TW202317173A - 雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藥物領域。更特定言之，本發明屬於治療糖尿病、肥胖症及/或血脂異常之領域。本發明係關於促效降鈣素及澱粉素受體兩者且可降低攝食量、體重、葡萄糖及/或三酸甘油酯，因此可用於治療糖尿病、肥胖症及/或血脂異常之化合物。本發明亦包括含有此類化合物之醫藥組合物及此類化合物及組合物之治療性用途。

Description

雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑及其用途
本發明係關於藥物領域。更特定言之，本發明屬於治療糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及/或血脂異常之領域。本發明係關於促效澱粉素及降鈣素受體兩者且因此可降低攝食量、體重、葡萄糖及/或三酸甘油酯，且可用於治療糖尿病、肥胖症及/或血脂異常之化合物。本發明亦包括含有此類化合物之醫藥組合物，及此類化合物及醫藥組合物之治療性用途。
澱粉素為與來自胰臟β細胞之胰島素共分泌的肽激素，其在患有糖尿病之人中係缺乏的。其抑制升糖素分泌，延遲胃排空，且充當飽腹感劑。澱粉素類似物，普蘭林肽(pramlintide)可用於治療使用胰島素之糖尿病患者，因為其降低血糖含量。此藥物之消除半衰期小於一小時且其在進餐時間使用，因此患者一天需要多次劑量以在療法中使用此藥物。
降鈣素為甲狀腺中生成之激素，其在調節血液中鈣及磷酸鹽之含量方面起作用。鮭魚降鈣素可用於治療血液中鈣含量高之病狀，諸如高鈣血症。鮭魚降鈣素具有小於兩小時之短半衰期，因此患者需要一日一次給藥或一日多次給藥以在療法中使用此肽。
已表明促效澱粉素與降鈣素受體兩者之化合物具有積極作用，諸如降低血糖含量及誘導體重減輕。參見WO2016/034604、WO2015/071229及WO2010/085700。已知澱粉素及降鈣素受體促效劑之天然半衰期短，因此需要延長時間作用。然而，迄今為止，意欲延長活性時間之化學修飾亦已展示效力之降低。另外，澱粉素及降鈣素受體之促效劑具有穩定性挑戰，此係由於其傾向於原纖維化，且在中性pH值下存在不穩定雙硫鍵。
需要促效澱粉素與降鈣素受體兩者之替代化合物。另外，需要具有延長時間作用及保留效力的雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑。治療上合乎需要之化合物將促效澱粉素及降鈣素受體兩者，且提供一或多種有利特性，諸如降低攝食量、降低體重、降低血糖含量、降低三酸甘油酯及/或降低胰島素含量。另外，治療上合乎需要之化合物可具有一或多種額外有利特性，諸如延長時間作用，以及在促效澱粉素及降鈣素受體兩者方面保留或改良之效力、免疫原性反應風險低、中性pH值下之化學穩定性及/或低風險之原纖維化。
此外，期望本發明之雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑之組合，其視情況與腸促胰島素或腸促胰島素類似物組合，提供用於糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之治療。此類組合亦較佳比任一單獨分子更有效。舉例而言，相比於單獨各分子，用此類組合進行之此類治療可使得可使用較低劑量之分子中任一者或兩者，潛在地產生較低副作用(或一種或其他療法之較短持續時間)，同時維持功效。咸信本文提供之新穎組合將為用於糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之有效治療。
因此，本發明提供一種治療糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑，以及有效量之腸促胰島素或腸促胰島素類似物。本發明進一步提供一種治療臨床或臨床前糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之雙澱粉素及降鈣素受體促效劑與有效量之腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合。
促效澱粉素及降鈣素受體之某些本發明之化合物展示攝食量及體重之有效減少，以及葡萄糖及胰島素降低。此外，某些本發明之化合物展示降低之免疫原性風險及低水準原纖維化。某些本發明之化合物的藥物動力學特性展示大幅延長之半衰期，其將使得能夠一週一次給藥此等化合物供用於療法。本發明之其他實施例適用於製備此類供用於療法之化合物。亦揭示用於將本發明之化合物與腸促胰島素或腸促胰島素類似物組合之方法。
本發明化合物中之一者，化合物I包含以下序列：乙醯基-ASHLSTAVLGKLS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH 2(SEQ ID NO:1)，或其醫藥學上可接受之鹽。以下為除殘基乙醯基-A1、Aib14及P32-NH 2之外，使用標準單字母胺基酸代碼對化合物I之結構的描述，其中此等胺基酸殘基之結構已經擴展：
Figure 02_image003
因此，本發明化合物中之一者為：
Figure 02_image005
，或其醫藥學上可接受之鹽。
包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可進一步包含一或多種額外元件以延長化合物之半衰期。出於此目的可添加至包含SEQ ID NO:1之化合物中的元件，其具有或不具有連接子且處於序列中之任何適合位置，包括免疫球蛋白之Fc部分、免疫球蛋白之Fc部分的片段、人類血清白蛋白(HSA)、VHH、VHH (重鏈抗體之可變域)奈米抗體之變體、人類血清白蛋白之片段、C 16-C 20一元酸、C 16-C 20二酸及聚乙二醇(PEG)部分或PEG替代物(例如聚肌胺酸)。出於此目的，在有或無連接子之情況下及在序列中之任何適合位置，可添加至包含SEQ ID NO:1之化合物中的其他元件亦可包括C 16-C 22一元酸或C 16-C 22二酸、C 18-C 20一元酸或C 18-C 20二酸。
在本發明之化合物的一個實施例中為包含SEQ ID NO:1之化合物，其中該化合物進一步包含有或無連接子之脂肪酸部分。
在另一實施例中，本發明之化合物在肽的N端處之丙胺酸胺基酸殘基上具有乙醯基(CH 3CO)。此在本文中藉由肽描述中之片語「乙醯基」及N端胺基酸殘基之前的短劃表示。本發明之化合物亦在C端胺基酸殘基，脯胺酸上具有醯胺基(NH 2)。此在本文中藉由肽描述中之式「NH 2」及C端胺基酸殘基之前的短劃表示。
在另一個實施例中，包含SEQ ID NO:1之化合物在序列中之任何適合胺基酸處醯基化，且因此具有延長之半衰期。在另一實施例中，包含SEQ ID NO:1之化合物在離胺酸側鏈上之ε胺基處醯基化，且因此具有延長之半衰期。在一特定實施例中，包含SEQ ID NO:1之化合物在根據式2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H之離胺酸側鏈上的ε胺基處醯基化。因此，本發明之化合物中之一者為化合物II，其包含以下序列 乙醯基-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH 2(SEQ ID NO:2)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，由SEQ ID NO:1組成之化合物在根據式2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H之離胺酸側鏈上的ε胺基處醯基化。因此，本發明之化合物中之一者為化合物II，其由以下序列組成 乙醯基-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH 2(SEQ ID NO:2)，或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，基本上由SEQ ID NO:1組成之化合物在根據式2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H之離胺酸側鏈上的ε胺基處醯基化。因此，本發明之化合物中之一者為化合物II，其基本上由以下序列組成 乙醯基-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH 2(SEQ ID NO:2)，或其醫藥學上可接受之鹽。以下為除殘基乙醯基-A1、K11、Aib14及P32-NH 2之外，使用標準單字母胺基酸代碼對化合物II之結構的描述，其中此等胺基酸殘基之結構已經擴展。
Figure 02_image001
因此，本發明化合物中之一者為：
Figure 02_image008
，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含包括SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本發明之另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含包括SEQ ID NO:2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的糖尿病之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的糖尿病之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之一較佳實施例提供一種治療有需要之患者的第2型糖尿病之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一較佳實施例提供一種治療有需要之患者的第2型糖尿病之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的糖尿病之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的糖尿病之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。