TW201625671A - 新穎澱粉素及降鈣素受體促效劑 - Google Patents

新穎澱粉素及降鈣素受體促效劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201625671A
TW201625671A TW104128938A TW104128938A TW201625671A TW 201625671 A TW201625671 A TW 201625671A TW 104128938 A TW104128938 A TW 104128938A TW 104128938 A TW104128938 A TW 104128938A TW 201625671 A TW201625671 A TW 201625671A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
memelin
peptide
preceding aspects
seq
derivative
Prior art date
Application number
TW104128938A
Other languages
English (en)
Inventor
湯瑪斯 克魯斯
洛傑 史崔佛
奇爾斯頓 戴爾
克里斯堤恩 保爾森
奇爾斯頓 羅恩
Original Assignee
諾佛 儂迪克股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 諾佛 儂迪克股份有限公司 filed Critical 諾佛 儂迪克股份有限公司
Publication of TW201625671A publication Critical patent/TW201625671A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於包含胺基酸序列SEQ ID NO：1(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)之肽、其類似物及衍生物，及包含此等肽及衍生物之醫藥組成物。本發明進一步關於根據SEQ ID NO：1之此等肽、其類似物及衍生物作為醫藥品之用途。

Description

新穎澱粉素及降鈣素受體促效劑
本發明係關於包含胺基酸序列SEQ ID NO：1(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)之肽。
長時間已知當使用傳統胰島素治療糖尿病時，其與體重增加相關。胰島素必須每日皮下注射高達若干次。因此，抗糖尿病治療方法不僅應該降低空腹及餐後血糖水準，最佳而且誘導體重減輕。2型糖尿病一般在早期藉由飲食及運動治療。隨著病狀進展，添加多種口服抗糖尿病藥劑。現在出現用於2型糖尿病之新穎基於激素之療法，其類似於內源作用模式，諸如胰高血糖素樣肽(GLP)-1及澱粉素類似物。此等藥劑不僅改進葡萄糖穩態而且非常有希望地對體重施加有利影響。在肥胖個體中，空腹澱粉素濃度結合高胰島素血症升高且在患有2型糖尿病之患者中，澱粉素(如胰島素)視β-細胞分泌衰竭之嚴重程度而定相對缺乏。澱粉素受體促效劑適用於減少食物攝入及治療肥胖症。人類澱粉素為具有使其作為醫藥品之用途麻煩的物理化學特性之37個胺基酸長之多肽。特定言之，其具有試管內及/或活體外原纖維生成，即形成原纖維之趨勢且由於沈澱而變得無效。普蘭林肽(pramlintide)為由Amylin Pharmaceuticals以Symlin®出售之藥品且為作為胰島素之附加物用於治療糖尿病之人類澱粉素類似物及受體促效劑。 普蘭林肽在中性pH下化學不穩定且因此其以酸性溶液形式提供。
降鈣素受體發現於整個身體中之許多組織中且其被認為參與調節骨骼代謝。鮭魚降鈣素目前以商品名Miacalcic®出售。該產品針對血鈣過多、骨質疏鬆(包括絕經後骨質疏鬆及糖皮質激素相關骨質疏鬆)、畸形性骨炎(帕哲氏病(Pagets disease))使用且藉由注射或經鼻每日一次投予。在骨架膜、腎臟及在中樞神經系統(CNS)中降鈣素結合至特異性受體。降鈣素在中性pH下化學不穩定且因此其以酸性溶液形式提供。
在澱粉素及降鈣素受體及澱粉素受體處具有活性之多肽可為有利的；然而澱粉素及降鈣素受體促效劑之增加的半衰期將高度增加在治療上述疾病中作為醫藥品之用途之可用性及便利性。目前已知的降鈣素及澱粉素肽池之另一缺點為當在窄酸性pH範圍內操作時其僅在溶液中化學穩定，此使得其在需要較寬pH範圍之情況下操作為麻煩的。因此為具有更靈活溶解度特徵之澱粉素及/或降鈣素受體促效劑之多肽將增加在藥物產品中之可用性。
本發明係關於包含胺基酸序列SEQ ID NO：1(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)之肽、其類似物及衍生物，及包含SEQ ID NO：1之醫藥組成物、其類似物或衍生物。
此外本發明係關於此等米梅林(mimylin)肽或衍生物與GLP-1化合物之組合之衍生物、醫藥調配物、共調配物及共治療劑及其作為醫藥品在治療糖尿病、超重、肥胖症或神經性病變疼痛中之用途。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1 具有至少66%序列一致性之序列之米梅林肽。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽相對於SEQ ID NO：1包含至多11個胺基酸修飾。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽相對於SEQ ID NO：1在位置1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、27、28、30、31、32中之一或多個中包含至多11個胺基酸修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
在一些具體實例中本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性之序列及c端醯胺基之米梅林肽。
在一些具體實例中本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性之序列且無二硫橋鍵之米梅林肽。在一些具體實例中本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性之序列且在某些位置中不包含半胱胺酸，較佳在位置2及/或8中無半胱胺酸之米梅林肽，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
在一些具體實例中，本發明之米梅林肽與已知澱粉素及降鈣素受體促效劑具有小於60%序列一致性。然而，本發明者出人意料地發現米梅林肽為澱粉素及降鈣素受體之促效劑且在整個完整pH標度中，尤其在中性pH及中性pH以上，即約pH 6.0及pH 6.0以上，較佳約pH 7.0及pH 7.0以上下顯示有利溶解度特徵。此外本發明之肽為非常穩定之肽且因此潛在地非常適於用於醫藥品中。此外米梅林具有低免疫原性風險記分(IRS)。出人意料地發現本發明之米梅林化合物能夠在其中兩者都保持穩定之共調配物中與GLP-1化合物組合。出人意料地發現本發明之米梅林化合物能夠在其中兩者都保持穩定之在約7.0與8.5之間的pH下之調配物中與GLP-1 化合物組合。進一步出人意料地發現在DIO大鼠中同投予根據本發明之化合物及利拉魯肽(liraglutide)增強僅由利拉魯肽治療實現之體重減輕，超過附加效果。進一步研究在進行中。出人意料地發現當作為共調配物向LYD豬投予時，本發明化合物不影響利拉魯肽之PK特徵，且利拉魯肽出人意料地不影響本發明化合物之PK特徵。出人意料地發現當作為共調配物向LYD豬投予時，本發明之實施例化合物2或46不影響利拉魯肽之PK特徵且利拉魯肽出人意料地不影響本發明之實施例化合物2或46之PK特徵。
本發明亦可解決將自例示性具體實例及態樣之揭示內容顯而易見之其他問題。
圖1顯示在用利拉魯肽(每日一次)及實施例編號2之化合物之處理階段期間DIO大鼠中之相對體重(初始%)。資料為平均值±SEM，n=10。
本發明係關於包含為米梅林類似物之胺基酸序列(EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP)的米梅林肽，或其類似物或衍生物，其均對澱粉素受體顯示促效劑效果。此外本發明係關於包含此等米梅林肽之衍生物、醫藥組成物及此等米梅林肽作為醫藥品之用途。
在一些具體實例中，本發明之米梅林肽為降鈣素受體之促效劑。在一些具體實例中，本發明之米梅林肽為人類澱粉素及人類降鈣素受體促效劑且顯示在整個完整pH標度、較佳中性pH及中性pH以上中之溶解性。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽相對於SEQ ID NO：1包含至多11個胺基酸修飾。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽相對於SEQ ID NO：1包含至多11個胺基酸修飾，其中在位置1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、27、28、30、31、32中之一或多個中，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性之序列及c端醯胺基之米梅林肽。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性之序列且無二硫橋鍵之米梅林肽。在一些具體實例中，本發明係關於一種包含與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性之序列且不包含半胱胺酸(較佳在位置2及/或8中)之米梅林肽，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約50pM或50pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約20pM或20pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約19pM或19pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約18pM或18pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約17pM或17pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之 EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約16pM或16pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約15pM或15pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約14pM或14pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約13pM或13pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約12pM或12pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約11pM或11pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約10pM或10pM以下。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽之EC50在人類澱粉素受體功能分析中(如分析IIb中所揭示測試)為約5pM或5pM以下。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽為包含SEQ ID NO：1A之肽；X(-1)-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34(SEQ ID NO：1A)，其中X表示胺基酸且其中X(-1)為E或不為胺基酸，X1選自由E或A組成之群或不為胺基酸， X2選自由L、A或P組成之群，X3選自由S或P組成之群X4選自由E、P、K、Q或G組成之群X5選自由L、V或I組成之群，X6為S、T或H，X7為T，X8選自由L或A組成之群，X9選自由A、V、I、S或T組成之群，X10選自由L、A、I、H或V組成之群，X11為G，X12選自由R、H或K組成之群，X13為L，X14選自由S、T或E組成之群，X15選自由A、Q、E、e或T組成之群，X16選自由R、E、K或Q組成之群，X17選自由L或I組成之群，X18選自由H或A組成之群，X19選自由E、R或K組成之群，X20選自由L、I或V組成之群，X21選自由A、Q、S、E或T組成之群，X22為T，X23選自由T、Y或L組成之群， X24為P，X25選自由R、P、H或K組成之群，X26為T，X27選自由E、Q、G或K組成之群，X28選自由T或P組成之群，X29為G，X30選自由P、S或T組成之群，X31選自由E、Q、G、A、P或K組成之群，X32選自由T、S、H、P或A組成之群，及X33為P、Y、H、F、L、S、G或A，及X34為G或不為胺基酸。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽為包含SEQ ID NO：1B之肽；X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-X36(SEQ ID NO：1B) 其中X表示胺基酸且其中X1選自由E或A組成之群或不為胺基酸，X2選自由L、A或P組成之群，X3選自由S或P組成之群X4選自由E、P、K、Q或G組成之群X5選自由L、V或I組成之群， X6為S、T或H，X7為T，X8選自由L或A組成之群，X9選自由A、V、I、S或T組成之群，X10選自由L、A、I、H或V組成之群，X11為G，X12選自由R、H或K組成之群，X13為L，X14選自由S、T或E組成之群，X15選自由A、Q、E、e或T組成之群，X16選自由R、E、K或Q組成之群，X17選自由L或I組成之群，X18選自由H或A組成之群，X19選自由E、R或K組成之群，X20選自由L、I或V組成之群，X21選自由A、Q、S、E或T組成之群，X22為T，X23選自由T、Y或L組成之群，X24為P，X25選自由R、P、H或K組成之群，X26為T，X27選自由E、Q、G或K組成之群， X28選自由T或P組成之群，X29為G，X30選自由P、S或T組成之群，X31選自由E、Q、G、A、P或K組成之群，X32選自由T、S、H、P或A組成之群，X33為P、Y、H、F、L、S、G或A，X34為G或不為胺基酸X35為T或不為胺基酸，及X36為Y或不為胺基酸。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽為包含SEQ ID NO：1C之肽；X1-X2-X3-X4-X5-X6-T-X8-X9-X10-G-X12-L-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-T-X23-P-X25-T-X27-X28-G-X30-X31-X32-X33(SEQ ID NO：1C)，其中X表示胺基酸且其中X1選自由E或A組成之群或不為胺基酸，X2選自由L、A或P組成之群，X3選自由S或P組成之群X4選自由E、P、K、Q或G組成之群X5選自由L、V或I組成之群，X6為S、T或H，X8選自由L或A組成之群，X9選自由A、V、I、S或T組成之群， X10選自由L、A、I、H或V組成之群，X12選自由R、H或K組成之群，X14選自由S、T或E組成之群，X15選自由A、Q、E、e或T組成之群，X16選自由R、E、K或Q組成之群，X17選自由L或I組成之群，X18選自由H或A組成之群，X19選自由E、R或K組成之群，X20選自由L、I或V組成之群，X21選自由A、Q、S、E或T組成之群，X23選自由T、Y或L組成之群，X25選自由R、P、H或K組成之群，X27選自由E、Q、G或K組成之群，X28選自由T或P組成之群，X30選自由P、S或T組成之群，X31選自由E、Q、G、A、P或K組成之群，X32選自由T、S、H、P或A組成之群，及X33為P、Y、H、F、L、S、G或A。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽可為肽SEQ ID NO：1A、1B或1C，其中額外胺基酸經添加至N端。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽可為肽SEQ ID NO：1A、1B或1C，其中額外胺基酸經添加至N端，其中該額外胺基酸為E。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽可根據SEQ ID NO：1A、1B或1C中之任一者描述，其中該米梅林肽用N端胺基酸之α胺基中之側鏈衍生，其中該側鏈包含如本發明中所定義之延長部分且視情況包含連接子。
對於一些具體實例，米梅林肽在一個胺基酸殘基上具有取代基，該胺基酸殘基為N端殘基中之胺基酸殘基或該胺基酸殘基為離胺酸，其中該離胺酸可在根據SEQ ID NO：1之編號之位置1-33中之任一個處。
對於一些具體實例，米梅林肽在經由N端胺基酸殘基之α(alpha)-胺基結合之N端胺基酸殘基上具有取代基。
對於一些具體實例，N端胺基酸殘基為離胺酸且米梅林肽在經由離胺酸胺基殘基之ε(epsilon)-胺基結合之N端胺基酸殘基上具有取代基。
對於一些具體實例，米梅林肽藉由在N端添加離胺酸殘基延伸且米梅林肽在經由離胺酸胺基殘基之ε-胺基結合之N端胺基酸殘基上具有取代基。
對於一些具體實例，米梅林肽藉由在N端添加麩胺酸殘基延伸且米梅林肽在經由離胺酸胺基殘基之α-胺基結合之N端胺基酸殘基上具有取代基。
對於一些具體實例，米梅林肽藉由在N端添加胺基酸殘基延伸且米梅林肽在經由N端胺基酸殘基之α-胺基結合之N端胺基酸殘基上具有取代基。
在一些具體實例中，藉由用附接在米梅林肽之N端中之側 鏈衍生該米梅林肽來產生澱粉素衍生物。在一些具體實例中，藉由用附接在米梅林肽之序列內之K(Lys)處的側鏈衍生該米梅林肽來產生澱粉素衍生物。在一些具體實例中，在K(Lys)處之此類附接可在位置4、12、16、23、18、27或34中。
在一些具體實例中，SEQ ID NO：1A、1B或1C為SEQ ID NO：1之類似物。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至多11個胺基酸不同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至多11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1，較佳1、2或3，更佳4、3或5個胺基酸不同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至多5個胺基酸不同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至多4個胺基酸不同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至多3個胺基酸不同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至多2個胺基酸不同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有1個胺基酸不同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少22個胺基酸相同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少23個胺基酸相同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少24個胺基酸相同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少25個胺基酸相同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少26個胺基酸相同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少27個胺基酸相同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少28個胺基酸相同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少29個胺基酸相同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少30個胺基酸相同。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少31個胺基酸相同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中該序列與SEQ ID NO：1有至少32個胺基酸相同。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列及c端醯胺基。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為E。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為E且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為E且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生，其中該側鏈包含延長部分及連接子。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為E且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生，其中該側鏈包含延長部分且不包含連接子。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為A且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為A且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生，其中該側鏈包含延長部分及連接子。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為除E外之任何胺基酸。在一些具 體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為除E外之任何胺基酸且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X1為除E外之任何胺基酸且米梅林肽用在N端附接至米梅林肽之側鏈衍生，其中該側鏈包含延長部分及連接子。在特定具體實例中，側鏈及/或延長部分為親脂性的，及/或在生理pH(pH約7.4)下帶負電。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X2為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X2為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X2為P。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X3為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X3為P。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X4為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X4為A。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X5為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X5為I。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或 1C之序列，其中X5為V。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X7為T。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X8為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X8為A。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X9為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X9為V。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X9為I。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X9為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X9為T。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X9為L。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X10為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X10為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X10為V。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X10為I。