BR112020026671A2

BR112020026671A2 - Compostos coagonistas de gip/glp1

Info

Publication number: BR112020026671A2
Application number: BR112020026671-0A
Authority: BR
Inventors: Milata Mary Abraham; Phenil Jayantilal Patel; Hongchang Qu; Kyle Wynn Sloop; Thi Thanh Huyen Tran; James Lincoln Wallis; Francis Stafford Willard; Aktham Aburub; Jorge Alsina-Fernandez; Robert Andrew Brown; Over Cabrera; Tamer Coskun; Robert Chadwick Cummins; Amita Datta-Mannan; Mohamed ElSayed Hamed Elsayed; Xianyin Lai
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2018-07-23
Filing date: 2019-07-22
Publication date: 2021-04-06
Also published as: JP6920559B2; JP2023171775A; TWI810606B; US20220048967A1; EP3827015A1; JOP20210016A1; KR20210016632A; CA3178366A1; CO2021000453A2; CA3107345A1; PE20211637A1; SG11202100128UA; CN112469731A; AU2023202709A1; WO2020023386A1; JP2021183614A; PH12021550154A1; MY197569A; AU2019311000A1; AU2019311000B2

Abstract

compostos coagonistas de gip/glp1. a presente invenção refere-se a compostos tendo atividade tanto nos receptores de polipeptídeos insulinotrópicos humanos glicose-dependentes (gip) quanto nos receptores do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glp-1). a presente invenção também se refere a compostos tendo duração de ação prolongada em cada um desses receptores. além disso, a presente invenção refere-se a compostos que podem ser administrados por via oral. os compostos podem ser úteis no tratamento de diabetes melito tipo 2 ("t2dm"). ainda, os compostos podem ser úteis no tratamento de obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS COAGONISTAS DE GIP/GLP1".

[001] A presente invenção refere-se a compostos tendo atividade tanto nos receptores de polipeptídeos insulinotrópicos humanos glicose- dependentes (GIP) quanto nos receptores do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A presente invenção também se refere a compostos tendo duração de ação prolongada em cada um desses receptores. Além disso, a presente invenção refere-se a compostos que podem ser administrados por via oral. Os compostos podem ser úteis no tratamento de diabetes melito tipo 2 ("T2DM"). Ainda, os compostos podem ser úteis no tratamento de obesidade.

[002] Ao longo das últimas décadas, a prevalência de diabetes continuou crescendo. T2DM é a forma mais comum de diabetes respondendo por aproximadamente 90% de todos os diabetes. O T2DM caracteriza-se por altos níveis de glicose sanguínea associados principalmente à resistência à insulina. O atual padrão de cuidado para T2DM inclui dieta e exercícios, tratamento com medicamentos orais, drogas redutoras de glicose injetáveis, incluindo terapias à base de incretina, tais como agonistas do receptor de GLP-1. Atualmente encontra-se disponível uma variedade de agonistas do receptor de GLP- 1 para o tratamento de T2DM, embora os agonistas do receptor de GLP- 1 comercializadas hoje em dia geralmente tenham a dose limitada por efeitos colaterais gastrointestinais tais como náusea e vômito. Injeção subcutânea é a via de administração típica para os agonistas do receptor de GLP-1 disponíveis. Quando o tratamento com medicamentos orais e terapias à base de incretina são insuficientes, o tratamento com insulina é considerado. Apesar dos avanços nos tratamentos disponíveis atualmente, muitos pacientes com T2DM não conseguem atingir seu objetivo de controle glicêmico. O diabetes descontrolado leva a diversas condições associadas à maior morbidade e mortalidade dos pacientes. Faz-se necessário um tratamento que possibilite que mais pacientes com T2DM atinjam seu objetivo de tratamento glicêmico.

[003] Obesidade é um distúrbio médico complexo que resulta em acúmulo excessivo de massa de tecido adiposo. Hoje, obesidade é um problema global de saúde pública que é associado a resultados sanitários e morbidades indesejáveis. Os tratamentos desejados para os pacientes com obesidade buscam reduzir o excesso de peso corporal, melhorar as comorbidades relacionadas à obesidade, e manter a redução do peso a longo prazo. Os tratamentos disponíveis para obesidade são particularmente insatisfatórios para pacientes com obesidade severa. São necessárias opções de tratamento alternativo para induzir perda de peso terapêutica em pacientes com necessidade de tal tratamento.

[004] O documento WO2016/111971 descreve peptídeos que, segundo se afirma, possuem atividade de GLP-1 e GIP. O documento WO2013/164483 também revela compostos que, segundo se afirma, possuem atividade de GLP-1 e GIP.

[005] São necessários tratamento para T2DM capazes de proporcionar controle de glicose eficaz para um grupo maior de pacientes com necessidade de tal tratamento. Também são necessários tratamento para T2D capazes de proporcionar controle de glicose eficaz e com um perfil de efeitos colaterais favorável. São necessárias opções de tratamento alternativo para proporcionar perda de peso terapêutica em um paciente com necessidade de tal tratamento. Faz-se necessária uma opção de tratamento alternativo para um paciente com necessidade de tratamento para obesidade severa.

[006] São desejáveis compostos com atividade agonista nos receptores de GIP e de GLP-1 que sejam adequados para administração oral. Compostos com duração de ação prolongada em cada um dos receptores de GIP e de GLP-1 são desejáveis para tornar possível a administração menos frequente do composto.

[007] Assim sendo, a presente invenção apresenta um composto de fórmula I: R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X2 0X21X22X23X24X25X26X27 X28X29X30X31 (SEQ ID NO:3) em que: R1 é uma modificação do grupo amino N-terminal em que a modificação é selecionada do grupo que consiste em Ac e ausente; X1 é selecionado do grupo que consiste em Y, H, D-Tyr, F, desH, e desY, X2 é selecionado do grupo que consiste em Aib, αMeP, A, P, e D-Ala; ou X1 e X2 são combinados para formar desH- [NHCO]- Aib; X3 é selecionado do grupo que consiste em E, N, Aad, e cTA; X6 é selecionado do grupo que consiste em F, αMeF, e αMeF(2F); X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, αMeF, αMeF(2F), I, αMeY, Q, D-His, D-Tyr, cTA, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X11 é selecionado do grupo que consiste em S, αMeS, e D- Ser; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, S, D-Ile, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X13 é selecionado do grupo que consiste em Nle, Aib, L, αMeL, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X14 é selecionado do grupo que consiste em L e K, em que

K é conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido K via um ligante; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, R, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q, I, e um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; X19 é selecionado do grupo que consiste em Q, A, e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, R, K, αMeK, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, I, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X22 é selecionado do grupo que consiste em F e αMeF; X23 é selecionado do grupo que consiste em I, L, A, G, F, H, E, V, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, P, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)qCO2H; X25 é selecionado do grupo que consiste em Y e αMeY; X26 é selecionado do grupo que consiste em L, αMeL, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X27 é selecionado do grupo que consiste em L, I, e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, D-Glu, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, A, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X30 é selecionado do grupo que consiste em C, G, G-R2 e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H; X31 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO:6), K[(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34-R2 (SEQ ID NO:7), K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H] X32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:8), e K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO:9); em que: X32 é S ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X33 é S ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X34 é selecionado do grupo que consiste em G, C, e K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]; X35 é A ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X36 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X37 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X38 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X39 é selecionado do grupo que consiste em C, S, e K[(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H];

X40 é selecionado do grupo que consiste em C e K[(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]; q é selecionado do grupo que consiste em 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20; e R2 é uma modificação do grupo C-terminal, em que a modificação é NH2 ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que se X30 é G-R2, então X31 está ausente; em que não mais de um de X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 pode ser um substituinte que contém um ácido graxo; e em que não mais de um dentre X30, X34, X39, e X40 podem ser C; e em que se um dentre X30, X34, X39, e X40 é C, então nenhum de X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é um substituinte que contém um ácido graxo.

[008] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 16. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X31 é selecionado do grupo que consiste em SEQ ID NO:5 e SEQ ID NO:8. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o X17 aminoácido que é conjugado a um ácido graxo é a natural aminoácido. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q e I.

[009] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que K é conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido K via um ligante.

[0010] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é selecionado do grupo que consiste em K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H, K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H, K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)-(γ-Glu)-(Trx)-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)-(Trx)-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)-(K)-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)-(K)-(K)-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(K)- CO-(CH2)16-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(K)- CO- (CH2)14-CO2H, e KDab-(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-Dab-(2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-CO-(CH2)18-CO2H.

[0011] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é selecionado do grupo que consiste em K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H, K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H, K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H, e K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-CO-(CH2)18-CO2H.

[0012] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é selecionado do grupo que consiste em K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H, K(2-[2-(2-Amino-

etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H, e K(2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é selecionado do grupo que consiste em K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H e K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]- acetil)a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)q-CO2H, em que a é 2, b é 1, e q é selecionado do grupo que consiste em 18 e 20. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)q-CO2H, em que a é 2, b é 1 e q é 18. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X14 ou X17 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ-Glu)b-CO- (CH2)q-CO2H, em que, a é 2, b é 1, e q é 20.

[0013] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 e X2 não são combinados para formar desH- [NHCO]-Aib (doravante composto "de fórmula II").

[0014] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X17 é um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; e X30 é selecionado do grupo que consiste em G-R2 e G; em que se X30 é G, então X31 é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), em que X32 é S, X33 é

S e X34 é G (SEQ ID NO:297), e PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P e X39 é S (SEQ ID NO:298) (doravante composto "de fórmula III").

[0015] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o X17 aminoácido é conjugado ao ácido graxo via um ligante (doravante composto "de fórmula IIIa").

[0016] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III e IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, αMeF, αMeF(2F), I, αMeY, Q, D-His, D-Tyr, e cTA; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, S, e D-Ile; X13 é selecionado do grupo que consiste em Nle, Aib, L, e αMeL; X14 é selecionado do grupo que consiste em L e K; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, e R; X19 é selecionado do grupo que consiste em Q, e A; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, R, K, e αMeK; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, e I; X23 é selecionado do grupo que consiste em I, L, A, G, F, H, E, e V; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, e P; X26 é selecionado do grupo que consiste em L, e αMeL; X27 é selecionado do grupo que consiste em L, e I;

X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, e D- Glu; X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, e A; X30 é selecionado do grupo que consiste em G e G-R2; em que se X30 é G; então X31 é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), em que X32 é S, X33 é S e X34 é G (SEQ ID NO:297) e PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P e X39 é S (SEQ ID NO:298) (doravante composto "de fórmula IIIb").

[0017] Em uma modalidade, é um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o ligante compreende de 1 a 2 aminoácidos, e em uma outra modalidade desses compostos de fórmula III, IIIa e IIIb particulares estão aqueles em que os aminoácidos do ligante são independentemente selecionados do grupo que consiste em Glu e γ-Glu. Em uma outra modalidade é apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o ligante compreende de uma ou duas porções (2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil) e em uma outra modalidade desses compostos de fórmula III, IIIa e IIIb particulares estão aqueles em que o ligante é (2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ- Glu)b, em que a é selecionado do grupo que consiste em 1 ou 2; e b é selecionado do grupo que consiste em 1 ou 2.

[0018] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X17 é um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo, em que o aminoácido é K e em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante.

[0019] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R1 está ausente; X1 e X2 não são combinados para formar desH- [NHCO]- Aib; X17 é K conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante.

[0020] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, e Y; X11 é S; X12 é I; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, e Dap; X17 é K conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; X19 é Q; X20 é Aib; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, e E; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, e E; X26 é L; e

X28 é selecionado do grupo que consiste em E e A.

[0021] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X6 é αMeF(2F); X10 é selecionado do grupo que consiste em Y, 4-PaI, e V; X11 é S; X12 é I; X13 é selecionado do grupo que consiste em L, Aib, e αMeL; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em E, K, e Orn; X17 é K conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; X19 é Q; X20 é Aib X21 é selecionado do grupo que consiste em E, A, e T; X22 é F; X23 é I; X24 é D-Glu; X25 é selecionado do grupo que consiste em Y e αMeY; X26 é L; X27 é I; X28 é E; X29 é G; X30 é G; e X31 é PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é

P, X39 é S (SEQ ID NO:298).

[0022] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 está ausente.

[0023] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é NH2.

[0024] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X13 é αMeL.

[0025] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X25 é Y e X13 é αMeL.

[0026] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X17 é K conjugado a um ácido graxo via um ligante ao grupo epsilon-amino da cadeia lateral de K em que o referido ácido graxo e o ligante têm a seguinte fórmula: (2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)q-CO2H, em que a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; e q é selecionado do grupo que consiste em 14 a 20.

[0027] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é Orn, X13 é αMeL, e X25 é Y. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é E, X13 é αMeL, e X25 é Y. Em uma modalidade, é um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é E, X13 é αMeL, X10 é Y, e X25 é αMeY. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é Orn, X13 é αMeL, X10 é 4Pal, e X25 é Y. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é Orn, X13 é αMeL, X10 é V, e X25 é Y. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é E, X13 é αMeL, X25 é Y, e X17 é K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)q-CO2H, em que a é 2; b é 1; e q é selecionado do grupo que consiste em 14 to 20. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula III, IIIa e IIIb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X16 é E, X13 é αMeL, X10 é Y, e X25 é Y e and X17 é K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a- (γ-Glu)b-CO-(CH2)q-CO2H, em que a é 2; b é 1; e q é selecionado do grupo que consiste em 16 to 20.

[0028] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I selecionado do grupo que consiste em SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, e SEQ ID NO:14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0029] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é selecionado do grupo que consiste em Y, F, e D-Tyr; X6 é F; e X13 é selecionado do grupo que consiste em Aib, L, e αMeL.

[0030] Em uma modalidade, é um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 está ausente; X1 é selecionado do grupo que consiste em Y, F, e D-Tyr; X6 é F; X13 é selecionado do grupo que consiste em Aib, L, e αMeL; X2 é Aib; X3 é E; X10 é Y; X11 é S; X12 é I; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, e R; X17 é um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; X19 é Q; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, e K; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, D, T, A, e E; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em D-Glu e E; X26 é L; X27 é I; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, e D-Glu; X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, e A; X30 é selecionado do grupo que consiste em C, G, e G-R2; X31 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), e PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO:6); em que: X32 é S; X33 é S; X34 é selecionado do grupo que consiste em G e C; X35 é A; X36 é P; X37 é P; X38 é P; X39 é selecionado do grupo que consiste em C e S; e X40 é C.

[0031] Em uma modalidade, é um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é selecionado do grupo que consiste em Y, F, e D-Tyr; X6 é F; e X13 é selecionado do grupo que consiste em Aib, L, e αMeL; X28 é A; X29 G; X30 é G; X31 é PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5); X34 é G; e X39 é S.

[0032] Em uma modalidade, é um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é selecionado do grupo que consiste em Y e D-Tyr; e X13 αMeL.

[0033] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I selecionado do grupo que consiste em SEQ ID NO:303, SEQ ID NO:304, SEQ ID NO:305, SEQ ID NO:306, SEQ ID NO:307, e SEQ ID NO:308, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:303, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:304, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:305, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:306, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:307, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:308, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que é SEQ ID NO:386, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0034] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, αMeF, αMeF(2F), I, αMeY, Q, D-His, E, cTA, e D-Tyr; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, D-Ile, e S; X13 é selecionado do grupo que consiste em Nle, Aib, L, e αMeL; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, e R; X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q, e I;

X19 é selecionado do grupo que consiste em Q e A; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, R, K, e αMeK; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, e I; X23 é selecionado do grupo que consiste em I, L, A, G, F, H, E, e V; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, e P; X26 é selecionado do grupo que consiste em L e αMeL; X27 é selecionado do grupo que consiste em L e I; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, e D- Glu; e X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, e A (doravante composto "de fórmula IV").

[0035] Em uma modalidade é apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que X39 é C. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que X40 é C.

[0036] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um, e apenas um, dentre X30, X34, X39, e X40 é C. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um, e apenas um, dentre X30, X34, X39, e X40 é C modificado usando a tecnologia de extensão do tempo. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que C é modificado usando a tecnologia de extensão do tempo em que a tecnologia de extensão do tempo é XTEN. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que C é modificado usando a tecnologia de extensão do tempo em que a tecnologia de extensão do tempo y é uma (Glu)m biotina em que m é 0, 1, 2, ou 3. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, e Y; X11 é S; X12 é I; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, e Dap; X19 é Q; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib e K; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, e E; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, e E; X26 é L; e X28 é selecionado do grupo que consiste em E e A; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0037] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E;

X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, e Y; X11 é S; X12 é I; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, e Dap; X20 é Aib; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, e E; X22 é F; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, e E; X27 é I; e X28 é selecionado do grupo que consiste em E e A.

Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, em que: X14 é L; X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q, e I; X30 é selecionado do grupo que consiste em G-R2 e G; e q é selecionado do grupo que consiste em 16, 18, e 20; em que se X30 é G, então X31 é selecionado do grupo que consiste em: PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), em que: X32 é S, X33 é S, X34 é G e R2 está ausente (SEQ ID NO:299) ou X32 é S, X33 é S, X34 é G e R2 é NH2 (SEQ ID NO:300); e PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que: X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P, X39 é S e R2 está ausente (SEQ ID NO:301) ou X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P, X39 é S e R2 é NH2 (SEQ ID NO:302); e em que um de X10, X12, X13, X14, X16, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, e X29 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-γGlu- CO-(CH2)qCO2H (doravante composto "de fórmula V").

[0038] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, cTA, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X11 é S; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, D-Ile, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X17 é selecionado do grupo que consiste em K e I; X19 é selecionado do grupo que consiste em Q e K(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X22 é F; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, E, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

X26 é selecionado do grupo que consiste em L e K(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X27 é selecionado do grupo que consiste em L e I; e X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H.

[0039] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X20 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H, em que q é 16 ou 18. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X31 é SEQ ID NO:301 ou SEQ ID NO:302.

[0040] Uma modalidade apresenta um método para tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em T2DM, obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), dislipidemia e síndrome metabólica, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade apresenta um método para proporcionar perda de peso terapêutica compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a condição é NAFLD. Em uma modalidade, a condição é NASH.

[0041] Uma modalidade apresenta um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Uma modalidade apresenta um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia para tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em T2DM, obesidade, NAFLD, NASH, dislipidemia e síndrome metabólica. Em uma modalidade, a condição é T2DM. Em uma modalidade, a condição é obesidade. Em uma modalidade, a condição é NAFLD. Em uma modalidade, a condição é NASH. Em uma modalidade, a condição é síndrome metabólica.

[0042] Os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis no tratamento de uma variedade de sintomas ou distúrbios. Por exemplo, certas modalidades apresentam um método para o tratamento de T2DM em um paciente compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é um método para o tratamento de obesidade em um paciente compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método é induzir perda de peso não terapêutica em um indivíduo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0043] Em certas modalidades, a presente invenção apresenta um método para o tratamento de síndrome metabólica em um paciente compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método é para o tratamento de NASH compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0044] Também é apresentado neste pedido um composto da presente invenção para uso em combinações simultâneas, separadas e sequenciais com um ou mais agentes selecionados dentre metformina,

uma tiazolidinediona, uma sulfonilureia, um inibidor de dipeptidil peptidase 4, um co-transportador de glicose sódica, um inibidor de SGLT-2, um modulador do fator 15 de diferenciação do crescimento ("GDF15"), um modulador do peptídeo tirosina tirosina ("PYY"), uma insulina modificada, amilina, um agonista do receptor duplo de amilina e calcitonina, e um agonista de oxintomodulina ("OXM") no tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em T2DM, obesidade, NAFLD, NASH, dislipidemia e síndrome metabólica. Em uma modalidade, um composto da presente invenção é apresentado em uma combinação de dose fixa com um ou mais agentes selecionados dentre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfonilureia, um inibidor de dipeptidil peptidase 4, um cotransportador de glicose sódica, um inibidor de SGLT-2, GDF15, PYY, uma insulina moldificada, amilina, um agonista do receptor duplo de amilina e calcitonina, e OXM. Em uma modalidade está apresentado um composto da presente invenção para uso em combinações simultâneas, separadas e sequenciais com um ou mais agentes selecionados dentre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfonilureia, um inibidor de dipeptidil peptidase 4, um cotransportador de glicose sódica, um inibidor de SGLT-2, GDF15, PYY, uma insulina moldificada, amilina, um agonista do receptor duplo de amilina e calcitonina, e OXM no tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em T2DM e obesidade. Em uma modalidade está apresentado um composto da presente invenção para uso em combinações simultâneas, separadas e sequenciais com um ou mais agentes selecionados dentre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfonilureia, um inibidor de dipeptidil peptidase 4, um co- transportador de glicose sódica, e um inibidor de SGLT-2 no tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em T2DM e obesidade.

[0045] Em outras modalidades, os compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis para aumentar a resistência óssea em indivíduos com necessidade dos mesmos.

Os compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser úteis no tratamento de outros distúrbios tais como mal de Parkinson ou mal de Alzheimer.

Incretinas e análogos de incretina tendo atividade em um ou mais dos receptores de GIP, GLP-1 e/ou glucagon já foram descritos como tendo potencial para ter valor terapêutico em inúmeras outras doenças ou condições, incluindo, por exemplo, obesidade, NAFLD e NASH, dislipidemia, síndrome metabólica, distúrbios relacionados aos ossos, mal de Alzheimer e mal de Parkinson.

Vide, por exemplo, Jall S., et. al, Monomeric GLP-1/GIP/glucagon triagonism corrects obesity, hepatosteatosis, e dyslipidemia in female mice, Mol.

Metab. 6(5):440- 446 (March 2017); Carbone L.J., et. al., Incretin-based therapies para o tratamento de non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis.

J.Gastroenterol.

Hepatol., 31(1):23-31 (Jan. 2016); B.

Finan, et. al, Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases.

Trends Mol.

Med., 22(5):359-76 (May 2016); Choi, I.Y., et al., Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long- acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211), ADA 2017 Poster 1139-P; Ding, K.H., Impact of glucose-dependent insulinotropic peptide on age-induced bone loss, J.

Bone Miner.

Res., 23(4):536-43 (2008); Tai, J. et. al, Neuroprotective effects of a triple GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease, Brain Res. 1678, 64-74 (2018); T.D.

Müller et al., The New Biology and Pharmacology of Glucagon, Physiol.

Rev. 97: 721-766 (2017); Finan, B. et. al, Unimolecular Dual Incretins Maximize Metabolic Benefits in Rodents, Monkeys, and Humans, Sci.

Transl.

Med., 5:209 (October 2013); Hölscher C, Insulin, incretins and other growth factors as potential novel treatments for Alzheimer's and Parkinson's diseases.

Biochem. Soc. Trans. 42(2):593-0 (Apr. 2014).

[0046] Uma outra modalidade apresenta o uso de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em T2DM, obesidade, NAFLD, NASH, dislipidemia e síndrome metabólica. Em uma modalidade, o medicamento é para o tratamento de T2DM. Em uma modalidade, o medicamento é para o tratamento de obesidade. Em uma modalidade, o medicamento é para o tratamento de NAFLD. Em uma modalidade, o medicamento é para o tratamento de NASH.

[0047] Uma outra modalidade apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em um veículo, diluente, e excipiente.

[0048] Em uma modalidade está apresentada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um potencializador da permeação e pelo menos um inibidor de protease. Em uma modalidade, está apresentada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um potencializador da permeação, e pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em um veículo, diluente, e excipiente.

[0049] Em uma modalidade está apresentada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um potencializador da permeação, um inibidor de protease, e pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em um veículo, diluente, e excipiente. Em uma modalidade está apresentada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um potencializador da permeação. Em uma modalidade está apresentada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um potencializador da permeação. Em uma modalidade o potencializador da permeação é selecionado do grupo que consiste em decanoato de sódio ("C10"), taurodesoxicholato de sódio ("NaTDC"), lauroil carnitina ("LC"), dodecil maltosídeo ("C12- maltosídeo"), dodecil fosfatidilcolina ("DPC"), N-[8-(2- hidroxibenzoil) amino] caprilato de sódio ("SNAC") e um Ramnolipídio. Em uma modalidade o potencializador da permeação é selecionado do grupo que consiste em C10 e LC. Em uma modalidade um inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em inibidor de tripsina de soja ("SBTI"), inibidor de tripsina-quimiotripsina de soja ("SBTCI"), ecotina, inibidor de tripsina de girassol ("SFTI"), leupeptina, ácido cítrico, ácido etilenodiaminatetra-acético ("EDTA"), glicocolato de sódio e cloridrato de fluoreto de 4-(2-aminoetil) benzenossulfonila ("AEBSF"). Em uma modalidade, um inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em SBTI, SBTCI, e SFTI. Em uma modalidade, um inibidor de protease é SBTI.

[0050] Conforme usado neste pedido, o termo "tratamento" ou "tratar" inclui impedir, retardar, interromper, ou reverter a evolução ou a severidade de um sintoma, condição, ou distúrbio.

[0051] Certos compostos da presente invenção geralmente são eficazes em uma ampla gama de dosagens. Por exemplo, dosagens para uma administração parenteral semanal podem variar dentro da faixa de 0,05 mg a cerca de 30 mg por pessoa por semana.

[0052] Os compostos da presente invenção incluem novas sequências de aminoácidos tendo afinidade os respectivos receptores de GLP-1 e GIP, com potência desejada em cada um destes receptores.

GLP-1 é um peptídeo de 36 aminoácidos, cujo principal fragmento biologicamente ativo é produzido um peptídeo amidado C-terminal de 30 aminoácidos (GLP-17-36) (SEQ ID NO:2).

