KR20230146004A - 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제 및 그의 용도 - Google Patents

이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제 및 그의 용도 Download PDF

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테이머 코스쿤
홍창 추
모르텐 아서 카르스달
킴 피츠 안드레아센
킴 헨리크젠
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 개시내용은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 당뇨병, 비만 및/또는 이상지질혈증의 치료 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 칼시토닌 및 아밀린 수용체 둘 다에 효능작용하고, 음식물 섭취, 체중, 글루코스 및/또는 트리글리세리드를 낮출 수 있어, 당뇨병, 비만 및/또는 이상지질혈증을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 치료 용도를 포함한다.

Description

이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제 및 그의 용도
본 개시내용은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 당뇨병, 비만, 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및/또는 이상지질혈증의 치료 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에 효능작용하고, 따라서 음식물 섭취, 체중, 글루코스 및/또는 트리글리세리드를 낮출 수 있고, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물 및 제약 조성물의 치료 용도를 포함한다.
아밀린은 췌장 β-세포로부터 인슐린과 공동-분비되는 펩티드 호르몬이고, 당뇨병을 갖는 사람들에서 결핍된다. 이는 글루카곤 분비를 억제하고, 위 배출을 지연시키고, 포만제로서 작용한다. 아밀린 유사체인 프람린티드는 혈당 수준을 저하시키기 때문에 인슐린을 사용하는 당뇨병 환자를 치료하는 데 이용가능하다. 이 의약의 제거 반감기는 1시간 미만이고, 식사시간에 사용되므로, 환자는 요법에서 이 의약을 사용하기 위해 1일에 다중 용량을 필요로 한다.
칼시토닌은 혈액 중 칼슘 및 포스페이트의 수준을 조절하는 역할을 하는 갑상선에서 생산되는 호르몬이다. 연어 칼시토닌은 혈액 중 높은 수준의 칼슘을 갖는 상태, 예컨대 고칼슘혈증을 치료하는 데 이용가능하다. 연어 칼시토닌은 2시간 미만의 짧은 반감기를 가지므로, 환자는 요법에서 이 펩티드를 사용하기 위해 1일 1회 또는 1일 다수회 투여를 필요로 한다.
아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에 효능작용하는 화합물은 혈액 글루코스 수준을 저하시키고 체중 감소를 유도하는 것과 같은 긍정적 효과를 갖는 것으로 나타났다. WO2016/034604, WO2015/071229 및 WO2010/085700을 참조한다. 공지된 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제의 자연 반감기는 짧아서, 연장된 시간 작용이 바람직하다. 그러나, 활성 시간을 연장하도록 의도된 화학적 변형은 또한 지금까지 효력의 감소를 나타냈다. 또한, 아밀린 및 칼시토닌 수용체의 효능제는 피브릴화하려는 그의 경향 및 중성 pH에서의 불안정한 디술피드 결합의 존재로 인해 안정성 도전과제를 갖는다.
아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에 대해 효능작용하는 대안적 화합물이 필요하다. 또한, 연장된 시간 작용 및 보존된 효력을 갖는 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제에 대한 필요성이 존재한다. 치료상 바람직한 화합물은 아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에 효능작용하고, 하나 이상의 유리한 특성, 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 혈액 글루코스 수준의 저하, 트리글리세리드의 저하, 및/또는 인슐린 수준의 저하를 제공할 것이다. 또한, 치료상 바람직한 화합물은 하나 이상의 추가의 유리한 특성, 예컨대 아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다를 효능화하는 데 있어서 보존된 또는 개선된 효력과 함께 연장된 시간 작용, 면역원성 반응의 낮은 위험, 중성 pH에서의 화학적 안정성, 및/또는 피브릴화의 낮은 위험을 가질 수 있다.
추가로, 본 개시내용의 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제의 조합물 (임의로 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합됨)은 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증에 대한 치료를 제공하는 것이 요구된다. 이러한 조합은 또한 바람직하게는 어느 하나의 분자 단독보다 더 효과적일 것이다. 예를 들어, 이러한 조합을 사용한 이러한 치료는 각각의 분자 단독과 비교하여 분자 중 하나 또는 둘 다의 보다 낮은 용량의 사용을 가능하게 하여, 효능을 유지하면서 잠재적으로 보다 낮은 부작용 (또는 하나 또는 다른 요법의 보다 짧은 지속기간)을 일으킬 수 있다. 본원에 제공된 신규 조합물(들)은 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증에 대한 유효 치료일 것으로 여겨진다.
따라서, 본 개시내용은 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 함께 유효량의 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 임상 또는 전-임상 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제를 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 임상 또는 전-임상 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
아밀린 및 칼시토닌 수용체에 대해 효능작용을 하는 본원에 개시된 특정 화합물은 음식물 섭취 및 체중의 효과적인 감소, 뿐만 아니라 글루코스 및 인슐린 저하를 나타낸다. 추가로, 특정의 본원에 개시된 화합물은 면역원성의 감소된 위험 및 낮은 수준의 피브릴화를 나타낸다. 특정의 본원에 개시된 화합물의 약동학적 특성은 크게 연장된 반감기를 나타내며, 이는 요법에 사용하기 위한 이들 화합물의 1주 1회의 투여를 가능하게 할 것이다. 본 개시내용의 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 이러한 화합물을 제조하는 데 유용하다. 본원에 개시된 화합물을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하는 방법이 또한 개시된다.
본 개시내용의 화합물 중 하나인 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다음 서열을 포함한다: 아세틸-ASHLSTAVLGKLS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2 (서열식별번호: 1). 하기는 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장된 잔기 아세틸-A1, Aib14, 및 P32-NH2를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 화합물 I의 구조의 도시이다:
Figure pct00001
따라서, 본 개시내용의 화합물 중 하나는 다음과 같다:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염.