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X12為R。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X12為H。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X12為K。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X15為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X15為Q。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X15為E。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X15為e，其中e為麩胺酸之d-同功異構物。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X15為T。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X19為E。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X19為R。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X19為K。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X20為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X20為I。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X20為V。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X21為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X21為Q。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X21為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X21為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X21為E。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X21為T。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X23為Y。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X23為L。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X27為E。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X27為Q。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X27為G。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X27為K。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X30為P。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X20為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B 或1C之序列，其中X30為T。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X31為E。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X31為Q。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X31為G。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X31為A。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X31為P。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X31為K。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X32為T。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X32為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X32為H。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X32為P。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X32為A。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X33為Y。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X33為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B 或1C之序列，其中X16為H。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X33為F。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X16為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X33為S。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X33為G。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X33為A。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A或1B之序列，其中X34為R。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A或1B之序列，其中X34缺失。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X5、X10、X13、X17、X20及X23中之一個或所有為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X5、X10、X13、X17、X20及X23中之至少四個為L。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X5、X10、X13、X17、X20及X23中之至少三個為L。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X12及/或X25為R。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其中X5、X10、X13、X17、X20及X23中之一個或所有為L，且其中X12及/或 X25為R。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其不包含任何N。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其不包含任何Q。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其不包含任何C。在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽包含根據SEQ ID NO：1A、1B或1C之序列，其不包含任何二硫橋鍵。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林衍生物由表1中所列之化合物表示。如本文所用之化合物名稱列於指示相對於SEQ ID NO：1(本文中亦稱為米梅林)之修飾及側鏈以及側鏈與米梅林肽之附接位點之表1中。表1揭示化合物編號(實施例編號)及化合物名稱。表2指示米梅林肽，亦即用側鏈衍生成表1中所列之米梅林衍生物的米梅林肽中相對於米梅林之修飾。表1中之實施例編號1為SEQ ID NO：1且未經衍生，如亦由名稱所指示。
在一些具體實例中，根據本發明之米梅林肽由表2中所列之化合物表示，其中表2指示相對於SEQ ID NO：1(亦稱為米梅林)之胺基酸修飾。表2指示米梅林肽，亦即用側鏈衍生以形成表1中所列之米梅林衍生物的米梅林肽中相對於米梅林之修飾。表2表示米梅林類似物，其已經衍生，產生表1中表示之對應米梅林衍生物。因此分別地在表1或3中實施例編號8中之化合物為如表2或4中指示為實施例編號8bb之已用胺基酸修飾之米梅林類似物的衍生物。
在一些具體實例中，包含相對於根據本發明之SEQ ID NO：1(米梅林)具有至多11個胺基酸修飾之米梅林肽的米梅林衍生物由表3中所列之化合物表示。表2及4分別表示已經衍生，產生分別在表1或3中表示之對應米梅林衍生物的米梅林類似物。因此分別地在表1或3中實施例編號8中之化合物為如表2或4中指示為實施例編號8bb之已用胺基酸修飾之米梅林類似物的衍生物。
在一些具體實例中，相對於根據本發明之SEQ ID NO：1(米梅林)具有至多11個胺基酸修飾之米梅林肽由表4中所列之化合物表示。因此分別地在表1或3中實施例編號8中之化合物為如表2或4中指示為實施例編號8bb之已用胺基酸修飾之米梅林類似物的衍生物。
在一個具體實例中本發明之米梅林衍生物可藉由如表5中呈現之其結構式呈現。
在一些具體實例中，本發明係關於一種利用本發明之非限制性編號態樣中之任一者之米梅林肽或衍生物、醫藥調配物、共調配物或共治療劑來進行重量管理之方法。在一些具體實例中，本發明係關於一種利用本發明之非限制性編號態樣中之任一者之米梅林肽或衍生物、醫藥調配物、共調配物或共治療劑來降低食慾之方法。在一些具體實例中，本發明 係關於一種利用本發明之非限制性編號態樣中之任一者之米梅林肽或衍生物、醫藥調配物、共調配物或共治療劑來減少食物攝入之方法。
在一些具體實例中，本發明係關於一種利用本發明之非限制性編號態樣中之任一者之米梅林肽或衍生物、醫藥調配物、共調配物或共治療劑來治療或預防肥胖症之方法。在一些具體實例中，本發明係關於根據本發明之非限制性編號態樣之米梅林肽或衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑用於治療或預防肥胖症之用途。在一些具體實例中，罹患肥胖症之個體為人類，諸如成人或孩童(包括嬰兒、兒童及青少年)。罹患肥胖症之人類個體之BMI可為30；此個體亦可稱為肥胖。在一些具體實例中，罹患肥胖症之人類個體之BMI可為35或BMI在30至<40範圍內。在一些具體實例中，肥胖症為重度肥胖症或病態肥胖症，其中人類個體之BMI可為40。
在一些具體實例中，本發明係關於一種利用本發明之非限制性編號態樣中之任一者之米梅林肽或衍生物、醫藥調配物、共調配物或共治療劑治療或預防超重(視情況在至少一種體重相關之共同罹病率存在下)之方法。在一些具體實例中，本發明係關於根據本發明之非限制性編號態樣之米梅林肽或衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑用於治療或預防超重(視情況在至少一種體重相關之共同罹病率存在下)之用途。在一些具體實例中，罹患超重之個體為人類，諸如成人或孩童(包括嬰兒、兒童及青少年)。在一些具體實例中，罹患超重之人類個體之BMI可為25，諸如BMI27。在一些具體實例中，罹患超重之人類個體之BMI在25至<30範圍內或在27至<30範圍內。在一些具體實例中，體重相關之共同罹病率 選自由以下組成之群：高血壓、糖尿病(諸如2型糖尿病)、血脂異常、高膽固醇及阻塞型睡眠呼吸中止症(obstructive sleep apnoea)。
在一些具體實例中，本發明係關於一種利用本發明之非限制性編號態樣中之任一者之米梅林肽或衍生物、醫藥調配物、共調配物或共治療劑來減輕體重之方法。在一些具體實例中，本發明係關於根據本發明之非限制性編號態樣之米梅林肽或衍生物或醫藥調配物用於減輕體重之用途。根據本發明待經受體重減輕之人類之BMI可為25，諸如BMI為27或BMI為30。在一些具體實例中，根據本發明待經受體重減輕之人類之BMI可為35或BMI為40。術語「體重減輕」可包括治療或預防肥胖症及/或超重。
本發明之非限制性態樣
1.一種米梅林肽，其包含與SEQ ID NO：1具有至少54%序列一致性之序列；EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQ ID NO：1)
2.一種米梅林肽，其與SEQ ID NO：1具有至少66%序列一致性；
3.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有大於約66%序列一致性；
4.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約69%序列一致性；
5.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約72%序列一致性；
6.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1 具有至少約75%序列一致性；
7.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約78%序列一致性；
8.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約81%序列一致性；
9.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約84%序列一致性；
10.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約87%序列一致性；
11.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約90%序列一致性；
12.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約93%序列一致性；
13.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽與SEQ ID NO：1具有至少約96%序列一致性；
14.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與鮭魚降鈣素具有約70%序列一致性；
15.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與鰻魚降鈣素具有約70%序列一致性；
16.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與任何降鈣素變異體具有約70%序列一致性；
17.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與鮭魚降鈣素具有約66%序 列一致性；
18.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與鰻魚降鈣素具有約66%序列一致性；
19.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與任何降鈣素變異體具有約66%序列一致性；
20.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與鮭魚降鈣素具有約60%序列一致性；
21.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與鰻魚降鈣素具有約60%序列一致性；
22.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其與任何降鈣素變異體具有約60%序列一致性；
23.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多11個胺基酸；
24.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多10個胺基酸；
25.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多9個胺基酸；
26.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多8個胺基酸；
27.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多7個胺基酸；
28.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或 多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多6個胺基酸；
29.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多5個胺基酸；
30.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多4個胺基酸；
31.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多3個胺基酸；
32.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於胺基酸中之一或多者之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾至多2個胺基酸；
33.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中已經藉助於一個胺基酸之取代或缺失相對於SEQ ID NO：1修飾1個胺基酸；
34.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽包含c端醯胺基；
35.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在其c端包含醯胺基；
36.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽包含c端酸；
37.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽不包含c端酸；
38.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽不包含任何二硫橋鍵；
39.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置2及8中之胺基酸之間不包含二硫橋鍵，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1
40.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置2及8中之一個或兩個中不包含半胱胺酸殘基，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO： 1；
41.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽包含至多一個半胱胺酸殘基；
42.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽不包含任何半胱胺酸；
43.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在選自5、10、13、17、20及23之位置中之一個、多個或所有中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
44.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置5、10及13中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
45.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置5、10、13及17中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
46.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置5、10、13、17及20中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
47.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置10、13、17及20中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
48.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置10、13、17、20及23中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
49.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置5、10、13、17、20及23中包含L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
50.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置12或25中之一或多個中包含R，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
51.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置12及25兩者中包含R，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
52.如前述態樣35至41中任一項之米梅林肽，其在位置12或25中之一者或兩者中進一步包含R，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
53.如態樣35至41中任一項之米梅林肽，其在位置12及25兩者中進一步包含R，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
54.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置33中包含P、Y、H、F、L、S、G或A，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
55.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置33中包含P、Y、H、F、L、S或A，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
56.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置33中包含P、Y、H或F，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
57.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置33中包含P、Y或F，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
58.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置33中包含P或Y，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
59.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置33中包含P或，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1；
60.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽不包含任何N；
61.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽在位置4或位置27中不包含N
62.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽不包含任何Q；
63.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽僅包含一個Q；
64.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽僅包含至多2個Q；如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽不包含任何K；
65.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該肽不包含一或多個K；
66.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽不包含任何芳族胺基酸；