[0053] GIP é um peptídeo de 42 aminoácidos (SEQ ID NO:1), que, como o GLP-1, também é conhecido como uma incretina, e desempenha um papel fisiológico na homeostasia da glicose estimulando a secreção de insulina a partir de células beta pancreáticas na presença de glicose.

[0054] Os compostos apresentam a potência desejada em cada um dos receptores de GIP e de GLP-1. Em uma modalidade, os compostos são adequados para administração oral. Em uma modalidade, os compostos possuem a ação prolongada desejável nos receptores de GIP e de GLP. Em uma modalidade, os compostos possuem a atividade desejável nos receptores de GIP e de GLP em que a potência do agonista de GIP é de 2,5 a 5 vezes a potência do receptor de GLP1, segundo medida pelo ensaio de caseína cAMP descrito abaixo, em que a potência é normalizada contra o GIP e o GLP nativos no dia em que o ensaio é realizado. Em uma modalidade, os compostos possuem a atividade desejável no receptor de GIP e de GLP em que a potência do agonista de GIP é de 2,5 a 10 vezes a potência do receptor de GLP1, segundo medida pelo ensaio de caseína cAMP, em que a potência é normalizada contra o GIP e o GLP nativos no dia em que o ensaio é realizado.

[0055] Conforme usado neste pedido o termo "aminoácido" signigica tanto aminoácidos de ocorrência natural como aminoácidos artificiais. Os aminoácidos estão representados tipicamente por meio dos códigos tradicionais de uma letra (por exemplo, L = leucina), assim como resíduos alfa-metil-substituídos de aminoácidos naturais (por exemplo, α-metil leucina, ou αMeL e α-metil lisina, ou αMeK) e algons outros aminoácidos artificiais, tal como ácido alfa amino isobutírico, ou

"Aib," "4Pal," "Orn," entre outros.

As estruturas destes aminoácidos estão mostradas abaixo:

[0056] Conforme usado neste pedido "Orn" significa ornitina.

Conforme usado neste pedido "4Pal" significa 3-(4-piridil)-L-alanina.

Conforme usado neste pedido "αMeF(2F)" significa alfa-metil 2-F- fenilalanina.

Conforme usado neste pedido "αMeY," "αMeK," e "αMeL" significam alfa metil tirosina, alfa metil lisina, e alfa metil leucina, respectivamente.

Conforme usado neste pedido, "e" e "D-Glu" significam ácido D-glutâmico.

Conforme usado neste pedido "D-His" e "h" significam, cada um, D-histidina.

Conforme usado neste pedido "D- Tyr" e "y" significam, cada um, D-tirosina.

Conforme usado neste pedido "D-Ser" e "s" significam, cada um, D-serina.

Conforme usado neste pedido "D-Ala" e "a" significam, cada um, D-alanina.

Conforme usado neste pedido, "αMeF(2F)" significa alfa-metil-F(2F) e alfa-metil-Phe(2F). Conforme usado neste pedido, "αMeF", significa alfa-metil-F e alfa- metil-Phe.

Conforme usado neste pedido, "αMeY", significa alfa-metil- Tyr.

Conforme usado neste pedido "αMeK", significa alfa-metil-Lys.

Conforme usado neste pedido, "αMeL", significa alfa-metil-Leu.

Conforme usado neste pedido, "αMeS", significa alfa-metil-serina e alfa- metil-Ser.

Conforme usado neste pedido "αMeP", significa alfa-metil- prolina e alfa-metil-Pro.

Conforme usado neste pedido, "desH", significa desHis. Conforme usado neste pedido, "desY", significa desTyr.

[0057] Quando X1 é DesH e X2 é Aib, e os DesH e Aib podem ser combinados para formar um grupo como o ilustrado acima, DesH- NHCO]-Aib.

[0058] Quando usado neste pedido, o termo "aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo" refere-se qualquer aminoácido natural ou artificial com um grupo funcional que fora quimicamente modificado para conjugar-se a um ácido graxo por meio de uma ligação covalente ao ácido graxo ou, de preferência, por meio de um ligante. Exemplos de tais grupos funcionais incluem grupos amino, carboxil, cloro, bromo, iodo, azido, alquinil, alquenil, e tiol. Exemplos de aminoácidos naturais que incluem tais grupos funcionais incluem K (amino), C (tiol), e (carboxil) e D (carboxil). Em uma modalidade o aminoácido conjugado é K.

[0059] Como observado acima, em uma modalidade de um composto de fórmula I, II, III, IV, e V são apresentados compostos da presente invenção nos quais uma porção ácido graxo é conjugada via um ligante ou uma ligação direta. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção incluem uma porção ácido graxo conjugada, de preferência via um ligante, a um K na posição 14 ou 17. Em uma modalidade, a conjugação é uma acilação. Em uma modalidade, a conjugação é ao grupo epsilon-amino da cadeia lateral de K. Em uma modalidade os compostos da presente invenção incluem uma porção ácido graxo conjugada, via um ligante, a um K na posição 17.

[0060] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção incluem uma porção ácido graxo conjugada diretamente, sem um ligante, a um aminoácido natural ou artificial com um grupo funcional disponível para conjugação. Em certas modalidades preferidas, o aminoácido conjugado é selecionado do grupo que consiste em K, C, e e D. Em modalidades particularmente preferidas, o aminoácido conjugado é K. Em tais modalidades, a conjugação ocorre no grupo epsilon-amino da cadeia lateral de K.

[0061] Em uma modalidade, o ligante compreende um a quatro aminoácidos, um amino polietileno glicol carboxilato, ou misuturas do mesmo. Em uma modalidade, o amino polietileno glicol carboxilato tem a seguinte fórmula:

[0062] H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]p-O-(CH2)z-CO}r-OH, em que p é qualquer inteiro de 1 a 12, z é qualquer inteiro de 1 a 20, e r é 1 ou 2.

[0063] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I que compreende um aminoácido conjugado a um ácido graxo via um ligante, em que o ligante é um a dois aminoácidos selecionados do grupo que consiste em Glu e ɤ-Glu. Em uma modalidade o ligante é uma a duas porções (2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil). Os compostos da presente invenção utilizam um C16-C22 ácido graxo quimicamente conjugado ao grupo funcional de um aminoácido seja por uma ligação direta ou por um ligante. Em uma modalidade, a porção ácido graxo é conjugada a um lisina na posição 17 via um ligante entre a lisina e o ácido graxo. Em uma modalidade, a porção ácido graxo é conjugada a uma lisina na posição 20 via um ligante entre a lisina e ácido graxo. Em uma modalidade, a cadeia de ácido graxo é qualquer C16-C22 ácido graxo de cadeia simples.

[0064] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o ácido graxo é conjugado com um ligante, e o ligante compreende uma ou mais porções (2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil), em combinação com zero ou um a quatro aminoácidos. Em uma modalidade, o ligante pode compreender um a quatro resíduos aminoacídicos Glu ou γ-Glu. Em uma modalidade, o ligante pode compreender 1 ou 2 resíduos aminoacídicos Glu ou γ-Glu. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende um ácido graxo conjugado via um ligante em que, o ligante compreende 1 ou 2 resíduos aminoacídicos γ-Glu. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende um ácido graxo conjugado via um ligante em que o ligante pode compreender um a quatro resíduos aminoacídicos (tal como, por exemplo, os aminoácidos Glu e ɤ-Glu) usados em combinação com até 36 porções (2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil). Especificamente, em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende um ácido graxo conjugado via um ligante em que, o ligante constitui combinações de um a quatro aminoácidos Glu e ɤ-Glu e uma a quatro porções (2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil). Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende um ácido graxo conjugado via um ligante em que o ligante é constituído de combinações de um ou dois aminoácidos γ-Glu e uma ou duas porções (2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil). Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende um ácido graxo conjugado via um ligante em que os componentes ligante e ácido graxo têm a seguinte fórmula: (2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)q-CO2H, em que a é 1 ou 2, b é 1 ou 2 e q é 16 ou 18. Em uma modalidade, a é 2, b é 1 e q é 18; e a estrutura é:

[0066] Em uma modalidade, a é 1, b é 2 e q é 18; e a estrutura é:

[0067] Em uma modalidade a é 1, b é 1, e q é 18; e a estrutura é:

[0068] O termo "C16-C22 ácido graxo" conforme usado neste pedido significa um ácido carboxílico com entre 16 e 22 átomos de carbono. Em uma modalidade, o C16-C22 ácido graxo adequado para uso neste pedido pode ser diácido saturado. Em uma modalidade, o ácido graxo é C20-C22. Em uma modalidade q é selecionado do grupo que consiste em 14, 16, 18, e 20. Em uma modalidade q é selecionado dentre 18 e 20. Em uma modalidade q é 18. Em uma modalidade q é

20.

[0069] Em uma modalidade, C16-C22 ácido graxos saturados específicos que são adequados para os compostos e usos dos mesmos revelados neste pedido incluem, porém sem limitação, ácido hexadecanodioico (C16 diácido), ácido heptadecanodioico (C17 diácido), ácido octadecanodioico (C18 diácido), ácido nonadecanodioico (C19 diácido), ácido eicosanodioico (C20 diácido), ácido heneicosanodioico (C21 diácido), ácido docosanodioico (C22 diácido), incluindo derivados ramificados e substituídos dos mesmos.

[0070] Em uma modalidade, o C16-C22 ácido graxo é selecionado do grupo que consiste em um C18 diácido saturado, um C19 diácido saturado, um C20 diácido saturado, e derivados ramificados e substituídos dos mesmos. Em uma modalidade, o C16-C22 ácido graxo é selecionado do grupo que consiste em ácido esteárico, ácido aracádico e ácido eicosanodioico. Em uma modalidade, o C16-C22 ácido graxo é ácido aracádico.

[0071] Como mostrado nas estruturas químicas dos Exemplos 1-5 abaixo, em uma modalidade as porções ligante-ácido graxo descritas acima unem o grupo epsilon-amino à cadeia lateral da lisina.

[0072] Em uma modalidade, é apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que nenhum de X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é C ou é um substituinte que contém um ácido graxo. Em uma modalidade, é um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que nenhum de X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é um substituinte que contém um ácido graxo; e nenhum de X30, X34, X39, e X40 é C. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que nenhum de X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é um substituinte que contém um ácido graxo.

[0073] Conforme usado neste pedido "tecnologia de extensão do tempo" significa tecnologia de extensão do tempo de um peptídeo, por exemplo, albumina sérica humana recombinante ("rHSA"), conjugação do peptídeo a um polímero farmaceuticamente aceitável, tal como sequência polimérica de aminoácidos ("XTEN"), polímero de carboidrato semelhante à heparina não sulfada ("HEP"), hidroxil-etil amido ("HES"), fragmentos de anticorpo de cadeia pesada de lhama ("VHH"), peguilação, conjugação de Fc, albumina sérica bovina ("BSA") (Sleep, D. Epert Opin Drug Del (2015) 12, 793-812; Podust VN et.al. J Control. Release, 2015; ePUB; Hey, T. et. al. in: R. Kontermann (Ed.), Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate their Plasma Half-

Lives, Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2012, pp117-140; DeAngelis, PL, Drug Dev Delivery (2013) January, 12/31/2012. Em uma modalidade, a tecnologia de extensão do tempo é aplicada com ajuda de um ligante group. Em uma modalidade, a tecnologia de extensão do tempo é aplicada com a ajuda de 0, 1, 2, ou 3 aminoácidos como ligante.

[0074] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo (i.e., um composto no qual nenhum de X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é um substituinte que contém um ácido graxo) ou tecnologia de extensão do tempo pode ser administrado a um paciente com necessidasde do mesmo por métodos de administração transdérmica ou por infusão. Ainda, um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo pode ser ainda modificado pela tecnologia de extensão do tempo de um peptídeo, por exemplo, albumina sérica humana recombinante ("rHSA"), conjugação do peptídeo a um polímero farmaceuticamente aceitável, tal como sequência polimérica de aminoácidos ("XTEN"), polímero de carboidrato semelhante à heparina não sulfada ("HEP"), e hidroxil-etil amido ("HES"). Em uma modalidade, a tecnologia de extensão do tempo é aplicada usando um aminoácido cisteína em um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo, por meio de procedimentos conhecidos pelo especialista na técnica. Em uma modalidade, a tecnologia de extensão do tempo é aplicada a um aminoácido em um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo. Em uma modalidade, em que a tecnologia de extensão do tempo é aplicada a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo, X17 é selecionado do grupo que consiste em I, K e Q. Em uma modalidade em que a tecnologia de extensão do tempo é aplicada a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo, X30 é C. Em uma modalidade em que a tecnologia de extensão do tempo é aplicada a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo, X34 é C. Em uma modalidade em que a tecnologia de extensão do tempo é aplicada a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo, X39 é C. Em uma modalidade em que a tecnologia de extensão do tempo é aplicada a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem um ácido graxo, X40 é C.

[0075] Quando usado em relação a um ou mais dos receptores de GIP ou de GLP-1, os termos "atividade", "ativa(m)" e similares referem- se à capacidade de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de se ligar e induzir uma resposta nos receptor(es), segundo medido por meio de ensaios conhecidos na literatura, tais como os ensaios in vitro descritos abaixo.

[0076] A afinidade dos compostos, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente invenção para cada um dos receptores de GIP e de GLP-1 pode ser medida por técnicas conhecidas na literatura para medir os níveis de ligação de receptores, incluindo, por exemplo, aquelas descritas nos exemplos abaixo, e é comumente expressa como um valor Ki. A atividade dos composots da presente invenção em cada um dos receptores também pode ser medida por técnicas conhecidas na literatura, incluindo, por exemplo, os ensaios de atividade in vitro descritos abaixo, e é comumente expressa com um valor EC50, que é a concentração de composto que causa simulação semimáxima em uma curva de dose resposta.

[0077] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de um composto de fórmula I é adequada para administração por uma via parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, ou transdérmica). Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de um composto de fórmula I é adequada para administração oral (por exemplo, comprimido, cápsula). Algumas composições farmacêuticas e processos para preparação das mesmas são bastante conhecidos na literatura. (Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). As propriedades fisioquímicas de um peptídeo acrescidas de atributos anatômicos e fisiológicos do trato gastrointestinal podem representar desafios para a distribuição oral eficiente de um peptídeo. Em uma modalidade uma composição farmacêutica para administração oral compreende um composto desta invenção, e um potencializador da permeação. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica para administração oral compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um potencializador da permeação, e um inibidor de protease. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica para administração oral compreende um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um potencializador da permeação.

[0078] São contempladas formas de dosagem monolíticas e multi- particuladas para os compostos da presente invenção. Em uma modalidade, um composto de fórmula I é apresentado como uma composição monolítica. Uma composição monolítica destina-se à liberação de todos os componentes em um único lugar. Uma composição multi-particulada destina-se a alcançar um trânsito rápido do estômago até o intestino e possibilitar a distribuição dos componentes da composição ao longo de uma superfície grande do intestino delgado. A liberação simultânea de um composto e excipientes funcionais é desejável para composições de dosagem monolítica e multi-particulada. Em uma modalidade uma composição monolítica de um composto de fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulada como uma cápsula entérica, uma cápsula revestida entérica ou um comprimido revestido entérico. Tal como composição multi-particulada pode ser formulada como minicomprimidos revestidos entéricos, ou como grânulos revestidos entéricos nos quais o revestimento geralmente fica intacto no estômago em pH baixo e dissolve no pH mais alto do intestino. Dois tipos de minicomprimidos revestidos ou grânulos revestidos podem ser formulados para distribuição para o intestino delgado proximal por dissolução acima de pH 5,5 ou para o intestino delgado distal por dissolução acima de pH 7-7,2. Um sistema de revestimento para liberação no intestino delgado distal também pode ser aplicado a cápsulas ou comprimidos monolíticos caso de deseje a liberação no intestino delgado distal. Minicomprimidos podem ser introduzidos em uma cápsula não revestida tradicional.

[0079] Conforme usado neste pedido o termo "potencializador da permeação" significa um potencializador da permeação que aumenta a absorção oral de um composto desta invenção. Conforme usado neste pedido, potencializador da permeação significa potencializadores da permeação, tais como decanoato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, lauroil carnitina, dodecil maltosídeo, dodecil fosfatidilcolina, SNAC, um ramnolipídio, e potencializadores da permeação revelados na literatura, tais como, por exemplo, inibidor permeante de fosfatase, PIP-250 e PIP-

640. Vide Pharmaceutics. 2019 Jan; 11(1): 41, (Vide Biomaterials. 2012; 33: 3464-3474), ZOT (toxina zonula occludens), ΔG (fragmento de ZOT) (Vide Int. J. Pharm. 2009; 365, 121-130). Em uma modalidade, um potencializador da permeação é selecionado do grupo que consiste em decanoato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, e lauroil carnitina. Em uma modalidade, um potencializador da permeação é selecionado do grupo que consiste em C10, LC, e NaTDC. Em uma modalidade um potencializador da permeação é C10.

[0080] Conforme usado neste pedido o termo "inibidor de protease" significa um inibidor de protease que pode ser selecionado do grupo que consiste em inibidor à base de proteína, à base de peptídeo, e à base de molécula pequena. Inibidores de protease são bastante conhecidos na literatura e podem incluir, por exemplo, inibidor de tripsina de soja ("SBTI"), inibidor de tripsina-quimiotripsina de soja ("SBTCI"), ecotina, inibidor de tripsina de girassol ("SFTI"), leupeptina, ácido cítrico, ácido etilenodiaminatetra-acético ("EDTA"), glicocolato de sódio e cloridrato de fluoreto de 4-(2-aminoetil) benzenossulfonila ("AEBSF"). Em uma modalidade um inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em SBTI, SBTCI e SFTI. Em uma modalidade, um inibidor de protease é SBTI.

[0081] Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é um potente agonista duplo de GIPR/GLP-1R é um agonista parcial no GLP-1R como demonstrado por um ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana celular, e um agonista parcial no GLP-1R como demonstrado por um ensaio de recrutamento de β-arrestina-2. Em uma modalidade está apresentado um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto estimula a ativação de Gαs induzida pelo GLP-1R no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R. Em uma modalidade, é um composto apresentando agonismo parcial de 75% ou menos no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R, e 35% ou menos no ensaio de recrutamento de β-arrestina de células GLP-CHO.

[0082] Em uma modalidade está apresentado um método para o tratamento de diabetes compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto apresentando agonismo parcial de 75% ou menos no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R, e uma quantidade eficaz de um composto que é um agonista de GIP. Em uma modalidade, o composto que apresenta agonismo parcial no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R é coadministrado com um composto tendo atividade agonista de GIP. Em uma modalidade, o composto que mostra agonismo parcial no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R é administrado como agente ativo dentro de uma semana antes ou depois um composto tendo atividade agonista de GIP. Em uma modalidade, um método para o tratamento de diabetes compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto apresentando 35% ou menos no ensaio de recrutamento de β-arrestina de células GLP-CHO e a administração de uma quantidade eficaz de um composto apresentando agonismo parcial de 75% ou menos no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R.

[0083] Os compostos da presente invenção podem reagir com qualquer um de inúmeros ácidos/bases inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido/base farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para preparar os mesmos são bastante conhecidos na literatura. (vide, por exemplo, P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011)). Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem, porém sem limitação, sais de sódio, trifluoroacetato, cloridrato, amônio, e acetato. Em uma modalidade, um sal farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em sais de sódio, cloridrato, e acetato.

[0084] A presente invenção também abrange novos intermediários e processos úteis para a síntese dos compostos da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os intermediários e compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos conhecidos na literautura. Em particular, os exemplos abaixo descrevem um processo que faz uso de síntese química. As etapas de síntese específicadas para cada uma das rotas descritas podem ser combinadas de diferentes maneiras para preparar os compostos da presente invenção. Os reagentes e materiais de partida encontram-se facilmente disponíveis para o especialista na técnica.

[0085] Quando usado neste pedido, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade ou dose de um composto da presente invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que, mediante a administração de uma única dose ou de várias doses ao paciente, proporciona o efeito desejado no paciente sendo diagnosticado ou em tratamento. Uma quantidade eficaz pode ser administrada pelo especialista na técnica por meio de técnicas conhecidas e observação dos resultados obtidos em circunstâncias análises. Para determinação da quantidade eficaz para um indivíduo, inúmeros fatores são considerados, incluindo, porém sem limitação, a espécie de mamífero; seu tramanho, idade, e estado geral de saúde; a doença ou distúrbio específico envolvido; o grau ou o envolvimento ou a severidade da doença ou distúrbio; a resposta do paciente individual; o composto particular administrado, o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicamento concomitante; e outras circunstâncias relevantes.

[0086] Quando usado neste pedido, o termo "indivíduo com necessidade do mesmo" refere-se a um mamífero, de preferência um ser humano, com uma doença ou condição que requeira tratamento ou terapia, incluindo, por exemplo, aquelas relacionadas nos parágrafos precedentes. Conforme usado neste pedido "EDTA" significa ácido etilenodiaminatetra-acético. Conforme usado neste pedido "DMSO" significa dimetil sulfóxido. Conforme usado neste pedido "CPM" significa contagens por minuto. Conforme usado neste pedido "IBMX" significa 3-isobutil-1-metilxantina. Conforme usado neste pedido "LC/MS" significa cromatografia líquida/espectrometria de massa. Conforme usado neste pedido "HTRF" significa fluorescência homogênea resolvida no tempo. Conforme usado neste pedido "BSA" significa albumina sérica bovina.

[0087] A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitativos.

SÍNTESE DE PEPTÍDEOS Exemplo 1 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:10).

[0088] A estrutura da SEQ ID NO:10 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, αMeF(2F)6, αMeL13, K17, Aib20, D-Glu24, e Ser39 onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[0089] O esqueleto do peptídeo do Exemplo 1 é sintetizado por meio da química de fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc)/ter-butil (t-Bu) em um sintetizador de peptídeos Symphony X (Gyros Protein Technologies. Tucson, AZ).

[0090] A resina consiste em poliestireno reticulado com 1% de DVB (resina de carga baixa Fmoc-Rink-MBHA, malha 100-200, EMD Millipore) a uma substituição de 0,3-0,4 meq/g. Grupos protetores de cadeias laterais tradicionais foram usados. Fmoc-Lys(Mtt)-OH é usado para a lisina na posição 17 e Boc-Tyr(tBu)-OH) foi usado para a tirosina na posição 1. Os grupos Fmoc são removidos antes de cada etapa de acoplamento (2 x 7 minutos) usando 20% de piperidina em DMF. Todos os acoplamentos de aminoácidos tradicionais são realizados por 1 hora para uma amina primária e por 3 horas para uma amina secundária, usando uma razão molar igual de Fmoc aminoácido (0,3 mM), di- isopropilcarbodiimida (0,9 mM) e oxima (0,9 mM), em um excesso molar de 9 vezes em relação à carga de peptídeo teórica. Exceções são acoplamentos a aminoácidos C-metilados, que são acoplados por 3 horas. Depois de terminada a síntese do esqueleto de peptídeo, a resina é vigorosamente lavada com DCM 6 vezes para remover a DMF residual. O grupo protetor Mtt na lisina na posição 17 é seletivamente removido da resina de peptídeo por meio de dois tratamentos de 30% de hexafluoroisopropanol (Oakwood Chemicals) em DCM (2 x 40 minutos de tratamento).

[0091] A subsequente ligação da porção ácido graxo-ligante é efetuada por acoplamento de ácido 2-[2-(2-Fmoc-amino-etóxi)-etóxi]- acético (Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.), éster -t-butílico de ácido Fmoc-glutâmico (Fmoc-Glu-OtBu, Ark Pharm, Inc.), ácido mono-OtBu- eicosanodioico (WuXi AppTec, Shanghai, China). Um excesso de 3 vezes de reagentes (AA: PyAOP: DIPEA=1: 1 :1 mol/mol) é usado para cada acoplamento que tem 1 hora de duração.

[0092] Depois de completada a síntese, a resina de peptídeo é lavada com DCM, e então completamente secada ao ar. A resina seca é tratada com 10 mL de coquetel de clivagem (ácido trifluoroacético: água: triisopropilsilano, 95:2,5:2,5 v/v) por 2 horas à temperatura ambiente. A resina é removida por filtração, lavada duas vezes cada com 2 mL de TFA puro, e os filtrados combinados são tratados com um volume 5 vezes maior de éter dietílico frio (-20C) para precipitar o peptídeo bruto. A suspensão de peptídeo/éter é então centrifugada a 3500 rpm por 2 minutos para formar uma pelota sólida, o sobrenadante é decantado, e a pelota sólida é triturada com éter mais duas vezes e secada a vácuo. O peptídeo bruto é solubilizado em 20% de acetonitrila/20% de ácido acético/60% de água e purificado por RP- HPLC em uma coluna preparatória Luna 5 µm Fenil-Hexil (21 x 250 mm, Phenomenex) com gradientes lineares de 100% de acetonitrila e 0,1% de TFA/sistema tampão de água (30-50% de acetonitrila em 60 min). A pureza do peptídeo é avaliada por RP-HPLC analítica e o "pooling criteria" é >95%. Foi constatado que a pureza do "pool" principal do composto 1 era 98,0%. Subsequente liofilização do "pool" do produto principal final deu o sal de TFA do peptídeo liofilizado. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1657,2; Calculado M+3 =1657,0). Exemplo 2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-

Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:11)

[0093] A estrutura da SEQ ID NO:11 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, αMeF(2F)6, αMeL13, Orn16, K17, Aib20 D-Glu24, e Ser39 onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[0094] O composto de acordo com a SEQ ID NO:11 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1642,6; Calculado M+3 =1642,8). Exemplo 3 O Exemplo 3 é um composto representado pela seguinte descrição: Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:12)

[0095] A estrutura da SEQ ID NO:12 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, αMeF(2F)6, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, D-Glu24, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[0096] O composto de acordo com a SEQ ID NO:12 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1651,8; Calculado M+3 =1652,2). Exemplo 4 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:13)

[0097] A estrutura da SEQ ID NO:13 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, αMeF(2F)6, 4Pal10, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, D- Glu24 αMeY25, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[0098] O composto de acordo com a SEQ ID NO:13 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1642,5; Calculado M+3 =1642,1). Exemplo 5 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-

etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-αMeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:14)

[0099] A estrutura da SEQ ID NO:14 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, αMeF(2F)6, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, D- Glu24,αMeY25, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00100] O composto de acordo com a SEQ ID NO:14 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1626,1; Calculado M+3 =1626,1). Exemplo 6 ao Exemplo 287

[00101] Os compostos de acordo com o Exemplo 6 (SEQ ID NO:15) ao Exemplo 287 (SEQ ID NO:296) são preparados substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1.

