〜14アリールスルホニル基、
(40)5〜14員芳香族ヘテロシクリルスルホニル基(例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルキルスルフィニル基、
(42)C6〜14アリールスルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5〜14員芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基(例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6〜14アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ)、
(47)5〜14員芳香族ヘテロシクリルアミノ基(例えば、ピリジルアミノ)、
(48)C7〜16アラルキルアミノ基(例えば、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1〜6アルキル−カルボニルアミノ基(例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル−カルボニル)アミノ基(例えば、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6〜14アリール−カルボニルアミノ基(例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1〜6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7〜16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1〜6アルキルスルホニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1〜6アルキル基で場合により置換されるC6〜14アリールスルホニルアミノ基(例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)場合によりハロゲン化されるC1〜6アルキル基、
(58)C2〜6アルケニル基、
(59)C2〜6アルキニル基、
(60)C3〜10シクロアルキル基、
(61)C3〜10シクロアルケニル基及び
(62)C6〜14アリール基。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、またはデス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、GluまたはProを表し、
A4が、Gly、またはSerを表し、
A5が、Thr、D−Iva、Glu、Iva、またはSerを表し、
A6が、Phe、Iva、Val、Ala、Aib、Cha、またはα−メチル−Leuを表し、
A7が、Ile、Lys、Ala、Aib、Cha、D−Leu、Ile、Thr、Arg、またはValを表し、
A8が、Ser、Ala、ψ、またはAibを表し、
A9が、Asp、Leu、ψ、Phe、Glu、またはGlnを表し、
A10が、Tyr、Leu、Ser、Cha、またはψを表し、
A11が、Ser、Aib、A5c、A6c、D−Iva、またはIvaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、Ala、Aib、Lys−Ac、Ser、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、ψ、Gln、Leu、Glu、またはIvaを表し、
A14が、Met、Nle、α−メチル−Leu、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、Tyr、ψ、またはAsnを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、Aib、Lys−Ac、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Glu、Lys−Ac、またはψを表し、
A18が、His、Arg、Ala、Aib、D−Iva、Phe、Iva、Leu、Ser、Trp、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、Aib、Arg、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、Asp、Gly、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Asp、Glu、Ala、Leu、Ser、Aib、またはψを表し、
A22が、Phe、α−メチル−Phe、ナフチル−Ala、Asn、Ala、Trp、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Aib、Gln、Glu、Lys、Lys−Ac、Leu、Nle、Arg、Ser、またはψを表し、
A25が、Trp、Tyr、Glu、Phe、Arg、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、Leu、Nle、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、Nle、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、Aib、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、Glu、Lys−Ac、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、Ile、Ser、ψ、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Gly、Ser、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、Gly、Asn、Lys、Gln、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Glu、Lys、Ser、Lys−Ac、Arg、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、Gly、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、デス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A6が、Phe、Iva、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはψを表し、
A11が、Ser、A5c、Leu、Aib、またはChaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、Gln、Leu、またはGluを表し、
A14が、Met、Nle、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Ile、Glu、またはψを表し、
A18が、His、Ala、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Glu、Ala、Leu、Ser、またはψを表し、
A22が、Phe、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Gln、Arg、Asn、Asp、Lys、Lys−Ac、またはψを表し、
A25が、Trp、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A34が、Lys、Gly、Ala、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Lys、Gly、Gln、Ser、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Lys、Ser、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Rが置換基、またはその塩を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Ala、またはAibを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A11が、Ser、A5c、またはA6cを表し、
A13が、Ala、またはAibを表し、
A14が、Met、LeuまたはNleを表し、
A15が、AspまたはGluを表し、
A16が、Lys、Ala、またはLys(R)を表し、
A17が、Ile、またはLys(R)を表し、
A20が、Gln、またはLys(R)を表し、
A24が、Asn、またはAspを表し、
A27が、LeuまたはLys(R)を表し、
A28が、AlaまたはLys(R)を表し、
A29が、GlnまたはLys(R)を表し、
A30が、Lys、Pro、またはLys(R)を表し、
A31が、Phe、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、または欠失を表し、
A35が、Asp、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、または欠失を表し、
A40が、Ile、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Gln、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
Lys(R)がLys残基であり、(R)が置換基、またはその塩を表すが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基、またはその塩を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、またはデス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、GluまたはProを表し、
A4が、Gly、またはSerを表し、
A5が、Thr、D−Iva、Glu、Iva、またはSerを表し、
A6が、Phe、Iva、Val、Ala、Aib、Cha、またはα−メチル−Leuを表し、
A7が、Ile、Lys、Ala、Aib、Cha、D−Leu、Ile、Thr、Arg、またはValを表し、
A8が、Ser、Ala、ψ、またはAibを表し、
A9が、Asp、Leu、ψ、Phe、Glu、またはGlnを表し、
A10が、Tyr、Leu、Ser、Cha、またはψを表し、
A11が、Ser、Aib、A5c、A6c、D−Iva、またはIvaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、Ala、Aib、Lys−Ac、Ser、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、ψ、Gln、Leu、Glu、またはIvaを表し、
A14が、Met、Nle、α−メチル−Leu、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、Tyr、ψ、またはAsnを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、Aib、Lys−Ac、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Glu、Lys−Ac、またはψを表し、