67.如前述態樣1至65中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之至少一個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之A、L或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、P、K、Q或G，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、V、I、S或T，k.在位置10中之L、A、I、H或V，l.在位置11中之G，m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L， o.在位置14中之S、T或E，p.在位置15中之A、Q、E、e或T，q.在位置16中之E、R、K或Q，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，u.在位置20中之L、I或V，v.在位置21中之A、Q、S、E或T，w.在位置22中之T，x.在位置23中之L或Y，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T，ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A，ii.在位置34中之G或K。
68.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1 該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之至少一個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置10中之A、I、H或V，l.在位置12中之R、H，m.在位置14中之T或E，n.在位置15中之A、E、e或T，o.在位置16中之R、K或Q，p.在位置17中之I，q.在位置18中之A，r.在位置19中之E或R，s.在位置21中之A、S、E或T，t.在位置23中之L，u.在位置25中之R、P、H或K， v.在位置27中之E、Q、G或K，w.在位置28中之P，x.在位置30中之P、S或T，y.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，z.在位置32中之S、H、P或A，aa.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，bb.在位置34中之G或K。
69.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之至少一個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置12中之R、H，l.在位置15中之A、E、e或T，m.在位置19中之E或R， n.在位置21中之A、S、E或T，o.在位置23中之L，p.在位置27中之E、Q、G或K，q.在位置30中之P、S或T，r.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，s.在位置32中之S、H、P或A，t.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，u.在位置34中之G或K。
70.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之任一個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、V、I、S或T，k.在位置10中之L、A、I、H或V，l.在位置11中之G， m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L，o.在位置14中之S、T或E，p.在位置15中之A、Q、E、e或T，q.在位置16中之R、E、K或Q，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，u.在位置20中之L、I或V，v.在位置21中之A、Q、S、E或T，w.在位置22中之T，x.在位置23中之Y或L，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T，ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A， ii.在位置34中之G或K。
71.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之任一個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置10中之A、I、H或V，l.在位置12中之R或H，m.在位置14中之T或E，n.在位置15中之A、E、e或T，o.在位置16中之R、K或Q，p.在位置17中之I，q.在位置18中之A，r.在位置19中之E或R，s.在位置21中之A、S、E或T， t.在位置23中之L，u.在位置25中之R、P、H或K，v.在位置27中之E、Q、G或K，w.在位置28中之P，x.在位置30中之P、S或T，y.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，z.在位置32中之S、H、P或A，aa.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，bb.在位置34中之G或K。
72.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之任一個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置12中之R或H， l.在位置15中之A、E、e或T，m.在位置19中之E或R，n.在位置21中之A、S、E或T，o.在位置23中之L，p.在位置27中之E、Q、G或K，q.在位置30中之P、S或T，r.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，s.在位置32中之S、H、P或A，t.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，u.在位置34中之G或K。
73.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A， j.在位置9中之A、V、I、S或T，k.在位置10中之L、A、I、H或V，l.在位置11中之G，m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L，o.在位置14中之S、T或E，p.在位置15中之A、Q、E、e或T，q.在位置16中之R、E、K或Q，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，u.在位置20中之L、I或V，v.在位置21中之A、Q、S、E或T，w.在位置22中之T，x.在位置23中之Y或L，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T， ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A，ii.在位置34中之G或K。
74.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置10中之A、I、H或V，l.在位置12中之R或H，m.在位置14中之T或E，n.在位置15中之A、E、e或T，o.在位置16中之R、K或Q， p.在位置17中之I，q.在位置18中之A，r.在位置19中之E或R，s.在位置21中之A、S、E或T，t.在位置23中之L，u.在位置25中之R、P、H或K，v.在位置27中之E、Q、G或K，w.在位置28中之P，x.在位置30中之P、S或T，y.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，z.在位置32中之S、H、P或A，aa.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，bb.在位置34中之G或K。
75.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之L、V、I或H， g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置12中之R或H，l.在位置15中之A、E、e或T，m.在位置19中之E或R，n.在位置21中之A、S、E或T，o.在位置23中之L，p.在位置27中之E、Q、G或K，q.在位置30中之P、S或T，r.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，s.在位置32中之S、H、P或A，t.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，u.在位置34中之G或K。
76.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，較佳E，c.在位置2中之A、L或P，d.在位置3中之S或P， e.在位置4中之E、P、K、Q或G，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，較佳S，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，較佳A，j.在位置9中之A、V、I、S或T，較佳A或V或I，k.在位置10中之L、A、I、H或V，較佳L或I，l.在位置11中之G，m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L，o.在位置14中之S、T或E，p.在位置15中之A、Q、E、e或T，較佳A，q.在位置16中之E、R、K或Q，較佳E，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，較佳E，u.在位置20中之L、I或V，較佳L，v.在位置21中之A、Q、S、E或T，較佳A，w.在位置22中之T，x.在位置23中之L或Y，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，較佳R， aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，較佳E，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T，ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，較佳E或G，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，較佳S或T，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A，較佳P或Y，ii.在位置34中之G或K，較佳P或Y。
77.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，較佳E，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，較佳A，j.在位置9中之A、I、S或T，較佳A或I， k.在位置10中之A、I、H或V，較佳I，l.在位置12中之R、H，m.在位置14中之T或E，n.在位置15中之A、E、e或T，較佳A，o.在位置16中之R、K或Q，p.在位置17中之I，q.在位置18中之A，r.在位置19中之E或R，較佳E，s.在位置21中之A、S、E或T，t.在位置23中之L，u.在位置25中之R、P、H或K，較佳R，v.在位置27中之E、Q、G或K，較佳E，w.在位置28中之P，x.在位置30中之P、S或T，y.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，較佳E或G，z.在位置32中之S、H、P或A，較佳S，aa.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，較佳Y，bb.在位置34中之G或K。
78.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸， b.在位置1中之E、A或無胺基酸，較佳E，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，較佳S，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，較佳A，j.在位置9中之A、I、S或T，較佳A或V或I，k.在位置12中之R、H，l.在位置15中之A、E、e或T，較佳A，m.在位置19中之E或R，較佳E，n.在位置21中之A、S、E或T，較佳E，o.在位置23中之L，p.在位置27中之E、Q、G或K，較佳E，q.在位置30中之P、S或T，r.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，較佳E或G，s.在位置32中之S、H、P或A，較佳S或G，t.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，較佳P或Y，u.在位置34中之G或K。
79.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或 11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，較佳E，c.在位置2中之A、L或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、P、K、Q或G，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，較佳S，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，較佳A，j.在位置9中之A、V、I、S或T，較佳A或V或I，k.在位置10中之L、A、I、H或V，較佳L或I，l.在位置11中之G，m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L，o.在位置14中之S、T或E，p.在位置15中之A、Q、E、e或T，較佳A，q.在位置16中之E、R、K或Q，較佳E，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，較佳E，u.在位置20中之L、I或V，較佳L， v.在位置21中之A、Q、S、E或T，較佳A，w.在位置22中之T，x.在位置23中之L或Y，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，較佳R，aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，較佳E，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T，ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，較佳E或G，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，較佳S或T，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A，較佳P或Y，ii.在位置34中之G或K，較佳P或Y。
80.如前述態樣1至67中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，較佳E，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之P，e.在位置4中之E、Q、G或P， f.在位置5中之V、I或H，g.在位置6中之T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，較佳A，j.在位置9中之A、I、S或T，較佳A或I，k.在位置10中之A、I、H或V，較佳I，l.在位置12中之R、H，m.在位置14中之T或E，n.在位置15中之A、E、e或T，較佳A，o.在位置16中之R、K或Q，p.在位置17中之I，q.在位置18中之A，r.在位置19中之E或R，較佳E，s.在位置21中之A、S、E或T，t.在位置23中之L，u.在位置25中之R、P、H或K，較佳R，v.在位置27中之E、Q、G或K，較佳E，w.在位置28中之P，x.在位置30中之P、S或T，y.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，較佳E或G，z.在位置32中之S、H、P或A，較佳S，aa.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，較佳Y， bb.在位置34中之G或K。
81.如前述態樣65中任一項之米梅林肽，其中相對於SEQ ID NO：1該米梅林肽包含以下胺基酸或修飾中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個，最佳1、2、3、4或5個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之L、A或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、Q、G或P，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、I、S或T，k.在位置12中之R或H，l.在位置15中之A、E、e或T，m.在位置19中之E或R，n.在位置21中之A、S、E或T，o.在位置23中之L，p.在位置27中之E、Q、G或K，q.在位置30中之P、S或T，r.在位置31中之E、Q、G、A、P或K， s.在位置32中之S、H、P或A，t.在位置33中之Y、H、F、L、S、G或A，u.在位置34中之G或K。
82.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置7中包含T，在位置11中包含G、在位置13中包含L、在位置22中包含T、在位置24中包含P、在位置26中包含T且在位置29中包含G，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
83.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置7中包含T、在位置11中包含G、在位置13中包含L、在位置22中包含T、在位置24中包含P、在位置26中包含T且在位置29中包含G，其中位置33仍為P或經修飾成Y、F、H、S、G或A，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
84.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置7中包含T、在位置11中包含G、在位置13中包含L、在位置22中包含T、在位置24中包含P、在位置26中包含T且在位置29中包含G，其中位置33仍為P、Y或F，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
85.如前述中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置7中包含T，在位置11中包含G、在位置13中包含L、在位置22中包含T、在位置24中包含P、在位置26中包含T且在位置29中包含G，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
86.如前述中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置7中包含T、在位置11中包含G、在位置13中包含L、在位置22中包含T、在位置24中包含P、在位置26中包含T且在位置29中包含G，其中位置33仍為P、 Y、F、H、S、G或A，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
87.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置7中包含T、在位置11中包含G、在位置13中包含L、在位置22中包含T、在位置24中包含P、在位置26中包含T且在位置29中包含G，其中位置33仍為P、Y或F，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
88.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中在位置-1中添加E，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
89.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、27、28、30、31、32中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
90.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之選自由以下組成之群的位置中之至多11、至多10、至多9、至多8、至多7、至多6，較佳至多5、至多4、至多3、至多2或1個中經修飾：1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、27、28、30、31、32，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
91.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、4、8、9、15、21、23、25、30、31、32、33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
92.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、4、8、9、15、21、23、25、27、30、31、32、33中之至多11個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
93.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、4、8、9、15、21、23、25、30、31、32、33中之11個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
94.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、4、8、9、15、21、23、25、30、31、32、33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：該位置1中E不存在，位置2可經修飾成L，位置4可經修飾成G，位置8可經修飾成L，位置9可經修飾成V或T，位置15可經修飾成Q，位置21可經修飾成Q，位置23可經修飾成Y，位置25可經修飾成P，位置30可經修飾成S，位置31可經修飾成G或Q，位置32可經修飾成T，位置33可經修飾成Y、H、F、L、S、G或A，較佳Y。
95.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、9、15、21、23、25、27、30、31、32、33中之一或多個中 經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
96.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、9、15、21、23、25、27、30、31、32、33中之至多10個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
97.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、9、15、21、23、25、27、30、31、32、33中之10個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
98.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之1、4、9、15、21、23、25、27、30、31、32、33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：該位置1中E不存在，位置4可經修飾成G或Q，位置9可經修飾成V或T，位置15可經修飾成Q，位置21可經修飾成Q，位置23可經修飾成Y，位置25可經修飾成H或P，位置27可經修飾成G，位置30可經修飾成S，位置31可經修飾成G、Q或A，位置32可經修飾成T， 位置33可經修飾成Y。
99.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、15、21、23、30、32、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
100.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、15、21、23、30、32、32及33中之至多9個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
101.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、15、21、23、30、32、32及33中之9個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