PM

PM Exem- SEQ encontra Nome do composto calculado plo ID NO do (médio) (médio) Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 6 15 4863,5 4862,1 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 7 16 4822,4 4821,3 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 8 17 4863,5 4863,2 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 9 18 4822,4 4820,7 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSIAQ-Aib-AFIK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 10 19 4776,5 4775,4 CO-(CH2)18-CO2H)YLLA-Aib- GPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSIAQ-Aib- AFIEYLLK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 11 20 4834,5 4834,8 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)-Aib- GPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 12 21 4891,6 4890,0 (CH2)18-CO2H)- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLD-Aib-IAQK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 13 22 4848,5 4846,8 (CH2)18-CO2H)- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 14 23 4976,7 4975,5 (CH2)18-CO2H)EFIQYLLE-Aib- GPSSGAPPPS-NH2 H-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 15 24 4865,5 4863,9 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLE-Aib- GPSSGAPPPS-NH2 H-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 16 25 4865,5 4863,9 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIE-Aib- GPSSGAPPPS-NH2

H-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 17 26 4444,1 4442,7 (CH2)18-CO2H)AFIEYLLE-Aib-GPSSG- NH2 H-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK(Dab-(2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-Dab-(2-[2- 18 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-CO-(CH2)18- 27 4979,8 4978,8 CO2H)AQ-MeK-AFIQYLLA-Aib- GPSSGAPKPS-NH2 H-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK(Dab-(2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-Dab-(2-[2- 19 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-CO-(CH2)18- 28 4948,8 4947,2 CO2H)AQ-MeK-AFIQYLLA-Aib- GPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 20 29 4877,5 4875,9 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 21 30 4935,6 4934,1 (CH2)18-CO2H)AQ-MeK- AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 22 31 4963,6 4962,0 (CH2)18-CO2H)AQ-MeK-AFIEYLLE-Aib- GPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 23 32 4813,5 4812,9 CO2H)SILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 24 33 4889,6 4888,6 CO2H)ILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 25 34 4863,5 4862,5 CO2H)LLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSIK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 26 35 4863,5 N/I CO2H)LDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 27 36 4863,5 N/I CO2H)DKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSILLK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 28 37 4861,6 N/I CO2H)KIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 29 38 4848,5 N/I CO2H)IAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 30 39 4905,6 N/I (CH2)18-CO2H)Q-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 31 40 4848,5 N/I (CH2)18-CO2H)-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 32 41 4905,6 N/I (CH2)18-CO2H)FIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 33 42 4863,5 N/I CO-(CH2)18- CO2H)EYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 34 43 4847,6 N/I CO-(CH2)18-CO2H)YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 35 44 4863,5 N/I acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)IEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 36 45 4863,5 N/I acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)EGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 37 46 4847,6 N/I acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)GGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 38 47 4919,6 N/I acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)GPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 39 48 4919,6 N/I acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)PSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 40 49 4879,5 N/I acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)SSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- 41 50 4889,6 N/I etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)SGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- 42 51 4889,6 N/I etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)GAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- 43 52 4919,6 N/I etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)APPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- 44 53 4905,6 N/I etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)PPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAK((2-[2-(2-Amino- 45 54 4879,5 N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)PPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPK((2-[2-(2-Amino- 46 55 4879,5 N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)PS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-Amino- 47 56 4879,5 N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)S-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPK((2-[2-(2-Amino- 48 57 4889,6 N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPSK((2-[2-(2- 49 58 4976,7 N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)18-CO2H)-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 50 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 59 4414,0 N/I CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 51 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 60 4085,7 N/I CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDSK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 52 61 4836,4 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 H-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 53 62 4851,5 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 H-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 54 (CH2)18- 63 4903,5 CO2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 H-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 55 (CH2)18- 64 4904,5 CO2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 56 (CH2)18- 65 4930,5 CO2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 57 66 4877,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSSLLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 58 67 4837,4 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 59 68 4878,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Aib-K((2-[2- N/I (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 60 69 4834,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDSK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 61 70 4836,4 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- N/I 62 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 71 4099,7 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- N/I 63 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 72 4100,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDSK((2-[2-(2- N/I 64 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 73 4058,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDTK((2-[2-(2- N/I 65 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 74 4072,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 66 75 4878,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 67 76 4877,5 CO2H)AQ-Aib-A-MeF- IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDY-MeS-ILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 68 77 4877,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 69 78 4891,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- N/I 70 etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 79 4035,7 CO2H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILK((2-[2-(2-Amino- N/I 71 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 80 4085,7 CO2H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2- N/I 72 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 81 4127,8 (CH2)18-CO2H)FIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- N/I AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 73 82 4069,7 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)GG- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 74 83 4891,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-A-MeF- IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 75 84 4891,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEY-MeL- IEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-aMeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 76 85 4905,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-A-MeF- IEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLKIAQ-Aib- N/I AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-Amino- 77 86 4764,5 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- CO2H)S-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 78 87 4863,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Ac-(D-Tyr)-AEGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 79 88 4891,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-(D-Ala)-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 80 89 4849,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDY-(D-Ser)-ILLDKK((2-[2- N/I (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 81 90 4863,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYS-(D-Ile)-LLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 82 91 4863,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 83 92 4863,5 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLI-(D-Glu)- GGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 84 93 4863,5 CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDASILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 85 94 4771,4 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 86 95 4877,5 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS- NH2 Y-MePro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 87 96 4889,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Pro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 88 97 4875,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-Aad-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 89 98 4877,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-NGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 90 99 4848,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-(γ-Glu)-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 91 100 4863,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDK((2-[2-(2-Amino- N/I 92 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 101 4049,7 CO2H)SILLDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 93 102 4099,7 (CH2)18-CO2H)DKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib- N/I 94 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- 103 4141,8 Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)FIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib- N/I AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 95 104 4083,7 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)GG- NH2 Y-Aib-EGTFTSDK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- N/I etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 96 105 4049,7 CO2H)SI-MeL-LDKIAQ-Aib-AFIEYLIEGG- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKIAQ-Aib- N/I AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 97 106 4083,7 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)GG- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I 98 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 107 4099,7 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 99 108 4113,7 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG- NH2

Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 100 109 4114,7 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 101 110 4090,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2- N/I 102 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 111 4072,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 103 112 4190,7 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 104 113 4162,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGG-NH2 DesHis- NHCO]-Aib- N/I EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- 105 etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 114 4822,5 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 DesHis-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 106 115 4822,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 DesTyr-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 107 116 4848,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)-AOC-(γ-Glu)-CO- 108 117 4859,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK(AOC-(2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-(γ-Glu)-CO- 109 118 4859,6 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)-(γ-Glu)-(Trx)-CO- 110 119 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)-(Trx)-(γ-Glu)-CO- 111 120 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)-(K)-(γ-Glu)-CO- 112 121 4846,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(K)-CO-(CH2)18- 113 122 4862,6 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)-(K)-(K)-CO-(CH2)18- 114 123 4845,6 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 115 124 4892,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 116 125 4950,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2- N/I (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 117 126 4850,4 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 118 127 4968,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 F-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 119 128 4876,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-cTA-GT-MeF-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 120 129 4902,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 121 CO-(CH2)18- 130 4935,5 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 122 131 4963,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQQAFIEYLIE-Aib- GPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 123 132 4500,1 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 124 133 4501,0 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)2- 125 134 5020,7 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 126 135 4905,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDISILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 127 136 4827,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDHSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 128 137 4851,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDLSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 129 138 4827,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDESILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 130 139 4843,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSD-MeF-SILLDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 131 140 4875,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSD-3Pal-SILLDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 132 141 4862,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 DesTyr-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-Aib- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 133 142 4835,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 DesTyr-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 134 143 4953,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

H-Aib-NGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 135 144 4822,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDASILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18- 136 145 4785,4 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEAGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 137 146 4963,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-Aad- FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 138 147 4907,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- SFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 139 148 4921,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- TFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 140 149 4935,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- DFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 141 150 4933,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- IFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 142 151 4957,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- HFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 143 152 4905,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-Aib- FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 144 153 4957,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQH-Aib- FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDASI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 145 154 4799,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 146 155 4967,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIQYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 147 156 4982,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI- Aad-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 148 157 4910,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIAYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 149 158 4938,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIVYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 150 159 4926,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFISYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 151 160 4936,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIPYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 152 161 4924,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI- Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 153 162 4976,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIHYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 154 163 4942,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-cTA-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 155 164 4944,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-2Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 156 165 4953,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-3Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 157 166 4953,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 158 167 4953,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-MeF-SI- N/I MeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 159 168 4938,5 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-Aib-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 160 169 4862,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 161 170 4594,1 (γ-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI- (D-Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 162 171 4568,1 (γ-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI- (D-Glu)-HLIEGGPSSG-NH2 H-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 163 172 4942,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 164 173 4914,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 165 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- 174 4912,5 Glu)-MeF-LI-(D-Glu)-GGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 166 175 4136,7 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 167 176 4465,0 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 168 177 4914,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 169 178 4886,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 170 179 4858,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL-LD- N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 171 180 4899,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL-LD- N/I Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 172 181 4885,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL-LD- N/I Dap-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 173 182 4871,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 174 183 4785,4 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 175 184 4913,5 (K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 176 185 4885,5 (K)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 177 186 4922,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 178 187 4894,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 179 188 4473,0 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 180 189 4144,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-3Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 181 190 4953,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 182 191 4953,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDLSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 183 192 4918,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-(D-Tyr)-SI- N/I MeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 184 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 193 4968,5 Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-(D-His)-SI- N/I MeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 185 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 194 4942,5 Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-aMeF(2F)-TSD-MeY-SI- N/I MeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 186 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 195 4982,6 Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDQSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 187 196 4933,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-3Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 188 197 4909,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI- Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 189 198 4909,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI- Aib-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 H-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-3Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 190 199 4927,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDVSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 191 200 4904,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDASI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 192 201 4876,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-MePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 193 (CH2)18- 202 4933,5 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-MePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 194 (CH2)18- 203 4942,5 CO2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-MePro-EGTFTSDYSILLDRK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 195 (CH2)18- 204 4960,6 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-MePro-EGTFTSDYSILLDRK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 196 (CH2)18- 205 4969,6 CO2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-MePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 197 206 4456,0 (CH2)16-CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSG- NH2 (D-Tyr)-MePro-EGTFTSDYSILLDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 198 207 4456,0 CO-(CH2)16- CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSG-NH2 DesTyr-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 199 (CH2)18- 208 4892,5 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 DesTyr-AEGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 200 (CH2)18- 209 4878,4 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 DesHis-MePro-EGTFTSDYSILLDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 201 CO-(CH2)18- 210 4892,5 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 202 (γ-Glu)-(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 211 4938,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 203 212 4952,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 204 213 4924,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 205 214 4795,4 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 206 215 4823,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 207 216 4923,6 (K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 208 217 4912,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)14-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 209 218 4911,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I Dap-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 210 219 4897,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 211 (γ-Glu)-(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 220 4953,6 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 212 221 4967,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 213 222 4922,4 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL - N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 214 223 4811,4 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 215 224 4839,4 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 216 225 4967,5 (K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 217 226 4939,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I Dap-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 218 227 4925,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 219 228 4491,0 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 220 229 4162,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 221 230 4940,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 222 231 4982,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 223 232 4982,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 224 233 4926,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2- N/I (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- 225 234 4908,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 226 235 4954,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 227 236 4950,5 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- N/I [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- 228 237 4500,1 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYS-MeL- N/I LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 229 238 4855,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDHK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 230 239 4976,6 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 231 240 4939,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 232 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- 241 4910,5 Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 233 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- 242 4896,5 Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SILLD- N/I Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 234 243 4882,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSD-4Pal-SI-MeL-LD- N/I Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 235 244 4878,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 236 245 4939,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDASI-MeL-LD- N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 237 246 4847,4 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDLSI-MeL-LD- N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 238 247 4889,5 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 239 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- 248 4896,5 Aib-TFI-(D-Glu)-MeY- LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 240 acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- 249 4866,5 Aib-AFI-(D-Glu)-MeY- LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDVSI-MeL-LD- N/I N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 241 250 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDVSI-MeL-LD- N/I N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 242 251 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDLSI-MeL-LD- N/I N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 243 252 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDLSI-MeL-LD- N/I N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 244 253 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDASI-MeL-LD- N/I N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 245 254 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDASI-MeL-LD- N/I N/I Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 246 255 (γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D- Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn- N/I K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- 247 256 4883,4 Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLD-Orn- N/I K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- 248 257 4911,5 Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Nle-LD-Orn- N/I K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- 249 258 4911,5 Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn- N/I K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- 250 259 4911,5 Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 251 acetil)2-(K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 260 4893,6 AFI-(D-Glu)-MeY-LIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 252 acetil)2-(K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 261 4835,6 AFI-(D-Glu)-MeY-LIAGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 253 262 4849,5 CO2H)AQAAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 254 263 4906,5 CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 255 264 4915,5 CO2H)AQHAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 256 265 4906,6 CO2H)AQKAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 257 266 4934,6 CO2H)AQRAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 258 267 4907,5 CO2H)AQKAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 259 268 4864,4 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDHSILLDKK((2-[2-(2- N/I Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 260 269 4837,5 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 261 270 4907,5 CO2H)AQEAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 262 271 4879,5 CO2H)AQTAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 263 272 4865,5 CO2H)AQSAFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 264 273 4475,0 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- Aib-EFI-(D-Glu)-MeY-LIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 265 274 4146,7 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- Aib-EFI-(D-Glu)-MeY-LIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 266 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 275 4385,94 4386,6 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I 267 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 276 4057,62 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-Amino- N/I 268 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 277 4386,88 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2-Amino- N/I 269 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 278 4058,56 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I 270 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 279 4443,98 CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I 271 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 280 4115,66 CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGG-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 272 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 281 4327,91 4327,8 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 273 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 282 3999,58 N/I CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 274 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 283 4397,95 N/I CO2H)AQPAFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- N/I 275 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16- 284 4069,63 CO2H)AQPAFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I 276 LDEKAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 285 4224,59 YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I 277 LDEQAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 286 4224,55 YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I 278 LDEKAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 287 4327,74 YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- N/I 279 LDEQAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 288 4327,69 YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I 280 Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 289 4210,61 YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I 281 Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 290 4209,58 YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I 282 Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 291 4312,77 YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- N/I 283 Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)- 292 4312,73 YLIEGGPSSGAPPPSC-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I 284 LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-MeY- 293 4208,64 LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I 285 LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-MeY- 294 4208,6 LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I 286 LD-Orn-KAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-MeY- 295 4311,78 LIEGGPSSGAPPPSC-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- N/I 287 LD-Orn-QAQ-Aib-EFI-(D-Glu)-MeY- 296 4311,74 LIEGGPSSGAPPPSC-NH2 N/I significa Não Incluído Exemplo 288 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:303)

[00102] A estrutura da SEQ ID NO:303 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, K17, Aib20, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00103] O composto de acordo com a SEQ ID NO:303 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1602,5; Calculado M+3 =1602,8). Exemplo 289 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:304)

[00104] A estrutura da SEQ ID NO:304 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos Aib2, αMeL13, K17, Aib20, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00105] O composto de acordo com a SEQ ID NO:304 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1626,8; Calculado M+3 =1626,8). Exemplo 290 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:305)

[00106] A estrutura da SEQ ID NO:305 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos D-Tyr1, Aib2, αMeL13, K17, Aib20, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00107] O composto de acordo com a SEQ ID NO:305 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1626,6; Calculado M+3 =1626,8). Exemplo 291 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:306)

[00108] A estrutura da SEQ ID NO:306 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos D-Tyr1, Aib2, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, D-Glu24, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00109] O composto de acordo com a SEQ ID NO:306 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1602,4; Calculado M+3 =1602,8). Exemplo 292 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-MeY- LIAGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:307)

[00110] A estrutura da SEQ ID NO:307 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos D-Tyr1, Aib2, αMeL13, K17, Aib20, αMeY25, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00111] O composto de acordo com a SEQ ID NO:307 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado:

M+3 =1631,3; Calculado M+3 =1631,5). Exemplo 293 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-MeY- LIAGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:308)

[00112] A estrutura da SEQ ID NO:308 está representada abaixo por meio do código de aminoácidos padrão de uma letra à exceção dos resíduos D-Tyr1, Aib2, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, αMeY25, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos aminoacídicos foram expandidas:

[00113] O composto de acordo com a SEQ ID NO:308 é preparado substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1626,5; Calculado M+3 =1626,8). Exemplo 294 ao Exemplo 381

[00114] Os compostos de acordo com Exemplo 294 (SEQ ID NO:309) ao Exemplo 381 (SEQ ID NO:396) são preparados substancialmente da maneira descrita para os procedimentos do Exemplo 1.

SEQ PM PM Exemplo Nome do composto ID calculado encontrado NO (médio) (médio) Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- 294 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 309 4100.6 N/I (CH2)16-CO2H)AQQAFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- 295 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 310 4109.7 N/I (CH2)16-CO2H)AQHAFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 296 311 4429.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQKAFIEYLIEGGPSSG- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 297 312 4057.6 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIAGG- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 298 313 4313.9 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFVEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 299 314 4385.9 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFLEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- 300 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 315 4400.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKK((2-[2- 301 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 316 4400.0 4399.2 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDKK((2- 302 [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)- 317 4418.0 N/I CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2- 303 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 318 4400.9 4400.7 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- 304 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 319 4458.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 305 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- 320 4341.9 N/I AFIEYLIAGGPSSG-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 306 321 4400.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDEK((2-[2- 307 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 322 4400.9 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKK((2-[2- 308 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 323 4458.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 309 324 4341.9 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKK((2-[2- 310 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 325 4400.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDEK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)- 311 326 4418.9 N/I CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDKK((2- 312 [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)- 327 4476.0 N/I CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDKK((2- 313 [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)- 328 4359.9 N/I CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)- 314 329 4418.0 N/I CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 315 330 4835.5 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 316 331 4777.4 4777.2 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 317 332 4356.0 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSG-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 318 333 4414.0 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 319 334 4863.5 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 320 335 4430.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- DFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 321 336 4416.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- TFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 322 337 4452.0 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- HFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 323 338 4850.4 N/I (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- 324 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 339 4819.5 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)- 325 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 340 4895.5 N/I AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

F-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 326 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 341 4847.5 N/I AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

F-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 327 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 342 4861.5 N/I AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

F-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 328 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib- 343 4847.5 N/I AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2

(D-Tyr)-Aib-EGT-MeF- TSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- 329 etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18- 344 4877.5 N/I CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 330 345 4806.4 4805.4 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 331 346 4878.5 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 332 347 4820.4 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 333 348 4935.6 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 334 349 4877.5 N/I acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 335 350 4891.6 N/I acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI- MeL-LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 336 351 4909.5 N/I acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 F-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 337 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 352 4803.5 N/I AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2

F-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 338 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 353 4861.5 N/I EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-(-Glu)-CO- 339 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- 354 4732.4 4732.2 EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2

(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 340 355 4819.5 4818.8 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 341 356 4820.4 N/I acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 342 357 4878.5 N/I acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 343 358 4820.4 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2- 344 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 359 4864.4 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- DFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 345 360 4891.6 N/I acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- Aib-EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 346 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 361 4805.5 4804.8 Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Dab- 347 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 362 4791.4 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Dap- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 348 363 4807.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 349 364 4863.5 4862.7 Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Dab- 350 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 365 4849.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Dap- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 351 366 4835.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2

(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 352 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 367 4819.5 N/I Aib-AFI-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 353 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 368 4935.6 N/I Aib-EFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 354 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 369 4863.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 355 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 370 4921.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 356 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 371 4877.5 N/I Aib-AFI-(D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 357 372 4863.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 358 373 4791.4 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFVEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 359 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 374 4849.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFVEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 360 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 375 4849.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFVEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 361 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 376 4805.5 N/I Aib-AFV-(D-Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 362 377 4791.4 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFV-(D- Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2

(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 363 378 4777.4 N/I Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D- Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 364 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 379 4763.4 N/I Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFV-(D- Glu)-YLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 365 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 380 4833.5 4832.4 Aib-AFIE-MeY-LIAGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 366 381 4819.5 4818.3 Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIE- MeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(-Glu)-CO- 367 382 4891.6 N/I (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE-MeY- LIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 368 383 4835.5 N/I Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 369 384 4849.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- DFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 370 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 385 4414.0 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSG-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- 371 K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-(- 386 4718.3 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 372 (-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE- 387 4746.4 N/I MeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2

(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 373 (-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIE- 388 4688.3 N/I MeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2

(D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 374 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- 389 4863.5 N/I Aib-EFIE-MeY-LIAGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 375 390 4849.5 N/I Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFIE- MeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 376 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ- 391 4805.5 N/I Aib-AFIE-MeY-LIAGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 377 392 4791.4 4790.7 Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFIE- MeY-LIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 378 393 4732.4 N/I (-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIAGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 379 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 394 4949.5 N/I Aib-EFIE-MeY-LIEGGPSSGAPPPS- NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(- 380 395 4935.5 N/I Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 (D-Tyr)-Aib-EGTFTSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 381 acetil)2-(-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ- 396 4934.4 N/I Aib-AFIE-MeY-LIAGGPSSGAPPPS- NH2 N/I significa Não Incluído Ensaios de Ligação

[00115] Glucagon (indicado por Gcg) é um padrão de referência produzido pela Eli Lilly and Company. GLP-1, 7-36-NH2 (indicado por GLP-1) é adquirido na CPC Scientific (Sunnyvale, CA, 97,2% de pureza, alíquotas de 100 µM em 100% DMSO). GIP 1-42 (indicado por GIP) é produzido pelo Lilly Research Laboratories usando síntese de peptídeos e cromatografia HPLC como descrito acima (>80% de pureza, alíquotas de 100 µM em 100% DMSO). Gcg, GLP-1, ou GIP [125I]-radiomarcado é preparado usando [125I]-lactoperoxidase e adquirido na Perkin Elmer (Boston, MA).

[00116] Linhagens de células transfectadas de forma estável são preparadas por subclonagem do cDNA do receptor em um plasmídio de expressãp pcDNA3 e transfectadas em células de rim embrionário humano (HEK) 293 (hGcgR e hGLP-1R) ou células de ovário de hamster chinês (CHO) (hGIPR) seguido por seleção com geneticina (hGLP-1R e hGIPR) ou higromicina B (hGcgR).

[00117] São usados dois métodos para a preparação de membranas celulares brutas.

[00118] Método 1: Pelotas de células congeladas são lisadas sobre gelo em tampão hipotônico contendo 50 mM de Tris HCl, pH 7,5, e inibidores de protease Roche Complete™ com EDTA. A suspensão de células é rompida depois de 25 golpes com um homogeneizador Potter- Elvehjem de vidro equipado com um pilão de Teflon®. O homogeneizado é centrifugado a 4C a 1100 x g por 10 minutos. O sobrenadante é coletado e armazenado em gelo ao passo que as pelotas são ressuspendidas em tampão de homogeneização e novamente homogeneizadas da maneira descrita acima. O homogeneizado é centrifugado a 1100 x g por 10 minutos. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante e centrifugado a 35000 x g por 1 hora a 4C. A pelota de membranas resultante é ressuspendida em tampão de homogeneização contendo inibidores de protease a aproximadamente 1 a 3 mg/mL, rapidamente congelada em nitrogênio líquido e armazenada em alíquotas em um refrigerador a - 80ºC até ser usada.