本發明之一較佳實施例提供一種治療有需要之患者的第2型糖尿病之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一較佳實施例提供一種治療有需要之患者的第2型糖尿病之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的肥胖症之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的肥胖症之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的肥胖症之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的肥胖症之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的血脂異常之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的血脂異常之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的血脂異常之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的血脂異常之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的NASH之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的NASH之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的NASH之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的NASH之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的攝食量之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的攝食量之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的攝食量之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的攝食量之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的體重之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的體重之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的體重之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的體重之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的血糖之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的血糖之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的血糖之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的血糖之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的三酸甘油酯之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的三酸甘油酯之方法，其包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的三酸甘油酯之方法，其包含向該患者投與包含包括SEQ ID NO:1之化合物的醫藥組合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的三酸甘油酯之方法，其包含向患者投與包含包括SEQ ID NO:2之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的糖尿病之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的糖尿病之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的第2型糖尿病之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的第2型糖尿病之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的肥胖症之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的肥胖症之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的血脂異常之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的血脂異常之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的NASH之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者的NASH之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的攝食量之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的攝食量之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的體重之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的體重之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的血糖之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的血糖之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的三酸甘油酯之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例提供一種降低有需要之患者的三酸甘油酯之方法，其中每週投與一次包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之醫藥組合物，其用於療法中。本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之醫藥組合物，其用於療法中。
本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療糖尿病。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之醫藥組合物，其用於治療糖尿病。本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療糖尿病。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之醫藥組合物，其用於治療糖尿病。
本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療第2型糖尿病。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之醫藥組合物，其用於治療第2型糖尿病。本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療第2型糖尿病。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之醫藥組合物，其用於治療第2型糖尿病。
本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肥胖症。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之醫藥組合物，其用於治療肥胖症。本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肥胖症。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之醫藥組合物，其用於治療肥胖症。
本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療血脂異常。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之醫藥組合物，其用於治療血脂異常。本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療血脂異常。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之醫藥組合物，其用於治療血脂異常。
本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之醫藥組合物，其用於治療NASH。本發明化合物之另一實施例提供一種包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之醫藥組合物，其用於治療NASH。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療糖尿病之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療糖尿病之藥劑中的用途。本發明化合物之一較佳實施例提供包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療第2型糖尿病之藥劑中的用途。本發明之另一較佳實施例提供包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療糖尿病之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療肥胖症之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療肥胖症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療血脂異常之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療血脂異常之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療NASH之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療NASH之藥劑中的用途。