102.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之1、4、15、21、23、30、32、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：該位置1中E不存在，位置4可經修飾成G，位置9可經修飾成V，位置15可經修飾成Q、T或E，位置21可經修飾成Q或E，位置23可經修飾成Y，位置30可經修飾成S，位置31可經修飾成G、Q或K， 位置32可經修飾成T，位置33可經修飾成Y。
103.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、6、9、14、15、21、23、30、31、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
104.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、6、9、14、15、21、23、30、31、32及33中之至多8個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
105.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、6、9、14、15、21、23、30、31、32及33中之8個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
106.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、6、9、14、15、21、23、30、31、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：該位置1中E不存在，位置4可經修飾成G，位置6可經修飾成T，位置9可經修飾成V，位置14可經修飾成T或S，位置15可經修飾成Q，位置21可經修飾成Q、T或E， 位置23可經修飾成Y，位置30可經修飾成S或T，位置31可經修飾成G，位置32可經修飾成T，位置33可經修飾成Y。
107.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、6、9、10、12、20、21、23、25、30、31、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
108.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、6、9、10、12、20、21、23、25、30、31、32及33中之至多7個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
109.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、6、9、10、12、20、21、23、25、30、31、32及33中之7個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
110.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、6、9、10、12、20、21、23、25、30、31、21或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：該位置1中E不存在，位置4可經修飾成G，位置5可經修飾成V，位置6可經修飾成T， 位置9可經修飾成V、T或S，位置10可經修飾成V，位置12可經修飾成K，位置20可經修飾成V，位置21可經修飾成S，位置23可經修飾成Y，位置25可經修飾成K，位置30可經修飾成S，位置31可經修飾成G，位置32可經修飾成S，位置33可經修飾成Y。
111.如態樣107之米梅林肽不包含K。
112.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、5、6、9、10、21、23、30、31、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
113.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、5、6、9、10、21、23、30、31、32及33中之至多6個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
114.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、5、6、9、10、21、23、30、31、32及33中之6個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
115.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之1、5、6、9、10、21、23、30、31、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：該位置1中E不存在，位置5可經修飾成V，位置6可經修飾成T，位置9可經修飾成V、T或S，位置10可經修飾成V，位置21可經修飾成S，位置23可經修飾成Y，位置30可經修飾成S或T，位置31可經修飾成G，位置32可經修飾成T，及位置33可經修飾成Y。
116.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置-1、1、4、5、6、9、12、16、21、23、25、30、31、32、33或34中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
117.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置-1、1、4、5、6、9、12、16、21、23、25、30、31、32、33及34中之至多5個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
118.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置-1、1、4、5、6、9、12、16、21、23、25、30、31、32、33及 34中之5個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
119.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置-1、1、4、5、6、9、12、16、21、23、25、30、31、32、33或34中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：位置-1可經修飾成E或不存在位置1可經修飾成A或缺失，位置4可經修飾成G，位置5可經修飾成V，位置6可經修飾成T，位置9可經修飾成V，位置12可經修飾成H，位置21可經修飾成S，位置23可經修飾成Y，位置25可經修飾成H，位置30可經修飾成S，位置31可經修飾成G，位置32可經修飾成A，位置33可經修飾成Y，及位置34可經修飾成K。
120.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、9、12、15、16、19、20、23、25、27、30、31、32 或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
121.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、9、12、15、16、19、20、23、25、27、30、31、32及33中之至多4個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
122.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、9、12、15、16、19、20、23、25、27、30、31、32及33中之4個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
123.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、4、5、9、10、12、15、16、19、20、23、25、27、30、31、32或33中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：位置1可經修飾成A或缺失，位置4可經修飾成K或Q，位置5可經修飾成I，位置9可經修飾成V或I，位置10可經修飾成I，位置12可經修飾成H，位置15可經修飾成E或e，位置20可經修飾成I，位置23可經修飾成Y，位置25可經修飾成H，位置27可經修飾成K， 位置30可經修飾成S，位置31可經修飾成G，位置32可經修飾成T或P，及位置33可經修飾成Y、H、F、L、S、A或G，較佳Y。
124.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、3、4、5、9、10、12、20、23、25、30或31中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
125.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在位置1、3、4、5、9、10、12、20、23、25、30及31中之至多3個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
126.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在位置1、3、4、5、9、10、12、20、23、25、30及31中之3個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
127.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、3、4、5、9、10、12、20、23、25、30及31中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：位置1可缺失，位置3可經修飾成P，位置4可經修飾成P，位置5可經修飾成I，位置9可經修飾成V或I， 位置10可經修飾成I，位置12可經修飾成K，位置20可經修飾成V，位置23可經修飾成Y，位置25可經修飾成K，位置30可經修飾成S，及位置31可經修飾成G。
128.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、3、4、5、9、10、18、25、28、30或31中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
129.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、3、4、5、9、10、18、25、28、30及31中之至多2個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
130.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、3、4、5、9、10、18、25、28、30及31中之2個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
131.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、2、3、4、5、9、10、18、25、28、30及31中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：位置1可缺失，位置2可經修飾成P， 位置3可經修飾成P，位置4可經修飾成P，位置5可經修飾成I或V，位置9可經修飾成V或I，位置10可經修飾成I，位置18可經修飾成A，位置25可經修飾成P，位置28可經P修飾，位置30可經修飾成S，及位置31可經修飾成G。
132.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、5、6、8、9、17、20、23或32中之一個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
133.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽已在SEQ ID NO：1之位置1、5、6、8、9、17、20、23及32中之一或多個中經修飾，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1，其中該一或多個修飾選自由以下組成之清單：位置1可缺失，位置5可經修飾成H，位置6可經修飾成H，位置8可經修飾成L，位置9可經修飾成L、V或I， 位置17可經修飾成I，位置20可經修飾成I，位置23可經修飾成Y，位置28可經P修飾，及位置32可經修飾成H。
134.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置1中包含E，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
135.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中位置10、13、17及20為L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
136.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中位置23為L，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
137.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中位置9為V，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
138.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中位置30為S及/或位置31為G，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
139.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中在位置34中添加G且胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
140.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其中在位置34中添加G且胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
141.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQ ID NO：1)。
142.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列 EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGSGSP(SEQ ID NO：19)。
143.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由表2中所列之化合物組成之群的序列。
144.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由表4中所列之化合物組成之群的序列。
145.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其具有序列EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQ ID NO：1)。
146.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其具有序列EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGSGSP(SEQ ID NO：19)。
147.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其具有選自由表4中所列之化合物組成之群的序列。
148.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號1bb至實施例編號7bb組成之群的序列。
149.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號8bb至實施例編號20bb組成之群的序列。
150.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號21bb至實施例編號33bb組成之群的序列。
151.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號34bb至實施例編號51bb組成之群的序列。
152.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號52bb至實施例編號55bb及實施例編號68bb至實施例編號72bb組成之群的序列。
153.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號56bb至實施例編號67bb及實施例編號72bb至實施例編號78bb及實施例編號107bb組成之群的序列。
154.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號79bb至實施例編號90bb組成之群的序列。
155.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號91bb至實施例編號97bb組成之群的序列。
156.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號98bb至實施例編號102bb組成之群的序列。
157.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號103bb至實施例編號106bb組成之群的序列。
158.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號8bb至實施例編號20bb組成之群的序列。
159.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號107bb至實施例編號114bb組成之群的序列。
160.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號115bb至實施例編號124bb組成之群的序列。
161.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號125bb至實施例編號127bb組成之群的序列。
162.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含選自由實施例編號128bb至實施例編號133bb組成之群的序列。
163.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：米梅 林。
164.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9V]米梅林。
165.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5I]米梅林。
166.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9I]米梅林。
167.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[17I]米梅林。
168.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[20I]米梅林。
169.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[18A]米梅林。
170.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9L]米梅林。
171.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[8L]米梅林。
172.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[6H]米梅林。
173.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5H]米梅林。
174.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[32H] 米梅林。
175.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1]米梅林。
176.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[23Y]米梅林。
177.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[30S,31G]米梅林。
178.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[30S,31G]米梅林。
179.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S]米梅林。
180.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5V,9V]米梅林。
181.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5I,9I]米梅林。
182.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9V,10I]米梅林。
183.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9L,10A]米梅林。
184.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[2P,9V]米梅林。
185.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[3P,9V] 米梅林。
186.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[4P,9V]米梅林。
187.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9V,25P]米梅林。
188.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9V,28P]米梅林。
189.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9V,18A]米梅林。
190.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[23Y,30S,31G]米梅林。
191.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31P]米梅林。
192.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5V,9V,20V]米梅林。
193.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5I,9I,10I]米梅林。
194.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[3P,4P,9V]米梅林。
195.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[9V,12K,25K]米梅林。
196.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
197.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
198.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
199.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
200.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
201.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
202.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
203.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
204.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
205.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
206.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
207.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G]米梅林。