서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화합물의 반감기를 연장시키기 위한 하나 이상의 추가의 요소를 추가로 포함할 수 있다. 링커의 존재 또는 부재 하에 서열 내의 임의의 적합한 위치에서 상기 목적을 위해 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물에 첨가될 수 있는 요소는 이뮤노글로불린의 Fc 부분, 이뮤노글로불린의 Fc 부분의 단편, 인간 혈청 알부민 (HSA), VHH, VHH (중쇄 항체의 가변 도메인) 나노바디의 변이체, 인간 혈청 알부민의 단편, C16-C20 일산, C16-C20 이산, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티 또는 PEG 대안 (예를 들어, 폴리사르코신)을 포함한다. 링커의 존재 또는 부재 하에 서열 내의 임의의 적합한 위치에서 상기 목적을 위해 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물에 첨가될 수 있는 다른 요소는 또한 C16-C22 일산, 또는 C16-C22 이산, C18-C20 일산, 또는 C18-C20 이산을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 한 실시양태는 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물이며, 여기서 화합물은 링커의 존재 또는 부재 하에 지방산 모이어티를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 펩티드의 N-말단의 알라닌 아미노산 잔기 상에 아세틸기 (CH3CO)를 갖는다. 이는 본원의 펩티드 기재에서 N 말단 아미노산 잔기 앞에 어구 "아세틸" 및 대시로 표시된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 C 말단 아미노산 잔기인 프롤린 상에 아미드 기 (NH2)를 갖는다. 이는 본원의 펩티드 기재에서 C 말단 아미노산 잔기 뒤에 화학식 "NH2" 및 대시로 표시된다.
또 다른 실시양태에서, 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 서열 내의 임의의 적합한 아미노산에서 아실화되고, 결과적으로 연장된 반감기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 리신 측쇄 상의 엡실론 아미노 기에서 아실화되고, 결과적으로 연장된 반감기를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 화학식 2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H에 따라 리신 측쇄 상의 엡실론 아미노 기에서 아실화된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 중 하나는 다음 서열을 포함하는 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염이다: 아세틸-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2 (서열식별번호: 2).
구체적 실시양태에서, 서열식별번호: 1로 이루어진 화합물은 화학식 2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H에 따라 리신 측쇄 상의 엡실론 아미노 기에서 아실화된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 중 하나는 다음 서열로 이루어진 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염이다: 아세틸-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2 (서열식별번호: 2). 구체적 실시양태에서, 서열식별번호: 1로 본질적으로 이루어진 화합물은 화학식 2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H에 따라 리신 측쇄 상의 엡실론 아미노 기에서 아실화된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 중 하나는 다음 서열로 본질적으로 이루어진 화합물 II 또는 그의 제약상 허용되는 염이다: 아세틸-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2 (서열식별번호: 2). 하기는 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장된 잔기 아세틸-A1, K11, Aib14, 및 P32-NH2를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용한 화합물 II의 구조의 도시이다.
Figure pct00003
따라서, 본 개시내용의 화합물 중 하나는 다음과 같다:
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 체중 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 체중 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 체중 감소를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 체중 감소를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에서 NASH를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에서 NASH를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 체중 감소를 필요로 하는 환자에서 체중을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 체중 감소를 필요로 하는 환자에서 체중을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물은 매주 1회 투여된다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 비만의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료에서 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 비만의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료에서 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 바람직한 실시양태는 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에 개시된 화합물의 또 다른 실시양태는 반감기 (t1/2)가 연장된 서열식별번호: 1의 화합물이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 III (서열식별번호: 6), 화합물 VIII (서열식별번호: 12) 또는 화합물 IX (서열식별번호: 13)를 포함하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH, 및/또는 이상지질혈증 환자의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH, 및/또는 이상지질혈증 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 III (서열식별번호: 6), 화합물 VIII (서열식별번호: 12) 또는 화합물 IX (서열식별번호: 13)를 포함하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 VI (서열식별번호: 9) 및 화합물 VII (서열식별번호: 10)을 포함하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자의 치료 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 VI (서열식별번호: 9) 및 화합물 VII (서열식별번호: 10)을 포함하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 트리효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 트리효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 V (서열식별번호: 8)를 포함하는 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 트리효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 V (서열식별번호: 8)를 포함하는 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 트리효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본원에 개시된 화합물의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물을 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 IV (서열식별번호: 7)를 포함하는 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화합물 IV (서열식별번호: 7)를 포함하는 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 인크레틴 또는 인크레틴 유사체는 동시에 투여되는 것인, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 인크레틴 또는 인크레틴 유사체는 동시에 투여되는 것인, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인크레틴 또는 인크레틴 유사체의 투여 전에 투여되는 것인, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인크레틴 또는 인크레틴 유사체의 투여 전에 투여되는 것인, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 인크레틴 또는 인크레틴 유사체는 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여되는 것인, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 인크레틴 또는 인크레틴 유사체는 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여되는 것인, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 위해 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 조합하여 사용하기 위한 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료를 위해 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 조합하여 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 비만의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물의 용도를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제, 제약 조성물, 제약 조합물의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있다.