A18が、His、Arg、Ala、Aib、D−Iva、Phe、Iva、Leu、Ser、Trp、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、Aib、Arg、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、Asp、Gly、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Asp、Glu、Ala、Leu、Ser、Aib、またはψを表し、
A22が、Phe、α−メチル−Phe、ナフチル−Ala、Asn、Ala、Trp、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Aib、Gln、Glu、Lys、Lys−Ac、Leu、Nle、Arg、Ser、またはψを表し、
A25が、Trp、Tyr、Glu、Phe、Arg、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、Leu、Nle、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、Nle、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、Aib、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、Glu、Lys−Ac、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、Ile、Ser、ψ、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Gly、Ser、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、Gly、Asn、Lys、Gln、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Glu、Lys、Ser、Lys−Ac、Arg、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、Gly、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Lys(R)の(R)が置換基、またはその塩を表す。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、Aib、Ala、Gly、Ser、D−Ala、またはN−メチル−Serを表し、
A3が、Glu、Asp、またはGlnを表し、
A7が、Ile、またはSer、Thrを表し、
A10が、Tyr、Leu、またはSerを表し、
A12が、Ile、LysまたはLys(R)を表し、
A14が、Ile、Leu、またはMetを表し、
A15が、Asp、またはGluを表し、
A16が、Lys、Ser、Gluまたはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Gln、またはψを表し、
A18が、Ala、Arg、またはHisを表し、
A19が、Gln、Ala、Lys、またはGluを表し、
A20が、Gln、Arg、またはLys、HisまたはAlaを表し、
A21が、Asp、またはAlaを表し、
A23が、Val、またはIleを表し、
A24が、Asn、Gln、またはAspを表し、
A25が、Trp、またはThrを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、またはValを表し、
A28が、Ala、SerまたはArgを表し、
A29が、Gln、Aib、Gly、Ala、Thr、SerまたはLysを表し、
A30が、Lys、Glyまたはψを表し、
A31が、Gly、Pro、Gly−OH、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Serまたは欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Proまたは欠失を表し、
A37が、Lys、Proまたは欠失を表し、
A38が、His、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、または欠失を表し、
A40が、Ile、または欠失を表し、
A41が、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはAlaを表し、
A7が、Ile、またはThrを表し、
A13が、Aib、またはAlaを表し、
A14が、Leu、またはMetを表し、
A18が、Ala、またはHisを表し、
A20が、Gln、Arg、またはψを表し、
A21が、Asp、またはAlaを表し、
A22が、Phe、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A24が、Asn、またはGlnを表し、
A27が、LeuまたはIleを表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、LysまたはGlyを表し、
A31が、GlyまたはProを表し、
A32が、Lys、またはSerを表し、
A33が、Lys、またはSerを表し、
A34が、Asn、Gly、またはGlnを表し、
A35が、Asp、Glu、またはAlaを表し、
A36が、Trp、またはProを表し、
A37が、Lys、またはProを表し、
A38が、His、またはProを表し、
A39が、Asn、Gln、またはSerを表し、
A40が、Ile、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはAlaを表し、
A7が、Ile、Leu、またはThrを表し、
A12が、IleまたはLeuを表し、
A13が、Aib、またはAlaを表し、
A14が、Leu、Metまたはψを表し、
A16が、LysまたはArgを表し、
A17が、IleまたはAibを表し、
A18が、Ala、His、またはψを表し、
A20が、Gln、またはAibを表し、
A21が、Asp、Ala、Asnまたはψを表し、
A24が、Asn、Glu、またはGlnを表し、
A26が、LeuまたはIleを表し、
A27が、LeuまたはIleを表し、
A29が、Glnまたはψを表し、
A30が、Lys、Arg、ψ、SerまたはGlnを表し、
A31が、GlyまたはProまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Gly、または欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Serまたは欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が置換されているが、ただし、GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない。
EWLLAQGPSSGAPPPS−NH2(化合物番号20、配列番号23)を有する。
式中、
A2が、Ala、Gly、サルコシン、Aib、d−Ala及びd−Serからなる群から選択され、
A3が、Glu及びGlnからなる群から選択され、
A7が、Thr、Ile及びSerからなる群から選択され、
A12が、Ile、Glu及びAspからなる群から選択され、
A13が、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、Tyr、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−NO2)、Phe(4−NH2)、Ala、Ala(2−チエニル)、Ala(ベンゾチエニル)、Ala(4−ピリジル)及びフェニルグリシンから選択され、
A14が、Metまたは酸化Met、Leu、Val、ノルロイシン及びIleからなる群から選択され、
A15が、Glu及びAspからなる群から選択され、
A17が、Ile、Glu、及びGlnからなる群から選択され、
A18が、Ala及びHisからなる群から選択され、
A19が、Val、Ala、Leu、Gln及びIleからなる群から選択され、
A20が、Arg、Lys−Z、Gln、Glu、Asp及びCys−Zからなる群から選択され、
A21が、Glu、Asp及びLeuからなる群から選択され、
A22が、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−Cl)、Tyr、Tyr(4−Me)及びNalからなる群から選択され、
A23が、Ile及びValからなる群から選択され、
A24が、Ala、Asn、Glu、Lys−Z及びCys−Zからなる群から選択され、
A27が、Val、Leu、Ala、及びLys−Zからなる群から選択され、
A28が、Lys−Z、Ala、Arg、及びAsnからなる群から選択され、
A29が、Gly、Gln及びArgからなる群から選択され、
Yが、A30及び−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40からなる群から選択されるか、またはそれが存在せず、
A30及びA40が、−(Lys)n−Z、Gly、及び−Cys−Zからなる群から独立して選択されるか、またはそれが存在せず、
Zが、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン及び−(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択されるか、またはそれが存在せず、
nが、1〜6から選択される整数であり、
mが、0〜3から選択される整数であり、ラクタム結合が、GIP受容体アゴニストペプチドの位置i及びi+4のアミノ酸間で場合により形成され、iが12〜24から選択される整数である。
(式中、R1が、(D)Tyr、デスNH2−Tyr、(D)Phe、デスNH2−Phe、(D)Trp、(D)3Pya、2−Cl−(D)Phe、3−Cl−(D)Phe、4−Cl−(D)Phe、2−F−(D)Phe、3−F−(D)Phe、3,5−ジF(D)Phe、及び3,4,5−トリF(D)Pheからなる群から選択され、
R2が、LysもしくはAlaであり、
R3が、LysもしくはPEG化Lysであり、
Yがアシルであり、R1が(D)Tyr、(D)Phe、(D)Trp、(D)3Pya、2−Cl−(D)Phe、3−Cl−(D)Phe、4−Cl−(D)Phe、2−F−(D)Phe、3−F−(D)Phe、3,5−ジF(D)Phe、もしくは3,4,5−トリF(D)Pheである場合にnが1であり、R1がデスNH2−TyrもしくはデスNH2−Pheである場合にnが0である)で表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
R1が、H−、AcもしくはpGluピログルタミン酸(pGlu、(S)−(−)−2−ピロリドン−5−カルボン酸)、C1〜4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル及びトリフルオロアセチルであり、
X2が、Aib、Ala、D−Ala、Gly、Ser、N−Me−Ser、Ac3c、Ac4cもしくはAc5cであり、
X10が、Tyr、LeuもしくはSerであり、
X11が、SerもしくはLeuであり、
X12が、Lys、ψもしくはIleであり、
X15が、AspもしくはGluであり、
X16が、Ser、Glu、Lysもしくはψであり、