208.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4K,30S,31G]米梅林。
209.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,16K,30S,31G]米梅林。
210.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,19K,30S,31G]米梅林。
211.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,27K,30S,31G]米梅林。
212.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y,30S,31G]米梅林。
213.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[1A,23Y,30S,31G]米梅林。
214.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y,30S,31G]米梅林。
215.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33Y]米梅林。
216.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33H]米梅林。
217.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33F]米梅林。
218.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33L]米梅林。
219.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33S]米梅林。
220.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33G]米梅林。
221.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,33A]米梅林。
222.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,15E,30S,31G]米梅林。
223.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,15e,30S,31G]米梅林。
224.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4K,30S,31G]米梅林。
225.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,16K,30S,31G]米梅林。
226.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,19K,30S,31G]米梅林。
227.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,27K,30S,31G]米梅林。
228.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,12H,30S,31G]米梅林。
229.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,25H,30S,31G]米梅林。
230.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30T,31G,32T]米梅林。
231.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,30S,31G,32P]米梅林。
232.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,9V,30S,31G]米梅林。
233.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[5I,9I,10I,20I]米梅林。
234.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4Q,30S,31G]米梅林。
235.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,23Y,30S,31G]米梅林。
236.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
237.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y，30S,31G,32A]米梅林。
238.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,21S,23Y,30S,31G]米梅林。
239.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[-1E,1A,23Y,30S,31G]米梅林。
240.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,12H,25H,30S,31G]米梅林。
241.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,6T,9V,30S,31G]米梅林。
242.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,5V,9V,30S,31G]米梅林。
243.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4Q,16Q,30S,31G]米梅林。
244.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
245.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y,30S,31G,34G]米梅林。
246.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,23Y,30S,31G,34K]米梅林。
247.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,9S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
248.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,9T,21S,23Y,30S,31G]米梅林。
249.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,12H,25H,30T,31G,32T]米梅林。
250.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,6T,9V,30S,31G,32T]米梅林。
251.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,6T,9V,30T,31G,32T]米梅林。
252.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,5V,9V,10V,30S,31G]米梅林。
253.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,21S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
254.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,23Y,30S,31G,32T]米梅林。
255.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,9T,21S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
256.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,9S,21S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
257.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,12K,23Y,25K,30S,31G,33Y]米梅林。
258.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,5V,9V,10V,20V,30S,31G]米梅林。
259.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[4G,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
260.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
261.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,6T,9V,14T,21E,30T,31G,32T]米梅林。
262.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,6T,9V,14E,21T,30T,31G,32T]米梅林。
263.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31K,32T,33Y]米梅林。
264.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15Q,21E,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
265.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
266.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
267.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
268.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15T,21E,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
269.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15E,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
270.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
271.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[4Q,9V,15Q,21Q,23Y,27G,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
272.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4Q,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
273.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,15Q,21Q,23Y,25H,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
274.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
275.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
276.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
277.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
278.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31A,32T,33Y]米梅林。
279.如前述態樣中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,2L,4G,9V,21S,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
280.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9T,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
281.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,25P,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
282.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,8L,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
283.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,2L,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
284.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9T,15Q,21Q,23Y,25P,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
285.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[2L,4G,8L,9V,15Q,21Q,23Y,27G,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
286.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,15Q,21Q,23aQ,23bT,23cY,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
287.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4G,9V,12K,15Q,21Q,23Y,25P,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
288.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,4Q,9V,15Q,16R,19R,21Q,23Y,27Q,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
289.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[des1,2L,4Q,8L,9V,15Q,16R,19R,21Q,23Y,27Q,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
290.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽，其包含序列：[N端(C18二酸),C端(-)]米梅林。
291.一種米梅林衍生物，其中如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽用側鏈衍生。
292.如態樣280之米梅林衍生物，其中如態樣1至162中任一項之該米梅林肽藉由鍵結，尤其側鏈與該米梅林肽之共價鍵結衍生。
293.如前述態樣163至292中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生藉由醯化化學進行。
294.如前述態樣163至293中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在N端衍生。
295.如前述態樣163至295中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在該N端胺基酸之α-胺基中衍生。
296.如前述態樣163至296中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸直接附接至該N端，其中該N端胺基酸為位置1中之E，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
297.如前述態樣163至297中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在位置1中之E處衍生，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
298.如前述態樣163至298中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在如態樣1至163之米梅林肽中之任一者之米梅林肽序列中的任何K處衍生。
299.如態樣298之米梅林衍生物，其中此類K可在位置4、12、16、23、18、27或34中，其中胺基酸編號相對於SEQ ID NO：1。
300.如前述態樣163至299中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸共價鍵結至N端胺基殘基之α-胺基，其中N端胺基酸為位置1中之E且其中胺基酸編號相對於SEQ ID NO：1。
301.如前述態樣163至300中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸共價鍵結至該N端胺基殘基之該α-胺基，其中位置1中之任何胺基酸不為E且其中胺基酸編號相對於SEQ ID NO：1。
302.如前述態樣163至301中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸共價鍵結至該N端胺基殘基之該α-胺基，其中位置1中之任何胺基酸為除E外之任何其他胺基酸且其中胺基酸編號相對於SEQ ID NO：1。
303.如前述態樣163至302中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸共價鍵結至該N端胺基殘基之該α-胺基，其中位置1中之任何胺基酸為除E、Q及/或N外之任何其他胺基酸且其中胺基酸編號相對於SEQ ID NO：1。
304.如態樣163至303中任一項之米梅林衍生物，其包含側鏈，其中該側鏈包含延長部分。
305.如態樣163至304中任一項之米梅林衍生物，其包含側鏈，其中該側鏈包含為脂肪酸或二酸之延長部分。
306.如態樣163至305中任一項之米梅林衍生物，態樣包含為脂肪二酸之延長部分。
307.如態樣163至306中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪二酸包含14-20個碳原子。
308.如態樣163至307中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪二酸包含14、16、18或20個碳原子。
309.如態樣163至308中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪二酸包含18個碳原子。
310.如態樣163至309中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪二酸包含20個碳原子。
311.如態樣163至310中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸直接附接至該N端。
312.如態樣163至311中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸共價鍵結至該N端胺基殘基之該α-胺基。
313.如態樣163至312中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸直接附接至該N端，其中位置1中之任何胺基酸不為E且其中該二酸包含20個碳素酸(carbon acid)。
314.如態樣163至313中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸直接附接至該N端，其中位置1中之任何胺基酸為不同於Q、N及/或E之胺基酸且其中該二酸包含20個碳素酸。
315.如態樣163至314中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在位置1中之E處衍生，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
316.如態樣163至315中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在位置-1中在該米梅林肽中之E處衍生，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
317.如態樣163至316中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在位置2中之E處衍生，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
318.如前述態樣163至317中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽用包含延長部分及連接子之側鏈衍生。
319.如前述態樣163至318中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在該N端中衍生且其中該米梅林肽用包含延長部分及連接子之側鏈衍生。
320.如前述態樣163至319中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在該N端中衍生且其中該米梅林肽用包含延長部分且無連接子之側鏈衍生。
321.如前述態樣163至320中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在該N端中衍生且其中該米梅林肽用無連接子之側鏈衍生。
322.如前述態樣163至321中任一項之米梅林衍生物，其中該脂肪酸或二酸經由連接子附接至N端或位置1中之E且其中胺基酸編號相對於 SEQ ID NO：1。
323.如前述態樣163至322中任一項之米梅林衍生物，其中米梅林肽在序列中存在之任何K處，較佳在選自位置4K、16K、19K及27K之位置中之任一者中衍生。
324.如態樣163至323中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林衍生物為如態樣1至162中任一項之用包含脂肪酸或二酸及連接子之側鏈衍生之米梅林肽。
325.如態樣163至324中任一項之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu、gGlu-OEG、gGlu-OEG-OEG、gGlu-OEG-OEG-OEG、gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG、gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG。
326.如態樣325之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu。
327.如態樣325之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu-OEG。
328.如態樣325之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu-OEG-OEG。
329.如態樣325之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu-OEG-OEG-OEG。
330.如態樣325之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG。
331.如態樣325之米梅林衍生物，其中該連接子為gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG。
332.如態樣331之米梅林衍生物，其中該側鏈選自表6。
333.如前述態樣163至332中任一項之米梅林衍生物，在大鼠中靜脈內處理之後當用分析(X)量測時增加大於3小時，較佳大於6小時，最 佳大於12小時之半衰期。
334.如前述態樣163至333中任一項之米梅林衍生物，在大鼠中皮下處理之後當用分析(X)量測時增加大於3小時，較佳大於13小時之半衰期。
335.如前述態樣163至334中任一項之米梅林衍生物，其相對於如態樣1至162中任一項之無側鏈之對應米梅林肽增加根據分析(IX)量測之在小型豬中之米梅林肽之半衰期。
336.如前述態樣163至335中任一項之米梅林衍生物，其T1/2根據分析(IX)量測比實施例編號1之化合物或鮭魚降鈣素之T1/2長約1-200小時。