또한, 단수 형태 (부정 관사 "a" 또는 "an")에 의한 요소에 대한 언급은, 문맥이 하나 및 단지 하나의 요소가 존재하는 것을 명백하게 요구하지 않는 한, 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 단수 형태 (부정 관사 "a" 또는 "an")는 통상적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
용어 "유사체"는 표적 수용체를 활성화시키고 그 수용체에 대한 천연 효능제에 의해 도출되는 적어도 하나의 생체내 또는 시험관내 효과를 도출하는 화합물, 예컨대 합성 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조합물"은 본원에 개시된 화합물이 체중 감소의 유도, 당뇨병, 당뇨병 관련 상태, 비만, NASH 및/또는 이상지질혈증의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용될 수 있음을 의미한다. 청구된 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제의 비제한적 예는 인슐린 또는 인슐린 유사체; 인크레틴 화합물 또는 인크레틴 유사체, 예컨대 글루카곤-유사-펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 유사체, 위 억제 폴리펩티드 (GIP) 또는 (GIP) 유사체, 옥신토모듈린 또는 옥신토모듈린 유사체; 이중 GIP/GLP-1 효능제; Gcg/GIP/GLP-1 삼효능제 (글루카곤, GIP 및 GLP-1의 삼효능제); 또는 임의의 상기 작용제의 조합을 포함한다. 청구된 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일한 전달 경로 및 장치, 예컨대 단일 환제, 캡슐, 정제 또는 주사가능한 제제를 통해 공-투여될 수 있거나; 또는 개별 전달 장치 또는 경로로 동시에 개별적으로 투여될 수 있거나; 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
용어 "당뇨병"은 호르몬 인슐린을 생산하거나 그에 반응하는 신체의 능력이 손상되어, 탄수화물의 비정상적 대사 및 혈액 및 소변 중 글루코스의 상승된 수준을 유발하는 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 당뇨병은 신체가 혈당 또는 글루코스를 프로세싱하는 방식에 영향을 미치는 만성 상태, 예를 들어 제2형 당뇨병 (T2DM); 췌장이 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 않는 만성 상태, 예를 들어 제1형 당뇨병 (T1DM); 혈당이 높지만 제2형 당뇨병, 예를 들어 당뇨병 전기일 정도로 충분히 높지는 않은 상태; 임신한 여성, 예를 들어 임신성 당뇨병에 영향을 미치는 고혈당의 형태를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이상지질혈증"은 지단백질 과다생산 또는 결핍을 포함한 지단백질 대사의 장애를 지칭한다. 이상지질혈증은 혈중 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도의 상승, 및/또는 고밀도 지단백질 (HDL) 농도의 감소에 의해 나타날 수 있다. 이상지질혈증은 당뇨병과 관련하여 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인크레틴"은 전형적으로 식사 후에 분비되는 인슐린의 양의 조절을 통해 혈액 글루코스의 감소를 자극하기 위해 위 및 췌장에서 장내분비 세포로부터 배출되는 내인성 대사 호르몬의 군을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "인크레틴 유사체"는 인크레틴과 생리학상 유사한 합성 인크레틴 모방체의 군을 지칭한다. 추가로, "인크레틴 유사체"는 내인성 인크레틴과 비교하여 유리한 약리학적 특성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 아밀린 및 칼시토닌 수용체 펩티드 효능제 투여가 상태의 증상 및 합병증을 퇴치 또는 완화시킬 목적으로 지시되는 상태를 갖는 환자의 관리 및 치유를 지칭한다. 치료는 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 치료는 순 체중 감소, 음식물 섭취 감소, 혈액 글루코스 수준 감소 및/또는 트리글리세리드 수준 감소를 일으키기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료될 환자는 동물, 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 건강 관리 전문가가 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응 또는 목적하는 치료 효과를 도출할, 본원에 개시된 화합물의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 함유하는 제약 조성물의 양 또는 용량을 지칭한다. 바람직하게는, 그를 필요로 하는 환자에게 투여되는 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물은 순 체중 감소, 음식물 섭취 감소, 혈액 글루코스 수준 감소 및/또는 트리글리세리드 수준 감소를 일으킬 것이다. 용량은 더 높은 초기 부하 용량, 이어서 더 낮은 용량을 포함할 수 있다.
용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 환자, 바람직하게는 인간은 아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에 효능작용하는 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 추가로 특징으로 한다. 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 시린지, 임의로 펜-유사 시린지, 또는 기계적 구동 주사기에 의한 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 실시양태는 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 제공한다. 이러한 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약 제품을 위한 통상적인 부형제를 사용하여 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Philadelphia, PA, USA (2006)]).
본원에 사용된 용어 "NASH"는 지방간 질환으로서 공지된 비-알콜성 지방간염을 나타낸다. "NASH"는 또한 간에서의 지방의 축적에 의해 유발되는 간 염증 및 손상을 지칭한다. "NASH"는 또한 비알콜성 지방간 질환 ("NAFLD")의 하위유형을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "NASH"는 "NAFLD"와 동의어일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 건강 문제의 위험을 증가시키는 과량의 체지방을 수반하는 장애를 지칭한다. 용어 "비만"은 또한 주어진 키에 대해 건강한 체중으로 간주되는 것보다 더 높은 체중을 지칭한다. 용어 "비만"은 또한 30.0 초과의 BMI를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 체질량 지수 (BMI)는 사람의 체중 (킬로그램)을 키의 제곱 (미터)으로 나눈 것을 지칭한다.
특정 약어는 다음과 같이 정의된다: "Aib"는 2-아미노이소부티르산을 지칭하고; "AMY1"은 아밀린 수용체 1을 지칭하고; "cAMP"는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 지칭하고; "CT"는 칼시토닌을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DIO"는 식이 유발 비만을 지칭하고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "GPCR"은 G-단백질 커플링된 수용체(들)를 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하고; "HTRF"는 균질 시간 분해 형광을 지칭하고; "IBMX"는 1-메틸-3-이소부틸크산틴을 지칭하고; "Mtt"는 4-메틸트리틸을 지칭하고; "PBMC"는 말초 혈액 단핵 세포를 지칭하고; "PyAOP"는 (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "RP-HPLC"는 역상 고압 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
실시예 1: 화합물 I 및 화합물 II의 제조 및 정제
화합물 I 및 화합물 II를 하기 단계에 따라 제조하였다. 먼저, 화합물 I을 심포니 12-채널 멀티플렉스 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스, 인크.(Protein Technologies, Inc.), 애리조나주 투산) 상에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc)/tert-부틸 (t-Bu) 화학을 사용하여 합성하였다.
폴리스티렌 링크 아미드 AM LL 수지 (노바바이오켐(Novabiochem), 서브: 0.33 meq/g, 100-200 메쉬, Cat#855045)를 0.13 mmol 규모로 합성에 사용하였다. 표준 측쇄 보호기를 사용하였다. Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 위치 11에서 리신에 대해 사용하였다. Fmoc 기를 각각의 커플링 단계 (2 x 7분) 전에 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하여 제거하였다. 모든 아미노산 커플링은 이론적 펩티드 로딩에 비해 7.7배 몰 과량으로 동일한 몰비의 Fmoc 아미노산 (0.3 mM), 디이소프로필카르보디이미드 (0.9 mM) 및 옥시마 (0.9 mM)를 사용하여 50℃에서 30분 동안 수행하였다. N-말단을 DMF 중 5% 아세트산 무수물, 5% DIEA로 30분 동안 아세틸화시켰다. 하기는 화합물 I (서열식별번호: 1)의 개략도이다.
Figure pct00005
이어서, 수지를 DCM으로 6회 완전히 세척하여 잔류 DMF를 제거하였다. 위치 11의 리신 상의 Mtt 보호기를 DCM 중 30% 헥사플루오로이소프로판올 (오크우드 케미칼스(Oakwood Chemicals))의 2회 처리를 사용하여 (2 x 40분 처리) 펩티드 수지로부터 선택적으로 제거하였다.
화합물 II의 합성은 하기 단계에 따라 이루어졌다. 지방산-링커 모이어티의 후속 부착은 2-[2-(2-Fmoc-아미노-에톡시)-에톡시]-아세트산 (Fmoc-AEEA-OH, 켐펩, 인크.(ChemPep, Inc.)), Fmoc-글루탐산 α-t-부틸 에스테르 (Fmoc-Glu-OtBu, 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.)), 모노-OtBu- 에이코산산 (우시 앱텍(WuXi AppTec), 중국 상하이)의 커플링에 의해 달성된다. 3-배 과량의 시약 (AA:PyAOP:DIEA=1:1:1 mol/mol)을 1-시간 길이의 각각의 커플링에 사용하였다.