X17が、Ile、Lys、Gln、Argもしくはψであり、
X18が、His、ArgもしくはAlaであり、
X19が、Gln、Lys、AlaもしくはGluであり、
X20が、Gln、Lys、Ala、HisもしくはArgであり、
X21が、Ala、Leu、AspもしくはGluであり、
X23が、ValもしくはIleであり、
X24が、AsnもしくはGluであり、
X25が、TyrもしくはTrpであり、
X27が、Leu、Glu、Ser、LysもしくはValであり、
X28が、Ala、SerもしくはArgであり、
X29が、Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、SerもしくはLysであるか、もしくはそれが存在せず、
Y1が、Lys−Gly、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Ser、Gly−Lys−Lys−Asn−Asp−Trp−Lys−His−Asn−lle−Thr−Glnであるか、もしくはそれが存在せず、
Y2がψであるか、もしくはそれが存在せず、
R2が、−NH2もしくは−OHであり、
ψが、Lys、Arg、Orn及びCysから独立して選択される残基であり、その残基の側鎖が親油性置換基に複合化され、GIP類似体が1個及び1個のみの残基ψを含有する)で表されるアミノ酸配列を含む、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
式中:
A4が、Gly、Acc、Aib、またはβ−Alaであり、
A5が、Thr、Acc、Aib、またはSerであり、
A6が、Phe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X4、X5、X6、X7、X8)PheまたはTrpであり、
A7が、Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、またはValであり、
A8が、Ser、Aib、またはThrであり、
A9が、Asp、Aib、またはGluであり、
A10が、Tyr、Acc、Cha、1Nal、2Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Phe、または(X4、X5、X6、X7、X8)Pheであり、
A11が、Ser、Acc、Aib、NleまたはThrであり、
A12が、Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり、
A13が、Ala、Acc、Aib、ベータ−Ala、D−Ala、Gly、またはSerであり、
A14が、Met、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり、
A15が、Asp、Aib、またはGluであり、
A16が、Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、またはPen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)であり、
A17が、Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり、
A18が、His、Amp、Arg、2−Pal、3−Pal、もしくは4−Pal、Phe、またはTyrであり、
A19が、Gln、Aib、またはAsnであり、
A29が、Gln、Aib、またはAsnであり、
A21が、Asp、Aib、またはGluであり、
A22が、Phe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X4、X5、X6、X7、X8)Phe、またはTrpであり、
A23が、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、またはTleであり、
A24が、Asn、Aib、またはGlnであり、
A25が、Trp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Phe、または(X4、X5、X6、X7、X8)Pheであり、
A26が、Leu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4、X5、X6、X7、X8)PheまたはTleであり、
A27が、Leu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4、X5、X6、X7、X8)PheまたはTleであり、
A28が、Ala、Aib、またはAccであり、
A29が、Gln、Aib、Asnであるか、またはそれが存在せず、
A30が、Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A31が、Gly、Acc、Aib、ベータ−Ala、HN−−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、His、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A32が、Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Cys、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A33が、Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Cys、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A34が、Asn、Aib、Gln、Ser、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A35が、Asp、Aib、Glu、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A36が、Trp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Phe、(X4、X5、X6、X7、X8)Phe、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A37が、Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A38が、His、Amp、2−Pal、3−Pal、4−Pal、Phe、Tyr、HN−−CH((CH2)n−N(R4R5))−−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A39が、Asn、Aib、Gln、HN−−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A40が、Ile、Acc、Aib、Ser、Thr、HN−−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A41が、Thr、Aib、Acc、Asn、Gln、HN−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A42が、Gln、Acc、Aib、Asn、HN−−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
A43が、Acc、Ado、Aib、Ala、Asn、Asp、Cys、Gln、His、Phe、Thr、Trp、HN−−CH((CH2)n−N(R4R5))−C(O)、Cys(スクシンイミド−N−アルキル)、hCys(スクシンイミド−N−アルキル)、Pen(スクシンイミド−N−アルキル)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3−)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)x−C(O)−NH−(CH2)y−CH3)、Cys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、hCys(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3)、Pen(スクシンイミド−N−(CH2)s−NH−C(O)−(CH2)t−CH3−)であるか、またはそれが存在せず、
R1が、OH、NH2、(C1〜C30)アルコキシ、またはNH−−X2−CH2−Z0であり、式中、X2が、(C0〜C30)炭化水素部分であり、Z0が、H、OH、CO2H、またはCONH2であり、R2、R3、R4及びR5の各々が、H、(C1〜C30)アルキル、(C1〜C30)ヘテロアルキル、(C1〜C30)アシル、(C2〜C30)アルケニル、(C2〜C30)アルキニル、アリール(C1〜C30)アルキル、アリール(C1〜C30)アシル、置換(C1〜C30)アルキル、置換(C1〜C30)ヘテロアルキル、置換(C1〜C30)アシル、置換(C2〜C30)アルケニル、置換(C2〜C30)アルキニル、置換アリール(C1〜C30)アルキル、及び置換アリール(C1〜C30)アシルからなる群から独立して選択されるが、ただし、R2が(C1〜C30)アシル、アリール(C1〜C30)アシル、置換(C1〜C30)アシル、または置換アリール(C1〜C30)アシルである場合には、R3が、H、(C1〜C30)アルキル、(C1〜C30)ヘテロアルキル、(C2〜C30)アルケニル、(C2〜C30)アルキニル、アリール(C1〜C30)アルキル、置換(C1〜C30)アルキル、置換(C1〜C30)ヘテロアルキル、置換(C2〜C30)アルケニル、置換(C2〜C30)アルキニル、または置換アリール(C1〜C30)アルキルであり、さらに、R4が(C1〜C30)アシル、アリール(C1〜C30)アシル、置換(C1〜C30)アシル、または置換アリール(C1〜C30)アシルである場合には、R5が、H、(C1〜C30)アルキル、(C1〜C30)ヘテロアルキル、(C2〜C30)アルケニル、(C2〜C30)アルキニル、アリール(C1〜C30)アルキル、置換(C1〜C30)アルキル、置換(C1〜C30)ヘテロアルキル、置換(C2〜C30)アルケニル、置換(C2〜C30)アルキニル、または置換アリール(C1〜C30)アルキルであり、
nが、出現ごとに独立して1〜5までの整数であり、
s、t、x及びyが各々、出現ごとに独立して1〜30までの整数であり、
X4、X5、X6、X7及びX8が各々、出現ごとに独立してH、F、Cl、Br、I、(C1〜10)アルキル、置換(C1〜10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、またはCNである。
(1)M.Bodanszky and M.A.Ondetti:Peptide Synthesis,Interscience Publishers,New York(1966)
(2)Schroeder and Luebke:The Peptide,Academic Press,New York(1965)
(3)Nobuo Izumiya,et al.:Peptide Gosei−no−Kiso to Jikken(Basics and experiments of peptide synthesis),Maruzen Co.により出版(1975)
(4)Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara:Seikagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1,Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins)IV,205(1977)