[00119] Método 2: Pelotas de células congeladas são lisadas sobre gelo em tampão hipotônico contendo 50 mM de Tris HCl, pH 7,5, 1 mM de MgCl2, inibidores de de protease Roche Complete™ sem EDTA e

25 unidades/ml DNAse I (Invitrogen). A suspensão de células é rompida depois de 20 a 25 golpes com um homogeneizador Potter-Elvehjem de vidro equipado com um pilão de Teflon®. O homogeneizado é centrifugado a 4C a 1800 x g por 15 minutos. O sobrenadante é coletado e armazenado em gelo ao passo que as pelotas são ressuspendidas em tampão de homogeneização (sem DNAse I) e novamente homogeneizadas da maneira descrita acima. O homogeneizado é centrifugado a 1800 x g por 15 minutos. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante e centrifugado por mais um período a 1800 x g por 15 minutos. O sobrenadante total é então centrifugado a 25000 x g por 30 minutos a 4C. A pelota de membranas resultante é ressuspendida em tampão de homogeneização (sem DNAse I) contendo inibidores de protease a aproximadamente 1 a 3 mg/mL e armazenada em alíquotas em um refrigerador a -80ºC até ser usada. Métodos de Determinação da Ligação

[00120] As constantes de dissociação de equilíbrio da ligação (Kd) para as várias interações receptor/radioligante são determinadas a partir da análise de ligação por competição homóloga em vez da ligação de saturação devido ao alto teor de propanol no material de estoque [125I]. Os valores de Kd determinados para as preparações de receptores são os seguintes: hGcgR (3,9 nM), hGLP-1R (1,2 nM) e hGIPR (0,14 nM). Ligação de [125I]-Glucagon

[00121] Os ensaios de ligação do receptor de Gcg humano são realizados usando um formato de Ensaio de Cintilação por Proximidade (SPA) com contas de aglutinina de germe de trigo (WGA) (Perkin Elmer). O tampão de ligação contém 25 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% (p/v) de bacitracina (Research

Products), 0,003% (p/v) de polioxietileno sorbitan monolaurato (TWEEN®-20), e inibidores de protease Roche Complete™ sem EDTA. Os peptídeos e o Gcg são descongelados e diluídos seriadamente 1 para 3 em 100% DMSO (curvas de concentração resposta de 10 pontos). Em seguida, 5 µL de composto diluído seriadamente ou DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo transparente Corning® 3632 contendo 45 µL de tampão de ligação do ensaio ou Gcg controle não marcado (ligação inespecífica ou NSB, a 1 µM final). Em seguida, 50 µL de [125I]-Gcg (0,15 nM final), 50 µL de membranas de GcgR humano (1,5 µg/poço) e 50 µL de contas de WGA SPA (80 a 150 µg/poço) são adicionados com um dispensador Biotek Multiflo. As placas são vedadas e misturadas sobre um agitador de placas (ajuste 6) por 1 minuto e lidas em um contador de cintilação PerkinElmer Trilux MicroBeta® depois de 12 horas de incubação/sedimentação à temperatura ambiente. A faixa de concentração final do ensaio para os peptídeos testados em curvas de resposta varia tipicamente de 1150 nM a 0,058 nM e para o Gcg controle de 1000 nM a 0,05 nM. Ligação de [125I]-GLP-1

[00122] O ensaio de ligação do receptor de GLP-1 humano é realizado usando um formato SPA com contas de WGA. O tampão de ligação contém 25 mM de HEPES, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% (p/v) de bacitracina, 0,003% (p/v) de TWEEN®-20, e inibidores de protease Roche Complete™ sem EDTA. Os peptídeos e o GLP-1 são descongelados e diluídos seriadamente 1 para 3 em 100% DMSO (curvas de concentração resposta de 10 pontos). Em seguida, 5 µL de composto diluído seriadamente ou DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo transparente Corning® 3632 contendo 45 µL de tampão de ligação do ensaio ou GLP-1 controle não marcado (ligação inespecífica ou NSB, a 0,25 µM final). Em seguida, 50 µL de [125I]-GLP-1 (0,15 nM final), 50 µL de membranas de GLP-1R humano

(0,5 µg/poço e 50 µL de contas de WGA SPA (100 a 150 µg/poço) são adicionados com um dispensador Biotek Multiflo. As placas são vedadas e misturadas sobre um agitador de placas (ajuste 6) por 1 minuto e lidas em um contador de cintilação PerkinElmer Trilux MicroBeta® depois de 5 a 12 horas de incubação/sedimentação à temperatura ambiente. A faixa de concentração final do ensaio para os peptídeos testados em curvas de resposta varia tipicamente de 1150 nM a 0,058 nM e para o GLP-1 controle, 250 nM a 0,013 nM. Ligação de [125I]-GIP

[00123] O ensaio de ligação do receptor de GIP humano é realizado usando um formato SPA com contas de WGA. O tampão de ligação contém 25 mM de HEPES, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% (p/v) de bacitracina, 0,003% (p/v) de TWEEN®-20, e inibidores de protease Roche Complete™ sem EDTA. Os peptídeos e o GIP são descongelados e diluídos seriadamente 1 para 3 em 100% DMSO (curvas de concentração resposta de 10 pontos). Em seguida, 5 µL de composto diluído seriadamente ou DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo transparente Corning® 3632 contendo 45 µL de tampão de ligação do ensaio ou GIP controle não marcado (ligação inespecífica ou NSB, a 0,25 µM final). Em seguida, 50 µL [125I]-GIP (0,075-0,15 nM final), 50 µL de membranas de GIPR humano (3 µg/poço) e 50 µL de contas de WGA SPA (100 a 150 µg/poço) são adicionados com um dispensador Biotek Multiflo. As placas são vedadas e misturadas sobre um agitador de placas (setting 6) por 1 minuto e lidas em um contador de cintilação PerkinElmer Trilux MicroBeta® depois de 2,5 a 12 horas de incubação/sedimentação à temperatura ambiente. A faixa de concentração final do ensaio para os peptídeos testados em curvas de resposta varia tipicamente de 1150 a 0,058 nM ou 115 nM a 0,0058 nM e para o GIP controle, 250 nM a 0,013 nM. Análise dos Dados dos Ensaios de Ligação

[00124] Os dados de CPM brutos para as curvas de concentração dos peptídeos, Gcg, GLP-1, ou GIP, são convertidos em percentagem de inibição subtraindo-se a ligação inespecífica (ligação na presença de excesso de Gcg, GLP-1, ou GIP não marcado, respectivamente) dos valores de CPM individuais e dividindo-se pelo sinal de ligação total, também corrigido subtraindo-se a ligação inespecífica. Os dados são analisados com o uso de rotinas de regressão não linear de quatro parâmetros (máximo da curva, mínimo da curva, IC50, coeficiente de Hill) (Genedata Screener, versão 12.0.4, Genedata AG, Basal, Suíça). A constante de afinidade (Ki) é calculada a partir do valor absoluto da IC50 com base na equação Ki = IC50/(1 + D/Kd) onde D é a concentração do radioligante usado no experimento, IC50 é a concentração que causa 50% de inibição da ligação e Kd é a constante de dissociação de equilíbrio da ligação do radioligante (descrito acima). Os valores de Ki estão apresentados como a média geométrica, com o erro expresso como erro padrão da média (SEM) e n é igual ao número de réplicas independentes (determinado em ensaios realizados em dias diferentes). As médias geométricas são calculadas da seguinte maneira: Média geométrica = 10(Média aritmética dos valores Log Ki))

[00125] A razão Ki (Ki para o peptídeo controle nativo/Ki para o composto de teste) em cada receptor e cada espécie é calculada. A razão Ki é uma indicação rápida da afinidade aparente de um peptídeo compara ao peptídeo controle nativo. Uma razão Ki < 1 indica que o peptídeo de teste tem uma afinidade mais baixa (valor Ki mais alto) para o receptor do que o peptídeo nativo, ao passo que uma razão Ki >1 indica que o peptídeo de teste tem uma afinidade mais alta (valor Ki mais baixo) para o receptor do que o peptídeo nativo.

[00126] n=1/x significa que apenas um valor do número total de réplicas (x) é usado para expressar a média. O SEM só é calculado quando n=2 ou quando existem resultados não qualificados mais altos.

As médias estão expressas como médias geométricas com o desvio padrão da média (SEM) e o número de réplicas (n) indicado entre parênteses.

Tabela 1. Afinidade de ligação in vitro (Ki) dos exemplos indicados e moléculas comparativas para GLP-1R, GcgR e GIPR humanos.

Exemplo ou hGLcgR hGIPR hGLP1R comparador Ki, nM Ki, nM Ki, (nM) (SEM, n) (SEM, n) (SEM, n) hGcg 3,65 (0,26, n=10) hGIP amida 0,0922 (0,0085, n=11) hGLP-1 amida 0,614 (0,066, n=12) 1 207 0,0546 6,67 (13,8, n=5) (0,0120, n=5) (1,25, n=6) 2 361 0,0600 2,35 (55,1, n=5) (0,0150, n=5) (0,220, n=5) 3 242 0,0458 2,23 (56,2, n=6) (0,00357, n=6) (0,366, n=6) 4 686 0,0528 1,63 (n=1/5) (0,00647, n=5) (0,260, n=5) 5 519 0,0611 0,902 (109, n=4) (0,00592, n=4) (0,114, n=4) 6 55,8 0,0835 6,71 (10,2, n=2) (0,00437, n=2) (1,25, n=2) 7 198 0,252 43,3 8 206 0,0772 2,84 (25,7, n=2) (0,0155, n=2) (0,753, n=2) 9 375 0,127 14,9 (87,5, n=2) (0,0118, n=2) (2,15, n=2) 10 226 0,109 9,33 (67,4, n=2) (0,0927, n=2) (1,49, n=2)

11 174 0,226 15,7 (25,3, n=2) (0,0728, n=2) (4,37, n=2) 12 684 0,167 12,9 (141, n=2) (0,0853, n=2) (2,71, n=2) 13 >1060 0,296 31,1 (n=1/2) (0,0291, n=2) (11,9, n=2) 14 160 0,0494 29,6 15 130 0,284 2,19 16 371 0,0841 2,78 17 261 0,606 7,63 (115, n=2) (0,363, n=2) (2,47, n=2) 18 50,1 0,0798 0,319 19 60,5 0,0518 0,24 20 228 0,0849 3,30 (65,3, n=2) (0,0168, n=2) (1,01, n=2) 21 149 0,529 14,5 22 53,4 0,624 23,1 23 >1010 0,258 6,32 24 49,8 0,232 5,04 25 81,1 0,179 4,8 26 >960 0,176 4,22 27 315 0,103 3,68 28 >902 0,24 21,1 29 132 0,377 8 30 123 0,151 6,2 31 290 0,0275 6,58 32 44,7 0,0205 3,96 33 >979 6,4 361 34 134 0,0467 3,41 35 >964 0,0358 54,6 36 413 0,141 16,4 37 255 0,0523 3,84 38 >974 0,104 31,3 39 161 0,0499 16,8 40 150 0,0345 7,56

41 165 0,0551 13,4 42 160 0,0514 13,2 43 134 0,101 11,8 44 121 0,0516 10,6 45 11,1 0,0463 5,65 46 133 0,0852 13,4 48 111 0,074 15,7 49 236 0,087 12,3 50 220 0,0568 4,71 (61,2, n=2) (0,00744, n=2) (1,22, n=2) 51 195 0,0620 5,62 (65,9, n=2) (0,0131, n=2) (0,658, n=2) 52 >1100 0,0342 5,81 53 216 0,188 1,23 54 333 0,965 1,66 55 >1100 6,24 7,29 56 >1060 0,148 10,3 57 26,1 0,0583 3,00 (4,31, n=2) (0,0131, n=2) (0,293, n=2) 58 339 0,105 2,77 59 292 0,136 8,20 (11,8, n=2) (0,00422, n=2) (4,13, n=2) 60 237 0,0655 9,55 61 110 0,102 11,1 62 168 0,0545 2,03 63 273 0,141 7,79 64 260 0,0866 4,86 65 194 0,0643 4,53 66 93,7 0,106 7,53 67 270 0,061 10,2 68 99,2 0,0243 1,58 69 22,1 0,0300 1,22 (4,18, n=3) (0,00657, n=3) (0,353, n=3) 74 69,8 0,0279 5,99 75 283 0,103 24,4

76 14,4 0,0659 2,64 78 215 0,163 3,94 (66,2, n=3) (0,0356, n=2) (1,21, n=2) 79 429 (n=1/2) 0,0313 2,69 80 347 (n=1/2) 0,0931 2,16 81 344 0,198 2,88 82 >1060 14,9 6,82 83 320 0,142 7,1 84 >1100 0,143 10,2 85 >894 (n=1/2) 0,621 1,87 86 >1060 0,0401 3,74 87 278 0,0340 1,79 (n=1/2) (0,00150, n=2) (0,417, n=2) 88 545 0,0717 4,24 (57,8, n=2) 89 324 0,045 2,64 (22,9, n=2) 90 245 0,0472 4,76 (7,55, n=2) 91 540 1,8 5,23 93 15,7 0,0859 1,89 99 23,6 0,027 1,15 100 44 0,115 4,13 101 117 0,0953 8,1 103 40,3 0,0645 6,68 104 123 0,0565 3,91 (17,1, n=5) (0,0153, n=5) (0,955, n=5) 105 20,4 0,119 0,871 106 515 0,179 1,2 107 303 0,0425 0,867 108 171 0,0732 3 109 43,1 0,0279 1,34 110 73,9 0,0395 4,38 115 9,89 0,0302 3,43

116 137 0,0597 6,80 (13,9, n=2) (0,0486, n=2) (1,85, n=2) 117 192 0,0497 6,96 (14,6, n=3) (0,0111, n=3) (1,95, n=3) 118 53,0 0,0859 6,10 (7,07, n=3) (0,00402, n=3) (0,870, n=3) 119 30,6 0,0925 9,87 120 93,6 0,11 11,7 121 51,9 0,177 3,16 122 43,3 0,190 3,36 (8,07, n=2) (0,0189, n=2) (0,799, n=2) 123 80,1 0,0469 1,31 (11,7, n=6) (0,00804, n=6) (0,197, n=6) 124 41,5 0,0424 4,87 (9,39, n=2) (0,00200, n=2) (0,277, n=2) 125 54,4 0,0624 3,19 (0,365, n=2) (0,0117, n=2) (0,123, n=2) 126 101 0,0644 1,46 (11,5, n=2) (0,0267, n=2) (0,299, n=2) 127 43,6 0,126 1,86 128 433 0,0625 1,88 (203, n=2) (0,0355, n=2) (0,296, n=2) 129 14,9 0,0278 1 130 >1060 0,177 3,66 133 216 0,157 11,4 (2,31, n=2) 134 60,5 0,14 12,7 (0,947, n=2) 135 454 0,161 3,01 137 98,1 0,0373 1,24 (14,8, n=3) (0,00200, n=3) (0,341, n=3) 138 61,2 0,0295 0,926 (4,65, n=2) (0,00145, n=2) (0,201, n=2) 139 105 0,0360 1,25 (6,68, n=2) (0,00446, n=2) (0,0904, n=2)

140 175 0,0474 1,46 (40,1, n=3) (0,00461, n=3) (0,0630, n=3) 142 53,1 0,0275 1,06 (1,60, n=2) (0,00210, n=2) (0,300, n=2) 143 65,5 0,0304 1,15 144 77 0,0341 1,78 145 158 0,0652 2,22 147 64,9 0,0981 4,47 (19,9, n=2) (0,0285, n=2) (0,742, n=2) 149 127 0,0708 26,1 150 63,2 0,0649 30,5 152 93,4 0,117 48 153 43,8 0,0578 22,2 154 762 0,0610 5,64 (51,7, n=3) (0,00457, n=3) (2,52, n=3) 157 179 0,0937 8,97 (82,9, n=3) (0,0160, n=3) (2,28, n=3) 158 285 0,114 11,8 (17,4, n=2) (0,0193, n=2) (5,32, n=2)

160 >1060 5,98 14,4 (n=1/2) (1,46, n=2) (3,72, n=2) 163 117 0,116 10,8 181 413 0,145 7,28 (132, n=2) (0,0856, n=2) (0,798, n=2) 182 565 0,0669 4,64 (335, n=2) (0,0311, n=2) (0,655, n=2) 183 304 0,0869 4,11 (128, n=2) (0,0118, n=2) (0,369, n=2) 189 146 0,128 8,81 (7,81, n=2) (0,0817, n=2) (0,434, n=2) 191 348 0,144 4,52 (54,7, n=2) (0,0676, n=2) (1,95, n=2) 192 >1110 0,118 2,89 (n=1/2) (0,108, n=2) (0,516, n=2) 202 394 0,0579 5,38

203 845 0,0337 3,90 (n=1/2) (0,00260, n=2) (1,10, n=2) 204 >1150 0,0704 1,9 205 438 0,0367 3,05 206 176 0,0814 5,27 (126, n=2) (0,00608, n=2) (0,359, n=2) 207 74,2 0,0786 1,37 208 >1060 0,0537 2,13 209 >1060 0,0664 1,43 (n=1/2) (0,0267, n=2) (0,466, n=2) 210 >1010 0,0399 1,58 211 131 0,0243 2,64 212 205 0,0978 2,76 (1,77, n=2) (0,0730, n=2) (0,561, n=2) 213 544 0,365 2,75 214 126 0,0304 1,99 215 75,2 0,0666 6,85 216 45,2 0,0559 2,34 217 516 0,0376 2,02 218 270 0,0593 2,54 219 373 0,0689 2,01 220 377 0,0919 2,71 221 154 0,0414 1,77 (n=1/2) (0,00291, n=2) (0,900, n=2) 222 71,3 0,0495 3,59 (11,9, n=2) (0,0210, n=2) (0,660, n=2) 223 46,5 0,0921 5,62 224 627 0,0482 6,86 (267, n=2) (0,0174, n=2) (1,85, n=2) 225 714 0,0622 8,79 (n=1/2) (0,0208, n=2) (4,24, n=2) 226 200 0,0254 4,1 227 113 0,0146 2,01 228 182 0,028 2,43 229 >1100 2,47 36,2

230 494 0,042 4,68 231 440 0,0394 3,03 232 >1150 0,0544 5,62 233 >1150 0,0445 5,99 234 >1100 0,0563 10,9 235 >1200 0,0581 7,65 236 200 0,0425 1,05 (15,1, n=2) (0,00194, n=2) (0,173, n=2) 237 >1060 0,131 1,04 238 230 0,0403 0,548 239 596 0,101 2,71 (215, n=3) (0,0172, n=3) (0,0420, n=3) 240 204 0,0284 0,552 241 167 0,0420 0,799 (45,6, n=2) (0,0118, n=2) (0,401, n=2) 242 95,9 0,0604 0,853 (14,1, n=2) (0,00642, n=2) (0,0475, n=2) 243 145 0,0325 0,670 (5,05, n=2) (0,00840, n=2) (0,0478, n=2) 244 87,8 0,0308 0,820 (2,39, n=2) (0,0150, n=2) (0,141, n=2) 246 >1010 0,0509 0,812 (n=1/3) (0,0147, n=3) (0,0900, n=3) 247 >1100 >55,1 4,39 248 >1050 0,0397 2,4 249 >1000 0,0394 2,35 250 198 0,0171 1,72 251 21,2 0,0249 1,09 252 26 0,00971 0,383 253 >912 0,138 2,57 254 148 0,108 2,58 255 257 0,0772 2,58 264 388 0,015 0,412 265 567 0,0224 0,537 266 193 0,0666 2,01

(28,2, n=2) (0,0189, n=2) (0,256, n=2) 267 349 0,0628 1,57 (178, n=2) (0,00765, n=2) (0,109, n=2) 268 >1190 0,0814 3,98 269 >1100 0,152 7,1 270 >1190 0,117 8,27 271 >1150 0,107 5,09 272 550 0,0353 1,22 (243, n=2) (0,00276, n=2) (0,291, n=2) 273 724 0,0698 1,13 288 345 0,0580 1,60 (35,7, n=3) (0,0105, n=3) (0,866, n=3) 289 >1050 0,0457 2,63 (n=1/3) (0,0220, n=3) (1,74, n=3) 290 308 0,0617 2,44 (n=1/3) (0,0115, n=3) (0,162, n=3) 291 >872 0,129 3,16 (n=1/2) (0,0346, n=3) (0,270, n=3) 292 595 0,0547 1,19

293 668 0,0775 1,64 294 629 0,205 2,92 295 >1000 0,181 4,12

296 >1000 0,444 3,33

297 >1240 0,0958 2,98

298 >1370 0,0578 3,03

299 >1040 0,734 54,3

300 251 0,0504 2,13

301 44,4 0,0273 0,875

(6,17, n=3) (0,00127, n=3) (0,0889, n=3) 302 18,5 0,0289 0,617

303 502 0,0580 3,69 (189, n=3) (0,0151, n=3) (1,86, n=3) 304 >855 0,0499 4,44

305 352 0,0250 0,830 (30,8, n=2) (0,00586, n=2) (0,481, n=2) 306 >1040 0,0349 2,86

307 117 0,0773 5,1

308 94,2 0,0288 1,01

309 64,1 0,0264 1,04

310 174 0,0315 1,70 (8,97, n=2) (0,00162, n=2) (0,144, n=2) 311 115 0,0497 11,5

312 106 0,0348 1,63 313 27,6 0,0261 0,815 314 116 0,027 0,717

315 539 0,0677 2,28 316 654 0,0418 0,957 (76,5, n=3) (0,00224, n=3) (0,180, n=3) 317 253 0,0215 2,63

318 730 (n=1/2) 0,0452 7,52 (0,00883, n=2) (0,256, n=2) 319 >984 0,0349 3,61

320 >1040 0,136 5,17

321 770 0,064 4,2

322 1030 0,175 2,31

323 300 0,0516 1,65

324 449 0,0278 0,609

325 13 0,0209 0,475

326 207 0,251 2,92

327 114 0,0667 2,10 (8,53, n=2) (0,0211, n=2) (0,287, n=2) 328 >1450 0,136 3,98 (n=1/2) (0,0602, n=2) (0,339, n=2) 329 17,0 0,0439 3,28 (2,51, n=2) (0,0105, n=2) (0,327, n=2) 330 >1050 0,114 12,7

331 >969 0,0851 11,4 (n=1/2) (0,00508, n=2) (0,160, n=2) 332 397 0,0497 7,87 (272, n=2) (0,00681, n=2) (0,333, n=2) 333 578 0,0634 4,25 (68,8, n=2) (0,00255, n=2) (0,180, n=2) 334 192 0,0646 2,17

335 27,1 0,0444 2,54

336 17,1 0,0277 2,44

337 335 0,0363 1,61

338 >1060 0,0831 3,23

339 873 0,0388 2,69 (19,4, n=2) (0,0198, n=2) (0,218, n=2) 340 250 0,0507 2,08 (60,8, n=2) (0,0177, n=2) (0,0742, n=2) 341 39,7 0,0559 6,49

342 >1000 0,129 15,4

343 >1070 0,0374 13,3 344 >1080 0,0507 14,8

346 310 0,0559 1,67 (26,0, n=3) (0,0248, n=2) (0,911, n=2) 349 >1060 0,0800 1,72 (n=1/3) (0,0215, n=3) (0,0730, n=3) 352 >1030 0,0726 3,03 (n=1/2) (0,00687, n=3) (0,673, n=3) 354 >953 0,175 7,85 (0,0209, n=2) (0,190, n=2) 356 >1010 0,350 10,3 (0,0397, n=2) (1,53, n=2) 357 >977 0,316 7,02 (0,0233, n=2) (1,19, n=2) 358 915 0,0636 1,37 (n=1/2) (0,00684, n=3) (0,189, n=3) 359 >982 0,0874 2,59 (n=1/2) (0,0159, n=3) (0,833, n=3) 360 485 0,128 1,74 (0,00895, n=2) (0,0269, n=2) 362 >1050 0,337 6,95 (0,00484, n=2) (0,446, n=2)

363 >1020 0,170 3,89 (n=1/2) (0,0113, n=3) (0,864, n=3)

364 >1150 0,672 17,2 (n=1/2) (0,0431, n=3) (2,26, n=3) 367 777 0,0282 0,809 Atividade Funcional (com BSA)

[00127] A atividade funcional é determinada em hGLP-1R, hGcgR e hGIP-R expressando linhagens de células HEK-293 clonais. Cada receptor super-expressando a linhagem de célula é tratado com peptídeo (CRC de 20 pontos, diluição direta de Labcyte Echo 1 para 2,75) em DMEM (Gibco Cat# 31053) suplementado com o suplemento 1X GlutaMAXTM (L-alanil-L-glutamina dipeptídeo Gibco®), 0,25% de FBS (soro bovino fetal), 0,05% da fração V BSA (albumina sérica bovina), 250 µM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) e 20 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES) em um volume de ensaio de 20 µl.

[00128] Depois de 60 minutos de incubação à temperatura ambiente, o aumento resultante em cAMP intracelular é determinado quantitativamente por meio do kit de ensaio de fluorescência homogênea resolvida no tempo (HTRF) CisBio cAMP Dynamic 2. Os níveis de cAMP na célula são detectados pela adição do conjugado cAMP-d2 no tampão de lise celular seguido pelo anticorpo anti-cAMP- Eu3+-criptato, também no tampão de lise celular. O ensaio competitivo resultante é incubado por pelo menos 60 minutos à temperatura ambiente e então detectado por um instrumento com excitação a 320 nm e emissão a 665 nm e 620 nm. As unidades Envision (emissão a 665 nm/620 nm*10.000) são inversamente proporcionais à quantidade de cAMP presente e são convertidas em nM de cAMP por poço usando uma curva padrão de cAMP.

[00129] A quantidade de cAMP gerado (nM) em cada poço é convertida em uma percentagem da resposta máxima observada com GLP-1(7-36)NH2 humano, Gcg humano, ou GIP(1-42)NH2 humano. Um valor relativo de EC50 é derivado por análise de regressão não linear usando a percentagem de resposta máxima vs. a concentração do peptídeo adicionado, ajustado a uma equação logística de quatro parâmetros.