합성이 완료된 후, 펩티드 수지를 DCM으로 세척한 다음, 완전히 공기-건조시켰다. 건조 수지를 실온에서 2시간 동안 10 mL의 절단 칵테일 (TFA:물:트리이소프로필실란, 95:2.5:2.5 v/v)로 처리하였다. 수지를 여과하고, 순수한 TFA 2 mL로 각각 2회 세척하고, 합한 여과물을 4배 차가운 디에틸 에테르 (-20℃)로 처리하여 조 펩티드를 침전시켰다. 이어서, 펩티드/에테르 현탁액을 3500 rpm에서 2분 동안 원심분리하여 고체 펠릿을 형성하고, 상청액을 경사분리하고, 고체 펠릿을 에테르로 추가로 2회 연화처리하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 펩티드를 20% 아세토니트릴 / 20% 아세트산 / 60% 물 중에 가용화시키고, 100% 아세토니트릴 및 0.1% TFA/물 완충제 시스템 (60분 내에 20-40% 아세토니트릴)을 사용하는 선형 구배로 워터스 엑스셀렉트 펩티드 CSH C18 정제용 칼럼 130A 5 um 19x150 mm PN 186007021) 상에서 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 분석적 RP-HPLC를 사용하여 펩티드의 순도를 평가하였고, 풀링 기준은 >95%이다. 화합물 I의 주요 풀 순도는 >99.0%인 것으로 밝혀졌다. 최종 주요 생성물 풀의 후속 동결건조로 동결건조된 펩티드 TFA 염을 수득하였다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정하였다. 평균 MW=3447.8 Da. 예상 질량: (M+3H): 1150.3, 실측치 1150.0.
화합물 II의 주요 풀 순도는 >98.0%인 것으로 밝혀졌다. 최종 주요 생성물 풀의 후속 동결건조로 동결건조된 펩티드 TFA 염을 수득하였다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정하였다. 평균 MW=4191.8 Da. 예상 질량: (M+3H): 1398.2, 실측치 1398.2. 하기는 화합물 II (서열식별번호: 2)의 개략도이다.
Figure pct00006
상기 기재되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것들과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 분자량을 확인할 수 있다.
실시예 2: 시험관내 기능적 활성
AMY1 및 CT 수용체는 Gα 단백질에 기능적으로 커플링된 GPCR이다. 이들 수용체의 자극은 세포내 cAMP의 생산을 증가시키며, 이는 표준 시험관내 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 인간 AMY1 또는 CT 수용체는 pcDNA (CALCR) 또는 pCMV 피기백 (RAMP1) 발현 벡터의 제어 하에 인간 방광 세포 (UM-UC-3)에서 안정하게 발현된다. AMY1 세포를 10% FBS, 1% 항생제/항진균제 용액, 1 mM 피루브산나트륨, 1X MEM NEAA, 1X 글루타맥스-I, 200 μg/mL 히그로마이신 B, 및 0.4 μg/mL 퓨로마이신으로 보충된 MEM 1X (코닝)에서 배양한다. CT 세포는 퓨로마이신이 결여된 것을 제외하고는 동일한 배지에서 배양한다. 배양된 세포를 70% 전면생장률로 성장시킨 다음, 신선한 배지와 함께 밤새 인큐베이션한다.
검정일에, 10 μL의 검정 완충제 (페놀 레드 무함유 MEM (코닝(Corning), cat#17-305-CV), 0.1% 카세인, 0.5 mM IBMX, 5 mM HEPES, pH 7.4)를 백색 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 플레이트 (코닝 cat#354661)의 각각의 웰에 분배한다. DMSO 중에 희석된 펩티드를 ECHO 음향 액체 핸들러 (베크만(Beckman))를 사용하여 1:3 일련의 희석물로 첨가한다 (200 nL/웰). 배양된 세포를 TrypLE 익스프레스 (깁코(Gibco))로 탈착시키고, 검정 완충제 중에 재현탁시키고, 1200개 세포/웰 (hCT) 또는 1500개 세포/웰 (hAMY1)을 함유하는 10 μL를 각각의 웰에 분배하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
세포내 cAMP의 양을 판매업체 지침서에 따라 HTRF 기술 (균질 시간 분해 형광; 시스바이오(Cisbio))을 사용하여 정량화한다. 간략하게, 용해 완충제 중 10 μL cAMP-d2 접합체 및 10 μL 항-cAMP-크립테이트 접합체를 처리된 세포와 함께 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. HTRF 신호를 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 사용하여 즉시 검출하여 665 내지 620 nm에서의 형광의 비를 계산한다. 미가공 데이터를 각각의 실험에 대해 생성된 cAMP 표준 곡선을 사용하여 cAMP 양 (pmole/웰)으로 전환시킨다. 상대 EC50 값은 4-파라미터 로지스틱 곡선 피팅 프로그램 (진데이터 스크리너(Genedata Screener)® v12.0.4)을 사용하여 최대로서 1 nM 연어 CT (바켐(Bachem)) 및 최소로서 완충제 단독을 사용하여 규정된 농도 반응 곡선의 상부-하부 범위로부터 계산한다. 본 출원의 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 아밀린 및 칼시토닌 수용체에서 활성을 나타낸다.
표 1. 아밀린 및 칼시토닌 수용체에서의 화합물 I 및 II의 활성.
Figure pct00007
실시예 3: 정상 래트 모델에서의 생체내 효능
대략 300 그램 체중의 엔비고 래보러토리즈(Envigo Laboratories)로부터의 수컷 스프라그 돌리 (SD) 래트를 사용하여 96-시간 평가 연구 동안 생체내 음식물 섭취의 급성 감소 및 체중 감소에 대한 화합물 II의 효과를 평가한다. 래트를 릴리 리서치 래보러토리즈(Lilly Research Laboratories)에 대해 승인된 동물 관리 및 사용 프로토콜 하에 유지하고, 10 p.m.부터 10 a.m.까지 12시간 역광 주기로 개별적으로 수용한다. 연구일 아침, 기준선 동물 체중 및 음식물 중량을 측정하고, 비히클 (20 mM 트리스 pH 8, 50 mg/mL D-만니톨, 0.02% PS80) 또는 비히클 (20 mM 트리스 pH 8, 50 mg/mL D-만니톨, 0.02% PS80) 중 화합물 II (서열식별번호: 2) 단독을 상이한 용량으로 피하 투여한다.