(5)Haruaki Yajima,ed.:Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel to Development of Pharmaceuticals),Vol.14,Peptide Synthesis,Hirokawa Shotenにより出版。
(2)化学療法薬、例えば、(i)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、(ii)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(iii)ドーパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び/または悪心、
(3)放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(4)有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、ならびに
(6)前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心
(7)オピオイド離脱、
(8)妊娠悪阻を含む妊娠、
(9)前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
(10)局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷について対象の嘔吐症を処置または予防するために使用され得る。
(1)本開示のGIP受容体アゴニストペプチド及び併用薬を同時に処理することによって得られる単一調製物の投与、(2)別個に生成されている、本開示のGIP受容体アゴニストペプチド及び併用薬の2種の調製物の、同じ投与経路による同時投与、(3)別個に生成されている、本開示のGIP受容体アゴニストペプチド及び併用薬の2種の調製物の、同じ投与経路による時間をずらした投与、(4)別個に生成されている、本開示のGIP受容体アゴニストペプチド及び併用薬の2種の調製物の、異なる投与経路による同時投与、(5)別個に生成されている、本開示の化合物及び併用薬の2種の調製物の、異なる投与経路による時間をずらした投与(例えば、本開示のGIP受容体アゴニストペプチド及び併用薬の順序での投与、または逆の順序での投与)など。
(2)本開示の化合物と組み合わせて使用される薬物は、患者の状態(軽度、重度など)に応じて選択され得ること、
(3)処置期間は、本開示の化合物とは異なる作用及び機序を有する併用薬を選択することによって、より長く設定され得ること、
(4)持続的処置効果は、本開示の化合物とは異なる作用及び機序を有する併用薬を選択することによって設計され得ること、ならびに
(5)本開示の化合物及び併用薬の併用によって相乗効果が得られ得ることなどが、達成され得る。
NMP:メチルピロリドン
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
WSC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPCDI:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Oxyma:2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
製剤例1
(1)化合物5 10.0mg
(2)ラクトース 70.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg
(4)可溶性デンプン 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
(1)化合物11 5.0mg
(2)塩化ナトリウム 20.0mg
(3)総量2mLまでの蒸留水
配列番号2:天然ヒトGIP(1〜153、シグナルペプチド:1〜21、プロペプチド:22〜50、ペプチド:52〜93、プロペプチド:95〜153.)mvatktfall llslflavgl gekkeghfsa lpslpvgsha kvsspqprgp ryaegtfisd ysiamdkihq qdfvnwllaq kgkkndwkhn itqrearale lasqanrkee eavepqsspa
knpsdedllr dlliqellac lldqtnlcrl rsr(153 a.a.アクセッション番号NP_004114.1(配列番号2)
配列番号3:配列番号2の天然ヒトGIPのmRNA配列(NCBIアクセッション番号004123.3)
配列番号4〜37:GIP選択的アゴニストペプチド(化合物1〜34)。
本発明はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前述の記載は、本発明の範囲を示すことを意図し、限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲で定義されると理解されるべきである。他の態様、利点、及び修正は、特許請求の範囲内である。
Claims (97)
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含むが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ酸配列を有しない、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含むが、ただし、前記ペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のうちいずれか1つに記載されるようなアミノ酸配列を有しない、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記GIP受容体アゴニストペプチドが、配列番号1に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトGIPペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するが、ただし、前記ペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有しない、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量の29個もしくは30個のアミノ酸を有するGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含む、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記GIP受容体アゴニストペプチドが、配列番号1に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトGIPペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、または少なくとも97%の配列同一性を有するが、ただし、前記ペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有しない、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量の29個もしくは30個のアミノ酸を有するGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記GIP受容体アゴニストペプチドが、配列番号1に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトGIPペプチドのアミノ酸配列1〜29または1〜30に対して少なくとも80%の配列同一性を有する、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量の29個もしくは30個のアミノ酸を有するGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記GIP受容体アゴニストペプチドが、配列番号1に記載されるようなアミノ酸配列を有する天然ヒトGIPペプチドのアミノ酸配列1〜29または1〜30に対して少なくとも80%の配列同一性を有するが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569で提供される任意の29個または30個のアミノ酸ペプチドに記載されるようなアミノ酸配列を有しない、前記方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式(I):P1−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、またはデス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、GluまたはProを表し、
A4が、Gly、またはSerを表し、
A5が、Thr、D−Iva、Glu、Iva、またはSerを表し、
A6が、Phe、Iva、Val、Ala、Aib、Cha、またはα−メチル−Leuを表し、
A7が、Ile、Lys、Ala、Aib、Cha、D−Leu、Ile、Thr、Arg、またはValを表し、
A8が、Ser、Ala、ψ、またはAibを表し、
A9が、Asp、Leu、ψ、Phe、Glu、またはGlnを表し、
A10が、Tyr、Leu、Ser、Cha、またはψを表し、
A11が、Ser、Aib、A5c、A6c、D−Iva、またはIvaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、Ala、Aib、Lys−Ac、Ser、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、ψ、Gln、Leu、Glu、またはIvaを表し、
A14が、Met、Nle、α−メチル−Leu、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、Tyr、ψ、またはAsnを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、Aib、Lys−Ac、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Glu、Lys−Ac、またはψを表し、
A18が、His、Arg、Ala、Aib、D−Iva、Phe、Iva、Leu、Ser、Trp、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、Aib、Arg、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、Asp、Gly、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Asp、Glu、Ala、Leu、Ser、Aib、またはψを表し、
A22が、Phe、α−メチル−Phe、ナフチル−Ala、Asn、Ala、Trp、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Aib、Gln、Glu、Lys、Lys−Ac、Leu、Nle、Arg、Ser、またはψを表し、