本發明化合物之另一實施例為SEQ ID NO:1之化合物，其中半衰期(t 1/2)經延長。
本發明之另一實施例為一種治療有需要之患者的病狀之方法，該病狀選自由以下組成之群：糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常，該方法包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合。本發明之另一實施例為一種治療有需要之患者的病狀之方法，該病狀選自由以下組成之群：糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常，該方法包含向該患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合。
在本發明之一特定實施例中，為一種治療有需要之患者的病狀之方法，該病狀選自由以下組成之群：糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常，該方法包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與GLP-1促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與選自由包含化合物III (SEQ ID NO:6)、化合物VIII (SEQ ID NO:12)或化合物IX (SEQ ID NO:13)之化合物組成之群的GLP-1促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與GLP-1促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與選自由包含化合物III (SEQ ID NO:6)、化合物VIII (SEQ ID NO:12)或化合物IX (SEQ ID NO:13)之化合物組成之群的GLP-1促效劑的組合。
在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與雙重GIP/GLP-1促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與選自由包含化合物VI (SEQ ID NO:9)及化合物VII (SEQ ID NO:10)之化合物組成之群的雙重GIP/GLP-1促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物與雙重GIP/GLP-1促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與選自由包含化合物VI (SEQ ID NO:9)及化合物VII (SEQ ID NO:10)之化合物組成之群的雙重GIP/GLP-1促效劑的組合。
在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑(triagonist)的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與包含化合物V (SEQ ID NO:8)的升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與包含化合物V (SEQ ID NO:8)的升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑的組合。
在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與調酸素之類似物的組合。在本發明化合物之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物與調酸素之類似物的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與包含化合物IV (SEQ ID NO:7)的調酸素之類似物的組合。在本發明之一特定實施例中，為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與包含化合物IV (SEQ ID NO:7)的調酸素之類似物的組合。
本發明之另一實施例為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合，其中包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該腸促胰島素或腸促胰島素類似物同時投與。本發明之另一實施例為一種治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合，其中包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該腸促胰島素或腸促胰島素類似物同時投與。
本發明之另一實施例為治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合，其中包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽在投與該腸促胰島素或腸促胰島素類似物前投與。本發明之另一實施例為治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合，其中包含SEQ ID NO:2或其醫藥學上可接受之鹽的化合物在投與該腸促胰島素或腸促胰島素類似物前投與。
本發明之另一實施例為治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合，其中在投與包含SEQ ID NO:1的化合物或其醫藥學上可接受之鹽前投與該腸促胰島素或腸促胰島素類似物。本發明之另一實施例為治療患有糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常之患者的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與腸促胰島素或腸促胰島素類似物的組合，其中在投與包含SEQ ID NO:2的化合物或其醫藥學上可接受之鹽前投與該腸促胰島素或腸促胰島素類似物。
本發明之另一實施例為用於與腸促胰島素或腸促胰島素類似物分別、同時或依序組合以治療糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常的包含SEQ ID NO:1之化合物。本發明之另一實施例為用於與腸促胰島素或腸促胰島素類似物分別、同時或依序組合以治療糖尿病、肥胖症、NASH及/或血脂異常的包含SEQ ID NO:2之化合物。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之化合物在製造用於治療糖尿病之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之化合物在製造用於治療糖尿病之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之化合物在製造用於治療第2型糖尿病之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之化合物在製造用於治療第2型糖尿病之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之化合物在製造用於治療肥胖症之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之化合物在製造用於治療肥胖症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之化合物在製造用於治療血脂異常之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之化合物在製造用於治療血脂異常之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:1之化合物在製造用於治療NASH之藥劑中的用途。本發明之另一實施例提供包含SEQ ID NO:2之化合物在製造用於治療NASH之藥劑中的用途。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。儘管類似於或等效於本文所描述之方法及材料的任何方法及材料可用於實踐或測試雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑、醫藥組合物、醫藥組合，但較佳方法及材料描述於本文中。
此外，藉由不定冠詞「一(a或an)」提及一元件並不排除存在多於一個元件的可能性，除非上下文明確要求存在一個且僅存在一個元件。因此，不定冠詞「一(a或an)」通常意謂「至少一個」。
術語「類似物」係指化合物，諸如合成肽或多肽，其活化目標受體且引發至少一個藉由該受體之天然促效劑引發之活體內或活體外效應。
如本文所用，術語「組合」意謂本發明所揭示之化合物可與一或多種適用於誘導體重減輕、治療糖尿病、與糖尿病相關之病狀、肥胖症、NASH及/或血脂異常的額外治療劑同時、分別或依序組合使用。可與所主張之化合物組合的額外治療劑之非限制性實例包括：胰島素或胰島素類似物；腸促胰島素化合物或腸促胰島素類似物，諸如類升糖素肽1 (GLP-1)或GLP-1類似物、抑胃多肽(GIP)或GIP類似物、調酸素或調酸素類似物；雙重GIP/GLP-1促效劑；Gcg/GIP/GLP-1三受體促效劑(升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑)；或任何前述試劑之組合。所主張之化合物及額外治療劑可經由相同遞送路徑及裝置共同投與，諸如單一丸劑、膠囊、錠劑或可注射調配物；或在獨立遞送裝置或途徑中在相同時間分別投與；或依序投與。
術語「糖尿病」係指身體產生激素胰島素或對其起反應之能力減弱，導致碳水化合物代謝異常及血液及尿液中葡萄糖含量升高之疾病。如本文所用，術語糖尿病可指影響身體處理血糖或葡萄糖之方式的慢性病狀，例如第2型糖尿病(T2DM)；胰臟產生極少或無胰島素之慢性病狀，例如1型糖尿病(T1DM)；血糖高但不足以為第2型糖尿病之病狀，例如前期糖尿病；影響妊娠期婦女之高血糖形式，例如妊娠期糖尿病。