337.如前述態樣163至336中任一項之米梅林衍生物，其T1/2根據分析(IX)量測為約1-200小時，較佳約1小時，約2小時，約17、約32、約86、約87、約88、約90、約108、約118、約171小時。
338.如前述態樣163至337中任一項之米梅林衍生物，其T1/2根據分析(IX)量測為約85小時。
339.如前述態樣163至338中任一項之米梅林衍生物，其具有根據分析(XVI)量測之為在LYD豬中約50-70，較佳靜脈內約64小時之T1/2及約80-100%，較佳約99%之皮下生物可用性。
340.如前述態樣163至339中任一項之米梅林衍生物，其具有根據分析(XVII)量測之為在米格魯犬(Beagle dog)中約80-110，較佳靜脈內約95小時之T1/2及約80-100%，較佳約99%之皮下生物可用性。
341.如前述態樣163至340中任一項之米梅林衍生物，其相對於如 態樣1至162中任一項之無側鏈之對應米梅林肽增加在人類中米梅林肽之半衰期。
342.如前述態樣163至341中任一項之米梅林衍生物，其在位置34中包含G，其中在位置34中之該G經轉化，其方式為使得所得米梅林肽在具有c端醯胺之位置33中包含胺基酸且其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
343.如前述態樣163至342中任一項之米梅林衍生物，其在位置34中包含G，其中在位置34中之該G經PAM酶轉化，其方式為使得所得米梅林肽在具有c端醯胺之位置33中包含胺基酸且其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
344.如前述態樣163至343中任一項之米梅林衍生物，其在位置9中包含V，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
345.如前述態樣163至344中任一項之米梅林衍生物，其在位置30中包含S及/或在位置31中包含G，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
346.如前述態樣163至345中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林衍生物之計算pI值在約3.5至約5.5之間。
347.如前述態樣163至346中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽之pI值在約3.5至約5.5之間，其中該計算pI藉由解方程式Q(pI)=0估計，其中Q表示藉由將分子中所有可電離位點之質子化分率求和發現之淨電荷，其中將天然胺基酸殘基製成表之pKa值用於側鏈中之自由末端及可電離部位，其中非天然胺基酸殘基之pKa值藉由ACD/Labs軟體版本12套件估計，其中具有超過255個原子且包含含有假原子之殘基的化合物不 應根據此方法估計其pI。
348.如前述態樣163至347中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽之計算pI值為約4至約5。
349.如前述態樣163至348中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽之計算pI值為4,5加或減1 pI值。
350.如前述態樣163至349中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽之計算pI值為4,5加或減1 pH值。
351.如前述態樣163至350中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在完整pH範圍內，較佳在約6.0至約8.0之pH範圍內可溶。
352.如前述態樣163至351中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在完整pH範圍內，較佳在約6.0至約8.0之pH範圍內完全可溶，其中完全可溶意謂溶解度記分在分析IV中測試為μ200μM。
353.如前述態樣163至352中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在完整pH範圍內，較佳在約6.0至約8.0之pH範圍內高度可溶，其中高度可溶意謂溶解度記分在分析IV中測試為μ100μM。
354.如前述態樣163至353中任一項之米梅林衍生物，其中當在分析IV中以200μM之濃度測試時，該米梅林衍生物在低於約pH 3及高於約5的pH範圍內可溶。
355.如前述態樣163至354中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在低於約3且高於約6之pH範圍內可溶。
356.如前述態樣163至355中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在低於約3且高於約6.5之pH範圍內可溶。
357.如前述態樣163至356中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在約4之pH以上可溶。
358.如前述態樣163至357中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在約5之pH以上可溶。
359.如前述態樣163至358中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在約3、4、5、6、7、8及9之pH下可溶。
360.如前述態樣163至359中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在約3、4、7、8及9之pH下可溶。
361.如前述態樣163至360中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽在約3、6、7、8及9之pH下可溶。
362.如態樣163至361中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林衍生物在完整pH範圍內可溶或在完整pH範圍內，較佳約6.0至約8.0之間可溶且在該米梅林肽pI周圍之pH範圍內溶解度降低。
363.如態樣163至362中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林衍生物在完整pH範圍內可溶或在完整pH範圍內，較佳在約6.0至約8.0之pH範圍內可溶且在pH範圍內在自該米梅林肽pI加或減1 pH值的pH範圍內溶解度降低。
364.如態樣163至363中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林衍生物在完整pH範圍內可溶或在完整pH範圍內可溶且在該米梅林肽PI周圍之pH範圍內不可溶。
365.如態樣163至364中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林衍生物在完整pH範圍內可溶或在完整pH範圍內可溶且在pH範圍內在自該 米梅林肽pI加或減1 pH值的pH範圍內不可溶。
366.如前述態樣163至365中任一項之米梅林衍生物，其選自表16中所列之化合物。
367.如前述態樣163至366中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之溶解度在分析IV中測試，在測試之完整pH範圍內，較佳在pH 6.0至約8.0之間的範圍內為200μM，其選自表16中所列之化合物，較佳實施例編號2-19、21-85、87-88、91-99、101-106、108-110、112-114、116-117、119-125、126-128、130-131，最佳實施例編號2-19、21-85、87-88、91-99、101-106、108-110、112-114、116-117、119-125、126-127。
368.如前述態樣163至367中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例編號2至實施例編號7之實施例化合物中之任一者組成之群。
369.如前述態樣163至368中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號8至實施例編號19中之任一者組成之群。
370.如前述態樣163至369中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號21至實施例編號33中之任一者組成之群。
371.如前述態樣163至370中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號34至實施例編號1中之任一者組成之群。
372.如前述態樣163至371中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號52至實施例編號55及實施例編號68至實施例編號72中之任一者組成之群。
373.如前述態樣162至372中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號56至實施例編號67及實施例編號72至實施例編號 78及實施例編號107中之任一者組成之群。
374.如前述態樣163至373中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號79至實施例編號90中之任一者組成之群。
如前述態樣163至374中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號91至實施例編號97中之任一者組成之群。
375.如前述態樣163至374中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號103至實施例編號106中之任一者組成之群。
376.如前述態樣163至375中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號108至實施例編號114中之任一者組成之群。
377.如前述態樣163至376中任一項之米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號115至實施例編號124中之任一者組成之群。
378.如前述態樣163至376中任一項之衍生米梅林肽或米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號125至實施例編號127中之任一者組成之群。
379.如前述態樣163至378中任一項之衍生米梅林肽或米梅林衍生物，其選自由實施例化合物實施例編號2至實施例編號33中之任一者組成之群。
380.如前述態樣163至379中任一項之米梅林衍生物，其為選自由實施例化合物實施例編號2至實施例編號131中之任一者組成之群的衍生米梅林肽。
381.如前述態樣163至380中任一項之米梅林衍生物，其為選自由實施例化合物實施例編號2至實施例編號12.7中之任一者組成之群的衍生米 梅林肽。
382.如前述態樣163至381中任一項之衍生物，其包含選自由表1中所列之化合物組成之群的序列。
383.如前述態樣163至382中任一項之米梅林衍生物，其包含選自由表3中所列之化合物組成之群的序列。
384.如前述態樣163至384中任一項之米梅林衍生物，其包含選自由表5中所列之化合物組成之群的序列。
385.如前述態樣163至384中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸)]米梅林。
386.如前述態樣163至385中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C16二酸)]米梅林。
387.如前述態樣163至386中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C14二酸)]米梅林。
388.如前述態樣163至387中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C14二酸-2xgGlu-4xOEG)]米梅林。
389.如前述態樣163至388中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C12二酸)]米梅林。
390.如前述態樣163至389中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C16)]米梅林。
391.如前述態樣163至390中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5I]米梅林。
392.如前述態樣163至391中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C18二酸),9V]米梅林。
393.如前述態樣163至392中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9I]米梅林。
394.如前述態樣163至393中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),17I]米梅林。
395.如前述態樣163至394中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),20I]米梅林。
396.如前述態樣163至395中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),18A]米梅林。
397.如前述態樣163至396中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9L]米梅林。
398.如前述態樣163至397中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),8L]米梅林。
399.如前述態樣163至398中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),6H]米梅林。
400.如前述態樣163至399中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5H]米梅林。
401.如前述態樣163至400中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),32H]米梅林。
402.如前述態樣163至401中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C14二酸-gGlu),des1]米梅林。
403.如前述態樣163至402中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C18二酸),23Y]米梅林。
404.如前述態樣163至403中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),30S,31G]米梅林。
405.如前述態樣163至404中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸),30S,31G]米梅林。
406.如前述態樣163至405中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,30S]米梅林。
407.如前述態樣163至406中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5V,9V]米梅林。
408.如前述態樣163至407中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5I,9I]米梅林。
409.如前述態樣163至408中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9V,10I]米梅林。
410.如前述態樣163至409中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9L,10A]米梅林。
411.如前述態樣163至410中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),2P,9V]米梅林。
412.如前述態樣163至411中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),3P,9V]米梅林。
413.如前述態樣163至412中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),4P,9V]米梅林。
414.如前述態樣163至413中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C18二酸),9V,25P]米梅林。
415.如前述態樣163至414中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9V,28P]米梅林。
416.如前述態樣163至415中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9V,18A]米梅林。
417.如前述態樣163至416中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),23Y,30S,31G]米梅林。
418.如前述態樣163至417中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,30S,31P]米梅林。
419.如前述態樣163至418中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5V,9V,20V]米梅林。
420.如前述態樣163至419中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5I,9I,10I]米梅林。
421.如前述態樣163至420中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),3P,4P,9V]米梅林。
422.如前述態樣163至421中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),9V,12K,25K]米梅林。
423.如前述態樣163至422中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G]米梅林。
424.如前述態樣163至423中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu-OEG),des1,30S,31G]米梅林。
425.如前述態樣163至424中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C20二酸-gGlu-2xOEG),des1,30S,31G]米梅林。
426.如前述態樣163至425中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu-3xOEG),des1,30S,31G]米梅林。
427.如前述態樣163至426中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu-4xOEG),des1,30S,31G]米梅林。
428.如前述態樣163至427中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu-5xOEG),des1,30S,31G]米梅林。
429.如前述態樣163至428中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,30S,31G]米梅林。
430.如前述態樣163至429中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C16二酸-gGlu),des1,30S,31G]米梅林。
431.如前述態樣163至430中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),des1,30S,31G]米梅林。
432.如前述態樣163至431中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C16二酸),des1,30S,31G]米梅林。
433.如前述態樣163至432中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C14二酸-gGlu),des1,30S,31G]米梅林。
434.如前述態樣163至433中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C14二酸),des1,30S,31G]米梅林。
435.如前述態樣163至434中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[des1,4K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
436.如前述態樣163至435中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[des1,16K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
437.如前述態樣163至436中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[des1,19K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
438.如前述態樣163至437中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[des1,27K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
439.如前述態樣163至438中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G]米梅林。
440.如前述態樣163至439中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),1A,23Y,30S,31G]米梅林。
441.如前述態樣163至440中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G]米梅林。
442.如前述態樣163至441中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33Y]米梅林。
443.如前述態樣163至442中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33H]米梅林。
444.如前述態樣163至443中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33F]米梅林。
445.如前述態樣163至444中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33L]米梅林。
446.如前述態樣163至445中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33S]米梅林。
447.如前述態樣163至446中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33G]米梅林。
448.如前述態樣163至447中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30S,31G,33A]米梅林。
449.如前述態樣163至448中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,15E,30S,31G]米梅林。
450.如前述態樣163至449中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,15e,30S,31G]米梅林。
451.如前述態樣163至450中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(乙醯基),des1,4K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
452.如前述態樣163至451中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(乙醯基),des1,16K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
453.如前述態樣163至452中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(乙醯基),des1,19K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
454.如前述態樣163至553中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(乙醯基),des1,27K(C20二酸-gGlu),30S,31G]米梅林。
455.如前述態樣163至454中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,12H,30S,31G]米梅林。
456.如前述態樣163至455中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,25H,30S,31G]米梅林。
457.如前述態樣163至456中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,30T,31G,32T]米梅林。