A25が、Trp、Tyr、Glu、Phe、Arg、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、Leu、Nle、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、Nle、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、Aib、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、Glu、Lys−Ac、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、Ile、Ser、ψ、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Gly、Ser、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、Gly、Asn、Lys、Gln、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Glu、Lys、Ser、Lys−Ac、Arg、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、Gly、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式(II):P1−A1−A2−A3−Gly−Thr−A6−A7−Ser−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−Trp−Leu−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、デス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A6が、Phe、Iva、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはψを表し、
A11が、Ser、A5c、Leu、Aib、またはChaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、Gln、Leu、またはGluを表し、
A14が、Met、Nle、Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Ile、Glu、またはψを表し、
A18が、His、Ala、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Glu、Ala、Leu、Ser、またはψを表し、
A22が、Phe、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Gln、Arg、Asn、Asp、Lys、Lys−Ac、またはψを表し、
A25が、Trp、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Gly、Pro、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A34が、Lys、Gly、Ala、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Ser、Pro、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Lys、Gly、Gln、Ser、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Lys、Ser、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、Rが置換基、またはその塩を表す、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式(III):P1−A1−A2−A3−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−A11−Ile−A13−A14−A15−A16−A17−His−Gln−A20−Asp−Phe−Val−A24−Trp−Leu−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2を有するペプチドに対して少なくとも80%の配列同一性を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Ala、またはAibを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A11が、Ser、A5c、またはA6cを表し、
A13が、Ala、またはAibを表し、
A14が、Met、LeuまたはNleを表し、
A15が、AspまたはGluを表し、
A16が、Lys、Ala、またはLys(R)を表し、
A17が、Ile、またはLys(R)を表し、
A20が、Gln、またはLys(R)を表し、
A24が、Asn、またはAspを表し、
A27が、LeuまたはLys(R)を表し、
A28が、AlaまたはLys(R)を表し、
A29が、GlnまたはLys(R)を表し、
A30が、Lys、Pro、またはLys(R)を表し、
A31が、Phe、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Ala、Gly、または欠失を表し、
A35が、Asp、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、または欠失を表し、
A40が、Ile、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Gln、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
Lys(R)がLys残基であり、(R)が置換基、またはその塩を表すが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、前記Lys(R)の(R)が置換基、またはその塩を表す、前記方法。 - 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、配列番号4〜37のアミノ酸配列を有するGIP受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記ペプチドが式(IV):P1−A1−A2−A3−Gly−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2を有するペプチドに対して少なくとも80%の配列同一性を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、前記GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、前記Lys(R)の(R)が置換基を表す、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効用量の単剤療法を施すことからなり、前記単剤療法がGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、前記ペプチドが式(IV):P1−A1−A2−A3−Gly−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2を有するペプチドに対して少なくとも80%の配列同一性を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、前記GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、前記Lys(R)の(R)が置換基を表す、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効用量の単剤療法を施すことからなり、前記単剤療法がGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩から本質的になり、前記ペプチドが式(IV):P1−A1−A2−A3−Gly−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2を有するペプチドに対して少なくとも80%の配列同一性を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Ser、Proまたは欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Glnまたは欠失を表すが、
ただし、A14がLeuまたはLys(R)である場合には、前記GIP受容体アゴニストペプチドが少なくとも40アミノ酸長であり、A40がArg、LysまたはGluではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、前記Lys(R)の(R)が置換基を表す、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、式(V):P1−Tyr−A2−A3−Gly−Thr−Phr−A7−Ser−Asp−A10−Ser−A12−Ala−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−Phe−A23−A24−A25−Leu−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−P2のアミノ酸配列を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、Aib、Ala、Gly、Ser、D−Ala、またはN−メチル−Serを表し、
A3が、Glu、Asp、またはGlnを表し、
A7が、Ile、またはSer、Thrを表し、
A10が、Tyr、Leu、またはSerを表し、
A12が、Ile、Lys、またはψを表し、
A14が、Ile、Leu、またはMetを表し、
A15が、Asp、またはGluを表し、
A16が、Lys、Ser、Gluまたはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Gln、またはψを表し、
A18が、Ala、Arg、またはHisを表し、
A19が、Gln、Ala、Lys、またはGluを表し、
A20が、Gln、Arg、またはLys、HisまたはAlaを表し、
A21が、Asp、またはAlaを表し、
A23が、Val、またはIleを表し、
A24が、Asn、Gln、またはAspを表し、
A25が、Trp、またはThrを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、またはValを表し、
A28が、Ala、SerまたはArgを表し、
A29が、Gln、Aib、Gly、Ala、Thr、SerまたはLysを表し、
A30が、Lys、Glyまたはψを表し、
A31が、Gly、Pro、Gly−OH、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、または欠失を表し、
A40が、Ile、または欠失を表し、
A41が、Thr、または欠失を表し、
A42が、Gln、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、式(VI):P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Phr−A7−Ser−Asp−Thr−Ser−Ile−A13−A14−Asp−Lys−Ile−A18−Gln−A20−A21−A22−Val−A24−Trp−Leu−A27−Ala−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−P2のアミノ酸配列を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはAlaを表し、