如本文所用，術語「血脂異常」係指脂蛋白代謝病症，包括脂蛋白過度產生或不足。血脂異常可體現為血液中總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇及三酸甘油酯濃度升高，及/或高密度脂蛋白(HDL)濃度降低。血脂異常可或可不與糖尿病結合出現。
如本文所用，術語「腸促胰島素」係指一組內源性代謝激素，其自胃及胰臟中之腸道內分泌細胞分泌，通常經由調節在餐食之後分泌之胰島素量以刺激血糖減少。如本文所用，術語「腸促胰島素類似物」係指在生理學上類似於腸促胰島素之一組合成腸促胰島素類似物。此外，與內源性腸促胰島素相比，「腸促胰島素類似物」可具有有利藥理學特性。
如本文所用，術語「治療(treatment或treating)」係指對患有某種病狀的患者之管理及護理，出於防治或減輕該病狀的症狀及併發症之目的，指定澱粉素及降鈣素受體肽促效劑投與用於該病狀。治療包括向有需要之患者投與化合物或含有本發明化合物之化合物的醫藥組合物以預防症狀或併發症之發作，緩解症狀或併發症，或消除疾病、病狀或病症。較佳治療包括向有需要之患者投與化合物或含有本發明化合物之化合物的醫藥組合物以引起體重淨減少、攝食量減少、血糖含量減少及/或三酸甘油酯含量減少。待治療之患者為動物，且較佳地為人類。
如本文所用，術語「有效量」係指本發明化合物之化合物或含有本發明化合物之醫藥組合物的量或劑量，該量或劑量向患者之單次或多次劑量投與將引發健康護理專業人員尋求之生物學或醫學反應或所需治療效果。較佳地，向有需要之患者投與的有效量之化合物或含有本發明化合物之化合物的醫藥組合物將引起體重淨減少、攝食量減少、血糖含量減少及/或三酸甘油酯含量減少。劑量可包括較高初始起始劑量，繼之以較低劑量。
術語「患者」係指動物，且較佳係指人類。在某些實施例中，患者，較佳為人類，進一步特徵為患有將受益於投與促效澱粉素及降鈣素受體兩者之化合物的疾病、病症或病狀。包含本發明化合物之醫藥組合物可經口或非經腸投與至需要此類治療之患者。非經腸投與可以藉助於注射器，視情況藉助於筆樣注射器或機械驅動注入器經皮下、肌肉內或靜脈內注入進行。或者，非經腸投與可以藉助於輸注泵進行。本發明化合物之實施例提供適用於向患者投與之醫藥組合物，投與包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此類醫藥組合物可藉由多種技術中之任一者使用此項技術中熟知的醫藥產品之習知賦形劑來製備。(Remington's Pharmaceutical Sciences，第21版，University of the Sciences in Philadelphia, Philadelphia, PA, USA (2006))。
如本文所用，術語「NASH」代表非酒精性脂肪變性肝炎，亦稱為脂肪肝病。「NASH」亦指由肝臟中脂肪積聚引起之肝炎及損傷。「NASH」亦指非酒精性脂肪肝病(「NAFLD」)之亞型。在一些實施例中，「NASH」可與「NAFLD」同義。
如本文所用，術語「肥胖症」係指涉及增加健康問題之風險的過量體脂肪之病症。術語「肥胖症」亦指體重高於給定身高之健康體重。術語「肥胖症」亦指BMI大於30.0。如本文所用，身體質量指數(BMI)係指以公斤計之體重除以以公尺計之身高的平方。
某些縮寫定義如下：「Aib」係指2-胺基異丁酸；「AMY1」係指澱粉素受體1；「cAMP」係指環單磷酸腺苷；「CT」係指降鈣素；「DCM」指二氯甲烷；「DIEA」係指二異丙基乙胺；「DIO」係指飲食誘導之肥胖；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「FBS」係指胎牛血清；「GPCR」係指G蛋白偶聯受體；「HEPES」係指4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸；「HTRF」係指均相時差式螢光；「IBMX」係指1-甲基-3-異丁基黃嘌呤；「Mtt」係指4-甲基三苯甲基；「PBMC」係指末梢血液單核球；「PyAOP」係指(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽；「RP-HPLC」係指逆相高壓液相層析；且「TFA」係指三氟乙酸。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2020年12月18日申請之美國臨時申請案第63/127,186號的權益；其揭示內容以引用的方式併入本文中。
實例 1 ：化合物 I 及化合物 II 之製備及純化化合物I及化合物II係根據以下步驟製得。首先，化合物I在Symphony 12通道多重肽合成器(Protein Technologies, Inc. Tucson, AZ)上使用茀甲氧羰基(Fmoc) /三級丁基(t-Bu)化學方法合成。
聚苯乙烯Rink醯胺AM LL樹脂(Novabiochem，sub: 0.33 meq/g，100-200目，目錄號855045)以0.13 mmol規模用於合成。使用標準側鏈保護基。Fmoc-Lys(Mtt)-OH)用於位置11處之離胺酸。在各偶合步驟(2×7分鐘)之前使用20%哌啶/DMF移除Fmoc基團。所有胺基酸偶合均在50℃下使用等莫耳比之Fmoc胺基酸、二異丙基碳化二亞胺及Oxyma以相比於理論肽負載之7.7倍莫耳過量進行30分鐘。N端用5%乙酸酐、5% DIEA/DMF乙醯化30分鐘。以下為化合物I (SEQ ID NO:1)之示意圖。
Figure 02_image010
接著，樹脂用DCM充分洗滌6次以移除殘餘DMF。使用30%六氟異丙醇(Oakwood Chemicals) /DCM之兩次處理(2×40分鐘處理)來選擇性地自肽樹脂移除位置11處之離胺酸上的Mtt保護基。
根據以下步驟進行化合物II之合成。脂肪酸-連接部分之後續附接係藉由2-[2-(2-Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.)、Fmoc-麩胺酸α-三級丁酯(Fmoc-Glu-OtBu, Ark Pharm, Inc.)、單-OtBu-花生酸(WuXi AppTec, Shanghai, China)偶合作用來實現。每次偶合係使用3倍過量之試劑(AA:PyAOP:DIEA=1:1:1 mol/mol)進行1小時之久。
完成合成之後，肽樹脂用DCM洗滌且接著徹底風乾。在室溫下用10 mL裂解混合液(TFA:水:三異丙基矽烷，95:2.5:2.5 v/v)處理乾燥樹脂2小時。濾出樹脂，洗滌兩次，每次用2 mL純TFA進行，且合併之濾液用4倍冷乙醚(-20℃)處理以沈澱粗肽。肽/乙醚懸浮液接著以3500 rpm離心2分鐘以形成固體離心塊，傾析上清液，且固體離心塊用乙醚再濕磨兩次且真空乾燥。將粗肽溶解於20%乙腈/20%乙酸/60%水中，且在Waters Xselect Peptide CSH C18製備型管柱(130 A 5 μm 19×150 mm PN 186007021)上藉由RP-HPLC以使用100%乙腈及0.1% TFA/水緩衝系統之線性梯度(20-40%乙腈，在60分鐘內)純化。肽之純度係使用分析型RP-HPLC評估且合併指標係＞95%。發現化合物I之主要池純度＞99.0%。隨後凍乾最終主要產物池，產生凍乾肽TFA鹽。藉由LC/MS測定分子量。平均MW=3447.8 Da。預期質量：(M+3H)：1150.3，實驗值為1150.0。
發現化合物II之主要池純度＞98.0%。隨後凍乾最終主要產物池，產生凍乾肽TFA鹽。藉由LC/MS測定分子量。平均MW=4191.8 Da。預期質量：(M+3H)：1398.2，實驗值為1398.2。以下為化合物II (SEQ ID NO:2)之示意圖。
Figure 02_image012
與上文所描述且熟習此項技術者已知之方法類似的方法可用於合成肽主鏈，結合脂肪酸-連接部分，檢驗純度且確定本文所描述之本發明化合物之分子量。
實例 2 ：活體外功能活性AMY1及CT受體為與Gαs蛋白功能性偶合之GPCR。此等受體之刺激引起細胞內cAMP之產生增加，其可使用標準活體外技術偵測到。人類AMY1或CT受體在pcDNA (CALCR)或pCMV piggybac (RAMP1)表現載體控制下穩定表現於人類膀胱細胞(UMUC-3)中。AMY1細胞在補充有10% FBS、1%抗生素/抗黴劑溶液、1 mM丙酮酸鈉、1×MEM NEAA、1×GlutaMAX-I、200 µg/mL潮黴素B及0.4 µg/mL嘌呤黴素之MEM 1×(Corning)中培養。在除不具有嘌呤黴素之外相同的培養基中培養CT細胞。經培育細胞生長至70%匯合度，且接著用新鮮培養基培養隔夜。
在分析日，10 µL分析緩衝液(無酚紅MEM (Corning，目錄號17-305-CV)、0.1%酪蛋白、0.5 mM IBMX、5 mM HEPES，pH 7.4)施配至白色聚D-離胺酸塗覆之384孔培養盤(Corning目錄號354661)之各孔中。使用ECHO聲波液體處理器(Beckman)以1:3稀釋數列添加在DMSO中稀釋之肽(200 nL/孔)。經培養細胞用TrypLE Express (Gibco)分離，再懸浮於分析緩衝液中，且將含有1200個細胞/孔(hCT)或1500個細胞/孔(hAMY1)之10 µL施配至各孔中。在室溫下培育培養盤1小時。
按照供應商說明使用HTRF技術(均相時差式螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)；Cisbio)定量胞內cAMP之量。簡言之，在溶解緩衝液中10 µL cAMP-d2結合物及10 µL抗cAMP-穴狀合物結合物與經處理之細胞一起在室溫下培育60分鐘。立即使用Envision盤讀取器(Perkin-Elmer)偵測HTRF信號以計算665至620 nm下之螢光比率。使用針對各實驗所產生之cAMP標準曲線將原始資料轉換成cAMP量(pmole/孔)。相對EC 50值係利用四參數對數曲線擬合程式(Genedata Screener ®v12.0.4)自濃度反應曲線之自上而下範圍計算，該範圍使用1 nM鮭魚CT (Bachem)作為最大值及單獨緩衝液作為最低值確定。本申請案之化合物展示在澱粉素及降鈣素受體處之活性，如表1中所示。 表 1. 化合物 I 及 II 在澱粉素及降鈣素受體處之活性。
化合物 hAMY1 cAMP EC50 (pM) hCT cAMP EC50 (pM)
化合物I 49.3 ± 8.04 (n=4) 31.7 ± 5.8 (n=3)
化合物II 49.4 ± 5.14 (n=7) 40.9 ± 14.7 (n=4)
普蘭林肽 44.0 ± 4.79 (n=22) 2320 ± 408 (n=18)
人類降鈣素 397 ± 63.5 (n=7) 106 ± 20.5 (n=6)