458.如前述態樣163至457中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,30S,31G,32P]米梅林。
459.如前述態樣163至458中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,9V,30S,31G]米梅林。
460.如前述態樣163至459中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸),5I,9I,10I,20I]米梅林。
461.如前述態樣163至460中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,4Q,30S,31G]米梅林。
462.如前述態樣163至461中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,23Y,30S,31G]米梅林。
463.如前述態樣163至462中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
464.如前述態樣163至463中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G,32A]米梅林。
465.如前述態樣163至464中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,21S,23Y,30S,31G]米梅林。
466.如前述態樣163至465中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),-1E,1A,23Y,30S,31G]米梅林。
467.如前述態樣163至466中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,12H,25H,30S,31G]米梅林。
468.如前述態樣163至467中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,6T,9V,30S,31G]米梅林。
469.如前述態樣163至468中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,5V,9V,30S,31G]米梅林。
470.如前述態樣163至469中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,4Q,16Q,30S,31G]米梅林。
471.如前述態樣163至470中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G,33Y,C端(-)]米梅林。
472.如前述態樣163至471中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G,34G,C端(-)]米梅林。
473.如前述態樣163至472中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,23Y,30S,31G,34K,C端(-)]米梅林。
474.如前述態樣163至473中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,9S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
475.如前述態樣163至474中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,9T,21S,23Y,30S,31G]米梅林。
476.如前述態樣163至475中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,12H,25H,30T,31G,32T]米梅林。
477.如前述態樣163至476中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,6T,9V,30S,31G,32T]米梅林。
478.如前述態樣163至477中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,6T,9V,30T,31G,32T]米梅林。
479.如前述態樣163至478中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,5V,9V,10V,30S,31G]米梅林。
480.如前述態樣163至479中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,21S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
481.如前述態樣163至480中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,23Y,30S,31G,32T]米梅林。
482.如前述態樣163至481中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,9T,21S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
483.如前述態樣163至482中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,9S,21S,23Y,30S,31G,33Y]米梅林。
484.如前述態樣163至483中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,12K,23Y,25K,30S,31G,33Y]米梅林。
485.如前述態樣163至484中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,5V,9V,10V,20V,30S,31G]米梅林。
486.如前述態樣163至485中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),4G,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
487.如前述態樣163至486中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
488.如前述態樣163至487中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,6T,9V,14T,21E,30T,31G,32T]米梅林。
489.如前述態樣163至488中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,6T,9V,14E,21T,30T,31G,32T]米梅林。
490.如前述態樣163至489中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31K(C20二酸-gGlu),32T,33Y]米梅林。
491.如前述態樣163至490中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,15Q,21E,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
492.如前述態樣163至491中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
493.如前述態樣163至492中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu),des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
494.如前述態樣163至493中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸),des1,4G,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
495.如前述態樣163至494中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,15T,21E,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
496.如前述態樣163至495中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,15E,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
497.如前述態樣163至496中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
498.如前述態樣163至497中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),4Q,9V,15Q,21Q,23Y,27G,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
499.如前述態樣163至498中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4Q,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
500.如前述態樣163至499中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,15Q,21Q,23Y,25H,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
501.如前述態樣163至500中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
502.如前述態樣163至501中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
503.如前述態樣163至502中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu-2xOEG),des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
504.如前述態樣163至503中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C18二酸-gGlu-2xOEG),des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
505.如前述態樣163至504中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31A,32T,33Y]米梅林。
506.如前述態樣163至505中任一項之米梅林衍生物，其具有化合 物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,2L,4G,9V,21S,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
507.如前述態樣163至506中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9T,15Q,21Q,23Y,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
508.如前述態樣163至507中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,15Q,21Q,23Y,25P,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
509.如前述態樣163至508中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,8L,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
510.如前述態樣163至509中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,2L,4G,9V,15Q,21Q,23Y,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
511.如前述態樣163至510中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9T,15Q,21Q,23Y,25P,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
512.如前述態樣163至511中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),2L,4G,8L,9V,15Q,21Q,23Y,27G,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
513.如前述態樣163至512中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,15Q,21Q,23aQ,23bT,23cY,30S, 31Q,32T,33Y]米梅林。
514.如前述態樣163至513中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4G,9V,12K,15Q,21Q,23Y,25P,30S,31G,32T,33Y]米梅林。
515.如前述態樣163至514中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,4Q,9V,15Q,16R,19R,21Q,23Y,27Q,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
516.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其具有化合物名稱[N端(C20二酸-gGlu),des1,2L,4Q,8L,9V,15Q,16R,19R,21Q,23Y,27Q,30S,31Q,32T,33Y]米梅林。
517.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約1200pM或1200pM以下。
518.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約1000pM或1000pM以下。
519.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約900pM或900pM以下。
520.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約800pM或800pM以下。
521.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約700pM或700pM以下。
522.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約600pM或600pM以下。
523.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約500pM或500pM以下。
524.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約400pM或400pM以下。
525.如前述態樣v中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約300pM或300pM以下。
526.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約200pM或200pM以下。
527.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約100pM或100pM以下。
528.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約90pM或90pM以下。
529.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約80pM或80pM以下。
530.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約70pM或70pM以下。
531.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約60pM或60pM以下。
532.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約50pM或50pM以下。
533.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約40pM或40pM以下。
534.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約30pM或30pM以下。
535.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約20pM或20pM以下。
536.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約19pM或19pM以下。
537.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約18pM或18pM以下。
538.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約17pM或17pM以下。
539.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約16pM或16pM以下。
540.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約15pM或15pM以下。
541.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約14pM或14pM以下。
542.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約13pM或13pM以下。
543.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約12pM或12pM以下。
544.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約10pM或10pM以下。
545.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約5pM或5pM以下。
546.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其IC50在人類澱粉素受體結合分析(分析V)中為約1000pM或1000pM以下。
547.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約1000pM或1000pM以下。
548.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約900pM或900pM以下。
549.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約800pM或800pM以下。
550.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約700pM或700pM以下。
551.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約600pM或600pM以下。
552.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約500pM或500pM以下。
553.如前述態樣151至542中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約90pM或90pM以下。
554.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約80pM或80pM以下。
555.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約70pM或70pM以下。
556.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約60pM或60pM以下。
557.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約50pM或50pM以下。
558.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約40pM或40pM以下。
559.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約30pM或30pM以下。
560.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約20pM或20pM以下。
561.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約19pM或19pM以下。
562.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約18pM或18pM以下。
563.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約17pM或17pM以下。
564.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約16pM或16pM以下。
565.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約15pM或15pM以下。
566.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約14pM或14pM以下。
567.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約13pM或13pM以下。
568.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約12pM或12pM以下。
569.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約10pM或10pM以下。
570.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物之EC50在人類澱粉素受體功能分析IIb中為約5pM或5pM以下。
571.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物選自表13。
572.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其中該衍生物選自表14。
573.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，其物理上穩定。
574.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，當在如本文所揭示之分析III中測試時其物理上穩定。
575.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，當在如本文所揭示之分析IIIa中測試時其物理上穩定。
576.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，當在如本文所揭示之分析III中測試時其具有儘可能高之滯後時間及回收率。
577.如前述態樣163至515中任一項之米梅林衍生物，當在如本文所揭示之分析IIIa中測試時其具有儘可能高之滯後時間及回收率。
578.如前述態樣163至577中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽或米梅林衍生物降低食慾。
579.如前述態樣163至578中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽或米梅林衍生物增加食慾。
580.如前述態樣163至580中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽或米梅林衍生物減少食物攝入。
581.如前述態樣163至581中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽或米梅林衍生物增加食物攝入。
582.如前述態樣163至582中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽或米梅林衍生物減輕體重。
583.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其中該米梅林肽或米梅林衍生物增加體重。
584.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其顯示在投予3nmol/kg或30nmol/kg之後根據分析I測試之大鼠中之食物攝入減少。