A7が、Ile、またはThrを表し、
A13が、Aib、またはAlaを表し、
A14が、Leu、またはMetを表し、
A18が、Ala、またはHisを表し、
A20が、Gln、Arg、またはψを表し、
A21が、Asp、またはAlaを表し、
A22が、Phe、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A24が、Asn、またはGlnを表し、
A27が、LeuまたはIleを表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、LysまたはGlyを表し、
A31が、GlyまたはProを表し、
A32が、Lys、またはSerを表し、
A33が、Lys、またはSerを表し、
A34が、Asn、Gly、またはGlnを表し、
A35が、Asp、Glu、またはAlaを表し、
A36が、Trp、またはProを表し、
A37が、Lys、またはProを表し、
A38が、His、またはProを表し、
A39が、Asn、Gln、またはSerを表し、
A40が、Ile、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Gln、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない、前記方法。 - 対象の嘔吐症の処置方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、式(VII):P1−Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Phr−A7−Ser−Asp−Thr−Ser−A12−A13−A14−Asp−A16−A17−A18−Gln−A20−A21−Phe−Val−A24−Trp−A26−A27−Ala−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−P2のアミノ酸配列を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A2が、AibまたはAlaを表し、
A7が、Ile、Leu、またはThrを表し、
A12が、IleまたはLeuを表し、
A13が、Aib、またはAlaを表し、
A14が、Leu、Metまたはψを表し、
A16が、LysまたはArgを表し、
A17が、IleまたはAibを表し、
A18が、Ala、His、またはψを表し、
A20が、Gln、またはAibを表し、
A21が、Asp、Ala、Asnまたはψを表し、
A24が、Asn、Glu、またはGlnを表し、
A26が、LeuまたはIleを表し、
A27が、LeuまたはIleを表し、
A29が、Glnまたはψを表し、
A30が、Lys、Arg、ψ、SerまたはGlnを表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Ser、または欠失を表し、
A33が、Ser、または欠失を表し、
A34が、Gly、または欠失を表し、
A35が、Ala、または欠失を表し、
A36が、Pro、または欠失を表し、
A37が、Pro、または欠失を表し、
A38が、Pro、または欠失を表し、
A39が、Ser、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない、前記方法。 - 非2型糖尿病対象の嘔吐症を処置する方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式(I):P1−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2のアミノ酸配列を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、Phe、D−Tyr、モノ−ハロ−Phe、ビス−ハロ−Phe、モノ−ハロ−Tyr、ビス−ハロ−Tyr、モノ−ハロ−D−Phe、ビス−ハロ−D−Phe、モノ−ハロ−D−Tyr、ビス−ハロ−D−Tyr、デス−アミノ−Phe、またはデス−アミノ−Tyrを表し、
A2が、Ala、Aib、D−Ala、Gly、Ser、またはSarを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A4が、Gly、またはSerを表し、
A5が、Thr、D−Iva、Glu、Iva、またはSerを表し、
A6が、Phe、Iva、Val、Ala、Aib、Cha、またはα−メチル−Leuを表し、
A7が、Ile、Lys、Ala、Aib、Thr、Cha、D−Leu、Ile、Arg、またはValを表し、
A8が、Ser、Ala、ψ、またはAibを表し、
A9が、Asp、Leu、ψ、Phe、Glu、またはGlnを表し、
A10が、Tyr、Leu、Ser、Cha、またはψを表し、
A11が、Ser、Aib、A5c、A6c、D−Iva、またはIvaを表し、
A12が、Ile、Lys、Glu、Asp、Ala、Aib、Lys−Ac、Ser、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A13が、Ala、Aib、Tyr、D−Iva、ψ、Gln、Leu、Glu、またはIvaを表し、
A14が、Met、Nle、Leu、α−メチル−Leu、またはψを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、Tyr、ψ、またはAsnを表し、
A16が、Lys、Ala、Ser、Glu、Arg、Aib、Lys−Ac、またはψを表し、
A17が、Ile、Lys、Arg、Aib、Gln、Glu、Lys−Ac、またはψを表し、
A18が、His、Arg、Ala、Aib、D−Iva、Phe、Iva、Leu、Ser、Trp、またはψを表し、
A19が、Gln、Lys、Glu、Ala、Val、Ser、Aib、Arg、またはψを表し、
A20が、Gln、Lys、Ala、His、Arg、Aib、Asp、Gly、またはψを表し、
A21が、Asp、Leu、Asn、Asp、Glu、Ala、Leu、Ser、Aib、またはψを表し、
A22が、Phe、α−メチル−Phe、ナフチル−Ala、Asn、Ala、Trp、またはψを表し、
A23が、Val、Ile、またはψを表し、
A24が、Asn、Asp、Glu、Ala、Aib、Gln、Glu、Lys、Lys−Ac、Leu、Nle、Arg、Ser、またはψを表し、
A25が、Trp、Tyr、Glu、Phe、Arg、α−メチル−Phe、またはψを表し、
A26が、Leu、Aib、Iva、Leu、Nle、またはψを表し、
A27が、Leu、Glu、Ser、Lys、Val、Ile、Nle、またはψを表し、
A28が、Ala、Ser、Arg、Leu、Met、Lys、Lys−Ac、Aib、またはψを表し、
A29が、Gln、Gly、Ala、Thr、Ser、Lys、Aib、ψ、または欠失を表し、
A30が、Lys、Arg、Pro、Gly、Glu、Lys−Ac、ψ、または欠失を表し、
A31が、Phe、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、Gly、Ile、Ser、ψ、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、ψ、または欠失を表し、
A35が、Asp、Ala、Pro、Ser、Glu、ψ、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Gly、ψ、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、Gly、ψ、または欠失を表し、
A39が、Asn、Ser、Gly、Asn、Lys、Gln、ψ、または欠失を表し、
A40が、Ile、Arg、Glu、Lys、Ser、Lys−Ac、Arg、ψ、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、Gly、ψ、または欠失を表し、
A42が、Gln、Gly、ψ、または欠失を表し、
A43が、ψ、または欠失を表し、
ψが、Lys、Arg、Orn、及びCysから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖が置換されているが、ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドが配列番号1に記載されるようなアミノ配列を有する天然ヒトGIPではない、前記方法。 - 非2型糖尿病対象の嘔吐症を処置する方法であって、治療有効量のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を投与することを含み、前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式(IV):P1−A1−A2−A3−Gly−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−A39−A40−A41−A42−A43−P2のアミノ酸配列を有し、
式中、
P1が、式
−RA1、
−CO−RA1、
−CO−ORA1、
−CO−CORA1、
−SO−RA1、
−SO2−RA1、
−SO2−ORA1、
−CO−NRA2RA3、
−SO2−NRA2RA3、
−C(=NRA1)−NRA2RA3で表される基を表すか、またはそれが存在せず、
RA1、RA2、及びRA3が各々独立して、水素原子、場合により置換される炭化水素基、または場合により置換される複素環基を表し、
P2が、−NH2または−OHを表し、
A1が、Tyr、D−Tyr、Phe、または3,5ジ−Br−Tyrを表し、
A2が、Aib、Ala、またはD−Alaを表し、
A3が、Glu、またはProを表し、
A5が、Thr、またはGluを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、Thr、またはValを表し、
A8が、Ser、またはLys(R)を表し、
A9が、Asp、Leu、Lys(R)、またはPheを表し、
A10が、Tyr、またはLys(R)を表し、
A11が、Aib、A5c、A6c、またはSerを表し、
A12が、Ile、Glu、またはLys(R)を表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Glu、Leu、Lys(R)、Tyr、またはD−Ivaを表し、
A14が、Leu、Met、Lys(R)、またはNleを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Lys(R)、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Arg、Ala、Lys(R)、またはLysを表し、
A17が、Aib、Glu、Lys(R)、Gln、またはIleを表し、
A18が、Ala、Lys(R)、またはHisを表し、
A19が、Gln、Lys(R)、Glu、Val、Ala、またはSerを表し、
A20が、Aib、Lys(R)、Arg、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Ala、Glu、Lys(R)、Leu、Aib、またはSerを表し、