實例 3 ：正常大鼠模型中之活體內功效使用來自Envigo Laboratories之重量大約300公克的雄性史-道二氏(Sprague Dawley；SD)大鼠，評估化合物II在96小時評估研究期間對活體內攝食量之大量減少及體重減輕之作用。大鼠按照Lilly Research Laboratories批准之動物護理及使用(Animal Care and Use)方案進行飼養，並在晚上10點至上午10點的12小時逆光週期中單獨圈養。在上午之研究中，量測基線動物體重及食物重量，且媒劑(20 mM Tris pH 8，50 mg/mL右旋甘露醇，0.02% PS80)或媒劑(20 mM Tris pH 8，50 mg/mL右旋甘露醇，0.02% PS80)中單獨的化合物II (SEQ ID NO:2)以不同劑量皮下投與。
動物體重及食物重量在投藥後24小時、48小時、72小時及96小時量測。計算每日攝食量及體重降低百分比。結果列於下表2及表3中。所有資料均指示為平均每日攝食量及體重降低百分比。如結果所表明，化合物II具有急性且以劑量依賴型方式減少攝食量及減輕體重之作用。此外，即使極低劑量亦展示降低攝食量及體重之功效。 表 2 ： 化合物 II 對 史 - 道二氏 大鼠之每日攝食量的作用。
劑量 (nmol/kg) 每日攝食量 ( 公克 )
0h 24h 48h 72h 96h
對照 0.00 18.58 20.42 19.88 20.12
0.1 0.00 16.12 19.65 19.93 21.60
0.3 0.00 15.55 18.65 20.47 21.32
1 0.00 13.72 16.92 19.77 21.03
3 0.00 5.32 10.22 14.88 18.78
10 0.00 2.77 0.87 9.62 15.45
30 0.00 3.75 0.30 5.67 14.85
表 3. 化合物 II 對 史 - 道二氏 大鼠 之體重變化 % 的作用。
劑量 (nmol/kg) 體重變化 %
0h 24h 48h 72h 96h
對照 0.00 -0.38 0.54 1.27 1.61
0.1 0.00 -0.89 -0.16 0.61 2.06
0.3 0.00 -0.91 -0.64 0.39 1.50
1 0.00 -1.82 -1.44 -0.38 0.57
3 0.00 -3.63 -4.68 -4.66 -3.26
10 0.00 -5.67 -10.02 -9.88 -8.95
30 0.00 -6.24 -11.60 -12.43 -11.74
實例 4 ：飲食誘導之肥胖 (DIO) 大鼠中之活體內功效進行此研究以研究化合物II對DIO大鼠之糖尿病及/或肥胖症病狀之作用。24至30週齡之飲食誘導之肥胖(DIO)雄性Long Evans (Envigo)大鼠自到達Lilly起維持富含卡路里之飲食(TD95217；Teklad, Madison, WI)，用於以下研究。動物單獨圈養於具有12小時亮/暗循環(2200開燈)且自由獲取食品(TD95217)及水的溫度受控(24℃)設施中。
大鼠根據其體重隨機分組，使得各實驗組之動物將具有類似的體重。體重在514至710公克範圍內。
各組含有五隻大鼠。開始暗循環之前30至60分鐘，媒劑及溶解於媒劑(Tris pH 8, (50 mg/mL右旋甘露醇) +0.02% ps80)中之化合物II (0.1及100 nmol/kg)藉由皮下(SC)注射(1 mL/kg)向任意飼餵DIO大鼠投與，每3天一次，持續15天。在第1、4、7、10及13天進行SC注射。在整個研究期間每天量測體重及攝食量。藉由減去同一動物在首次注射分子之前的體重計算體重之絕對變化。身體組成係藉由在第-1天(治療前一天)及第15天進行定量核磁共振(QMNR, EchoMRI LLC, Houston, TX)來評估。
在研究結束時，收集血液以量測血糖及血漿胰島素。藉由AccuChek血糖儀(Roche, Indianapolis, IN)量測血糖。藉由ELISA (MSD, Rockville, MD)量測胰島素。
所有資料呈現為每組5隻動物之平均值±SEM。使用重複量測ANOVA繼之以用於多重比較之鄧尼特(Dunnett)方法進行統計分析。顯著差異經鑑別為p＜0.05。
化合物II以劑量依賴型方式減少雄性DIO大鼠之體重及攝食量。降低之體重可能主要歸因於脂肪量之減少。除了顯著體重減輕以外，如表4及表5中所示，使用化合物II之治療觀測到血糖減少及胰島素減少係以劑量依賴型方式減少。
在第0天及第14天進行身體組成量測。自初始量測之變化呈現為第0天量測值-第14天量測值。所有資料呈現為第14天每組5隻動物之平均值±SEM。
使用重複量測ANOVA繼之以用於多重比較之鄧尼特方法進行統計分析。顯著差異經鑑別為p＜0.05。 表 4 ： 化合物 II 對第 15 天 DIO 大鼠之體重、累積攝食量及脂肪量之作用
化合物 ( 劑量 ) 體重變化 (g) 累積攝食量 (g) 脂肪量變化 (g)
媒劑 (1 mL/kg, SC) 8.36±3.69 236.38±6.08 3.58±1.0
化合物II (0.1 nmol/kg) 4.32±1.66 235.58±6.34 4.93±2.96
化合物II (0.3 nmol/kg) -18.74±3.31* 197.14±14.35 -10.62±2.80*
化合物II (1 nmol/kg) -38.30±5.67* 163.56±13.40* -22.42±4.74*
化合物II (3 nmol/kg) -59.84±5.32* 125.70±12.36* -38.09±3.64*
化合物II (10 nmol/kg) -73.06±4.27* 110.12±11.24* -43.26±0.81*
化合物II (30 nmol/kg) -77.24±3.41* 103.14±13.53* -41.94±6.05*
化合物II (100 nmol/kg) -85.84±3.78* 89.36±10.45* -40.77±3.46*
*顯著差異經鑑別為p＜0.05 表 5 ： 化合物 II 治療對 DIO 大鼠之空腹血糖、胰島素、胰島素抗性指數 (HOMA-IR= 空腹葡萄糖 [mmol/L]× 空腹胰島素 [µU/ml])/22.5) 及口服葡萄糖耐量測試 (OGTT) 期間 60 分鐘之葡萄糖曲線下面積 (AUC 60 分鐘 ) 的作用
化合物 ( 劑量 ) 空腹葡萄糖 [FG](mmol/L) 空腹胰島素 [FI] (µU/ml) HOMA-IR [(FG×FI)/22.5] OGTT 期間之葡萄糖 (mg/dL) AUC (60 分鐘 )
媒劑 (1 ml/kg, SC) 7.10±0.40 39.08±4.77 12.52±1.95 14582.25±1299.63
化合物II (0.1 nmol/kg) 6.94±0.22 41.68±5.13 12.98±1.69 14638.50±607.28
化合物II (0.3 nmol/kg) 6.50±0.13 35.06±4.89 10.22±1.56 11367.75±486.94*
化合物II (1 nmol/kg) 6.94±0.43 18.38±3.53* 5.82±1.31* 11367.75±703.77*
化合物II (3 nmol/kg) 6.78±0.28 23.84±2.15* 7.26±0.93* 11189.25±657.87*
化合物II (10 nmol/kg) 7.04±0.20 28.08±2.51 8.72±0.62 10959.75±507.17*
化合物II (30 nmol/kg) 6.02±0.38 15.16±3.63* 4.02±0.91* 9936.00±752.37*
化合物II (100 nmol/kg) 5.86±0.32* 11.92±2.46* 3.20±0.76* 10014.00±538.58*
*顯著差異經鑑別為p＜0.05
實例 5 ：化合物 II 之藥物動力學行為化合物II之血漿濃度係藉由合格液相層析質譜(LC/MS)方法在Q Squared Solutions BioSciences LLC, Ithaca, NY測定。使用蛋白質沈澱接著固相萃取，自100%物種特異性血漿中提取化合物II及作為內標物之類似物。包括肽加醯基鏈之化合物的完整質量係由Q-Exactive Orbitrap™質譜儀偵測。
在猴藥物動力學研究中，以0.2 mL/kg之體積，向雄性及雌性食蟹獼猴投與單次皮下劑量之20 nmol/kg (0.084 mg/kg)化合物II於Tris-甘露醇緩衝液(pH 8.0)中之溶液。給藥前及給藥後1、3、6、12、24、48、72、96、120、144、168、240、336、408、504小時收集血液用於藥物動力學表徵。結果展示於表6中。 表 6 ： 化合物 II 單次 20 nmol/kg 皮下給藥至雄性及雌性食蟹獼猴之後的個別及平均血漿藥物動力學參數
化合物 動物 ID T 1/2 Tmax Cmax AUC 0-inf CL/F
(hr) (hr) (nmol/L) (hr*nmol/L) (mL/hr/kg)
化合物II P0001 185 12 198 50355 0.40
P0101 170 72 138 44678 0.45
平均值 178 42 168 47516 0.42
縮寫：T 1/2=半衰期，T max=達至最大濃度之時間，C max=觀測到之最大血漿濃度，AUC 0-inf=自時間0小時至無窮大之曲線下面積，CL/F=清除率/生物可用性。
在大鼠藥物動力學研究中，以0.2 mL/kg之體積，向雄性史-道二氏大鼠投與單次皮下劑量之20 nmol/kg (0.084 mg/kg)化合物II於Tris-甘露醇緩衝液(pH 8.0)中之溶液。在給藥後1、3、6、12、24、48、72、96、120及144小時收集血液用於藥物動力學表徵。結果展示於表7中。 表 7 ： 化合物 II (SEQ ID NO:2) 單次 20 nmol/kg 皮下給藥至雄性史 - 道二氏大鼠後的個別及平均血漿藥物動力學參數
化合物 動物 ID T 1/2 Tmax Cmax AUC 0-inf CL/F
(hr) (hr) (nmol/L) (hr*nmol/L) (mL/hr/kg)
化合物II R0001 47 48 88 8409 2.38
R0002 60 12 81 8702 2.30
R0003 67 12 99 8655 2.31
平均值 58 24 90 8588 2.33
SD 10 21 9 157 0.04
縮寫：T 1/2=半衰期，T max=達至最大濃度之時間，C max=觀測到之最大血漿濃度，AUC 0-inf=自時間0小時至無窮大之曲線下面積，CL/F=清除率/生物可用性。