[00130] Determinação da EC50 para GLP-1(7-36)NH2 humano no GLP-1R humano, Gcg humano no GcgR humano, e GIP(1-42)NH2 humano no GIP-R humano: as faixas de concentração dos peptídeos variam de 448 pM a 99,5 nM. Determinação da EC50 dos exemplos em GLP-1R humano, GcgR humano, e GIP-R humano: as faixas de concentração dos peptídeos variam de 51,5 fM a 11,4 µM. Tabela 2. Potência de cAMP funcional (EC50) para os peptídeos dos exemplos e peptídeos comparativos (hGcg, hGIP amida, e hGLP-1 amida) na presença de FBS. cAMP EC50,nM (SEM, n) Exemplo ou GcgR GIPR GLP-1R comparador hGcg 0,0125 ± 0,0011 (n=12) hGIP amida 0,0979 (0,0088, n=12) hGLP-1 amida 0,0424 (0,0043, n=12) Exemplo 1 >11400 (n=1/9) 38,5 (20,2, n=12) 53,3 (21,4, n=12) Exemplo 2 >10900 (n=1/12) 2,64 (0,696, n=12) 6,52 (1,76, n=11) Exemplo 3 >10900 (n=1/7) 9,24 (2,23, n=7) 19,4 (7,02, n=7) Exemplo 4 >10900 (n=1/5) 1,03 (0,181, n=5) 2,02 (0,596, n=4) Exemplo 5 >10900 1,98 1,61 Ensaio funcional farmacológico de cAMP na presença de caseína

[00131] Um conjunto adicional de ensaios de cAMP foi conduzido em células HEK293 expressando o receptor de GLP-1 humano (GLP-1R), o receptor do peptídeo inibidor gástrico (GIPR), o receptor de glucagon (GcgR). A atividade farmacológica dos peptídeos hGLP1R/GIPR é determinada em células HEK293 expressando de forma estável o receptor de GLP-1 humano (GLP-1R), o o receptor do peptídeo inibidor gástrico (GIPR), ou o receptor de GLP-2 (GLP-2R). Cada linhagem de células superexpressando os receptores (20 µl) é tratada com o peptídeo de teste em DMEM (Gibco Cat# 31053) suplementado com 0,1% de caseína (Sigma Cat# C4765), 250 µM IBMX, 1X GlutaMAXTM (Gibco Cat# 35050), e 20 mM de HEPES (HyClone Cat# SH30237,01) em um volume de ensaio de 20 µl.

Depois de 60 minutos de incubação à temperatura ambiente, o aumento resultante em cAMP intracelular é determinado quantitativamente por meio do kit de ensaio CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF (62AM4PEJ). O tampão de lise contendo o conjugado cAMP-d2 (20 µl) e o anticorpo anti-cAMP-Eu3+-criptato (20 µl) são então adicionados para determinar o nível de cAMP.

Depois de 1 hora de incubação à temperatura ambiente, o sinal de HTRF é detectado em uma leitora de placas Envision 2104 (PerkinElmer). A emissão fluorescente a 620 nm e a 665 nm é medida e a relação entre 620 nm e 665 nm é calculada e então convertida em nM de cAMP por poço usando uma curva padrão de cAMP.

As curvas de dose resposta dos compostos estão plotadas como a percentagem de estimulação normalizada para os valores mínimo (apenas tampão) e máximo (concentração máxima de cada ligante de controle) e foram analisadas por meio de um ajuste de regressão não linear de quatro parâmetros com uma inclinação variável (Genedata Screener 13). EC50 é a concentração de composto que provoca simulação semimáxima em uma curva de dose resposta.

Um valor relativo de EC50 é derivado por análise de regressão não linear usando a percentagem de resposta máxima vs. a concentração do peptídeo adicionado, ajustada a uma equação logística de quatro parâmetros.

[00132] Usando métodos de fluorescência homogênea resolvida no tempo, são conduzidos ensaios para determinar a potência intrínseca das moléculas dos exemplos e moléculas comparativas realizados na presença de caseína (no lugar da albumina sérica) como um bloqueador inespecífico, que não interage com as porções ácido graxo das moléculas analisadas.

[00133] Os níveis de cAMP intracelular são determinados por extrapolação usando uma curva padrão. As curvas de dose resposta dos compostos estão plotadas como a percentagem de estimulação normalizada para os valores mínimo (apenas tampão) e máximo (concentração máxima de cada ligante de controle) e foram analisadas por meio de um ajuste de regressão não linear de quatro parâmetros com uma inclinação variável (Genedata Screener 13). EC50 é a concentração de composto que provoca simulação semimáxima em uma curva de dose resposta. Cada valor relativo de EC50 para o cálculo da média geométrica é determinado a partir de um ajuste da curva.

[00134] As curvas de concentração resposta dos compostos estão plotadas como a percentagem de estimulação normalizada para os valores mínimo (apenas tampão) e máximo (concentração máxima de cada ligante de controle) e analisadas por meio de um ajuste de regressão não linear de quatro parâmetros com uma inclinação variável (Genedata Screener 13). EC50 é a concentração de composto que provoca simulação semimáxima em uma curva de dose resposta.

[00135] As estatísticas resumidas da EC50 são calculadas da seguinte maneira: Média geométrica: GM = 10^(média aritmética dos valores de EC50 log10 transformados).

[00136] O erro padrão da média é: SEM = média geométrica x (desvio padrão dos valores de EC50 log10 transformados / raiz quadrada do # de corridas) x loge de 10.

[00137] A log transformada responde pelos valores de EC50 que se enquadram em uma escala multiplicativa, e não em uma escala aritmética.

[00138] Diariamente, o ensaio é realizado, os peptídeos de teste são testados mais os ligantes nativos GIP e GLP-1, apenas tampão como linha basal (mínimo) e a concentração mais alta do respectivo padrão GIP e GLP-1 é usada como máximo para os cálculos. A título de ilustração, como mostrado pelo Exemplo 1, o peptídeo de teste é testado em 8 corridas do ensaio. Para evitar dúvidas, a EC50 da hGIP amida e da hGLP-1 amida na Tabela 3 são ilustrativas dos valores da média geométrica de uma série de 18 valores do ensaio, e os valores vão variar diariamente comparados ao tampão zero. Assim sendo, cada Exemplo vai usar a média geométrica daqueles valores para normalizar as corridas do ensaio do Exemplo. Tabela 3. Ativação funcional de hGLP-1R, hGIPR, hGcgR na presença de 0,1% caseína. Exemplo ou hGIPR hGIPR hGLP1R hGLP1R comparador cAMP cAMP cAMP cAMP Rel EC50 EC50 ratio Rel EC50 nM EC50 ratio nM (SEM, n) (SEM, n) (SEM, n) (SEM, n) hGIP amida 0,170 (0,012, n=18) hGLP-1 amida 0,0396 (0,0030, n=16) 1 0,0356 4,65 0,0410 1,12 (0,00576, (0,514, n=8) (0,00720, (0,0949, n=7) n=8) n=7) 2 0,0339 5,89 0,0441 0,888 (0,00650, (1,10, n=5) (0,00670, (0,0993, n=5) n=5) n=5) 3 0,0411 4,51 0,0338 1,25 (0,00541, (0,355, n=5) (0,00156, (0,0916, n=4) n=5) n=4)

4 0,0272 5,95 0,0297 1,41 (0,00358, (0,466, n=6) (0,00319, (0,241, n=6) n=6) n=6) 5 0,0309 6,27 0,0164 2,69 (0,00402, (0,808, n=5) (0,00219, (0,547, n=5) n=5) n=5) 6 0,0899 2,09 0,374 0,185 (0,0196, (0,301, n=2) (0,0100, n=2) (0,00340, n=2) n=2) 7 0,461 0,317 0,470 0,130 (0,0988, n=2) (0,0215, n=2) 8 0,0848 1,97 0,148 0,419 (0,00744, (0,170, n=6) (0,00926, (0,0352, n=6) n=6) n=6) 9 0,210 0,768 0,194 0,314 (0,0335, (0,122, n=6) (0,0284, n=6) (0,0384, n=6) n=6) 10 1,28 0,151 7,64 0,00912 (0,270, n=2) (0,0416, (0,786, n=2) (0,000859, n=2) n=2) 11 0,486 0,399 6,89 0,0111 (0,108, n=2) (0,114, n=2) (2,68, n=3) (0,00387, n=3) 12 0,300 0,659 1,15 0,0603 (0,0827, (0,221, n=2) (0,00296, (0,000359, n=2) n=2) n=2) 13 1,05 0,180 5,39 0,0133 (0,236, n=2) (0,0272, (1,35, n=2) (0,00338, n=2) n=2) 14 0,284 0,545 1,87 0,0306 (0,0828, (0,161, n=2) (0,534, n=2) (0,00519, n=2) n=2) 15 0,613 0,273 0,0336 1,65 (0,141, n=2) (0,00678, (0,0000222, (0,0634, n=2) n=2) n=2) 16 0,975 0,157 0,0437 1,43 (0,241, n=2) (0,0401, (0,00494, (0,260, n=3) n=2) n=4) 17 5,81 0,0257 0,152 0,398 (0,758, n=2) (0,00368, (0,0166, n=2) (0,0260, n=2) n=2) 18 0,610 0,275 0,0945 0,589 (0,200, n=2) (0,0204, (0,00823, (0,0732, n=2) n=2) n=2)

19 0,386 0,436 0,104 0,532 (0,0583, (0,0449, (0,00342, (0,0375, n=2) n=2) n=2) n=2) 20 0,0556 2,81 0,117 0,577 (0,00518, (0,293, n=5) (0,0121, n=8) (0,0706, n=8) n=5) 21 0,0748 1,95 0,160 0,402 (0,00682, (0,145, n=8) (0,00495, (0,0178, n=7) n=8) n=7) 22 0,0842 1,86 0,206 0,290 (0,0103, (0,109, n=4) (0,0172, n=5) (0,0233, n=5) n=4) 23 0,204 0,754 0,190 0,342 (0,0160, (0,0348, (0,00766, (0,0255, n=7) n=5) n=5) n=7) 24 0,762 0,228 13,0 0,00416 (0,206, n=2) (0,0443, (n=1/2) (n=1/2) n=2) 25 0,230 0,636 0,356 0,197 (0,0191, (0,0564, (0,0415, n=6) (0,0287, n=6) n=6) n=6) 26 0,251 0,585 0,293 0,238 (0,0264, (0,0531, (0,0442, n=5) (0,0309, n=5) n=6) n=6) 27 0,0789 1,90 0,557 0,123 (0,00792, (0,295, n=6) (0,0717, n=5) (0,0102, n=5) n=6) 28 1,66 0,106 32,7 0,00166 (0,257, n=2) (0,0238, (n=1/2) (n=1/2) n=2) 29 0,320 0,536 0,999 0,0671 (0,0548, (0,0522, (0,336, n=2) (0,0283, n=2) n=2) n=2) 30 0,114 1,50 1,84 0,0331 (0,00650, (0,0246, (0,280, n=2) (0,00127, n=2) n=2) n=2) 31 0,388 0,456 0,891 0,0708 (0,0773, (0,121, n=2) (0,147, n=2) (0,0192, n=2) n=2) 32 0,179 0,840 0,498 0,136 (0,0200, (0,0750, (0,0124, n=5) (0,00728, n=5) n=5) n=5) 33 63,3 0,00222 251 0,000256 (6,65, n=2) (0,000125, (n=1/2) (n=1/2) n=2)

34 0,360 0,393 1,56 0,0392 (0,0200, (0,00105, (0,132, n=2) (0,00119, n=2) n=2) n=2) 35 0,0905 1,58 8,38 0,00728 (0,00717, (0,215, n=2) (0,707, n=2) (0,000221, n=2) n=2) 36 0,309 0,458 2,29 0,0268 (0,0126, (0,00789, (0,390, n=2) (0,00309, n=2) n=2) n=2) 37 0,269 0,532 1,15 0,0533 (0,0546, (0,0765, (0,216, n=2) (0,00707, n=2) n=2) n=2) 38 0,147 0,967 2,82 0,0217 (0,0217, (0,0861, (0,0832, n=2) (0,00181, n=2) n=2) n=2) 39 0,133 1,07 1,92 0,0323 (0,0242, (0,132, n=2) (0,447, n=2) (0,00571, n=2) n=2) 40 0,136 1,06 0,746 0,0801 (0,0164, (0,188, n=2) (0,118, n=2) (0,0105, n=2) n=2) 41 0,229 0,637 0,960 0,0637 (0,0451, (0,159, n=2) (0,0203, n=2) (0,00478, n=2) n=2) 42 0,161 0,897 1,45 0,0471 (0,00967, (0,149, n=2) (0,328, n=2) (0,0107, n=2) n=2) 43 0,112 1,28 0,862 0,0777 (0,0129, (0,0105, (0,0963, n=2) (0,00826, n=2) n=2) n=2) 44 0,128 1,11 0,752 0,0918 (0,0118, (0,0174, (0,201, n=2) (0,0245, n=2) n=2) n=2) 45 0,106 1,75 1,03 0,0569 (0,0158, (0,164, n=2) (0,194, n=2) (0,00591, n=2) n=2) 46 0,172 0,828 0,687 0,0969 (0,0231, (0,0222, (0,0147, n=2) (0,00159, n=2) n=2) n=2) 47 0,287 0,654 0,702 0,0890 (0,0529, (0,0819, (0,197, n=2) (0,0310, n=2) n=2) n=2) 48 0,168 0,863 0,691 0,0966 (0,0126, (0,156, n=2) (0,0491, n=2) (0,00733, n=2) n=2)

49 0,0868 1,69 0,597 0,112 (0,0288, (0,372, n=2) (0,0314, n=2) (0,00642, n=2) n=2) 50 0,0794 1,96 0,0961 0,675 (0,0104, (0,179, n=5) (0,00519, (0,0492, n=7) n=5) n=7) 51 0,0960 1,69 0,153 0,426 (0,0106, (0,201, n=7) (0,0110, n=7) (0,0376, n=7) n=7) 52 0,0997 1,40 0,132 0,514 (0,0119, (0,154, n=6) (0,0143, n=5) (0,0413, n=5) n=6) 53 0,628 0,287 0,0339 1,80 (0,161, n=2) (0,0912, (0,000266, (0,190, n=2) n=2) n=2) 54 1,57 0,110 0,0242 2,55 (0,144, n=2) (0,0181, (0,00711, (0,456, n=2) n=2) n=2) 55 5,45 <0,00159 0,0286 2,33 (n=1/2) (0,000346, (0,0282, n=2) n=2) 56 0,167 1,02 0,136 0,491 (0,0132, (0,00567, (0,00964, (0,0347, n=2) n=2) n=2) n=2) 57 0,0849 1,74 0,0668 0,996 (0,0107, (0,148, n=6) (0,00654, (0,0730, n=7) n=6) n=7) 58 0,266 0,522 0,180 0,378 (0,0307, (0,0439, (0,0151, n=5) (0,0347, n=5) n=5) n=5) 59 0,0922 1,54 0,0840 0,812 (0,0134, (0,186, n=5) (0,00742, (0,0816, n=5) n=5) n=5) 60 0,135 1,06 0,287 0,237 (0,0107, (0,0296, (0,0377, n=3) (0,0270, n=3) n=2) n=2) 61 0,0739 1,94 0,371 0,187 (0,0140, (0,158, n=2) (0,0664, n=3) (0,0341, n=3) n=2) 62 0,0601 2,33 0,159 0,463 (0,00469, (0,234, n=5) (0,0151, n=5) (0,0644, n=5) n=5) 63 0,0925 1,58 0,190 0,386 (0,0106, (0,156, n=7) (0,0195, n=5) (0,0466, n=5) n=7)

64 0,0916 1,57 0,172 0,429 (0,0104, (0,192, n=6) (0,0184, n=5) (0,0598, n=5) n=6) 65 0,143 1,04 0,289 0,233 (0,0264, (0,295, n=2) (0,0215, n=3) (0,0144, n=3) n=2) 66 0,0743 1,89 0,285 0,255 (0,00740, (0,209, n=5) (0,0291, n=5) (0,0245, n=5) n=5) 67 0,0913 1,61 0,447 0,123 (0,00577, (0,0648, (0,0958, n=2) (0,0314, n=2) n=2) n=2) 68 0,0881 1,67 0,153 0,354 (0,00725, (0,0990, (0,0169, n=2) (0,0550, n=2) n=2) n=2) 69 0,0712 2,73 0,0844 0,850 (0,0156, (0,431, n=3) (0,00548, (0,0870, n=4) n=4) n=4) 70 0,480 0,351 0,283 0,207 (0,0706, (0,0135, (0,0281, n=3) (0,0330, n=3) n=2) n=2) 71 0,166 1,02 1,02 0,0604 (0,0417, (0,0668, (0,227, n=3) (0,0170, n=3) n=2) n=2) 72 0,252 0,715 0,906 0,0645 (0,0456, (0,251, n=2) (0,127, n=3) (0,0103, n=3) n=2) 73 0,979 0,174 2,55 0,0225 (0,317, n=2) (0,0239, (0,337, n=3) (0,00178, n=2) n=3) 74 0,0866 1,70 0,467 0,115 (0,00653, (0,166, n=2) (0,00217, (0,00580, n=2) n=2) n=2) 75 0,214 0,690 1,49 0,0359 (0,0234, (0,0905, (0,00142, (0,00168, n=2) n=2) n=2) n=2) 76 0,124 1,24 0,125 0,630 (0,000853, (0,0255, (0,00942, (0,0992, n=2) n=2) n=2) n=2) 77 135 0,00102 >2000 <0,0000325 (22,8, n=2) (0,000331, (n=1/2) (n=1/2) n=2) 78 0,532 0,293 0,544 0,143 (0,120, n=2) (0,0571, (0,0263, n=2) (0,00495, n=2) n=2)

79 0,0732 2,11 2,02 0,0410 (0,0127, (0,305, n=2) (0,562, n=2) (0,0142, n=2) n=2) 80 0,140 1,09 0,351 0,227 (0,0130, (0,0709, (0,0522, n=2) (0,0516, n=2) n=2) n=2) 81 0,428 0,373 1,29 0,0630 (0,0445, (0,0131, (0,00950, (0,00192, n=2) n=2) n=2) n=2) 82 24,3 0,00679 26,1 0,00325 (8,06, n=2) (0,00175, (6,81, n=2) (0,000941, n=2) n=2) 83 0,182 0,804 0,387 0,166 (0,0176, (0,0637, (0,0648, n=2) (0,0265, n=2) n=2) n=2) 84 0,0915 1,59 0,374 0,173 (0,00451, (0,0514, (0,0762, n=2) (0,0337, n=2) n=2) n=2) 85 1,67 0,111 0,0518 1,13 (0,143, n=2) (0,00296, (0,00318, (0,0246, n=2) n=2) n=2) 86 0,0452 3,29 0,271 0,243 (0,00765, (0,605, n=2) (0,0756, n=2) (0,0647, n=2) n=2) 87 0,0945 1,1 0,0801 0,786 (0,0277, n=2) 88 0,475 0,392 0,640 0,0918 (0,00187, (0,0215, (0,00544, (0,00840, n=2) n=2) n=2) n=2) 89 0,119 1,57 0,335 0,175 (0,0150, (0,107, n=2) (0,00771, (0,0105, n=2) n=2) n=2) 90 0,0361 5,17 0,532 0,110 (0,000915, (0,434, n=2) (0,0564, n=2) (0,00250, n=2) n=2) 91 19,2 0,0103 >5000 <0,0000108 (n=1/2) (n=1/2) (n=1/2) (n=1/2) 92 0,338 0,546 0,257 0,258 93 0,185 0,956 0,115 0,498 (0,0241, (0,292, n=2) (0,0143, n=3) (0,0199, n=3) n=2) 94 0,425 0,434 0,338 0,196

95 1,17 0,145 1,01 0,0576 (0,0326, (0,0227, (0,229, n=3) (0,00824, n=2) n=2) n=3) 96 0,712 0,238 0,590 0,0977 (0,0736, (0,0195, (0,0509, n=3) (0,0101, n=3) n=2) n=2) 97 1,85 0,0953 2,18 0,0268 (0,214, n=2) (0,0278, (0,347, n=3) (0,00442, n=2) n=3) 98 0,0718 2,43 0,157 0,384 99 0,0643 2,27 0,0986 0,629 (0,0120, (0,208, n=5) (0,0104, n=4) (0,0938, n=4) n=5) 100 0,120 1,48 0,0790 0,724 (0,0169, (0,191, n=2) (0,00439, (0,0809, n=2) n=2) n=2) 101 0,0704 2,07 0,0579 1,06 (0,00913, (0,138, n=5) (0,00589, (0,131, n=4) n=5) n=4) 102 0,178 0,983 0,0628 0,913 (0,00458, (0,118, n=2) n=2) 103 0,0693 2,01 0,101 0,655 (0,0165, (0,183, n=4) (0,0132, n=3) (0,108, n=3) n=4) 104 0,0323 4,93 0,0248 1,85 (0,00474, (0,595, n=8) (0,00679, (0,242, n=6) n=8) n=6) 105 1,85 0,101 0,0401 1,51 (0,133, n=2) (0,00134, (0,00740, (0,396, n=2) n=2) n=2) 106 6,54 0,0302 0,0413 1,42 (n=1/2) (n=1/2) (0,000823, (0,0898, n=2) n=2) 107 0,241 0,747 0,0539 1,10 (0,0209, (0,0859, (0,00678, (0,128, n=5) n=5) n=5) n=5) 108 0,0885 2,19 0,294 0,218 (0,00413, (0,0798, (0,0441, n=2) (0,0253, n=2) n=2) n=2) 109 0,109 1,83 0,350 0,182 (0,0252, (0,397, n=2) (0,0142, n=2) (0,0134, n=2) n=2) 110 0,218 0,929 0,179 0,358 (0,0657, (0,263, n=2) (0,0168, n=2) (0,0452, n=2) n=2)

111 0,141 1,1 0,308 0,209 (0,0253, (0,0144, n=2) (0,0151, n=2) n=2) 112 0,124 1,53 0,160 0,402 (0,00217, (0,0115, n=2) (0,0185, n=2) n=2) 113 0,166 1,39 0,233 0,275 (0,0364, (0,0133, n=2) (0,0228, n=2) n=2) 114 0,133 1,65 0,267 0,234 (0,0220, n=2) 115 0,102 1,85 0,0880 0,743 (0,0163, (0,319, n=5) (0,00660, (0,0516, n=4) n=5) n=4) 116 0,0867 2,13 0,0703 0,956 (0,147, (0,0141, (0,255, n=5) (0,0111, n=4) n=4) n=5) 117 0,0648 2,44 0,0615 0,998 (0,00602, (0,263, n=6) (0,00275, (0,0681, n=7) n=7) n=7) 118 0,0538 3,42 0,0588 1,13 (0,00395, (0,247, n=6) (0,00577, (0,115, n=6) n=7) n=6) 119 0,216 0,901 0,0913 0,702 (0,0107, (0,0541, (0,00729, (0,0788, n=2) n=2) n=2) n=2) 120 0,122 1,67 0,201 0,319 (0,0397, (0,509, n=2) (0,0318, n=2) (0,0398, n=2) n=2) 121 0,0760 1,44 0,0849 0,760 (0,0189, (0,0136, n=2) (0,128, n=2) n=2) 122 0,0923 1,73 0,0760 0,856 (0,0122, (0,399, n=2) (0,0221, n=2) (0,223, n=2) n=2) 123 0,0423 4,04 0,0344 1,58 (0,00604, (0,586, n=8) (0,00562, (0,180, n=5) n=8) n=5) 124 0,0762 2,18 0,0475 1,29 (0,00816, (0,283, n=4) (0,00318, (0,0473, n=4) n=4) n=4) 125 0,0381 3,79 0,0478 1,31 (0,00482, (0,152, n=5) (0,00569, (0,229, n=4) n=5) n=4)

126 0,0685 2,53 0,0715 0,869 (0,00653, (0,361, n=3) (0,00249, (0,0332, n=4) n=4) n=4) 127 0,158 0,917 0,145 0,443 (0,0401, (0,00951, (0,0176, n=2) n=2) n=2) 128 0,0694 2,46 0,0924 0,700 (0,00856, (0,344, n=3) (0,0147, n=4) (0,119, n=4) n=4) 129 0,106 1,88 0,121 0,543 (0,00707, (0,0220, n=2) (0,112, n=2) n=2) 130 1,55 0,116 0,368 0,182 131 0,183 1,03 0,156 0,425 132 0,0657 2,88 0,26 0,255 133 0,0879 1,89 0,0436 1,52 (0,0298, (1,13, n=2) n=2) 134 0,104 1,43 0,0654 0,942 (0,00639, (0,244, n=2) (0,00394, (0,00985, n=2) n=2) n=2) 135 0,373 0,482 0,131 0,509 136 3,39 0,0544 0,06 1,1 137 0,0333 4,47 0,0397 1,25 (0,00461, (0,381, n=8) (0,00540, (0,114, n=5) n=8) n=5) 138 0,0581 2,18 0,0471 1,12 (0,00498, (0,423, n=3) (0,00784, (0,105, n=3) n=3) n=3) 139 0,0370 3,61 0,0417 1,13 (0,00460, (0,444, n=5) (0,00760, (0,105, n=5) n=5) n=5) 140 0,0349 3,76 0,0424 1,16 (0,00428, (0,415, n=5) (0,00487, (0,0926, n=5) n=5) n=5) 141 0,2 0,538 0,0975 0,414 142 0,0489 2,84 0,0426 1,22 (0,00436, (0,637, n=2) (0,00626, (0,0942, n=2) n=2) n=2) 143 0,0515 2,78 0,0745 0,714 (0,0105, (0,920, n=2) (0,0109, n=2) (0,152, n=2) n=2) 144 0,0375 3,60 0,0608 0,851 (0,00249, (0,373, n=3) (0,00352, (0,0845, n=3) n=3) n=3)