A22が、Phe、Lys(R)、ナフチル−Ala、またはαMePheを表し、
A23が、Ile、Lys(R)、またはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Ala、Gln、Glu、Asp、Lys、またはLys(R)を表し、
A25が、Trp、Lys(R)、またはαMePheを表し、
A26が、Aib、Lys(R)、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leu、Lys(R)、Val、またはIleを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(R)を表し、
A29が、Gln、Aib、またはGlyを表し、
A30が、Arg、Lys、Pro、Gly、Lys(R)、または欠失を表し、
A31が、Gly、Pro、または欠失を表し、
A32が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A33が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A34が、Asn、Gly、Ala、Gln、または欠失を表し、
A35が、Asp、Glu、Pro、Ala、または欠失を表し、
A36が、Trp、Pro、または欠失を表し、
A37が、Lys、Pro、Lys(R)、または欠失を表し、
A38が、His、Pro、Ser、または欠失を表し、
A39が、Asn、Gln、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Glu、Ile、Lys、Lys(R)、または欠失を表し、
A41が、Ile、Thr、または欠失を表し、
A42が、Gln、または欠失を表すが、
ただし、前記GIP受容体アゴニストペプチドがPCT出願第PCT/JP2018/013540号に開示される配列番号4〜569のアミノ酸配列を有するペプチドではなく、A8〜A42から選択される任意の1個または2個のアミノ酸が、場合によりLys(R)を表し、前記Lys(R)の(R)が置換基、またはその塩を表す、前記方法。 - 前記Lys(R)の(R)基がX−L−を表し、LがPEG及び/または2個以上のアミノ酸を含む二価リンカーを表し、Xが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Lys(R)の(R)基がX−L−を表し、Lが結合または二価置換基を表し、Xが場合により置換される炭化水素基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Lys(R)の(R)基がX−L−を表し、Lが結合または二価置換基を表し、Xが、C6〜C20一酸、C6〜C20二酸もしくはアセチル基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:Ac−YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIIQ−OH(配列番号4)で表されるか、またはその塩である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:Y(D−Ala)EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW(Lys(R))HNIIQ−NH2(配列番号5)で表されるか、またはその塩である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAEGTFISDYSIAMD(Lys−(R))IHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIIQ−NH2(配列番号6)で表されるか、またはその塩である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YD−AlaEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK−OH(配列番号7)で表されるか、またはその塩である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIAMDKK(g−Glu−C16)HQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIIQ−OH(配列番号8)で表されるか、またはその塩である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:FAibEGTFISDYX*IA(Nle)DKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ−OH(X*が1−アミノ,1−シクロペンタンカルボン酸である、配列番号12)で表され、式中、Rが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:(3,5−ジBr−Tyr)AibEGTFISDYSIAib(Nle)DKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ−OH(配列番号11)で表され、式中、Rが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAPGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS−NH2(配列番号15)で表され、式中、Rが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:Y(D−Ala)EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS−NH2(配列番号14)で表され、式中、Rが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIYMEKEAV(Lys(R))EFIAWLVKG−OH(配列番号9)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:Ac−(D−Tyr)AEGTFISDYSIAMDAIHQQDFVNWLLAQ(LysR)−NH2(配列番号10)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIYLDKQAAAibEFVNWLLAGGPSSGAPPPS(Lys(R))−NH2(配列番号13)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YD−AlaEGTFISDYSIAMD(Lys(R))IHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIIQ−NH2(配列番号16)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YD−AlaEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIIQ−NH2(配列番号17)で表される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIYMEKEAVREFIAWLVKGGPSSGAPPPS(Lys(R))−NH2(配列番号18)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQRAFVQWLIAAibKGKKQEWKHQITQ(Lys(R))−NH2(配列番号19)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIYLDKQAAAibEFVNWLLAGGPSSGAPPPS−(Lys(R))−NH2(配列番号20)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ(Lys(R))AFVQWLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号21)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ(Lys(R))−OH(配列番号22)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIELDK(Lys(R))AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2(配列番号23)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS(Lys(R))−NH2(配列番号24)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYS(Lys(R))ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2(配列番号25)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIELEK(Lys(R))AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS−NH2(配列番号26)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDKIHQQ(Lys(R))FVNWLLAQRG−OH(配列番号27)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDKI(Lys(R))QQDFVNWLLAQRG−OH(配列番号28)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDK(Lys(R))HQQDFVNWLLAQRG−OH(配列番号29)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDK(Lys(R))HQQDFVNWLLAQR−NH2(配列番号30)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDKIHQQ(Lys(R))FVNWLLAQR−NH2(配列番号31)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDKIHQQ(Lys(R))FVNWLLAQRPSSGAPPPS−NH2(配列番号32)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDKI(Lys(R))QQDFVNWLLAQRPSSGAPPPS−NH2(配列番号33)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYSIALDKIHQQDFVNWLLAQ(Lys(R))G−OH(配列番号34)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFISDYS(Lys(R))ALDKIHQQDFVNWLLAQRG−OH(配列番号35)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ(Lys(R))AFVQWLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号36)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、式:YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ(Lys(R))AFVQWLIAGGPSSGAPPPS−NH2(配列番号37)で表され、式中、(Lys(R))のRが置換基、またはその塩を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、または(VII)で表されるペプチドに対して少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、または(VII)で表されるペプチドに対して少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、または(VII)で表されるペプチドに対して少なくとも100%の配列同一性を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 嘔吐症を処置するための医薬の製造を目的とした、請求項1〜59のいずれか1項に記載のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩の使用。