化合物II在 食蟹獼猴中展現之延長的半衰期顯示，在患者中每週一次化合物II劑量之療法為可能的。
實例 6 ： 化合物 II 與其他腸促胰島素化合物之組合在飲食誘導之肥胖 (DIO) 大鼠中的活體內功效進行此研究以研究當與其他腸促胰島素化合物，包括GLP-1促效劑(化合物III)、調酸素類似物(化合物IV)及升糖素、GLP-1及GIP之三受體促效劑(化合物V)組合投與時，化合物II對DIO大鼠之糖尿病及/或肥胖症病狀之作用。飲食誘導之肥胖(DIO)雄性Long Evans (Envigo)大鼠自到達Lilly起維持富含卡路里之飲食(TD95217；Teklad, Madison, WI)，用於以下研究。動物單獨圈養於具有12小時亮/暗循環(2200開燈)且自由獲取食品(TD95217)及水的溫度受控(24℃)設施中。
大鼠根據其體重隨機分組，使得各實驗組之動物將具有類似的體重。體重在529至823公克範圍內。
各組含有五隻大鼠。開始暗循環之前30至90分鐘，媒劑及化合物II (1 nmol/kg)溶解於媒劑(40 mM Tris-HCl pH 8 +0.02% PS80)中，且藉由皮下(SC)注射(1 mL/kg)向任意飼餵DIO大鼠投與，每3天一次，持續14天。在第1天、第4天、第7天、第10天及第13天進行SC注射。在整個研究期間每天量測體重及攝食量。藉由減去同一動物在首次注射分子之前的體重計算體重之絕對變化。
在研究結束時，收集血液以量測血糖及血漿胰島素。藉由AccuChek血糖儀(Roche, Indianapolis, IN)量測血糖。藉由ELISA (MSD, Rockville, MD)量測胰島素。
所有資料呈現為每組5隻動物之平均值±SEM。使用單向ANOVA進行統計分析，繼之以杜凱氏(Tukey's)多重比較檢驗以比較治療組與媒劑組或彼此。顯著差異經鑑別為p＜0.05。 表 8 ： 化合物 II 與及不與化合物 III 、化合物 IV 或化合物 V 之組合對體重及累積攝食量之作用。
治療 * 體重變化 (g) ** 累積攝食量 (g)***
媒劑 (10 mL/kg) -3.42±6.10 212.08±16.84
化合物 II (1 nmol/kg) -53.84±2.85* 137.38±4.28*
化合物 III (10 nmol/kg) -54.20±6.52* 150.04±5.71*
化合物 IV (10 nmol/kg) -50.24±6.36* 165.86±7.45*
化合物 V (3 nmol/kg) -43.28±2.54* 157.50±10.63*
化合物 II + 化合物 III -85.64±5.08*#+ 92.66±11.52*#+
化合物 II + 化合物 IV -85.43±8.66*# 113.58±9.19*#
化合物 II + 化合物 V -89.70±11.63*#+ 97.16±6.45*#
*第1、4、7、10及13天每三天皮下投與治療。**每日進行體重量測。體重變化為自第-1天至第14天的差值，表示為公克。***累積攝食量為在整個14天治療期中消耗之總食物。 藉由單向ANOVA，繼之以杜凱氏檢驗進行統計分析。*與媒劑組相比，p＜0.05； #與化合物III、化合物IV或化合物V組中之任一者相比，p＜0.05； +與化合物II相比，p＜0.05。
實例 7 ： 化合物 II 之類似物與 GIP-GLP 之促效劑組合進行此研究以研究在與化合物VI (SEQ ID NO:9)，亦即GIP及GLP-1之雙重促效劑一起投與時，化合物II之類似物對DIO大鼠之糖尿病及/或肥胖症病狀之作用。飲食誘導之肥胖(DIO)雄性Long Evans (Envigo)大鼠，自到達Lilly起維持富含卡路里之飲食(TD95217；Teklad, Madison, WI)，用於以下研究。動物單獨圈養於具有12小時亮/暗循環(2200開燈)且自由獲取食品(TD95217)及水的溫度受控(24℃)設施中。
大鼠根據其體重隨機分組，使得各實驗組之動物將具有類似的體重。體重在549至683公克範圍內。
各組含有五隻大鼠。開始暗循環之前30至90分鐘，媒劑及化合物II (1 nmol/kg)溶解於媒劑(10 mM Tris-HCl pH 7.5, (50 mg/mL右旋甘露醇) +0.02% PS80)中，且藉由皮下(SC)注射(1 mL/kg)向任意飼餵DIO大鼠投與，每3天一次，持續14天。在第1天、第4天、第7天、第10天及第13天進行SC注射。在整個研究期間每天量測體重及攝食量。藉由減去同一動物在首次注射分子之前的體重計算體重之絕對變化。
在研究結束時，收集血液以量測血糖及血漿胰島素。藉由AccuChek血糖儀(Roche, Indianapolis, IN)量測血糖。藉由ELISA (MSD, Rockville, MD)量測胰島素。
所有資料呈現為每組5隻動物之平均值±SEM。使用單向ANOVA進行統計分析，繼之以杜凱氏多重比較檢驗以比較治療組與媒劑組或彼此。顯著差異經鑑別為p＜0.05。
治療 * 體重變化 (g) ** 累積攝食量 (g) ***
媒劑 (10 ml/kg) 6.18±1.37 231.58±1032
化合物 II 之類似物 (0.1 nmol/kg) -24.82±3.24* 190.74±6.56
化合物 VI (3 nmol/kg) -18.10±6.67* 196.54±16.98
化合物 II 之類似物 + 化合物 VI -39.84±2.20*# 174±6.48*
*第1、4、7、10及13天每三天皮下投與治療。**每日進行體重量測。體重變化為自第-1天至第16天的差值，表示為公克。***累積攝食量為在整個16天治療期中消耗之總食物。 藉由單向ANOVA，繼之以杜凱氏檢驗進行統計分析。*與媒劑組相比p＜0.05； #與GIP-706相比p＜0.05。
化合物II之類似物與化合物VI組合相比於個別治療引起更多重量減輕，其可能主要歸因於由組合治療誘導之累積攝食量之顯著減少。
實例 8 ：免疫原性風險評估 MAPP 分析 (MHC 相關肽蛋白質體學 ) ：藉由分離CD14+細胞自白血球層製備來自十位正常人類供體之初代人類樹突狀細胞，且藉由在37℃及5% CO 2下與20 ng/mL IL-4及40 ng/mL GM-CSF一起在含有5%血清替代物(Thermo Fisher Scientific，目錄號A2596101)之完全RPMI培養基中培育三天而分化為不成熟樹突狀細胞，如所描述(Knierman等人，「The Human Leukocyte Antigen Class II Immunopeptidome of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein」, Cell Reports, 33, 108454 (2020))。在第4天將三微莫耳測試抗體添加至大致5×10 6個細胞，且在5小時培育之後更換含有5 µg/mL LPS以將細胞轉型為成熟樹突狀細胞之新鮮培養基。第二天，成熟細胞在1 mL具有蛋白酶抑制劑及DNA酶之RIPA緩衝液中溶解。溶解物儲存在-80℃下直至樣品分析。
使用自動化液體處理系統，使用經生物素標記之抗泛HLA第II類抗體(純系Tu39)自解凍溶解物分離HLA-II分子。結合受體-肽複合物用5%乙酸、0.1% TFA溶離。溶離之MHC-II肽通過預洗滌之10k MWCO過濾器以移除高分子量蛋白質。藉由奈米LC/MS，使用帶有Thermo LUMOS質譜儀之Thermo easy 1200 nLC-HPLC系統分析經分離之MHC-II肽。該分離使用75 µm×7 cm YMC-ODS C18管柱進行65分鐘之梯度，其具有250 nL/min流動速率及0.1%甲酸水溶液作為A溶劑及含有0.1%甲酸之80%乙腈作為B溶劑。質譜分析以具有240,000解析度之全掃描模式進行，隨後為3秒資料相關MS/MS循環，其由具有HCD及EThcD片段化之離子阱快速掃描構成。
藉由內部蛋白質體學管線(Higgs等人，「Label-free LC-MS method for the identification of biomarkers」, Methods in Molecular Biology, 428, 209-230 (2008))使用多種不具有酶檢索參數之搜尋演算法針對含有測試抗體序列之牛/人類資料庫，以產生肽鑑別。使用KNIME工作流程處理樣品之鑑別檔案。自測試物品鑑別之肽與親本序列對照比對。為所有供體創建一個概述，其註釋了顯示非生殖系殘基之供體的百分比、顯示具有非生殖系殘基之肽的不同區域之數目及顯示於具有非生殖系殘基之各區域處之肽的深度。非生殖系肽之顯示程度的增加與免疫原性風險增加相關。化合物II之結果展示於表9中且表明與化合物II相關之低水準免疫原性風險。 表 9 ： MAPP 結果
測試化合物 供體% 叢集數 來自所有叢集之非生殖系殘基的總數 來自所有叢集之非生殖系肽的總數
化合物II 0% 0 n/a* n/a*
* n/a表示總數不適用，因為不存在顯示非生殖系殘基之供體。 T 細胞增殖分析
此分析評估測試候選物藉由誘導細胞增殖來活化CD4+ T細胞之能力，如所描述(Walsh等人，「Post-hoc assessment of the immunogenicity of three antibodies reveals distinct immune stimulatory mechanisms」, mAbs, 12, 1764829 (2020))。使用來自十位健康供體的低溫保存之PBMC，且CD8+ T細胞已自PBMC中耗盡，且經1 µM羧基螢光素二乙酸鹽丁二醯亞胺脂(CFSE)標記。PBMC以4×10 6個細胞/毫升/孔接種於含有5% CTS TMImmune Cell SR (Gibco，目錄號A2596101)之AIM-V培養基(Life Technologies，目錄號12055-083)中，且在含有不同測試物品、培養基對照、鑰孔血藍蛋白(KLH；陽性對照)、利司那肽(lixisenatide；分析陽性對照)或化合物II之2.0 mL中重複三次測試。細胞在37℃及5% CO 2下培養且培育7天。在第7天，樣品用以下細胞表面標記物染色：抗CD3、抗CD4、抗CD14、抗CD19及DAPI，以藉由流式細胞量測術使用配備有高通量取樣器(HTS)之BD LSRFortessa TM進行存活率偵測。使用FlowJo® Software (FlowJo, LLC, TreeStar)分析資料且計算細胞分裂指數(CDI)。簡言之，藉由用來自肽刺激孔之增殖性CFSE dimCD4+ T細胞百分比除以非刺激孔中之增殖性CFSE dimCD4+ T細胞百分比，計算各測試候選物之MAPP衍生之肽叢集的CDI。認為CDI≥2.5表示陽性反應。評估所有供體中之供體頻率百分比。所有供體均產生針對KLH之陽性T細胞反應(100%)。臨床免疫原性陽性對照利司那肽在此研究中誘導50%群組之陽性T細胞反應。此落入此分析預期範圍(40-90%陽性供體頻率)內。化合物II之結果展示於表10中且表明與化合物II相關之低水準免疫原性風險。 表 10.CD4+ T 細胞反應之頻率