145 0,0514 2,46 0,0427 1,22 (0,0124, (0,300, n=3) (0,00108, (0,116, n=2) n=3) n=2) 146 0,0583 1,98 0,0604 0,951 147 0,0304 4,14 0,0527 1,13 (0,00146, (0,241, n=3) (0,00623, (0,117, n=3) n=3) n=3) 148 0,0430 2,70 0,0626 0,859 (0,00713, (0,462, n=3) (0,00751, (0,167, n=3) n=3) n=3) 149 0,0711 1,82 0,0916 0,484 (0,0109, (0,0572, (0,0149, n=2) (0,0343, n=2) n=2) n=2) 150 0,0511 2,64 0,0575 0,790 (0,00569, (0,761, n=2) (0,00855, (0,186, n=2) n=2) n=2) 151 0,41 0,262 1,60 0,0278 (0,338, n=2) (0,00331, n=2) 152 0,0504 2,57 0,0915 0,484 (0,00566, (0,188, n=2) (0,0128, n=2) (0,0236, n=2) n=2) 153 0,0634 1,7 0,0904 0,501 (0,0113, n=2) (0,107, n=2) 154 0,0266 5,90 0,0393 1,23 (0,00348, (0,513, n=7) (0,00511, (0,117, n=5) n=7) n=5) 155 0,266 0,584 0,495 0,0978 156 >30,0 <0,00519 0,638 0,0759 157 0,0453 3,15 0,0431 1,25 (0,00495, (0,444, n=6) (0,00557, (0,135, n=4) n=6) n=4) 158 0,0454 3,22 0,0374 1,34 (0,0102, (0,527, n=5) (0,00374, (0,0947, n=5) n=5) n=5) 159 4,6 0,039 0,33 0,176 160 21,0 0,00712 0,0461 1,24 (0,568, n=2) (0,00165, (0,00206, (0,0824, n=2) n=2) n=2) 161 0,254 0,706 4,8 0,0121 162 4,56 0,0393 36 0,00161 163 0,121 1,29 0,0316 1,54 164 3,09 0,0581 15,6 0,00373 165 1,04 0,172 5,81 0,01

166 0,355 0,504 4,08 0,0143 167 0,617 0,291 1,2 0,0487 168 0,572 0,313 1,8 0,0323 169 0,86 0,122 3,37 0,0136 170 0,569 0,185 10,4 0,00438 171 0,223 0,471 0,75 0,0609 172 1,05 0,1 1,2 0,038 173 0,586 0,179 1,23 0,0373 174 0,217 0,483 0,472 0,0968 175 0,0881 1,19 1,11 0,0412 176 0,523 0,201 1,07 0,0427 177 1,4 0,0749 6,79 0,00673 178 3,08 0,0341 13,1 0,00349 179 1,83 0,0575 2,7 0,0169 180 0,79 0,133 2,16 0,0212 181 0,0459 4,10 0,0592 0,718 (0,0122, (0,698, n=5) (0,00966, (0,0586, n=6) n=5) n=6) 182 0,0442 4,37 0,0463 0,873 (0,0133, (0,940, n=5) (0,00578, (0,0433, n=6) n=5) n=6) 183 0,0615 3,10 0,0551 0,843 (0,0175, (0,600, n=5) (0,0125, n=5) (0,121, n=5) n=5) 184 0,0477 2,45 0,392 0,135 185 0,632 0,185 7,16 0,00739 186 0,0939 0,572 187 0,0371 4,61 0,0577 0,702 (0,00593, (0,839, n=6) (0,00695, (0,0431, n=6) n=6) n=6) 188 0,121 0,969 0,13 0,408 189 0,0775 2,41 0,0608 0,668 (0,0140, (0,314, n=5) (0,00976, (0,0450, n=6) n=5) n=6) 190 0,738 0,158 0,0241 2,2 191 0,0645 2,53 0,0356 1,60 (0,0139, (0,131, n=3) (0,00490, (0,182, n=3) n=3) n=3) 192 0,0615 2,83 0,0289 1,73 (0,0139, (0,340, n=5) (0,00261, (0,0510, n=5) n=5) n=5) 193 0,336 0,538 0,162 0,359

194 0,423 0,427 0,284 0,205 195 0,193 0,936 0,0966 0,602 196 0,277 0,653 0,175 0,332 197 0,211 0,855 0,248 0,189 198 >30,0 <0,00602 0,139 0,337 199 >30,0 <0,00602 0,0422 1,11 200 12,3 0,0146 0,0818 0,573 201 >30,0 <0,00602 0,0385 1,22 202 0,0392 4,79 0,0608 0,712 (0,00958, (0,700, n=3) (0,00408, (0,0866, n=2) n=3) n=2) 203 0,0387 4,95 0,0679 0,671 (0,00465, (0,383, n=4) (0,0116, n=3) (0,130, n=3) n=4) 204 0,0424 4,58 0,0654 0,689 (0,0132, (1,01, n=3) (0,0166, n=2) (0,207, n=2) n=3) 205 0,0281 5,71 0,0261 1,46 (0,000581, (0,519, n=2) (0,00703, (0,102, n=3) n=2) n=3) 206 0,0409 4,75 0,0270 1,42 (0,00271, (0,0828, (0,00477, (0,139, n=3) n=2) n=2) n=3) 207 0,0395 4,76 0,0359 1,23 (0,0103, (0,715, n=3) (0,00622, (0,275, n=2) n=3) n=2) 208 0,0371 5,33 0,0753 0,587 (0,00797, (0,808, n=4) (0,00608, (0,0362, n=3) n=4) n=3) 209 0,0308 5,73 0,0374 1,12 (0,00636, (0,721, n=5) (0,00451, (0,108, n=4) n=5) n=4) 210 0,0383 5,40 0,0432 1,03 (0,0124, (1,22, n=4) (0,00554, (0,118, n=3) n=4) n=3) 211 0,0442 4,59 0,0337 1,28 (0,00939, (0,656, n=5) (0,00481, (0,203, n=4) n=5) n=4) 212 0,0501 4,17 0,0572 0,771 (0,0132, (0,999, n=4) (0,00467, (0,0330, n=3) n=4) n=3) 213 0,0523 3,87 0,0710 0,694 (0,0140, (0,721, n=4) (0,0146, n=4) (0,110, n=4) n=4)

214 0,0251 6,92 0,0221 1,74 (0,00459, (0,628, n=4) (0,00364, (0,122, n=5) n=4) n=5) 215 0,0525 3,53 0,0529 0,813 (0,00720, (0,379, n=3) (0,00177, (0,0175, n=2) n=3) n=2) 216 0,0401 4,91 0,0327 1,31 (0,0151, (1,22, n=3) (0,00291, (0,0447, n=2) n=3) n=2) 217 0,0563 3,41 0,0383 1,14 (0,0165, (0,665, n=3) (0,00448, (0,193, n=2) n=3) n=2) 218 0,0413 4,43 0,0423 1,02 (0,00450, (0,113, n=3) (0,00335, (0,137, n=2) n=3) n=2) 219 0,0341 5,86 0,0403 1,03 (0,00595, (0,825, n=5) (0,00221, (0,0601, n=4) n=5) n=4) 220 0,0315 6,30 0,0312 1,36 (0,00564, (0,786, n=5) (0,00267, (0,176, n=4) n=5) n=4) 221 0,0445 4,50 0,0570 0,795 (0,0102, (0,773, n=4) (0,0101, n=3) (0,138, n=3) n=4) 222 0,0306 5,84 0,0248 1,55 (0,00648, (0,924, n=4) (0,00375, (0,110, n=5) n=4) n=5) 223 0,0670 2,93 0,0363 0,962 (0,00561, (0,487, n=2) (0,00532, (0,0435, n=3) n=2) n=3) 224 0,0545 3,52 0,0349 1,06 (0,00995, (0,580, n=3) (0,00788, (0,145, n=4) n=3) n=4) 225 0,101 1,99 0,0670 0,523 (0,0194, (0,536, n=2) (0,0107, n=3) (0,0355, n=3) n=2) 226 0,0461 4,27 0,0284 1,25 (0,00446, (0,762, n=2) (0,00805, (0,167, n=3) n=2) n=3) 227 0,0414 4,73 0,0329 1,07 (0,00954, (0,688, n=2) (0,00627, (0,0870, n=3) n=2) n=3) 228 0,0503 3,86 0,0282 1,10 (0,00265, (0,119, n=2) (0,00274, (0,218, n=2) n=2) n=2) 229 4,79 0,0298 2,11 0,0139

230 0,0431 3,31 0,0491 0,599 231 0,0253 5,64 0,0611 0,481 232 0,027 5,28 0,0724 0,406 233 0,0288 4,95 0,0549 0,535 234 0,0372 3,83 0,0926 0,317 235 0,0372 3,83 0,136 0,216 236 0,0249 6,76 0,0231 1,65 (0,00475, (0,804, n=5) (0,00333, (0,260, n=5) n=5) n=5) 237 0,0883 2,16 0,0187 2,34 238 0,0296 7,33 0,0241 1,15 239 0,0353 5,27 0,0376 0,987 (0,00282, (0,434, n=4) (0,00836, (0,213, n=4) n=4) n=4) 240 0,0223 9,73 0,0393 0,706 241 0,0257 7,12 0,0175 1,89 (0,00164, (0,471, n=3) (0,00373, (0,340, n=3) n=3) n=3) 242 0,0333 5,58 0,0164 1,96 (0,00196, (0,823, n=3) (0,00209, (0,186, n=3) n=3) n=3) 243 0,0214 8,69 0,0265 1,22 (0,00212, (1,21, n=3) (0,00423, (0,158, n=3) n=3) n=3) 244 0,0225 8,27 0,0252 1,29 (0,00136, (1,30, n=3) (0,00415, (0,174, n=3) n=3) n=3) 245 0,0552 2,82 0,0222 1,55 246 0,0258 6,36 0,0144 2,56 (0,00180, (0,340, n=6) (0,00106, (0,216, n=5) n=6) n=5) 247 0,0622 2,58 0,0491 0,614 248 0,0328 5,08 0,0428 0,800 (0,000561, (0,118, n=2) (0,00493, (0,00908, n=2) n=2) n=2) 249 0,0437 3,84 0,0446 0,778 (0,00337, (0,449, n=2) (0,0131, n=2) (0,129, n=2) n=2) 250 0,0376 4,27 0,0306 0,985 251 0,0292 5,12 0,081 1,37 252 0,093 1,61 0,0483 1,44 253 0,219 0,684 0,109 0,638 254 0,215 0,695 0,0553 1,26

255 0,102 1,47 0,0407 1,71 256 0,643 0,233 0,0506 1,38 257 0,474 0,316 0,0779 0,895 258 2,43 0,0616 0,174 0,401 259 0,257 0,582 0,145 0,482 260 0,617 0,242 0,408 0,171 261 0,16 0,936 0,0948 0,75 262 0,13 1,15 0,0943 0,754 263 0,317 0,473 0,0785 0,906 264 0,0196 8,40 0,0229 3,19 (0,00197, (1,51, n=2) (0,00180, (0,327, n=2) n=2) n=2) 265 0,0229 7,56 0,0223 3,27 (0,00918, (2,21, n=2) (0,00115, (0,0894, n=2) n=2) n=2) 266 0,0442 2,82 0,0883 0,627 (0,0109, (0,430, n=6) (0,0104, n=6) (0,103, n=6) n=6) 267 0,108 1,50 0,0540 0,974 (0,0203, (0,0726, (0,0118, n=5) (0,256, n=5) n=5) n=5) 268 0,239 0,851 0,0572 0,935 (0,00366, (0,0652, (0,0135, n=5) (0,247, n=5) n=3) n=3) 269 0,257 0,825 0,0595 0,828 (0,0546, (0,187, n=3) (0,0158, n=3) (0,202, n=3) n=3) 270 0,328 0,627 0,128 0,400 (0,0226, (0,0795, (0,0355, n=4) (0,132, n=4) n=3) n=3) 271 0,334 0,614 0,0352 1,35 (0,0609, (0,0761, (0,00104, (0,0587, n=2) n=3) n=3) n=2) 272 0,0464 2,97 0,0435 1,19 (0,0119, (0,286, n=6) (0,0117, n=4) (0,355, n=4) n=6) 273 0,0790 2,15 0,0352 1,85 (0,0165, (0,333, n=5) (0,0230, n=3) (0,845, n=3) n=5) 274 >30,0 <0,00741 14,5 0,00353 (5,14, n=2) (0,000807, n=2)

275 >30,0 <0,00741 14,0 0,00357 (0,390, n=2) (0,000336, n=2) 276 0,0757 1,43 0,108 0,491 (0,0236, n=2) (0,117, n=2) 277 0,0554 2,02 0,133 0,536 278 0,293 0,845 0,123 0,517 (0,0121, n=2) (0,0592, n=2) 279 0,564 0,439 0,11 0,461 280 0,204 1,53 0,0767 0,663 281 0,166 1,87 0,16 0,318 282 0,323 0,962 0,247 0,23 283 0,301 1,03 0,155 0,329 284 0,113 2,74 0,0462 1,1 285 0,0884 3,52 0,072 0,706 286 0,184 1,69 0,0602 0,845 287 0,15 2,08 0,112 0,455 288 0,0732 1,20 0,172 0,393 (0,0140, (0,268, n=7) (0,0288, n=4) (0,128, n=4) n=7) 289 0,0228 4,13 0,0544 1,33 (0,00219, (0,741, n=5) (0,00661, (0,325, n=6) n=5) n=6) 290 0,0629 1,09 0,179 0,279 (0,0118, (0,176, n=5) (0,0336, n=6) (0,0844, n=6) n=5) 291 0,118 0,746 0,150 0,188 (0,0226, (0,0858, (0,0253, n=5) (0,0294, n=5) n=4) n=4) 292 0,0682 1,10 0,183 0,143 (0,0192, (0,0631, (0,0328, n=2) (0,0191, n=2) n=2) n=2) 293 0,0562 1,36 0,132 0,197 (0,00736, (0,278, n=2) (0,000967, (0,00743, n=2) n=2) n=2) 294 0,183 0,75 0,185 0,249 295 0,281 0,481 0,116 0,398 296 0,198 0,564 0,0867 0,82 297 0,0451 3,00 0,111 0,445 (0,00597, (0,569, n=4) (0,0151, n=5) (0,0482, n=5) n=4)

298 0,0430 2,87 0,0957 0,507 (0,00578, (0,349, n=6) (0,0139, n=7) (0,0734, n=7) n=6) 299 0,932 0,146 2,54 0,0244 (0,507, n=2) (0,0780, (0,629, n=4) (0,00551, n=2) n=4) 300 0,0234 5,38 0,0867 0,636 (0,00482, (1,40, n=7) (0,0105, n=9) (0,0568, n=9) n=7) 301 0,0346 4,11 0,0441 1,61 (0,00764, (0,921, (0,00684, (0,433, n=7) n=12) n=11) n=7) 302 0,0308 3,78 0,0275 1,96 (0,00225, (0,554, n=7) (0,00247, (0,175, n=6) n=8) n=6) 303 0,0254 4,20 0,104 0,602 (0,00381, (1,10, n=9) (0,0157, n=6) (0,0702, n=6) n=9) 304 0,0296 2,68 0,191 0,481 (0,00440, (0,425, n=7) (0,0386, n=5) (0,151, n=5) n=7) 305 0,0225 4,28 0,107 0,685 (0,00306, (0,953, n=7) (0,0149, n=6) (0,0980, n=6) n=7) 306 0,0191 3,97 0,0711 0,912 (0,00502, (0,582, n=4) (0,0202, n=4) (0,339, n=4) n=4) 307 0,0285 2,48 0,0437 1,29 (0,00345, (0,481, n=5) (0,00943, (0,238, n=4) n=5) n=4) 308 0,0262 4,06 0,0392 1,45 (0,00432, (1,01, n=8) (0,00818, (0,307, n=4) n=8) n=4) 309 0,0389 1,64 0,0330 1,27 (0,00473, (0,313, n=4) (0,00555, (0,312, n=3) n=4) n=3) 310 0,0176 5,56 0,0283 1,43 (0,00109, (1,23, n=4) (0,00985, (0,262, n=3) n=4) n=3) 311 0,0334 3,50 0,0393 1,04 (0,00431, (0,928, n=4) (0,0132, n=3) (0,220, n=3) n=4) 312 0,0207 4,76 0,0262 1,53 (0,00251, (1,32, n=5) (0,00799, (0,342, n=3) n=5) n=3)

313 0,0233 2,87 0,0388 0,867 (0,00223, (0,830, n=2) (0,00647, (0,197, n=3) n=2) n=3) 314 0,0290 2,81 0,0290 1,48 (0,0123, (0,669, n=2) (0,00867, (0,476, n=3) n=2) n=3) 315 0,0408 2,06 0,0651 1,00 (0,00771, (0,452, n=4) (0,0141, n=4) (0,245, n=4) n=4) 316 0,0240 3,75 0,122 0,644 ( (0,00478, (0,723, n=7) (0,00791, 0,146, n=6) n=7) n=6) 317 0,0948 1,01 0,172 0,333 (0,0240, (0,478, n=4) (0,00643, (0,104, n=3) n=4) n=3) 318 0,0547 1,69 0,124 0,482 (0,00365, (0,536, n=4) (0,0271, n=4) (0,188, n=4) n=4) 319 0,0540 2,77 0,113 0,522 (0,0220, (2,07, n=4) (0,00689, (0,171, n=3) n=4) n=3) 320 0,161 0,241 0,397 0,224 321 0,0752 0,517 0,204 0,437 322 0,146 0,266 0,711 0,125 323 0,0251 3,24 0,0597 1,32 (0,00551, (0,508, n=4) (0,00797, (0,527, n=4) n=4) n=4) 324 0,0374 2,13 0,0926 0,798 (0,00637, (0,185, n=4) (0,0147, n=4) (0,264, n=4) n=4) 325 0,0301 2,65 0,0586 1,16 (0,00366, (0,180, n=5) (0,0119, n=5) (0,224, n=5) n=5) 326 0,0754 1,5 0,0369 1,4 327 0,0548 1,47 0,27 0,191 (0,0274, (0,273, n=2/3) n=2/3) 328 0,0965 0,94 0,117 0,575 329 0,132 0,687 0,125 0,535 330 0,0919 0,562 0,199 0,255 331 0,0547 1,40 0,0929 0,808 (0,0162, (0,145, n=2) (0,0237, n=2) (0,277, n=2) n=2)

332 0,0745 0,949 0,184 0,345 (0,0143, (0,0533, (0,0348, n=3) (0,0711, n=3) n=3) n=3) 333 0,0492 2,31 0,131 0,487 334 0,0718 0,844 0,303 0,151 335 0,0477 1,27 0,122 0,374 336 0,0312 1,95 0,0874 0,523 337 0,0515 1,18 0,173 0,265 338 0,0472 1,29 0,174 0,262 339 0,0219 3,18 0,0986 0,574 (0,00722, (0,768, n=3) (0,0180, n=4) (0,231, n=4) n=3) 340 0,0823 0,852 0,252 0,183 (0,0288, (0,312, n=3) (0,00594, (0,0554, n=4) n=3) n=4) 341 0,238 0,213 0,373 0,0674 342 0,159 0,32 0,127 0,198 343 0,0422 1,84 0,124 0,662 344 0,0433 1,79 0,044 1,86 345 0,0649 2,16 0,035 0,937 346 0,144 0,604 0,128 0,210 (0,0284, (0,00648, (0,0378, n=3) (0,0493, n=3) n=2) n=2) 347 0,0827 0,872 0,102 0,245 (0,0247, n=2) (0,0142, n=2) 348 0,193 0,373 0,113 0,224 (0,00703, (0,0269, n=2) n=2) 349 0,117 0,756 0,121 0,214 (0,00129, (0,131, n=2) (0,0287, n=3) (0,0378, n=3) n=2) 350 0,189 0,741 0,107 0,307 351 0,298 0,47 0,149 0,22 352 0,127 0,815 0,142 0,201 (0,0116, (0,193, n=2) (0,0267, n=3) (0,0439, n=3) n=2) 353 0,497 0,145 1,09 0,0231 (0,0881, n=2) (0,00235, n=2) 354 0,233 0,441 0,540 0,0517 (0,0309, (0,0871, (0,126, n=3) (0,00657, n=2) n=2) n=3)

355 0,685 0,111 0,896 0,0285 (0,318, n=2) (0,0498, (0,00185, (0,00509, n=2) n=2) n=2) 356 0,386 0,364 0,506 0,0647 357 0,384 0,366 0,181 0,181 358 0,183 0,662 0,117 0,260 (0,0347, (0,0284, (0,0257, n=2) (0,0901, n=2) n=2) n=2) 359 0,172 0,706 0,131 0,227 (0,0235, (0,00679, (0,0201, n=2) (0,0647, n=2) n=2) n=2) 360 0,197 0,53 0,145 0,171 361 0,401 0,261 0,955 0,0259 362 0,302 0,347 0,365 0,0805 (n=1/2) (n=1/2) (0,0425, n=2) (0,0202, n=2) 363 0,145 0,835 0,208 0,146 (0,0185, (0,0159, (0,0485, n=2) (0,0522, n=2) n=2) n=2) 364 0,351 0,347 1,00 0,0303 (0,0809, (0,0290, (0,213, n=2) (0,0103, n=2) n=2) n=2) 365 0,0678 0,784 0,175 0,155 366 0,0889 0,598 0,366 0,074 367 0,0179 5,85 0,0641 0,386 368 0,0757 0,109 0,108 0,299

369 0,499 0,101 0,319 0,166

370 0,117 0,704 0,186 0,172 371 0,135 0,393 0,132 0,206 372 0,0781 0,68 0,365 0,0741 373 0,185 0,287 0,436 0,0621 374 0,0468 1,76 0,190 0,169 375 0,0471 1,13 0,152 0,178 376 0,0723 0,734 0,170 0,159 377 0,0544 0,976 0,136 0,199 378 0,067 0,793 0,191 0,142 379 0,079 0,672 0,238 0,114 380 0,142 0,374 0,236 0,115

[00139] Como demonstrado pelos dados da Tabela 3, os compostos dos exemplos estimulam a cAMP do GLP-1R e do GIPR humanos na presença de 0,1% caseína.

ESTUDOS IN VIVO Farmacocinética em camundongos CD-1 machos

[00140] A farmacocinéticos de Exemplos selecionados é avaliada após uma única administração subcutânea de 200 nMol/kg a camundongos CD-1 machos. Amostras de sangue são coletadas durante 168 horas e as concentrações plasmáticas individuais resultantes são usadas para calcular parâmetros farmacocinéticos. As concentrações plasmáticas (K3 EDTA) são determinadas por meio de um método de LC/MS qualificada que mede a massa intacta dos Exemplos. Cada Exemplo e um análogo como padrão interno são extraídos de plasma 100% de camundongo usando precipitação baseada na imunoafinidade com anticorpos anti-GIP/GLP1. Os instrumentos são combinados para detecção por LC/MS. Os parâmetros farmacocinéticos médios estão apresentados na Tabela 4. Tabela 4. Parâmetros farmacocinéticos médios dos peptídeos depois de uma única administração subcutânea de 200 nMol/kg a camundongos CD-1 machos (N=2/amostragem não consecutiva no tempo). Exemplo Tmax Cmax/D AUCINF_D_obs T1/2 (hr) Cl/F (mL/hr/Kg) (hr) (kg*nmol/L/nmol) (hr*kg*nmol/L/nmol) Exemplo 1 17,54 12 4,84 135,61 7,37 Exemplo 2 7,55 6 5,4 77,23 12,95 Exemplo 3 15,04 6 4,42 158,49 6,31 Abreviações: T1/2 = meia-vida, Tmax = tempo para concentração máxima, Cmax = concentração plasmática máxima, AUCINF_D_obs = AUCinf dividida pela dose, CL/F = depuração/biodisponibilidade. Notas: Os dados representam a média, onde n=2/instante/grupo.

[00141] Os resultados deste estudo para os Exemplos testados são consistentes com um perfil farmacocinético estendido. Farmacocinética em macacos cinomolgos machos.

[00142] A farmacocinéticos de Exemplos selecionados é avaliada após uma única administração subcutânea de 50 nMol/kg a macacos cinomolgos machos. Amostras de sangue são coletadas durante 336 horas e as concentrações plasmáticas individuais resultantes são usadas para calcular parâmetros farmacocinéticos. As concentrações plasmáticas (K3 EDTA) dos peptídeos são determinadas por meio de um método de LC/MS qualificada que mede a massa intacta do composto. Cada peptídeo e um análogo como padrão interno são extraídos de plasma 100% de macaco cinomolgo usando precipitação baseada na imunoafinidade com anticorpos anti-GIP/GLP1. Os instrumentos são combinados para detecção por LC/MS. Os parâmetros farmacocinéticos médios estão apresentados na Tabela 5. Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos médios dos peptídeos depois de uma única administração subcutânea de 50 nMol/kg a macacos cinomolgos machos. Exemplo Tmax Cmax/D AUCINF_D_obs T1/2 (hr) Cl/F (mL/hr/Kg) (hr) (kg*nmol/L/nmol) (hr*kg*nmol/L/nmol) Exemplo 1 125,0 18 6,5 1458 0,69 Exemplo 2 102,1 24 11,7 2059 0,49 Exemplo 3 180,6 30 11,38 3420 0,29 Abreviações: T1/2 = meia-vida, Tmax = tempo para concentração máxima, Cmax = concentração plasmática máxima, AUCINF_D_obs = AUCinf dividida pela dose, CL/F = depuração/biodisponibilidade. Notas: Os dados representam a média, onde n=2/grupo. Notas: Os dados representam a média, onde n=2/grupo. Como visto na Tabela 5, os resultados deste estudo para os peptídeos testados dos Exemplos são consistentes com um perfil farmacocinético estendido.