동물 체중 및 음식물 중량을 투여후 24-, 48-, 72- 및 96-시간에 측정한다. 일일 음식물 섭취 및 체중의 퍼센트 감소를 계산한다. 결과를 하기 표 2 및 3에 열거한다. 모든 데이터는 평균 일일 음식물 섭취 및 퍼센트 체중 감소로서 나타낸다. 결과에 의해 입증된 바와 같이, 화합물 II는 급성으로 및 용량-의존성 방식으로 음식물 소비를 감소시키고 체중을 감소시키는 효과를 갖는다. 또한, 심지어 매우 낮은 용량도 음식물 섭취 및 체중을 감소시키는 데 효능을 나타낸다.
표 2: 스프라그-돌리 래트에서의 일일 음식물 섭취에 대한 화합물 II의 효과
Figure pct00008
표 3. 스프라그-돌리 래트에서의 % 체중 변화에 대한 화합물 II의 효과.
Figure pct00009
실시예 4: 식이 유발 비만 (DIO) 래트에서의 생체내 효능
본 연구는 DIO 래트에서 당뇨병 및/또는 비만 상태에 대한 화합물 II의 효과를 조사하기 위해 수행된다. 릴리 (TD95217; 테클라드(Teklad), 위스콘신주 매디슨)에 도착한 이래로 칼로리 풍부 식이로 유지된 24 내지 30주령의 식이-유발 비만 (DIO) 수컷 롱 에반스(Long Evans) (엔비고) 래트를 하기 연구에 사용한다. 동물을 12-시간 명/암 주기 (2200에 점등), 및 음식물 (TD95217) 및 물에 대한 자유로운 접근을 갖는 온도-제어 (24℃) 시설에 개별적으로 수용한다.
래트를 그의 체중에 따라 무작위화하여, 동물의 각각의 실험군이 유사한 체중을 갖도록 하였다. 체중은 514 내지 710 그램 범위이다.
각각의 군은 5마리의 래트를 함유한다. 비히클 및 비히클 (트리스 pH 8, (50 mg/mL D-만니톨) + 0.02% ps80) 중에 용해된 화합물 II (0.1 및 100 nmol/kg)를 15일 동안 3일마다 암주기의 개시 30 내지 60분 전에 자유 급식 DIO 래트에게 피하 (SC) 주사 (1 mL/kg)에 의해 투여한다. SC 주사는 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 이루어진다. 체중 및 음식물 섭취를 연구 내내 매일 측정한다. 체중의 절대 변화는 분자의 제1주사 전에 동일한 동물의 체중을 감산함으로써 계산한다. 제-1일 (처리 1일 전) 및 제15일에 정량적 핵 자기 공명 (QMNR, 에코MRI 엘엘씨(EchoMRI LLC), 텍사스주 휴스턴)에 의해 신체 조성을 평가하였다.
연구 종료 시, 혈액을 수집하여 혈액 글루코스 및 혈장 인슐린을 측정한다. 혈액 글루코스를 아큐체크 혈당측정기 (로슈, 인디애나주 인디애나폴리스)에 의해 측정한다. 인슐린을 ELISA (MSD, 메릴랜드주 록빌)에 의해 측정한다.
모든 데이터는 군당 5마리 동물의 평균 ± SEM으로서 제시된다. 반복 측정 ANOVA, 및 이어서 다중 비교를 위한 던넷 방법을 사용하여 통계적 분석을 수행한다. 유의차는 p<0.05에서 확인된다.
화합물 II는 수컷 DIO 래트에서 용량-의존성 방식으로 체중 및 음식물 섭취를 감소시킨다. 감소된 체중은 주로 지방량 감소로 인한 것일 수 있다. 표 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 용량-의존성 방식으로 화합물 II를 사용한 처리로 실질적인 체중 감소 뿐만 아니라 감소된 혈청 글루코스 및 감소된 인슐린이 관찰된다.
신체 조성 측정은 제0일 및 제14일에 수행된다. 초기 측정으로부터의 변화는 제0일의 측정 - 제14일의 측정으로서 제시된다. 모든 데이터는 제14일로부터의 군당 5마리 동물의 평균 ± SEM으로서 제시된다.
반복 측정 ANOVA, 및 이어서 다중 비교를 위한 던넷 방법을 사용하여 통계적 분석을 수행한다. 유의차는 p<0.05에서 확인된다.
표 4: 제15일에 DIO 래트에서의 체중, 누적 음식물 섭취 및 지방 질량에 대한 화합물 II의 효과
Figure pct00010
* 유의차는 p<0.05에서 확인됨
표 5: DIO 래트에서 경구 글루코스 내성 검사 (OGTT) 중 60분 (AUC 60분) 동안 공복 혈액 글루코스, 인슐린, 인슐린 저항성 지수 (HOMA-IR=공복 글루코스 [mmol/L] X 공복 인슐린 [μU/ml])/22.5) 및 글루코스 곡선하 면적에 대한 화합물 II 처리의 효과
Figure pct00011
* 유의차는 p<0.05에서 확인됨
실시예 5: 화합물 II의 약동학적 거동
화합물 II의 혈장 농도를 큐 스퀘어드 솔루션즈 바이오사이언시스 엘엘씨(Q Squared Solutions BioSciences LLC) (뉴욕주 이타카)에서 검증된 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (LC/MS) 방법에 의해 결정한다. 화합물 II 및 내부 표준으로서의 유사체를 단백질 침전, 및 이어서 고체 상 추출을 사용하여 100% 종-특이적 혈장으로부터 추출한다. 펩티드 + 아실 사슬을 포함하는 화합물 II의 무손상 질량을 큐-이그잭티브 오비트랩(Q-Exactive Orbitrap)™ 질량 분광계에 의해 검출한다.
원숭이 약동학 연구에서, 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에게 트리스-만니톨 완충제 (pH 8.0) 중 화합물 II 20 nmol/kg (0.084 mg/kg)의 단일 피하 용량을 0.2 mL/kg의 부피로 투여한다. 약동학적 특징화를 위해 혈액을 투여전 및 투여후 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 240, 336, 408, 504시간에 수집한다. 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6: 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에게 화합물 II의 단일 20 nmol/kg 피하 용량 후 개별 및 평균 혈장 약동학 파라미터
Figure pct00012
약어: T1/2 = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax = 관찰된 최대 혈장 농도, AUC0-inf = 시간 0시간에서 무한대까지의 곡선하 면적, CL/F = 클리어런스/생체이용률.