所測試之分子 陽性供體% CDI中值(陽性供體) CDI中值(所有供體) 範圍 供體數目
高 低
KLH 100.0 36.2 36.2 171.4 4.5 8/8
利司那肽 50 3.0 2.5 5.7 1.2 4/8
化合物II 12.5 19.7 1.0 19.7 0.7 1/8
序列化合物I (SEQ ID NO:1) 乙醯基-ASHLSTAVLGKLS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH 2化合物II (SEQ ID NO:2) 乙醯基-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γ-Glu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH 2普蘭林肽(SEQ ID NO:3) KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH 2在Cys 2與Cys 7之間具有雙硫鍵 人類降鈣素(SEQ ID NO:4) CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP-NH 2在Cys 1與Cys 7之間具有雙硫鍵 人類澱粉素(SEQ ID NO:5) KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH 2在Cys 2與Cys 7之間具有雙硫鍵 化合物III (SEQ ID NO:6) H-Aib-EGTFTSDVSSYLEGQAAK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γGlu)-CO-(CH 2) 16-CO 2H)EFIAWLVRGRG 化合物IV (SEQ ID NO:7) H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γGlu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)EFVEWLLEGGPSSG-NH 2化合物V (SEQ ID NO:8) Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-(γGlu)-CO-(CH 2) 18-CO 2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH 2化合物VI (SEQ ID NO:9) Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKIAQK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γGlu) 2-CO-(CH 2) 18-CO 2H)A-(1Nal)-VQWLIAGGPSSGAPPPS-NH 2化合物VII (SEQ ID NO:10) YX 1EGTFTSDYSIX 2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS 其中X 1為Aib；X 2為Aib；位置20處之K經由與具有(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γGlu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H之K側鏈的ε胺基結合而化學修飾；且C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。 CAS登記號：2023788-19-2 利司那肽(SEQ ID NO:11) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH 2CAS登記號：320367-13-3 化合物VIII (SEQ ID NO:12) HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(γGlu-CO-(CH 2) 14-CH 3)EFIAWLVRGRG CAS登記號：204656-20-2 化合物IX (SEQ ID NO:13) 度拉糖肽(Dulaglutide)為人類GLP-1受體促效劑，其包含GLP-l類似物在C端處經由肽連接子融合至免疫球蛋白之Fc部分類似物的N端的二聚體，且度拉糖肽藉由CAS登記號923950-08-7鑑別，其提供以下化學名稱：7-37-類升糖素肽I [8-甘胺酸、22-麩胺酸、36-甘胺酸] (合成人類)與肽(合成16胺基酸連接子)融合蛋白與免疫球蛋白G4 (合成人類Fc片段)融合蛋白，二聚體。度拉糖肽之各單體具有SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列：
Figure 02_image014
Figure 02_image016
 
                         
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          Ala Ser His Leu Ser Thr Ala Val Leu Gly Lys Leu Ser Xaa Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Lys Leu Glu Asp Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Glu Ser Pro 
                      20                  25                  30          
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                 2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾
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          Ala Ser His Leu Ser Thr Ala Val Leu Gly Lys Leu Ser Xaa Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Lys Leu Glu Asp Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Glu Ser Pro 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (37)..(37)]]>
          <![CDATA[<223>  C端經醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Asn Thr Tyr 
                  35          
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  DISULFID]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(7)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (32)..(32)]]>
          <![CDATA[<223>  C端經醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  37]]>
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          <![CDATA[<400>  5]]>
          Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Asn Thr Tyr 
                  35          
          <![CDATA[<210>  6]]>
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          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20處之Lys藉由與具有2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)]]>
                 2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾
          <![CDATA[<400>  6]]>
          His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  34]]>
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          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2處之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20處之Lys藉由與具有2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) ]]>
                 2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (34)..(34)]]>
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          <![CDATA[<400>  7]]>