- 嘔吐症の処置に使用するための医薬組成物であって、請求項1〜59のいずれか1項に記載のGIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩を含む、前記医薬組成物。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドまたはその塩が、医薬に製剤化される、請求項1〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、10超、または100超、または1,000超のGLPr/GIPrの選択比を有する、請求項62に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドまたは医薬または医薬組成物が、嘔吐症を単剤療法として処置するために投与される、請求項1〜59、及び62〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記嘔吐症が悪心及び/または嘔吐を含む、請求項1〜59、及び62〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記悪心及び/または嘔吐が周期性嘔吐症候群または化学療法の結果である、請求項65に記載の方法。
- 前記対象が非2型糖尿病対象である、請求項1〜59、及び62〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記嘔吐症が遅延性嘔吐または予測性嘔吐である、請求項1〜59、及び62〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記嘔吐または前記悪心が、以下の(1)〜(10)から選択される1つ以上の状態または原因によって引き起こされる、請求項1に記載の方法、請求項60に記載の使用、請求項62に記載の医薬、または請求項65に記載の方法:
(1)嘔吐または悪心を伴う疾患、例えば、胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸管閉塞、慢性偽性腸閉塞、機能性ディスペプシア、周期性嘔吐症候群、原因不明の慢性悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染に起因する胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下(例えば、高山病)など、
(2)化学療法薬、例えば、(i)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、(ii)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(iii)ドーパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品などによって誘導される嘔吐及び/または悪心、
(3)放射線宿酔またはがんの処置に使用される胸部、腹部などへの放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(4)有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
(6)前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなどによって引き起こされる嘔吐及び悪心、
(7)オピオイド離脱、
(8)妊娠悪阻を含む妊娠、
(9)前庭障害、例えば、乗り物酔いまたはめまいなど、ならびに
(10)局所的、全身的、急性または慢性疼痛を引き起こす身体的損傷。 - 前記嘔吐症が、周期性嘔吐症候群または化学療法剤もしくは化学療法の投与によって引き起こされる、請求項69に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、少なくとも1個のリジン残基のイプシロンアミノ基に脂肪酸付加による修飾をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記修飾が、C−16パルミテート基と前記リジン残基のイプシロンアミノ基との結合である、請求項71に記載の方法。
- 前記リジン残基が、Lys16、Lys20、Lys37、及びLys40からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが、GIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬として製剤化される、請求項1〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬がGLP受容体よりもGIP受容体を選択的に活性化する、請求項74に記載の方法。
- 前記医薬が、10超の(GLPr EC50/GIPr EC50)の選択比を有する、請求項75に記載の方法。
- 前記医薬が、100超の(GLPr EC50/GIPr EC50)の選択比を有する、請求項76に記載の方法。
- 前記医薬が、1000超の(GLPr EC50/GIPr EC50)の選択比を有する、請求項77に記載の方法。
- 前記嘔吐症が遅延性嘔吐である、請求項1〜59、及び62〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記嘔吐症が予測性嘔吐である、請求項1〜59、及び62〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 嘔吐症が、前記対象の不安または鎮静を誘発することなく前記対象で処置される、請求項1〜59、及び62〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 血漿グルコースレベルが空腹時レベルを超える場合にグルカゴン分泌の抑制を誘発することなく、嘔吐症が前記対象で処置される、請求項1〜59、及び62〜81のいずれか1項に記載の方法。
- GLP−1受容体を実質的に活性化させることなく、嘔吐症が前記対象で処置される、請求項1〜59、及び62〜82のいずれか1項に記載の方法。
- GLP−1受容体アゴニストを同時に、その後に、または事前に投与することなく、嘔吐症が前記対象で処置される、請求項1〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 嘔吐症が、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用していない対象で処置される、請求項1〜59、及び62〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 嘔吐症が、メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用している対象で処置される、請求項1〜59、及び62〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メタボリックシンドローム障害が2型糖尿病または肥満である、請求項85または86のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドが嘔吐または悪心の抑制薬である、請求項1〜59、及び62〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記嘔吐症が、周期性嘔吐症候群、または化学療法剤の投与と関連する悪心もしくは嘔吐によって引き起こされるか、またはそれらを引き起こす、請求項1〜59、及び62〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、(i)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン−2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチンなど、(ii)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(iii)ドーパミン受容体D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)大麻悪阻症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記対象が2型糖尿病を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経口的に、または吸入によって投与される、請求項1〜59、及び62〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記有効量の前記GIP受容体アゴニストペプチドが、約0.01〜0.5mg/kg/日、0.1〜5mg/kg/日、5〜10mg/kg/日、10〜20mg/kg/日、20〜50mg/kg/日、10〜100mg/kg/日、10〜120mg/kg/日、50〜100mg/kg/日、100〜200mg/kg/日、200〜300mg/kg/日、300〜400mg/kg/日、400〜500mg/kg/日、500〜600mg/kg/日、600〜700mg/kg/日、700〜800mg/kg/日、800〜900mg/kg/日または900〜1000mg/kg/日である、請求項1〜59、及び62〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜59、及び62〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が前記疾患状態を発症する前、発症中、または発症した後に、前記GIP受容体アゴニストペプチドまたは医薬が前記対象に投与される、請求項1〜59、及び62〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、1日1〜3回または週に1〜7回、前記対象に投与される、請求項1〜59、及び62〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GIP受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、1〜5日間、1〜5週間、1〜5か月間、または1〜5年間、前記対象に投与される、請求項1〜59、及び62〜96のいずれか1項に記載の方法。
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