래트 약동학 연구에서, 수컷 스프라그 돌리 래트에게 트리스-만니톨 완충제 (pH 8.0) 중 화합물 II 20 nmol/kg (0.084 mg/kg)의 단일 피하 용량을 0.2 mL/kg의 부피로 투여한다. 약동학적 특징화를 위해 혈액을 투여후 1-, 3-, 6-, 12-, 24-, 48-, 72-, 96-, 120-, 및 144-시간에 수집한다. 결과를 표 7에 나타낸다.
표 7: 수컷 스프라그 돌리 래트에게 화합물 II (서열식별번호: 2)의 단일 20 nmol/kg 피하 용량 후 개별 및 평균 혈장 약동학적 파라미터
Figure pct00013
약어: T1/2 = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax = 최대 관찰된 혈장 농도, AUC0-inf = 시간 0시간에서 무한대까지의 곡선하 면적, CL/F = 클리어런스/생체이용률.
시노몰구스 원숭이에서 화합물 II에 의해 입증된 연장된 반감기는 화합물 II의 매주 1회 용량을 사용하는 요법이 환자에서 가능하다는 것을 나타낸다.
실시예 6: 다른 인크레틴 화합물과 조합된 화합물 II의 식이 유발 비만 (DIO) 래트에서의 생체내 효능
본 연구는 GLP-1 효능제 (화합물 III), 옥신토모듈린 유사체 (화합물 IV), 및 글루카곤, GLP-1 및 GIP의 삼효능제 (화합물 V)를 비롯한 다른 인크레틴 화합물과 조합하여 투여시 DIO 래트에서 당뇨병 및/또는 비만 상태에 대한 화합물 II의 효과를 조사하기 위해 수행된다. 릴리 (TD95217; 테클라드, 위스콘신주 매디슨)에 도착한 이래로 칼로리 풍부 식이로 유지된 식이-유발 비만 (DIO) 수컷 롱 에반스 (엔비고) 래트를 하기 연구에 사용한다. 동물을 12-시간 명/암 주기 (2200에 점등), 및 음식물 (TD95217) 및 물에 대한 자유로운 접근을 갖는 온도-제어 (24℃) 시설에 개별적으로 수용한다.
래트를 그의 체중에 따라 무작위화하여, 동물의 각각의 실험군이 유사한 체중을 갖도록 하였다. 체중은 529 내지 823 그램의 범위이다.
각각의 군은 5마리의 래트를 함유한다. 비히클 및 비히클 (40 mM 트리스-HCl pH 8 + 0.02% PS80) 중에 용해된 화합물 II (1 nmol/kg)를 14일 동안 3일마다 암주기의 개시 30 내지 90분 전에 자유 급식 DIO 래트에게 피하 (SC) 주사 (1 mL/kg)에 의해 투여한다. SC 주사는 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 이루어진다. 체중 및 음식물 섭취를 연구 내내 매일 측정한다. 체중의 절대 변화는 분자의 제1주사 전에 동일한 동물의 체중을 감산함으로써 계산한다.
연구 종료 시, 혈액을 수집하여 혈액 글루코스 및 혈장 인슐린을 측정한다. 혈액 글루코스를 아큐체크 혈당측정기 (로슈, 인디애나주 인디애나폴리스)에 의해 측정한다. 인슐린을 ELISA (MSD, 메릴랜드주 록빌)에 의해 측정한다.
모든 데이터는 군당 5마리 동물의 평균 ± SEM으로서 제시된다. 일원 ANOVA, 및 이어서 터키 다중 비교 검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하여, 처리군을 비히클 군과 또는 서로 비교한다. 유의차는 p<0.05에서 확인된다.
표 8: 체중 및 누적 음식물 섭취에 대한 화합물 III, 화합물 IV 또는 화합물 V와의 조합물의 존재 및 부재 하의 화합물 II의 효과
Figure pct00014
*처리를 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 3일마다 피하로 투여하였다. **체중 측정을 매일 수행하였다. 체중 변화는 제-1일부터 제14일까지의 차이를 그램으로 나타낸다. ***누적 음식물 섭취는 14-일 처리 기간 전반에 걸쳐 소비된 총 음식이었다.
일원 ANOVA, 및 이어서 터키에 의해 통계적 분석을 수행하였다. *비히클 군과 비교하여 p<0.05; #화합물 III, 화합물 IV 또는 화합물 V 군과 비교하여 p<0.05; +화합물 II와 비교하여 p<0.05.
실시예 7: GIP-GLP의 효능제와 조합된 화합물 II의 유사체
본 연구는 GIP 및 GLP-1의 이중 효능제인 화합물 VI (서열식별번호: 9)을 투여했을 때 DIO 래트에서 당뇨병 및/또는 비만 상태에 대한 화합물 II의 유사체의 효과를 조사하기 위해 수행된다. 릴리 (TD95217; 테클라드, 위스콘신주 매디슨)에 도착한 이래로 칼로리 풍부 식이로 유지된 식이-유발 비만 (DIO) 수컷 롱 에반스 (엔비고) 래트를 하기 연구에 사용한다. 동물을 12시간 명/암 주기 (2200에 점등), 및 음식물 (TD95217) 및 물에 대한 자유로운 접근을 갖는 온도-제어 (24℃) 시설에 개별적으로 수용한다.
래트를 그의 체중에 따라 무작위화하여, 동물의 각각의 실험군이 유사한 체중을 갖도록 하였다. 체중은 549 내지 683 그램의 범위이다.
각각의 군은 5마리의 래트를 함유한다. 비히클 및 비히클 (10 mM 트리스-HCl pH 7.5, (50 mg/mL D-만니톨) + 0.02% PS80) 중에 용해된 화합물 II (1 nmol/kg)를 14일 동안 3일마다 암주기의 개시 30 내지 90분 전에 자유 급식 DIO 래트에게 피하 (SC) 주사 (1 mL/kg)에 의해 투여한다. SC 주사는 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 이루어진다. 체중 및 음식물 섭취를 연구 내내 매일 측정한다. 체중의 절대 변화는 분자의 제1주사 전에 동일한 동물의 체중을 감산함으로써 계산한다.
연구 종료 시, 혈액을 수집하여 혈액 글루코스 및 혈장 인슐린을 측정한다. 혈액 글루코스를 아큐체크 혈당측정기 (로슈, 인디애나주 인디애나폴리스)에 의해 측정한다. 인슐린을 ELISA (MSD, 메릴랜드주 록빌)에 의해 측정한다.