Farmacocinética em ratos Sprague Dawley machos subsequente à administração subcutânea ou intrajejunal

[00143] A farmacocinéticos de Exemplos selecionados é avaliada após uma única administração subcutânea (SC) de 50 nMol/kg (dissolvidos em PBS, pH 7,4) ou após uma única administração intrajejunal (IJ) 1 µmol/kg (misturado com 250 mM de decanoato de sódio ("C10") e 12 mg/mL de inibidor de tripsina de soja (SBTI)) a ratos Sprague Dawley machos. Amostras de sangue são coletadas durante 168 horas após a administração SC e durante 72 horas após a administração IJ. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados usando as concentrações plasmáticas individuais. Um método de LC/MS qualificada que mede a massa intacta do Exemplo é usado para determinar as concentrações plasmáticas (K3 EDTA). Cada Exemplo é testado com um peptídeo análogo como padrão interno. Precipitação baseada na imunoafinidade com anticorpos anti-GIP/GLP1 é usada para extrair cada peptídeo e análogo de teste. Os parâmetros farmacocinéticos médios dos Exemplos estão mostrados na Tabela 6 e na Tabela 7. Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos médios (+/- SD) dos peptídeos após uma única administração subcutânea de 50 nMol/kg a ratos Sprague Dawley machos. Exemplo Cmax/D AUCINF_D_obs Cl/F T1/2 (hr) Tmax (hr) (kg*nmol/L/nmol) (hr*kg*nmol/L/nmol) (mL/hr/Kg) Exemplo 1 44,7 (6,2) 21,3 (4,6) 3,34 (0,22) 294,2 (30,0) 3,42 (0,33) Exemplo 2 20,3 (0,9) 14,7 (2,3) 5,19 (0,20) 231,7 (9,6) 4,32 (0,17) Exemplo 3 32,1 (1,9) 21,3 (4,6) 4,71 (0,50) 371,8 (21,8) 2,70 (0,16) Abreviações: T1/2 = meia-vida, Tmax = tempo para concentração máxima, Cmax = concentração plsamática máxima, AUCINF_D_obs = AUCinf divididida pela dose, CL/F = depuração/biodisponibilidade. Notas: Os dados representam a média, onde n=3/grupo (Tabela 6).

Como visto na tabela 6, os resultados deste estudo usando os peptídeos destes Exemplos são consistentes com um perfil farmacocinético estendido. Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos médios (+/- SD) dos peptídeos após uma única administração intrajejunal de 1 µmol/kg a ratos Sprague Dawley machos. Exemplo AUCINF_D_obs Tmax (hr) Cmax/D (kg*nmol/L/nmol) (hr*kg*nmol/L/nmol) Exemplo 1 1,33 (0.82) 0,08 (0.05) 1,31 (0.85) Exemplo 2 0,25 (0,13) 0,56 (0,40) 6,6 (4,4) Exemplo 3 0,33 (0) 0,47 (0,16) 8,45 (3,1)

[00144] Os dados representam a média, onde n=3/grupo n=6/grupo (Tabela 7).

[00145] Como ilustrado pelos resultados da Tabela 7, estes Exemplos são consistentes com uma exposição subsequente à administração intrajejunal. A exposição intrajejunal neste ensaio suporta que os Exemplos podem ser adequados para formulação e administração oral. Efeito In Vivo na Secreção de Insulina em Ratos Wistar Machos

[00146] Ratos Wistar machos com cânulas na artéria femoral e na veia femoral (Envigo, Indianapolis, IN) (280- 320 gramas) são alojados individualmente em gaiolas de policarbonato com tampas de filtro. Os ratos são mantidos em um ciclo de claro:escuro de 12:12 h light-dark cycle (luzes acesas às 6:00 h da manhã) a 21°C e recebem comida e água desionizada ad libitum. Os ratos são randomizados por peso corporal e medicados com 1,5 ml/kg s.c. em doses de 0,04, 0,1, 0,3, 1, 3, e 10 nmol/kg 16 horas antes da administração glicose e em seguida ficam em jejum. Os animais são pesados e anestesiados com pentobarbital sódico administrado i.p. (65 mg/kg, 30 mg/ml). Uma amostra de sangue no tempo 0 é coletada em tudos de EDTA depois que a glicose é administrada i.v. (0,5 mg/kg, 5 ml/kg). Amostras de sangue são coletadas para verificação dos níveis de glicose e insulina nos tempos 2, 4, 6, 10, 20 e 30 minutos após a administração intravenosa de glicose.

Os níveis de glicose plasmática são determinados por um analisador de química clínica.

A insulina plasmática é determinda por meio de um ensaio de eletroquimioluminescência (Meso Scale, Gaithersburg, MD). A AUC da glicose e da insulina são examinadas em relação ao veículo de controle com n = 5 animais por grupo.

Os resultados estão apresentados (SEM)(N). Tabela 8: O efeito dos compostos dos Exemplos na secreção de insulina durante um teste de tolerância à glicose intravenosa.

Dose (nmol/kg, s.c.) Exem- 0,0 0,04 0,1 0,3 1,0 3 10 plo 1 31,3 32,2 31,5 24,7 35,1 43,5 63,9 (2,8) (5,7) (4,5) (5) (3,0) (5) (4,0) (5) (4,9) (5) (6,5) (5) (5) (5) 2 18,9 32,8 49,1 82,2 110,9 108,2 77,3 (4,3) (3,9) (4,8) (5) (21,1) (5) (23,1) (20,2) (8,8) (5) (5) (5) (5) (5) 3 18,5 26,0 24,6 44,9 60,1 95,5 87,7 (1,0) (3,4) (3,9) (5) (9,6) (5) (4,0) (5) (18,4) (7,9) (5) (5) (5) (5) 4 33,7 34,0 42,0 86,3 90,2 108,7 114,6 (5,3, 5) (3,4, 5) (3,8, 5) (4,5, 5) (9,2, 5) (9,8, 5) (16,1, 5) 5 24,4 28,2 40,2 41,1 44,1 54,3 94,2 (3,0, 5) (4,2, 5) (6,0, 5) (2,7, 5) (4,5, 5) (11,9, 5) (10,1, 5)

Os dados apresentados na Tabela 8 demonstram um aumento dependente da dose na secreção de insulina.

Tabela 9: Secreção insulina de ivGTT mostrada pelos dados que se seguem:

Secreção de insulina (ivGTT) Exemplo (ED50, nmol/kg) (SEM, n) 1 >10 2 0,1 (0,05, 5) 3 0,7 (0,3, 5) 4 0,2 (0,05, 5) 5 3<ED50<10

[00147] Os dados apresentados na Tabela 9 demonstram um aumento dependente da dose na secreção de insulina. Estudos em camundongos C57/B16 com obesidade induzida pela dieta

[00148] São usados camundongos C57/Bl6 machos com obesidade induzida pela dieta (DIO) (Taconic, Germantown, NY) pesando 41-50 g. Os animais são alojados individualmente em uma instalação de temperatura controlada (24°C) com um fotoperíodo claro/escuro de 12 horas (luzes apagadas às 10:00 h da noite e luzes acesas às 10:00 h da manhã), com acesso livre à comida e à água. Depois de 2 semanas de aclimatação à instalação, os camundongos são randomizados para grupos de tratamento (n=6/grupo) com base no peso corporal para que cada grupo tenha um peso corporal médio inicial similar.

[00149] Os camundongos são tratados ou com veículo (40 mM Tris- HCl em pH 8,0) ou com diversos peptídeos na faixa de doses de 0,03 nmol/kg a 10 nmol/kg. Os tratamentos são administrados por via subcutânea aos camundongos DIO alimentados ad libitum 30-90 minutos antes do início do ciclo escuro diário (QD) por 14 dias. Durante o curso de estudo, o peso corporal e a ingestão de comida são monitorados diariamente.

[00150] Todos os dados estão expressos como a média ± SEM de 5- 6 ratos por grupo. As análises estatísticas são feitas por ANOVA unilateral seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett para comparar os grupos de tratamento com o grupo veículo ou entre sistema imunológico. As diferenças significativas estão identificadas em p<0,05.

[00151] O grupo de dose "0" representa os camundongos tratados com veículo durante cada estudo. Todos os dados estão expressos como média  SEM de 5-6 camundongos por grupo. As análises estatísticas são feitas por ANOVA unilateral seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett para comparar os grupos de tratamento com a dose ‘0’ (veículo). *As diferenças significativas estão identificadas em p<0,05. O peso corporal foi alterado depois do tratamento com os compostos dos Exemplos depois de 15 dias. "Δ veículo" refere-se à diferença de peso corporal no dia 15 entre o grupo de teste e o grupo veículo. "% alteração" refere-se à redução percentual no peso corporal entre os dias 1 e 15 nos grupos de teste. A redução percentual no peso corporal para os animais que receberam veículo é registrada, e é menor que cerca de 1% em cada estudo. Os dados de Δ veículo e da alteração % são estatisticamente significativamente diferentes (p<0,05) do controle para todos os Exemplos em todas as doses testadas. Tabela 10. Efeito de coagonistas do receptor de GIP/GLP-1 na percentagem de peso corporal em camundongos com obesidade induzida pela dieta depois de 14 dias de tratamento. Dose (nmol/kg, s,c,, QD) Peptídeo 0 0,03 0,1 0,3 1 3 10 Exemplo 1 99,2 96,2 95,6 86,7 86,3 74,0 64,7 ±0,8 ±1,2 ±0,9 ±1,3* ±1,9* ±3,8* ±2,6* Exemplo 2 100,5 101,5 95,0 86,5 76,4 76,4 68,1 ±1,4 ±0,2 ±1,2 ±0,8* ±4,0* ±2,4* ±3,1* Exemplo 3 98,0 99,1± 95,6 93,0 85,6 75,9 73,6 ±0,7 1,3 ±1,3 ±1,1 ±0,8* ±4,3* ±1,7*

Exemplo 4 98,3±1,1 96,6±0,5 94,7±1,8 88,5±1,2* 76,9±1,4* 66,6±3,9* 64,5±2,2* Exemplo 5 98,3±1,1 96,0±1,3 96,7±1,1 94,1±1,8 82,4±1,6* 83,8±1,6* 74,9±2,3* Exemplo 104 99,2±0,8 94,0±0,6 94,1±0,8 89,0±0,9* 82,7±1,5* 70,8±4,2* 71,3±4,1* Exemplo 123 99,2±0,8 94,7±0,9 90,5±1,6* 86,5±1,1* 81,3±2,0* 75,1±1,8* 68,6±1,9*

[00152] Como ilustrado pelos dados apresentados na Tabela 10 acima, os compostos dos Exemplos testados no ensaio reduziram de forma dose-dependente o peso corporal nos estudos descritos. Ensaio de Estabilidade Proteolítica

[00153] O ensaio de estabilidade proteolítica é um meio útil para avaliação do potencial para distribuição oral de peptídeos. A estabilidade dos peptídeos é comparada em fluido do intestino delgado de rato 1% (rSIF). A quantidade de peptídeo intacto para uma amostra de peptídeo é medida nos instantes 0, 3, 15, e 30 minutos para avaliar a estabilidade proteolítica. A quantidade de peptídeo intacto para uma amostra de peptídeo é medida em fluido do intestino delgado de porco 90% (pSIF) nos instantes 0, 30, 45, e 60 minutos para avaliar a estabilidade proteolítica.

[00154] Preparação da amostra quando se usa fluido do intestino delgado de rato (rSIF):

[00155] Os peptídeos são preparados a 0,4 mg/mL em 50 mM de Tris pH8,0. Fluido do intestino delgado de rato é adicionado a uma razão de 1% (v/v). A mistura é incubada a 37°C a 150 rpm. Trinta µL de cada amostra são removidos e colocados em outro tubo antes de o rSIF ser adicionado e depois de 3, 15, e 60 minutos. Em cada instante, a reação foi resfriada bruscamente com TFA 1% em ACN 50% a 1:1. As amostras foram diluídas 100 vezes em tampão de diluição (1:1 de TFA 1% em ACN 50%: 50 mM de Tris pH8) e prontas para análise por espectrometria de massa (MS).

[00156] Preparação da amostra quando se usa fluido do intestino delgado de porco (pSIF):

[00157] Os peptídeos são diluídos até uma concentração de 0,4 mg/mL em fluido do intestino delgado de porco 90%. Depois da misturação, 20 µL são imediatamente removidos (tempo 0 para o instante de pré-incubação). A mistura é então incubada a 37°C a 150 rpm. Vinte µL de cada amoistra são removidos e colocados em outro tubo depois de 30, 45, e 60 minutos. Em cada instante (0, 30, 45, 60), a reação é resfriada bruscamente com TFA 1% em ACN 50% a 1:1. A amostra é centrifugada a 20.000xg por 20 minutos a 4°C. O sobrenadante é diluído 100 vezes em tampão de diluição (1:1 de TFA 1% em ACN 50%: 50 mM Tris pH 8) e pronta para análise por espectrometria de massa (MS).

[00158] Condições de MS: A separação por cromatografia líquida é efetuada em um Waters Acquity UPLC com a fase móvel A (0,1% de ácido fórmico em água) e B (0,1% de ácido fórmico em acetonitrila e uma coluna ACQUITY UPLC Protein BEH C4 (300Å, 1,7 µm, 1 mm X 50 mm) a 40°C. O gradiente é 5% de B during 0-1,5, 5-90% de B durante 1,5-1,8, 90-95% de B durante 1,8-3,0, 95-95% de B durante 3,0-3,5, 95- 5% de B durante 3,5-4,0, e 5-5% de B durante 4,0-5,0. A análise por MS é feita em um Waters Xevo G2-XS QTOF. Os dados são adquiridos em um MSe Continuum na faixa de 50-2000 m/z no modo positivo e sensibilidade. A análise dos dados é feita pelo software MassLynx. Tabela 11. Percentagem de cada peptídeo não clivado em diferentes instantes usando rSIF. 0 min 3 min 15 min 60 min Exemplo 1 100 82,4 41,4 1,6 Exemplo 2 100 75,5 18,3 0,3 Exemplo 3 100 68,8 25,8 0,3 Exemplo 4 100 97,9 99,3 89,4 Exemplo 69 100 2,2 0,0 0,0

[00159] Os resultados dos peptídeos proteolíticos mostrados na Tabela 11 sugerem que o peptídeo do Exemplo 4 pode ser adequado para formulação e distribuição oral. Tabela 12. Percentagem de cada peptídeo não clivado em diferentes instantes usando pSIF. 0 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 4 100 73,4 56,4 60,0 Exemplo 5 100 76,9 56,8 60,7

[00160] Os resultados dos peptídeos proteolíticos mostrados na Tabela 12 sugerem que os peptídeos dos Exemplos 4 e 5 podem ser adequados para formulação e distribuição oral. Estudos In Vivo

[00161] A finalidade deste estudo é determinar o potencial relativo para imunogenicidade clínica de um composto. Métodos:

[00162] Células mononucleares de sangue periférico depletado de células T CD8+ são preparadas e marcadas com éster succinimidílico de diacetato de carboxifluoresceína (CFSE, Invitrogen) de uma coorte de 10 doadores saudáveis. As amostras são testadas em triplicata com 2,0 mL de meio de controle, hemocianina de lapa com perfuração ("KLH") (0,33µM), receptor tipo 4 anti-quimiocina ("CD4+") (0,33µM), e um composto of Exemplos 1, 2, e 3 (10 µM). As culturas são incubadas por 7 dias a 37°C com 5% CO2. No dia 7, as amostras são analisadas por citometria de fluxo usando um amostrador de alto rendimento (HTS). Os dados são analisados pelo Software FlowJo® (FlowJo, LLC, TreeStar). Resultados e Discussão

[00163] Todos os doadores produziram uma resposta de células T positiva contra KLH (100%). A análise da frequência e da magnitude da resposta de células T CD4+ T para os compostos dos exemplos está mostrada na Tabela 13. Tabela 13: Respostas de células T CD4+ para os compostos dos exemplos e controle positivo (KLH). % Resposta do Potência de resposta mediana Doador em doadores positivos (CDI) KLH 100% (n=11) 391 (n=10) Exemplo 1 (GG-212) 9% (n=11) 0,7 (n=1) Exemplo 2 (GG-353) 22% (n=9) 3,68 (n=2) Exemplo 3 (GG-362) 0% (n=9) NA (n=0) Exemplo 4 (GG-427) 0% (n=9) NA (n=0) Exemplo 288 (GG-709) 10% (n=10) 5,42 (n=1) Exemplo 289 (GG-731) 0% (n=10) NA (n=0) Exemplo 301 (GG-650) 0% (n=10) NA (n=0) Exemplo 303 (GG-679) 0% (n=10) NA (n=0) Exemplo 316 (GG-698) 0% (n=10) NA (n=0) Índice de Divisão Celular ("CDI"): proporção de células T CD4+ divididas para o número total de células T CD4+ T em amostras estimuladas versus amostras não estimuladas.

[00164] Estes dados mostram que a frequência de resposta positiva de células T CD+ (CDI>2,5) foi baixa para os compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 288, 289, 301, 303 e 316, e a magnitude da resposta nos poucos doadores positivos foi baixa (CDI<6), indicando um baixo risco de imunogenicidade pelo ensaio de células T CD4+. Ensaio de Ligação do [35S]GTPγS da Membrana de Células HEK293 do GLP-1R

[00165] O receptor GLP-1 é um receptor acoplado à proteína G que aumenta o Gαs ligado ao GTP mediante ativação do receptor induzida pelo ligante. A potência dos peptídeos para estimular a ativação de Gαs induzida pelo GLP-1R é determinada usando-se preparações de membranas purificadas de células HEK293 expressando o GLP-1R humano. O ensaio é realizado de maneira semelhante àquela previamente descrita (Bueno et al., J. Biol. Chem., (2016) 291, 10700 e

Willard et al., Mol. Pharmacol. (2012) 82,1066). Os peptídeos de teste são solubilizados em DMSO e diluídos em tampão de reação contendo 5 μg de membrana em 20 mm de HEPES pH 7,4, 50 mm de NaCl, 5 mm de MgCl2, 40 μg/ml de saponina, 0,1% de BSA, e 500 pm de GTPγS marcado com 35S por 30 minutos à temperatura ambiente. As reações são interrompidas pela adição do detergente Nonidet P-40 0,2% contendo anticorpo policlonal de coelho anti-Gαs e 0,5 mg de contas de poliviniltolueno anti-coelho. As misturas são desenvolvidas por 30 minutos, centrifugadas a 80 × g por 10 minutos, e contadas por 1 minuto/poço com a ajuda de um instrumento MicroBeta TriLux. As curvas de concentração de peptídeo-resposta são ajustadas a um modelo logístico de quatro parâmetros para calcular a potência como EC50. A normalização dos dados para % de estimulação é feita usando DMSO e GLP-1(7-36) como controles mínimo e máximo para o receptor (Campbell et al, Assay Guidance Manual 2017). A potência de uma amostra de peptídeo para estimular a ativação de Gαs induzida pelo GIPR está apresentada na Tabela 14. Os resultados do ensaio identificam um peptídeo que é um agonista parcial no GLP-1R no que diz respeito à ativação de Gαs induzida pelo GLP-1R. Ensaio de Recrutamento de β-Arrestina de Células GLP-1R CHO

[00166] Receptores acoplados à proteína G ativados podem interagir com a família da β-arrestina de proteínas sinalizadoras. A potência dos peptídeos para recrutamento de arrestina induzido pelo GLP-1R é determinada com a ajuda da abordagem de complementação de fragmentos de enzimas PathHunter substancialmente da maneira descrita (von Degenfeld et al., FASEB J., 2007 (14):3819-26 e Hamdouchi et al., J. Med Chem., 2016 59(24):10891-10916). Células CHO-K1 expressando GLP-1R humano marcado com Pro-Link e β- arrestina-2 marcada com aceptor de enzima podem ser adquiridas na DiscoveRx e preparadas como células congeladas prontas para ensaio.

Os peptídeos de teste são solubilizados em DMSO e diluições consecutivas são feitas com o dispensador acústico Echo (LabCyte). O meio de ensaio é o tampão de ensaio de células PathHunter (DiscoveRx) contendo caseína hidrolisada 0,1% p/v (Sigma). 100 nl de peptídeo são dispensados em 10 μl de meio de ensaio em uma placa de 384 poços e então 10 μl de células no meio de ensaio são adicionados para dar 5000 células por poço.

As placas são incubadas por 90 minutos em uma incubadora a 37°C/5% CO2 e 10 μl do reagente de detecção PathHunter são adicionados (DiscoveRx) e as placas são incubadas à temperatura ambiente por 60 minutos.

O sinal de luminescência é medido.

As curvas de concentração de peptídeo- resposta são ajustadas a um modelo logístico de quatro parâmetros para calcular a potência como EC50. A normalização dos dados para % de estimulação é feita usando DMSO e GLP-1(7-36) como controles mínimo e máximo (Campbell et al, Assay Guidance Manual 2017). A potência de uma amostra de peptídeo para estimular o recrutamento de β-arrestina induzido pelo GLP-1R está mostrada na Tabela 14. Os resultados do ensaio identificam um peptídeo que é um agonista parcial no GLP-1R no que diz respeito ao recrutamento de β-arrestina-2. Tabela 14 Exemplo hGLP1R hGLP1R hGLP1R B- hGLP1R B- GTPgS Rel GTPgS % Top Arrestina2 Arrestina2 % EC50 nM (SEM, n) Rel EC50 uM Top (SEM, n) (SEM, n) (SEM, n) 0,475 99,2 0,00274 104 (0,0322, (0,659, n=115) (0,000359, (3,45, n=42) n=115) n=42) 1 0,235 91,1 0,005 105 (0,0201, n=5) (1,77, n=5) 2 0,642 95,9 0,00882 96,1 (0,0294, n=2) (0,553, n=2) (0,00269, n=2) (0,742, n=2) 3 0,421 95,4 (0,181, n=2) (2,20, n=2)

4 0,245 86,9 0,00480 92,4 (0,0638, n=3) (5,93, n=3) (0,000138, (14,0, n=2) n=2) 5 0,196 91,3 (0,0375, n=3) (6,90, n=3) 266 0,865 63,4 0,016 17,1 (0,328, n=2) (1,31, n=2) 267 0,867 62,3 0,00901 16,5 272 0,651 66,5 >12,0 ND (0,0427, n=2) (0,741, n=2) 298 1,03 57,3

300 0,405 85,6 0,0054 38,4 301 0,435 91,4 0,00267 93,7 (0,0848, n=3) (3,63, n=3) 302 0,268 98,6 0,00219 98,4 303 0,547 74,3 0,0179 47,7 (0,0998, n=2) (2,99, n=2) 304 0,561 77,1 305 0,389 76,3 306 0,378 76,1 315 0,601 44,2 0,0199 25,4 316 0,766 56,7 0,00608 26,1 (0,0469, n=2) (3,14, n=2) 317 0,536 53,7 318 0,415 58,4 288 0,666 66,7 0,00674 21,3 (0,104, n=3) (4,09, n=3) (0,00278, n=3) (1,94, n=3) 319 0,657 65,7 323 0,79 81,9 324 0,475 84,5 289 0,404 83,7 0,0124 51,3 (0,0247, n=3) (3,81, n=3) (0,00151, n=3) (6,05, n=3) 325 0,414 97,9 326 0,663 61,6 327 0,287 75,6 0,00379 41,6 328 0,481 66,3 329 0,343 83,6 0,00473 63,4 330 1,05 47,8 >10,9 ND (0,275, n=2) (1,16, n=2)

331 0,375 80,9 0,0128 44,3 (0,0274, n=4) (2,54, n=4) 332 0,453 81,5 0,0171 45,6 (0,0479, n=4) (4,65, n=4) 333 0,442 83,4 0,0548 58,2 (0,00535, (0,439, n=2) n=2) 334 0,432 70,2 >10,3 ND 335 0,285 89,3 0,00531 73 336 0,377 90,2 0,00778 82,5 290 0,466 66,2 0,0238 20,0 (0,0664, n=9) (3,12, n=9) (0,00530, n=4) (1,15, n=4) 337 0,322 59,5 0,0174 34,1 338 0,0189 47 339 0,326 74,1 0,0107 44,0 (0,0357, n=3) (7,97, n=3) (0,00238, n=2) (2,40, n=2) 340 0,450 67,4 0,0107 20,1 (0,0182, n=5) (5,12, n=5) (0,00711, n=4) (2,31, n=4) 341 0,496 78,9 0,0188 21,9 342 0,414 77,2 0,035 20,7 343 0,522 74,9 0,0455 41,4 344 0,423 85,8 0,0343 46 345 0,684 62 0,00308 74,7 (0,000666, (2,86, n=2) n=2) 346 0,737 56,6 0,00325 19,3 (0,201, n=3) (3,94, n=3) (0,00105, n=3) (0,767, n=3) 347 0,759 46,9 0,00542 24,6 (0,00152, n=2) (2,81, n=2) 348 0,66 47,7 0,00346 19,8 (n=1/2) 349 0,464 64,5 0,0151 18,4 (0,0290, n=4) (1,68, n=4) (0,00111, n=2) (0,337, n=2) 350 0,589 64,1 0,0108 21,8 351 0,563 66,5 0,0196 23,5 352 0,552 63,5 0,00421 17,4 (0,0267, n=2) (1,51, n=2) (n=1/2) 353 1,96 63,1 0,559 23,0 (0,108, n=2) (0,408, n=2) 291 0,466 65,0 >10,0 ND (0,0476, n=6) (2,15, n=6) (n=1/4)