          His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Lys Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2處之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  位置13處之Xaa為α-甲基-Leu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  位置17處]]>之Lys藉由與具有2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)-
                 (γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20處之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  C端經醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
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          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
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          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
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                 2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (22)..(22)]]>
          <![CDATA[<223>  位置22處之Xaa為1Nal]]>
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          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  C端經醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Gln Lys Ala Xaa Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  位置2處之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  位置13處之Xaa為Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20處之Lys藉由與具有2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)]]>
                 2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾
          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt;  MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt;  (39)..(39)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  C端經醯胺化]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  10]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  44]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (44)..(44)]]>
          <![CDATA[<223>  C端經醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 
                  35                  40                  
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  位置20處之Lys藉由與具有-(γ-Glu)-CO-(CH2)14-CH3之Lys側鏈的ε胺基結合而化學修飾 ]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  275]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu 
                  35                  40                  45              
          Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                      100                 105                 110         
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
              130                 135                 140                 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                          165                 170                 175     
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
                  195                 200                 205             
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                          245                 250                 255     
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                      260                 265                 270         
          Ser Leu Gly 
                  275
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 112100099-A0101-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備與GLP-1促效劑併用以治療選自由糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及血脂異常組成之群之病況之醫藥品。
  2. 如請求項1之用途，其中該GLP-1促效劑係選自由化合物III (SEQ ID NO:6)、化合物VIII (SEQ ID NO:12)及化合物IX (SEQ ID NO:13) 或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與該GLP-1促效劑以分別、同時或依序組合投與。
  4. 一種包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備與雙重GIP/GLP-1促效劑併用以治療選自由糖尿病、肥胖症、NASH及血脂異常組成之群之病況之醫藥品。
  5. 如請求項4之用途，其中該雙重GIP/GLP-1促效劑係選自由化合物VI (SEQ ID NO:9)及化合物VII (SEQ ID NO:10) 或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  6. 如請求項4或5之用途，其中該包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與該雙重GIP/GLP-1促效劑以分別、同時或依序組合投與。
  7. 一種包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備與升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑(triagonist)併用以治療選自由糖尿病、肥胖症、NASH及血脂異常組成之群之病況之醫藥品。
  8. 如請求項7之用途，其中該升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑係化合物V (SEQ ID NO:8) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項7或8之用途，其中該包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與該升糖素、GIP及GLP-1之三受體促效劑以分別、同時或依序組合投與。
  10. 一種包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備與調酸素(oxyntomodulin)之類似物併用以治療選自由糖尿病、肥胖症、NASH及血脂異常組成之群之病況之醫藥品。
  11. 如請求項10之用途，其中該調酸素之類似物係化合物IV (SEQ ID NO:7) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項10或11之用途，其中該包含SEQ ID NO:1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與該調酸素之類似物以分別、同時或依序組合投與。
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