모든 데이터는 군당 5마리 동물의 평균 ± SEM으로서 제시된다. 일원 ANOVA, 및 이어서 터키 다중 비교 검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하여, 처리군을 비히클 군과 또는 서로 비교한다. 유의차는 p<0.05에서 확인된다.
Figure pct00015
*처리를 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 3일마다 피하로 투여하였다. **체중 측정을 매일 수행하였다. 체중 변화는 제-1일부터 제16일까지의 차이를 그램으로 나타낸다. ***누적 음식물 섭취는 16-일 처리 기간 전반에 걸쳐 소비된 총 음식이었다.
일원 ANOVA, 및 이어서 터키에 의해 통계적 분석을 수행하였다. *비히클 군과 비교하여 p<0.05; #GIP-706과 비교하여 p<0.05.
화합물 VI과 조합된 화합물 II의 유사체는 개별 처리보다 더 많은 체중 감소를 유발하였으며, 이는 아마도 주로 조합 처리에 의해 유도된 누적 음식물 섭취의 유의한 감소에 기인한다.
실시예 8: 면역원성 위험 평가
MAPP 검정 (MHC-연관 펩티드 단백질체학):
10명의 정상 인간 공여자로부터의 1차 인간 수지상 세포를 CD14+ 세포의 단리에 의해 백혈구 연층으로부터 제조하고, 5% 혈청 대체물 (써모 피셔 사이언티픽, cat#A2596101)을 함유하는 완전 RPMI 배지에서 3일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 20 ng/mL IL-4 및 40 ng/mL GM-CSF와 함께 인큐베이션함으로써 미성숙 수지상 세포로 분화시킨다 (문헌 [Knierman et al., "The Human Leukocyte Antigen Class II Immunopeptidome of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein", Cell Reports, 33, 108454 (2020)]). 3 마이크로몰의 시험 항체를 제4일에 대략 5x106개 세포에 첨가하고, 세포를 성숙 수지상 세포로 형질전환시키기 위해 5 μg/mL의 LPS를 함유하는 신선한 배지를 5-시간 인큐베이션 후에 교환한다. 다음 날 성숙한 세포를 프로테아제 억제제 및 DNAse를 함유하는 RIPA 완충제 1 mL 중에 용해시킨다. 용해물을 샘플 분석 시까지 -80℃에서 저장한다.
자동화 액체 취급 시스템을 사용하여 비오티닐화 항-범 HLA 부류 II 항체 (클론 Tu39)를 사용해 해동된 용해물로부터 HLA-II 분자를 단리한다. 결합된 수용체-펩티드 복합체를 5% 아세트산, 0.1% TFA로 용리시킨다. 용리된 MHC-II 펩티드를 예비세척된 10k MWCO 필터 상에 통과시켜 고분자량 단백질을 제거한다. 단리된 MHC-II 펩티드를 써모 LUMOS 질량 분광계가 장착된 써모 이지 1200 nLC-HPLC 시스템을 사용하여 나노 LC/MS에 의해 분석한다. 분리는 65-분 구배 동안 250 nL/분 유량 및 A 용매로서의 물 중 0.1% 포름산 및 B 용매로서의 0.1% 포름산을 함유하는 80% 아세토니트릴을 사용하는 75 μm x 7 cm YMC-ODS C18 칼럼을 사용하였다. 질량 분광측정법은 240,000 해상도를 갖는 풀 스캔 모드, 및 이어서 HCD 및 EThcD 단편화를 갖는 이온 트랩 급속 스캔으로 구성된 3초 데이터 의존성 MS/MS 사이클로 실행된다.
펩티드 식별은 시험 항체 서열을 함유하는 소/인간 데이터베이스에 대한 효소 검색 파라미터를 갖지 않는 다중 검색 알고리즘을 사용하여 내부 단백질체학 파이프라인에 의해 생성된다 (문헌 [Higgs et al., "Label-free LC-MS method for the identification of biomarkers", Methods in Molecular Biology, 428, 209-230 (2008)]). KNIME 워크플로우를 사용하여 샘플에 대한 식별 파일을 처리한다. 시험 물품으로부터 식별된 펩티드를 모 서열에 대해 정렬한다. 비-배선 잔기를 디스플레이하는 공여자의 퍼센트, 비-배선 잔기를 갖는 펩티드를 디스플레이하는 상이한 영역의 수 및 비-배선 잔기를 갖는 각각의 영역에서의 펩티드 디스플레이의 깊이에 주석을 달은 모든 공여자에 대한 요약이 생성된다. 비-배선 펩티드의 디스플레이 정도의 증가는 면역원성에 대한 증가된 위험과 연관된다. 화합물 II에 대한 결과를 표 9에 나타내고, 이는 화합물 II와 연관된 낮은 수준의 면역원성 위험을 시사한다.
표 9: MAPP 결과
Figure pct00016
*n/a는 비-배선 잔기를 나타내는 공여자가 없기 때문에 총계가 적용가능하지 않음을 나타낸다.
T 세포 증식 검정
이 검정은 기재된 바와 같이 세포 증식을 유도함으로써 CD4+ T 세포를 활성화시키는 시험 후보의 능력을 평가한다 (문헌 [Walsh et al., "Post-hoc assessment of the immunogenicity of three antibodies reveals distinct immune stimulatory mechanisms", mAbs, 12, 1764829 (2020)]). 10명의 건강한 공여자로부터의 동결보존된 PBMC를 사용하고, CD8+ T 세포를 PBMC로부터 고갈시키고, 1 μM 카르복시플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)로 표지하였다. PBMC를 5% CTS™ 면역 세포 SR (깁코, cat# A2596101)을 함유하는 AIM-V 배지 (라이프 테크놀로지스, cat#12055-083) 중에 4 x 106개 세포/ml/웰로 시딩하고, 다양한 시험 물품, 배지 대조군, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH; 양성 대조군), 릭시세나티드 (검정 양성 대조군) 또는 화합물 II를 함유하는 2.0 mL로 삼중으로 시험하였다. 세포를 배양하고, 5% CO2로 37℃에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 제7일에, 고처리량 샘플러 (HTS)가 장착된 BD LSR포르테사(BD LSRFortessa)™을 사용한 유동 세포측정법에 의한 생존율 검출을 위해, 샘플을 다음의 세포 표면 마커: 항-CD3, 항-CD4, 항-CD14, 항-CD19, 및 DAPI로 염색하였다. 플로우조(FlowJo)® 소프트웨어 (플로우조, 엘엘씨, 트리스타)를 사용하여 데이터를 분석하고, 세포 분열 지수 (CDI)를 계산하였다. 간략하게, 펩티드-자극된 웰로부터의 증식성 CFSEdimCD4+ T 세포의 퍼센트를 비자극된 웰에서의 증식성 CFSEdimCD4+ T 세포의 퍼센트로 나눔으로써 각각의 시험 후보의 MAPP-유래 펩티드 클러스터에 대한 CDI를 계산하였다. ≥2.5의 CDI는 양성 반응을 나타내는 것으로 간주되었다. 모든 공여자에 걸친 퍼센트 공여자 빈도를 평가하였다. 모든 공여자는 KLH에 대해 양성 T 세포 반응을 생성하였다 (100%). 임상 면역원성 양성 대조군 릭시세나티드는 본 연구에서 코호트의 50% 양성 T 세포 반응을 유도하였다. 이는 이 검정에 대한 예상 범위 내에 있다 (40-90% 양성 공여자 빈도). 화합물 II에 대한 결과를 표 10에 나타내고, 이는 화합물 II에 대한 낮은 수준의 면역원성 위험을 시사한다.