354 0,967 53,3 0,255 22,7 (n=1/2) 355 1,76 50,6 0,363 18,3 356 >10,5 ND 357 0,118 18,2 358 0,414 72,3 0,00938 21,4 (0,00356, (1,27, n=2) (0,00413, n=3) (2,47, n=3) n=2) 359 0,496 69,7 0,0841 28,4 360 0,0395 25,8 361 0,269 20,2 (n=1/2) 362 >11,0 ND 363 0,943 69,6 0,135 22,1 364 >12,0 ND 292 0,429 71,5 0,00774 29,0 (0,0190, n=4) (3,33, n=4) (0,00199, n=4) (3,96, n=4) 293 0,368 70,6 0,00719 29,5 (0,0304, n=4) (0,715, n=4) (0,00168, n=4) (6,23, n=4) 365 0,464 66,9 0,00703 20,8 (0,0178, n=3) (1,35, n=3) (0,00233, n=4) (1,78, n=4) 366 0,409 67,6 0,00557 21,2 (0,0308, n=3) (3,55, n=3) (0,00363, n=2) (0,163, n=2) 367 0,289 89,7 0,00666 70,6 (0,00118, n=2) (8,61, n=2) 368 0,495 68,9 0,0479 21,3 (0,0205, n=2) (4,03, n=2) 369 0,381 58,8 0,0414 19,9 (n=1/2) 370 0,428 63,7 0,00990 23,0 (0,00149, n=2) (0,470, n=2) 371 0,27 62,5 0,0142 21,7 (0,00333, n=2) (0,711, n=2) 372 0,379 69,1 0,00981 32,9 (0,00630, n=2) (1,65, n=2) 373 0,336 65,6 0,00954 22,9 (0,00348, n=2) (5,88, n=2) 374 0,345 67,1 0,0218 34,7 375 0,419 70,4 0,0114 24,2 376 0,326 72,6 0,0123 25,6 377 0,356 68,4 0,00532 16,7 378 0,359 68,6 >10,2 ND

379 0,239 71 0,0181 31,9 380 0,188 66,8 0,0137 35 381 0,273 73,6 0,0155 25,8 Comparado 0,442 62,9 (se=1,28, >10,5 (n=1/5) ND r (se=0,0311, n=9) Tirzepatide n=9(

Exemplo hGLP1R B-Arrestina2 hGLP1R B- Rel EC50 uM (SEM, n) Arrestina2 % Top (SEM, n) 0,00274 104 (0,000359, n=42) (3,45, n=42) 1 0,005 105 2 0,00882 96,1 (0,00269, n=2) (0,742, n=2) 3 4 0,00480 92,4 (0,000138, n=2) (14,0, n=2) 266 0,016 17,1 267 0,00901 16,5 272 >12,0 ND 300 0,0054 38,4 301 0,00267 93,7 302 0,00219 98,4 303 0,0179 47,7 315 0,0199 25,4 316 0,00608 26,1 288 0,00674 21,3 (0,00278, n=3) (1,94, n=3) 289 0,0124 51,3 (0,00151, n=3) (6,05, n=3) 327 0,00379 41,6

329 0,00473 63,4 330 >10,9 ND 331 0,0128 44,3 332 0,0171 45,6 333 0,0548 58,2 334 >10,3 ND 335 0,00531 73 336 0,00778 82,5 290 0,0238 20,0 (0,00530, n=4) (1,15, n=4) 337 0,0174 34,1 338 0,0189 47 339 0,0107 44,0 (0,00238, n=2) (2,40, n=2) 340 0,0107 20,1 (0,00711, n=4) (2,31, n=4) 341 0,0188 21,9 342 0,035 20,7 343 0,0455 41,4 344 0,0343 46 345 0,00308 74,7 (0,000666, n=2) (2,86, n=2) 346 0,00325 19,3 (0,00105, n=3) (0,767, n=3) 347 0,00542 24,6 (0,00152, n=2) (2,81, n=2) 348 0,00346 19,8 (n=1/2) 349 0,0151 18,4 (0,00111, n=2) (0,337, n=2) 350 0,0108 21,8 351 0,0196 23,5

352 0,00421 17,4 (n=1/2) 353 0,559 23,0 (0,108, n=2) (0,408, n=2) 291 >10,0 ND (n=1/4) 354 0,255 22,7 (n=1/2) 355 0,363 18,3 356 >10,5 ND 357 0,118 18,2 358 0,00938 21,4 (0,00413, n=3) (2,47, n=3) 359 0,0841 28,4 360 0,0395 25,8 361 0,269 20,2 (n=1/2) 362 >11,0 ND 363 0,135 22,1 364 >12,0 ND 292 0,00774 29,0 (0,00199, n=4) (3,96, n=4) 293 0,00719 29,5 (0,00168, n=4) (6,23, n=4) 365 0,00703 20,8 (0,00233, n=4) (1,78, n=4) 366 0,00557 21,2 (0,00363, n=2) (0,163, n=2) 367 0,00666 70,6 (0,00118, n=2) (8,61, n=2) 368 0,0479 21,3 (0,0205, n=2) (4,03, n=2)

369 0,0414 19,9 (n=1/2) 370 0,00990 23,0 (0,00149, n=2) (0,470, n=2) 371 0,0142 21,7 (0,00333, n=2) (0,711, n=2) 372 0,00981 32,9 (0,00630, n=2) (1,65, n=2) 373 0,00954 22,9 (0,00348, n=2) (5,88, n=2) 374 0,0218 34,7 375 0,0114 24,2 376 0,0123 25,6 377 0,00532 16,7 378 >10,2 ND 379 0,0181 31,9 380 0,0137 35 381 0,0155 25,8 Composição para administração oral

[00167] Um peptídeo é dissolvido em tampão Tris (pH 8,0, 50 mM). Um potencializador da permeação ("PE") é preparado da seguinte maneira: C10 é dissolvido em tampão Tris (pH 8,0, 50 mM), LC, DPC, C12-maltosídeo e Ramnolipídio são um dissolvido em solução salina tamponada com fosfato ("PBS") (1X, pH 7,2). Uma solução de peptídeo, um PE, e um inibidor de protease são misturados para atingir uma concentração final de peptídeo de 300 uM, PE a 100 mM (5% p/v para Ramnolipídio) e 1% (v/v) para o inibidor de protease.

[00168] Um peptídeo é incubado a 37°C em 1% (v/v) de fluido do intestino delgado de rato ou 50% (v/v) de fluido do intestino delgado de porco com e sem um inibidor de peptidase. Amostras são tiradas em diferentes instantes, seguido por resfriamento bruto com 1% de TFA em

50% de ACN/água para interromper a atividade enzimática. O peptídeo intacto em diferentes instantes é analisado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) equipada com um detector de ultravioleta (UV) ou LC-MS/MS e normalizado para a quantidade de peptídeo antes ser misturado com a solução de enzima. Um estudo usando um peptídeo do Exemplo 2 e um peptídeo do Exemplo 4 está apresentado na Tabela

15. Tabela 15. % peptídeo intacto Inibidor de protease Fluido do recombinante intestino (concentração) delgado 0 min 15 min 30 min 60 min rSBTI (5 mg/mL) + Peptídeo (Exemplo 4) 50% v/v pig 100,00 96,96 96,28 88,57 Peptídeo Exemplo 4 (sem PI; controle) 50% v/v pig 100,00 72,52 41,44 18,98 rSBTI (5 mg/mL) + Peptídeo Exemplo 2 50% v/v pig 100,00 103,02 112,69 87,33 Peptídeo Exemplo 2 (sem PI; controle) 50% v/v pig 100,00 2,42 1,90 3,09 rSBTCI (0,5 mg/mL) + Peptídeo Exemplo 2 50% v/v pig 100,00 131,71 126,53 123,70

[00169] Os resultados da Tabela 15 suportam que uma composição de formulação oral para um peptídeo do Exemplo 4 pode ser preparada usando um PE e sem PI. Composição de Formulação Oral

[00170] Exemplos de composições de formulação para um peptídeo desta invenção estão apresentados na Tabela 16. As composições de formulação para peptídeos desta invenção não estão de forma alguma limitadas aos exemplos apresentados. Tabela 16

Formulação Composição de formulação Concentração Peptídeo (Exemplo 1; ou Exemplo 4 ou Exemplo 3) 2,4 mg/mL 1 C10 250 mM SBTI 75 mg/mL Peptídeo (Exemplo 1) 2,4 mg/mL 2 LC 500 mM Ácido cítrico 500 mM Peptídeo (Exemplo 1) 2,4 mg/mL 3 NaTDC 250 mM SBTI 75 mg/mL Peptídeo (Exemplo 1, Exemplo 2, ou Exemplo 4) 2,4 mg/mL 4 C10 250 mM SBTI 12 mg/mL Peptídeo (Exemplo 1 ou Exemplo 2) 2,4 mg/mL 5 C10 125 mM SBTI 12 mg/mL Peptídeo (Exemplo 1) 2,4 mg/mL 6 C10 125 mM SBTI 24 mg/mL Peptídeo (Exemplo 4) 2,4 mg/mL 7 C10 250 mM SFTI 12 mg/mL

[00171] O efeito da composição de formulação na exposição de um peptídeo é avaliado em ratos via administração intrajejunal (IJ) usando formulações líquidas. Para preparar formulações líquidas para administração IJ a um rato, um peptídeo, C10 ou NaTDC e SBTI são dissolvidos em 50 mM de tampão Tris pH 8,0 e misturados até atingir a concentração final desejada. Para uma formulação de LC/ácido cítrico, LC e ácido cítrico são dissolvidos em água e misturados com um peptídeo dissolvido em tampão Tris. As composições de formulação apresentadas na Tabela 16 podem ser administradas como uma composição oral. Cápsulas Entéricas

[00172] Uma composição de cápsula entérica pode ser desejada para certos peptídeos desta invenção e ela pode ser preparada por métodos apresentados, por exemplo, na Tabela 17. Composições entéricas podem ser preparadas por misturação dos ingredientes uns com os outros e introdução da mistura em cápsulas entéricas.

[00173] Uma composição entéricada Tabela 17 é preparada colocando-se metade da quantidade estipulada de decanoato de sódio em um almofariz. SBTI (para os Exemplos 382-385) ou SFTI (para os Exemplos 386 e 387), e um peptídeo (peptídeos dos Exemplos 1-4), como mostrado na Tabela 17. A outra metade do decanoato de sódio é acrescentada. A mistura é misturada delicadamente com um pilão e uma espátula. Se desejado, misturação adicional com um pilão fornece uma mistura homogênea. Uma cápsula pode ser preenchida manualmente pesando-se individualmente a quantidade necessária de mistura, introduzindo-se a mesma em cápsulas, e fixando-se de forma segura as tampas das cápsulas nos corpos das cápsulas.

[00174] A testagem da dissolução de uma única cápsula é efetuada por métodos conhecidos. Um peptídeo desta invenção pode ser formulado como uma composição oral entérica.

Peptídeo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Componente Exemplo Entérico Entérico Entérico Entérico Entérico Entérico 387 382 383 384 385 386 Exemplo 2 12,50 12,50 Exemplo 4 12,50 12,50 Exemplo 1 12,50 Exemplo 3 12,50 Decanoato de sódio 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 (C10) SBTI 62,50 62,50 62,50 62,50 SFTI 62,50 62,50 Peso total do recheio 325,00 325,00 325,00 325,00 325,00 325,00 da cápsula Tamanho da Tamanho Tamanho Tamanho Tamanho Tamanho Tamanho 00 cápsula 00 00 00 00 00 Tabela 17: Composição da cápsula entérica individual para formulação Sequências de Aminoácidos SEQ ID NO:1 GIP (Humana)

YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ SEQ ID NO:2 GLP-1 (7-36) (Humana) HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2 SEQ ID NO:3 R1X1 X2 X3GT X6TSD X10 X11 X12 X13 X14D X16X17AX19 X20

X21 X22X23 X24 X25 X26 X27 X28 X29 X30X31

SEQ ID NO:4 PX32 X33 X34-R2

SEQ ID NO:5 PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2

SEQ ID NO:6 PX32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39 X40-R2

SEQ ID NO:7 K[(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33 X34-R2

SEQ ID NO:8 K[(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39-R2

SEQ ID NO:9 K[(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39 X40-R2

SEQ ID NO:10 Exemplo 1 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

SEQ ID NO:11

Exemplo 2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

SEQ ID NO:12 Exemplo 3 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

SEQ ID NO:13 Exemplo 4 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2

SEQ ID NO:14 Exemplo 5 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDVSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-αMeY- LIEGGPSSGAPPPS-NH2

SEQ ID NO:297 PSSG-R2

SEQ ID NO:298 PSSGAPPPS-R2

SEQ ID NO:299

PSSG SEQ ID NO:300 PSSG-NH2 SEQ ID NO:301

PSSGAPPPS SEQ ID NO:302 PSSGAPPPS-NH2

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X2 0X21X22X23X24X25X26X27 X28X29X30X31 (SEQ ID NO:3), em que: R1 é uma modificação do grupo amino N-terminal em que a modificação é selecionada do grupo que consiste em Ac e ausente; X1 é selecionado do grupo que consiste em Y, H, D-Tyr, F, desH, e desY; X2 é selecionado do grupo que consiste em Aib, αMeP, A, P, e D-Ala; ou X1 e X2 são combinados para formar desH- [NHCO]-Aib; X3 é selecionado do grupo que consiste em E, N, Aad, e cTA; X6 é selecionado do grupo que consiste em F, αMeF, e αMeF(2F); X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, αMeF, αMeF(2F), I, αMeY, Q, D-His, D-Tyr, cTA, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X11 é selecionado do grupo que consiste em S, αMeS, e D- Ser; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, S, D-Ile, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X13 é selecionado do grupo que consiste em Nle, Aib, L, αMeL, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X14 é selecionado do grupo que consiste em L e K, em que K é conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido K via um ligante; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab,

Dap, S, T, H, Aib, αMeK, R, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q, I, e um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; X19 é selecionado do grupo que consiste em Q, A, e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, R, K, αMeK, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, I, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X22 é selecionado do grupo que consiste em F e αMeF; X23 é selecionado do grupo que consiste em I, L, A, G, F, H, E, V, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, P, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)qCO2H; X25 é selecionado do grupo que consiste em Y e αMeY; X26 é selecionado do grupo que consiste em L, αMeL, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X27 é selecionado do grupo que consiste em L, I, e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, D-Glu, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, A, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X30 é selecionado do grupo que consiste em C, G, G-R2 e

K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H; X31 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO:6), K[(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34-R2 (SEQ ID NO:7), K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H] X32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:8), e K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO:9); em que: X32 é S ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X33 é S ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X34 é selecionado do grupo que consiste em G, C, e K[(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]; X35 é A ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X36 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X37 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X38 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)- CO-(CH2)q-CO2H]; X39 é selecionado do grupo que consiste em C, S, e K[(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]; X40 é selecionado do grupo que consiste em C e K[(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H]; q é selecionado do grupo que consiste em 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20; e

R2 é uma modificação do grupo C-terminal, em que a modificação é NH2 ou ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que se X30 é G-R2, então X31 está ausente; em que não mais de um dentre X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 pode ser um substituinte que contém um ácido graxo; e em que não mais de um dentre X30, X34, X39, e X40 pode ser C; e em que se um dentre X30, X34, X39, e X40 é C, então num dentre X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é um um substituinte que contém um ácido graxo.

2. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 não são combinados para formar desH- [NHCO]-Aib.

3. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X17 é um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo.

4. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, e Y; X11 é S; X12 é I;

X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, e Dap; X17 é K conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é conjugado a K via um ligante; X19 é Q; X20 é Aib; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, e E; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, e E; X26 é L; X27 é selecionado do grupo que consiste em L e I; e X28 é selecionado do grupo que consiste em E e A.

5. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X30 é G e X31 é PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P e X39 é S (SEQ ID NO:298).

6. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X17 é K.

7. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende um a dois aminoácidos.

8. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende de uma a duas porções (2-[2-(2-amino-etóxi)- etóxi]-acetila).

9. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende um a dois aminoácidos independentemente selecionados do grupo que consiste em Glu e γ-Glu.

10. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante tem a seguinte fórmula: {(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ-Glu)b, em que a é 1 ou 2; e b é 1 ou 2.

11. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X17 é K(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)a-(γ-Glu)b-CO-(CH2)q- CO2H, em que: a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; e q é selecionado do grupo que consiste em 14 a 20.

12. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a é 1.

13. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a é 2.

14. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que b é 1.

15. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que b é 2.

16. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que q é 18.

17. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que q é 16.

18. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X17 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H.

19. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que X27 é I.

20. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que X27 é L.

21. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que: R1 está ausente; X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X6 é αMeF(2F); X10 é selecionado do grupo que consiste em Y, 4-PaI, e V; X11 é S; X12 é I; X13 é selecionado do grupo que consiste em L, Aib, e αMeL; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em E, K, e Orn; X17 é K; X19 é Q; X20 é Aib

X21 é selecionado do grupo que consiste em E, A, e T; X22 é F; X23 é I; X24 é D-Glu; X26 é L; X27 é I; X28 é E; X29 é G; X30 é G; e X31 é PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P e X39 é S (SEQ ID NO:298).

22. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que X25 é Y.

23. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X13 é αMeL.

24. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que X16 é Orn.

25. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que X16 é E.

26. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X10 é Y.

27. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X10 é V.

28. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que X10 é 4Pal.

29. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X13 é αMeL; a é 2; b é 1; q é 16; e X25 é Y.

30. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X13 é αMeL; a é 2; b é 1; q é 18; e X25 é Y.

31. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X13 é αMeL; a é 2; b é 1; q é 14; e X25 é Y.

32. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X10 é Y; e X16 é Orn.

33. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X10 é Y; e X16 é E.

34. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X10 é 4Pal; e X16 é Orn.

35. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X10 é V; e X16 é Orn.

36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, e SEQ ID NO:14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é a SEQ ID NO:13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é a SEQ ID NO:11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

39. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que: X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, αMeF, αMeF(2F), I, αMeY, Q, D-His, E, cTA, e D-Tyr; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, D-Ile, e S; X13 é selecionado do grupo que consiste em Nle, Aib, L, e αMeL; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, e R; X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q, e I; X19 é selecionado do grupo que consiste em Q e A; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, R, K, e αMeK; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, e I; X23 é selecionado do grupo que consiste em I, L, A, G, F, H, E, e V; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, e P; X26 é selecionado do grupo que consiste em L e αMeL; X27 é selecionado do grupo que consiste em L e I; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, e D- Glu; e X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, e A.

40. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, e Y; X11 é S; X12 é I; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, e Dap; X19 é Q; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib e K; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, e E; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D-Glu, e E; X26 é L; e X28 é selecionado do grupo que consiste em E e A.

41. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que um dentre X30, X34, e X39 é C.

42. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que é modificado pela tecnologia de extensão do tempo.

43. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que q é 18.

44. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que q é 16.

45. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que X27 é L.

46. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que X31 é PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2.

47. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que X31 está ausente.

48. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R2 é NH2.

49. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que: X14 é L; X17 é selecionado do grupo que consiste em K, Q, e I; X30 é selecionado do grupo que consiste em G-R2 e G; e q é selecionado do grupo que consiste em 16, 18, e 20; em que se X30 é G, então X31 é selecionado do grupo que consiste em: PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), em que: X32 é S, X33 é S, X34 é G e R2 está ausente (SEQ ID NO:299) ou X32 é S, X33 é S, X34 é G e R2 é NH2 (SEQ ID NO:300); e

PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), em que: X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P, X39 é S e R2 está ausente (SEQ ID NO:301) ou X32 é S, X33 é S, X34 é G, X35 é A, X36 é P, X37 é P, X38 é P, X39 é S e R2 é NH2 (SEQ ID NO:302); e Em que um dentre X10, X12, X13, X14, X16, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, e X29 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- γGlu-CO-(CH2)qCO2H.

50. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que: X1 é Y; X2 é Aib; X3 é E; X10 é selecionado do grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, cTA, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X11 é S; X12 é selecionado do grupo que consiste em I, D-Ile, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X14 é selecionado do grupo que consiste em L e K(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X17 é selecionado do grupo que consiste em K e I; X19 é selecionado do grupo que consiste em Q e K(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

X21 é selecionado do grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em S, Aad, D--Glu, E, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X26 é selecionado do grupo que consiste em L, e K(2-[2-(2- amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X27 é selecionado do grupo que consiste em L e I; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, e K(2-[2- (2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H; X30 é G; e X31 é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34- R2 (SEQ ID NO:4), PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), X32 é S; X33 é S; X34 é G; X35 é A; X36 é P; X37 é P; X38 é P; e X39 é S.

51. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que X20 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q- CO2H.

52. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 é selecionado do grupo que consiste em PSSGAPPPS (SEQ ID NO:301) e PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:302).

53. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que q é 18.

54. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que q é 16.

55. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X1 é selecionado do grupo que consiste em Y, F, D-Tyr, e desY, X6 é F; e X13 é selecionado do grupo que consiste em Aib, L, e αMeL.

56. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que R1 está ausente; X2 é Aib; X3 é E; X10 é Y; X11 é S; X12 é I; X14 é L; X16 é selecionado do grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, e R X17 é um aminoácido conjugado a um C16-C22 ácido graxo em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido via um ligante; X19 é Q; X20 é selecionado do grupo que consiste em Aib, Q, H, e K; X21 é selecionado do grupo que consiste em H, D, T, A, e E; X22 é F; X23 é I; X24 é selecionado do grupo que consiste em D-Glu e E; X26 é L; X27 é I; X28 é selecionado do grupo que consiste em E, A, S, e D- Glu; X29 é selecionado do grupo que consiste em Aib, G, e A; X30 é selecionado do grupo que consiste em C, G, e G-R2; X31 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO:4), PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5), e PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO:6); em que: X32 é S; X33 é S; X34 é selecionado do grupo que consiste em G e C; X35 é A; X36 é P; X37 é P; X38 é P; X39 é selecionado do grupo que consiste em C e S; e X40 é C.

57. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que X17 é K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q- CO2H.

58. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 é selecionado do grupo que consiste em PSSGAPPPS (SEQ ID NO:301) e PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO:302).

59. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que X28 é A; X29 G; X30 é G; X31 é PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO:5) X34 é G; e X39 é S.

60. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que X1 é selecionado do grupo que consiste em Y e D-Tyr; e X13 é αMeL.

61. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que q é 16.

62. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que q é 18.

63. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em SEQ ID NO:303, SEQ ID NO:304, SEQ ID NO:305, SEQ ID NO:306, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:308, e SEQ ID NO:392.

64. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que é a SEQ ID NO:305.

65. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que é a SEQ ID NO:307.

66. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que é a SEQ ID NO:308.

67. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que é a SEQ ID NO:392.

68. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que é um agonista parcial no GLP-1R.

69. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o composto estimula a ativação induzida por GLP-1R de Gαs no ensaio de ligação do guanosina 5'-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GIPR e GLP-1R.

70. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o composto é um agonista parcial no GLP-1R no ensaio de recrutamento de β-arrestina-2.

71. Método para o tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em diabetes melito tipo 2, obesidade, NAFLD, esteato-hepatite não alcoólica, dislipidemia, e síndrome metabólica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.

72. Método para o tratamento de obesidade, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.

73. Método para proporcionar perda de peso terapêutica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.

74. Método para o tratamento de diabetes melito tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.

75. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1 e pelo menos um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

76. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que é administrada como uma injeção subcutânea.

77. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que é administrada por via oral.

78. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de que compreende um potencializador da permeação e pelo menos um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

79. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 78, caracterizada pelo fato de que o potencializador da permeação é selecionado do grupo que consiste em decanoato de sódio ("C10"), taurodesoxicolato de sódio ("NaTDC"), lauroil carnitina ("LC"), dodecil maltosídeo ("C12-maltosídeo"), dodecil fosfatidilcolina ("DPC"), taurodesoxicolato de sódio ("NaTDC"), e um ramnolipídio.

80. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 79, caracterizada pelo fato de que o potencializador da permeação é selecionado do grupo que consiste em C10 e LC.

81. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 80, caracterizada pelo fato de que o potencializador da permeação é C10.

82. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 81, caracterizada pelo fato de que compreender um potencializador da permeação e um inibidor de protease, e pelo menos um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

83. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de que o inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em inibidor de tripsina de soja ("SBTI"), inibidor de tripsina-quimiotripsina de soja ("SBTCI"), ecotina, inibidor de tripsina de girassol ("SFTI"), leupeptina, ácido cítrico, ácido etilenodiaminatetra-acético ("EDTA"), glicocolato de sódio e cloridrato de fluoreto de 4-(2-aminoetil) benzenossulfonila ("AEBSF").

84. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 83, caracterizada pelo fato de que o inibidor de protease é selecionado do grupo que consiste em SBTI, SBTICI, e SFTI.

85. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 84, caracterizada pelo fato de que o inibidor de protease é SBTI.

86. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 78, caracterizada pelo fato de que é uma formulação monolítica.

87. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 78, caracterizada pelo fato de que é uma formulação multiparticulada.

88. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 78, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula ou um comprimido.

89. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 86, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula ou comprimido entérico.

90. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

91. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste no tratamento de diabetes melito tipo 2, obesidade, NAFLD, NASH, dislipidemia e síndrome metabólica.

92. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de diabetes melito tipo 2.

93. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em diabetes melito tipo 2, obesidade, NAFLD, NASH, dislipidemia e síndrome metabólica.

94. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes melito tipo 2.

95. Método para o tratamento de diabetes, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto apresentando agonismo parcial de 75% ou menos no ensaio de ligação do guanosina 5'-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R, e uma quantidade eficaz de um composto que é um agonista de GIP.

96. Método de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o diabetes é diabetes tipo 2.

97. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que um composto apresentando agonismo parcial no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R é coadministrado com um composto tendo atividade agonista de GIP.

98. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que um composto apresentando agonismo parcial no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R é coadministrado com um composto apresentando 35% ou menos no ensaio de recrutamento de β-arrestina de células GLP-CHO.

99. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que um composto apresentando agonismo parcial no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R é administrado como um agente ativo dentro de uma semana antes ou depois de um composto tendo atividade agonista de GIP.

100. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que um composto apresentando agonismo parcial no ensaio de ligação do guanosina 5’-(gama-tio) trifosfato-[35S] (GTPγS) da membrana de células HEK293 de GLP-1R é administrado como um agente ativo dentro de uma semana antes ou depois de um composto tendo agonismo de GIP e apresentando 35% ou menos no ensaio de recrutamento de β-arrestina de células GLP-CHO.