표 10. CD4+ T 세포 반응의 빈도
Figure pct00017
서열
화합물 I (서열식별번호: 1)
아세틸-ASHLSTAVLGKLS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2
화합물 II (서열식별번호: 2)
아세틸-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2
프람린티드 (서열식별번호: 3)
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2
Cys 2와 Cys 7 사이에 디술피드 결합을 가짐
인간 칼시토닌 (서열식별번호: 4)
CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP-NH2
Cys 1과 Cys 7 사이에 디술피드 결합을 가짐
인간 아밀린 (서열식별번호: 5)
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2
Cys 2와 Cys 7 사이에 디술피드 결합을 가짐
화합물 III (서열식별번호: 6)
H-Aib-EGTFTSDVSSYLEGQAAK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)EFIAWLVRGRG
화합물 IV (서열식별번호: 7)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)EFVEWLLEGGPSSG-NH2
화합물 V (서열식별번호: 8)
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
화합물 VI (서열식별번호: 9)
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKIAQK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H)A-(1Nal)-VQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
화합물 VII (서열식별번호: 10)
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
여기서 X1은 Aib이고; X2는 Aib이고; 위치 20의 K는 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H로 K 측쇄의 엡실론-아미노 기에의 접합을 통해 화학적으로 변형되고; C-말단 아미노산은 C-말단 1급 아미드로서 아미드화된다.
CAS 등록 번호: 2023788-19-2
릭시세나티드 (서열식별번호: 11)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2
CAS 등록 번호: 320367-13-3
화합물 VIII (서열식별번호: 12)
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(γGlu-CO-(CH2)14-CH3)EFIAWLVRGRG
CAS 등록 번호: 204656-20-2
화합물 IX (서열식별번호: 13)
둘라글루티드는 그의 C-말단에서 펩티드 링커를 통해 이뮤노글로불린의 Fc 부분의 유사체의 N-말단에 융합된 GLP-1 유사체의 이량체를 포함하는 인간 GLP-1 수용체 효능제이고, 다음의 화학 명칭을 제공하는 CAS 등록 번호 923950-08-7로 식별된다: 이뮤노글로불린 G4 (합성 인간 Fc 단편)와의 펩티드 (합성 16-아미노산 링커) 융합 단백질을 갖는 7-37-글루카곤-유사 펩티드 I [8-글리신,22-글루탐산,36-글리신] (합성 인간) 융합 단백질, 이량체. 둘라글루티드의 각각의 단량체는 서열식별번호: 13에 기재된 아미노산 서열을 갖는다:
HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> DUAL AMYLIN AND CALCITONIN RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF <130> X22758 <150> US 63/127,186 <151> 2020-12-18 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminus is acetylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminus is amidated <400> 1 Ala Ser His Leu Ser Thr Ala Val Leu Gly Lys Leu Ser Xaa Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Glu Asp Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Glu Ser Pro 20 25 30 <210> 2 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminus is acetylated <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> The Lys at position 11 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with 2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2 H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminus is amidated <400> 2 Ala Ser His Leu Ser Thr Ala Val Leu Gly Lys Leu Ser Xaa Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Glu Asp Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Glu Ser Pro 20 25 30 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminus is amidated <400> 3 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 4 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminus is amidated <400> 4 Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe 1 5 10 15 Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro 20 25 30 <210> 5 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminus is amidated <400> 5 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 6 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The Lys at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with 2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO2 H <400> 6 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 7 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The Lys at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with 2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2 H <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-terminus is amidated <400> 7 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Lys Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 8 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> The Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with 2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminus is amidated <400> 8 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The Lys at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with 2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO 2H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is 1Nal <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminus is amidated <400> 9 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Xaa Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 10 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The Lys at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with 2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2 H <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminus is amidated <400> 10 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 11 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> C-terminus is amidated <400> 11 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40 <210> 12 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The Lys at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the Lys sidechain with -(gamma-Glu)-CO-(CH2)14-CH3 <400> 12 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 13 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu 35 40 45 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 50 55 60 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 65 70 75 80 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 85 90 95 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 100 105 110 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 115 120 125 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 130 135 140 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 145 150 155 160 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 165 170 175 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 180 185 190 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 195 200 205 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 210 215 220 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 225 230 235 240 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 245 250 255 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 260 265 270 Ser Leu Gly 275

Claims (32)

  1. 아세틸-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2 (서열식별번호: 2)를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 아세틸-ASHLSTAVLGK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LS-Aib-ELHKLEDYPRTDVGAESP-NH2 (서열식별번호: 2)로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  4. 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법.
  5. 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법.
  6. NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법.
  7. 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법.
  8. 체중 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법.
  9. 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법.
  10. 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 또는 제2항의 화합물을 매주 1회 투여하는 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  14. 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법.
  15. 이상지질혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법.
  16. NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법.
  17. 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법.
  18. 체중 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법.
  19. 혈액 글루코스의 저하를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 저하시키는 방법.
  20. 트리글리세리드의 저하를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법.
  21. 임상 또는 전-임상 당뇨병, 비만, NASH 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제12항의 제약 조성물을 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제12항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 제약 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비만의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, NASH의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제12항에 있어서, 제2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 NASH로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  29. 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  30. 비만의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  31. 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  32. NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
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