585.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其顯示在投予3nmol/kg或30nmol/kg之後根據分析I測試之大鼠中之食物攝入減少。
586.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其顯示根據分析I測試之大鼠中之食物攝入減少，此可在投予3nmol/kg或30nmol/kg之後0-24小時內看到。
587.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其顯示根據分析I測試之大鼠中之食物攝入減少，此可在投予3nmol/kg或30nmol/kg之後0-24及/或24-48小時內看到。
588.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其顯示根據分析I測試之大鼠中之食物攝入減少至少10%，此可在投予3nmol/kg或30nmol/kg之後0-24小時內看到。
589.如前述163至583中任一項之米梅林衍生物，其顯示根據分析I測試之大鼠中之食物攝入減少至少10%，此可在投予3nmol/kg或30nmol/kg之後24-48小時內看到。
590.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其選自表8中所列之化合物。
591.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其選自表9中所列之化合物。
592.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其選自表10中所列之化合物。
593.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其選自表11中所列之化合物。
594.如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其選自表12中所列之化合物。
595.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽或如前述態樣163至583中任一項之米梅林衍生物，其具有低免疫原性。
596.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽或如前述態樣162至583中任一項之米梅林衍生物，其具有如分析XI中所揭示藉由免疫原性預測測定之低免疫原性。
597.如前述態樣1至162中任一項之米梅林肽或如前述態樣162至 583中任一項之米梅林衍生物，其為澱粉素及/或降鈣素受體之促效劑。
598.一種醫藥調配物，其包含如態樣1至587中任一項之米梅林肽或米梅林衍生物。
599.一種水性醫藥調配物，其包含米梅林肽1至162或如前述態樣162至583中任一項之米梅林衍生物，其中該調配物適用於注射且包含醫藥學上可接受之成分。
600.如態樣599之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之成分選自pH緩衝劑、張力劑及抗微生物劑。
601.如態樣599至600之醫藥調配物，其中該等醫藥學上可接受之成分中之一或多者選自由以下組成之清單：甘油、磷酸酯、丙二醇、苯酚、間甲酚或苯酚與間甲酚之組合或該等所列成分之等效物。
602.如態樣599至600之醫藥調配物，其中a.該磷酸酯以約4mM至約12mM之間的範圍存在，b.該丙二醇為約1mg/mL至約30mg/mL，c.間甲酚為約5mM至約40mM，d.苯酚為約5mM至約90mM，e.該米梅林肽濃度在約0.001mM至約15mM之濃度內選擇，及f.該甘油為約1mg/mL至約30mg/mL。
603.如態樣599至600之醫藥調配物，其中a.該磷酸酯以約4mM至約12mM，較佳約6mM至約10mM，更佳約7mM至約9mM之間的範圍，甚至更佳約8mM存在，b.該丙二醇為約1mg/mL至約30mg/mL，較佳約5mg/mL至約25 mg/mL，更佳約10mg/mL至約20mg/mL，甚至更佳約14mg/mL，c.間甲酚為約5mM至約40mM，較佳約10mM至約35mM，更佳約20mM至約35mM，甚至更佳約30mM，d.苯酚為約5mM至約90mM，較佳約10mM至約70mM，更佳約30mM至約65mM，甚至更佳約58mM，e.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇，f.該甘油為約1mg/mL至約30mg/mL，較佳約5mg/mL至約25mg/mL，更佳約10mg/mL至約20mg/mL，甚至更佳約16mg/mL。
604.如態樣599至600中任一項之醫藥調配物，其中抗微生物劑之濃度，亦即苯酚、間甲酚或苯酚與間甲酚之組合之該濃度經選擇以適應食物與藥物管理局(Food and Drug Administration，USA)或歐洲藥物管理局(European Medicine Agency，EU)對於所選濃度之肽之抗微生物保存之要求。
605.如態樣586至589中任一項之醫藥調配物，其中苯酚之濃度經選擇以適應食物與藥物管理局(USA)或歐洲藥物管理局對於所選濃度之肽之抗微生物保存之要求。
606.如態樣599至600之醫藥調配物，其中a.該磷酸酯為約8mM，b.該丙二醇為約14mg/mL，c.苯酚為約58mM，d.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇。
607.如態樣599至600之醫藥調配物，其中a.該磷酸酯為約8mM，b.該丙二醇為約14mg/mL，c.苯酚為約58mM，視情況該苯酚可用間甲酚交換或與如前述態樣599至606中任一項之間甲酚組合，d.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇。
608.如態樣599至607中任一項之醫藥調配物，其中pH在約6.6至約8.6之間，較佳在約7.0至約8.4之間，更佳約7.4至約8.2。
609.如態樣599至608中任一項之醫藥調配物，其中pH為約7.4。
610.如態樣599至609之醫藥調配物，其中pH為約8.2。
611.如態樣599至610中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含實施例編號40或46之化合物及磷酸酯，較佳在約8-10mM之間，及a.視情況存在之在約19-60mM之間，較佳約19mM、約30mM、約50mM或約58mM之苯酚或間甲酚，及b.進一步視情況存在之約10-20mg/mL，較佳約14mg/mL之丙二醇，c.進一步視情況包含約10mg/mL至100mg/mL，較佳約10mg/mL、約16mg/mL之甘油，d.進一步視情況包含至多50mM之NaCl，e.進一步視情況包含在5-15mM之間的範圍內，較佳10mM之HEPES，f.在pH 7.4或8.2下。
612.如具體實例599至611中任一項之醫藥調配物，其中該調配物 包含實施例編號40或46之化合物，其中該調配物由選自由以下組成之群的調配物中之任一者中選出：調配物F1至F38，較佳調配物F3、F4、F7、F8、F13、F14、F15、F16、F21、F22、F23、F24、F25、F26、F27、F28。
613.如態樣599至612中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含實施例編號2之化合物，其中該調配物選自由如下調配物組成之清單：F39-120。
614.如態樣599至613中任一項之醫藥調配物，其中該調配物具有在pH 4至pH 9範圍內之任何pH。
615.如態樣599至614中任一項之醫藥調配物，其中該調配物具有中性pH。
616.如態樣599至615中任一項之醫藥調配物，其中該調配物之pH為約pH 6.5至pH 8。
617.如態樣599至616中任一項之醫藥調配物，其中該調配物之pH為約pH 6.5至pH 7。
618.如態樣599至617中任一項之醫藥調配物，其中該調配物之pH為約pH 7至pH 7.5。
619.如態樣599至618中任一項之醫藥調配物，其進一步包含另一米梅林肽或米梅林衍生物。
620.一種醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其包含如態樣1至162中任一項之米梅林肽或如態樣162至583中任一項之衍生物且進一步包含其他肽。
621.一種醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其包含如態樣1至162 中任一項之米梅林肽或如態樣162至583中任一項之衍生物且進一步包含其他肽，其中該等其他肽用於治療肥胖症。
622.一種醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其包含如態樣1至162中任一項之米梅林肽或如態樣162至583中任一項之衍生物或如態樣619至622中任一項之調配物且進一步包含用於治療肥胖症之其他肽。
623.如態樣622或623中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中用於治療肥胖症之該等其他肽為任何GLP-1肽。
624.如態樣623之醫藥調配物，其中該GLP-1肽為GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物。
625.如態樣623或624中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中該GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物為索馬魯肽(semaglutide)或利拉魯肽。
626.如前述態樣620至625中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中a.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇，b.GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物為索馬魯肽或利拉魯肽，濃度在約0.5mg/mL與約6mg/mL之間，較佳約0.5mg/mL、約1mg/mL、約1.6mg/mL、約2mg/mL、約3mg/mL、約4.1mg/mL或約6mg/mL。
627.如前述態樣620至625中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中a.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL 至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇，b.GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物為索馬魯肽或利拉魯肽，濃度在約0.5mg/mL與約6mg/mL之間，較佳選自由以下組成之清單：約1mg/mL、約3mg/mL、約6mg/mL，其中該GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物經選擇為利拉魯肽。
628.如前述態樣620至625中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中a.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇，b.GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物為索馬魯肽或利拉魯肽，濃度在約0.5mg/mL與約6mg/mL之間，較佳約0.5mg/mL、約2mg/mL、約4.1mg/mL，其中該GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物經選擇為索馬魯肽。
629.如前述態樣620至625中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中a.該磷酸酯以約4mM至約12mM，較佳約6mM至約10mM，更佳約7mM至約9mM之間的範圍，甚至更佳約8mM存在，b.該丙二醇為約1mg/mL至約30mg/mL，較佳約5mg/mL至約25mg/mL，更佳約10mg/mL至約20mg/mL，甚至更佳約14mg/mL，c.間甲酚為約5mM至約40mM，較佳約10mM至約35mM，更佳約 20mM至約35mM，甚至更佳約30mM，d.苯酚為約5mM至約90mM，較佳約10mM至約70mM，更佳約30mM至約65mM，甚至更佳約58mM，e.該米梅林肽濃度在約0.001mg/mL至約15mg/mL，較佳約0.01mg/mL至約10mg/mL，更佳約0.1mg/mL至約1mg/mL之濃度內選擇，f.GLP-1化合物、GLP-1類似物或GLP-1衍生物為索馬魯肽或利拉魯肽，其濃度在約0.5mg/mL與約6mg/mL之間，較佳約0.5mg/mL、約2mg/mL、約4.1mg/mL，g.該甘油為約1mg/mL至約30mg/mL，較佳約5mg/mL至約25mg/mL，更佳約10mg/mL至約20mg/mL，甚至更佳約16mg/mL。
630.如態樣620至625中任一項之醫藥調配物，其中抗微生物劑之濃度，亦即苯酚、間甲酚或苯酚與間甲酚之組合之該濃度經選擇以適應食物與藥物管理局(USA)或歐洲藥物管理局(EU)對於肽之所選總抗微生物保存之保留的要求。
631.如態樣615至618中任一項之醫藥調配物，其中苯酚之濃度經選擇以適應食物與藥物管理局(USA)或歐洲藥物管理局對於所選總濃度之肽之抗微生物保存之要求。
632.如前述態樣620至631中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中pH在約7.2至約8.6之間。
633.如態樣620至632之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中pH在約7.2至約8.6之間，其中當該GLP-1衍生物為索馬魯肽時該pH經選擇為約7.4且當該GLP-1衍生物經選擇為利拉魯肽時該pH經選擇為約8.2。
634.如態樣620至633中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中該等調配物、共調配物或共治療劑選自由以下組成之清單：F121-150。
635.如態樣620至634中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中該GLP-1化合物及該米梅林肽將不影響根據分析(XV)量測之彼此pK特徵(如表20中針對化合物之選擇所描述)。
636.如態樣620至635中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中該GLP-1化合物及該米梅林肽將不影響根據分析(XV)量測之彼此pK特徵，其中該米梅林肽為實施例編號2或實施例編號46之化合物且該GLP-1化合物為利拉魯肽。
637.如態樣620至636中任一項之醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其進一步包含用於治療2型糖尿病或其他代謝症候群之其他肽/多肽。
638.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用作醫藥品。
639.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療罹患超重或肥胖症之個體。
640.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療罹患體重不足之個體。
641.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療罹患食慾降低之個體。
642.如態樣639之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中當如分析(XIV)所描述量測時，包含根據本發明之米梅林化 合物之該調配物誘導DIO大鼠之體重減輕約4%至約12%之間，最佳約10%。
643.如態樣639之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中當如分析(XIV)所描述量測時，包含根據本發明之米梅林化合物之該調配物誘導DIO大鼠之體重減輕約4%至約12%之間，最佳約10%，其中該化合物為呈表36中給定之濃度的實施例化合物編號2。
644.如態樣639之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中當如分析(XIV)所描述量測時，米梅林肽與GLP-1肽之該共調配物或共治療劑誘導DIO大鼠之體重減輕約5%至約20%，較佳約8%至約12%之間，最佳約10%。
645.如態樣639之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其中當如分析(XIV)所描述量測時，米梅林肽與GLP-1肽之該共調配物或共治療劑誘導DIO大鼠之體重減輕約5%至約20%，較佳約8%至約12%之間，最佳約10%，其中該等化合物為呈表36中給定之濃度的實施例化合物編號2及利拉魯肽。
646.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療肥胖症，其中罹患肥胖症之人類個體之BMI可為30；此個體亦可稱為肥胖。
647.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療肥胖症，其中罹患肥胖症之人類個體之BMI可為35或BMI在30至<40範圍內。
648.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療肥胖症，其中該肥胖症為重度肥胖症或病態 肥胖症，其中該人類個體之BMI可為40。
649.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療超重個體，其中該個體之BMI可為25，諸如BMI為27。
650.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物、醫藥調配物或共調配物。
651.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物、醫藥調配物或共調配物，其用於治療骨質疏鬆。
652.如前述態樣中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物，其用於治療I型或II型糖尿病。
653.如前述態樣1至625中任一項之米梅林肽、衍生物或醫藥調配物、共調配物或共治療劑，其用於治療神經性病變疼痛。
654.如態樣653之用途，其中該神經性病變疼痛選自以下之清單：脊椎管狹窄、偏頭痛、糖尿病神經病變及複雜區域疼痛症候群。
定義
受體促效劑可定義為結合至受體且引發對於天然配位體典型之反應的肽或類似物。完全促效劑可定義為引發與天然配位體量值相同之反應的促效劑(參看例如「Principles of Biochemistry」,AL Lehninger,DL Nelson,MM Cox,第二版,Worth Publishers,1993,第763頁)。
因此，例如，「澱粉素受體促效劑(Amylin receptor agonist)」可定義為能夠結合至澱粉素受體且能夠將其活化之化合物。且「完全」澱粉素受體促效劑可定義為能夠引發類似於天然澱粉素之量值的澱粉素受體 反應之澱粉素受體促效劑。澱粉素受體促效劑將通常亦為降鈣素受體促效劑。澱粉素受體促效劑之實例為人類澱粉素、普蘭林肽及降鈣素。
如本文所用之術語「人類澱粉素(human amylin)」係關於具有以下序列之多肽人類澱粉素KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY(SEQ ID NO：2)
其結構可顯示為
如本文所用之術語「普蘭林肽(pramlintide)」係關於具有以下序列之肽KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(SEQ ID NO：3)
其結構可顯示為
普蘭林肽在兩個Cys殘基與C端醯胺基之間具有二硫橋鍵。
術語「降鈣素(calcitonin)」意謂鮭魚降鈣素或人類降鈣素。
術語「鮭魚降鈣素(salmon calcitonin)」或「sCT」意謂如Niall等人(1969),Biochemistry第64卷,圖2中所揭示之鮭魚降鈣素之天然蛋白質序列。鮭魚降鈣素為由32個胺基酸及如下序列組成之多肽CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO：4)
其結構可顯示為 其具有在多肽鏈之胺基末端處的第一與第七胺基酸之間的二硫橋鍵及在羧基末端胺基酸處的對於其生物活性必需的脯胺醯胺基。
術語「人類降鈣素(human calcitonin)」意謂如Niall等人(1969),Biochemistry第64卷,圖2中所揭示之人類降鈣素之天然蛋白質序列。人類降鈣素為由32個胺基酸及如下序列組成之多肽CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP(SEQ ID NO：5)
其結構可顯示為
其具有在多肽鏈之胺基末端處的第一與第七胺基酸之間的二硫橋鍵，該二硫橋鍵對於其生物活性必需，及在羧基末端胺基酸處之脯胺醯胺基。
如本文所用之術語「米梅林」指具有以下序列之蛋白質EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQ ID NO：1)
米梅林為新穎澱粉素及降鈣素受體促效劑，與鮭魚降鈣素具有小於60%序列一致性且不具有二硫橋鍵。
如本文所用之術語「類似物(analogue)」描述包含一或多個胺基酸修飾之肽，胺基酸修飾諸如(但不限於)針對任何天然或非天然胺基酸、合成胺基酸或肽模擬物，胺基酸殘基中之任一者之取代及/或一或多種缺失及/或一或多種添加及/或側鏈在任何可用位置處與天然或非天然胺 基酸、合成胺基酸或肽模擬物中之任一者之附接。胺基酸殘基之添加或缺失可在肽之N端處及/或在肽之C端處進行。
因此如本文所用之術語「米梅林類似物(mimylin analogue)」或「米梅林之類似物(analogue of mimylin)」指肽，其中一或多個胺基酸相對於SEQ ID NO：1已經修飾。如本文所用之術語「米梅林肽(mimylin peptide)」指包含米梅林或其類似物之化合物之群組。術語「米梅林肽」將因此亦涵蓋術語「主鏈(backbone)」及「多肽(polypeptide)」。
當在本文中使用時，術語「天然胺基酸(natural amino acid)」為選自由以下組成之群的胺基酸(常見三字母代碼及單字母代碼在括弧中)：甘胺酸(Gly及G)、脯胺酸(Pro及P)、丙胺酸(Ala及A)、纈胺酸(Val及V)、白胺酸(Leu及L)、異白胺酸(Ile及I)、甲硫胺酸(Met及M)、半胱胺酸(Cys及C)、苯丙胺酸(Phe及F)、酪胺酸(Tyr及Y)、色胺酸(Trp及W)、組胺酸(His及H)、離胺酸(Lys及K)、精胺酸(Arg及R)、麩醯胺酸(Gln及Q)、天冬醯胺(Asn及N)、麩胺酸(Glu及E)、天冬胺酸(Asp及D)、絲胺酸(Ser及S)及蘇胺酸(Thr及T)。若在本發明中任何地方，參考米梅林肽、類似物或衍生物或根據本發明之包含或不包含G、P、A、V、L、I、M、C、F、Y、H、K、R、Q、N、E、D、S或T之肽，則在不進一步規定的情況下意謂胺基酸。若不另外指示，則用單字母代碼以大寫字母指示之胺基酸指示L-同功異構物，然而若胺基酸用小寫字母指示，則此胺基酸以其D-形式使用/應用。
若由於鍵入錯誤，存在與常用代碼之偏差，則應用常用代碼。存在於本發明之米梅林肽中之胺基酸較佳為可藉由核酸編碼之胺基酸。
若類似物含有大於33個胺基酸殘基或小於33個胺基酸殘基，則熟習此項技術者可仍將該序列與米梅林(SEQ ID NO：1)之序列比對以測定對應各別胺基酸殘基之位置編號。測定兩個類似物之間的「序列一致性」之方法，比對兩個肽米梅林及[23Y,30S,31G]米梅林(亦即實施例編號24bb)。米梅林類似物相對於米梅林之序列一致性藉由比對的相同殘基之數目減不同殘基之數目除以米梅林(亦即SEQ ID NO：1)中殘基之總數給出。因此，在該實施例中序列一致性為(33-3)/33。適合比對程序可用為「尼德(needle)」(其為尼德曼-翁施比對(Needleman-Wunsch alignment))之適合比對程序測試。用於此比對程序之演算法描述於Needleman,S.B.及Wunsch,C.D.,(1970),Journal of Molecular Biology,48：443-453中。
在SEQ ID NO：1之編號序列中，且根據此項技術中之現有實務，在N端處之胺基酸殘基麩胺酸(E)指定編號1且隨後胺基酸殘基連續編號，在C端以指定編號33之脯胺酸(P)結束。因此，一般而言，本文中對胺基酸殘基之位置編號之任何參考在33個胺基酸的序列中提供其位置；該33個胺基酸的序列為米梅林之類似物。舉例而言，對在位置14處修飾之類似物之參考可指其中類似物中來自33個胺基酸之第14胺基殘基已經修飾的類似物。
換言之，類似物之胺基酸序列編號相對於33個胺基酸的序列提供各類似物之位置，其中編號連續且在自N端至C端之方向上遞增。
類似物可參考經修飾之米梅林(SEQ ID NO：1)中胺基酸殘基之數目，亦即藉由其位置及修飾之性質來描述。以下為合適類似物命名法之非限制性實施例。
舉例而言：[I9]-米梅林表示其中米梅林之變化為用I取代位置9中之A(如在實施例化合物10中)的米梅林類似物(米梅林)。
一個實施例亦可為相對於米梅林類似物之名稱des1，其指其中N端胺基酸麩胺酸已缺失之類似物。其中N端胺基酸已缺失之米梅林類似物亦可稱為des1米梅林。
[des1,4K,30S,31G]米梅林表示其中位置1處之E已缺失且位置4中之E已經K取代、位置30中之P經S取代且位置31中之E經G取代之米梅林類似物(米梅林)。
若額外胺基酸(諸如麩胺酸(E))在位置1之前的位置中添加至N端，則胺基酸變化將指示為-1E，因為不存在位置0。在態樣中此可用術語無胺基酸存在於位置-1中描述，因此如本文所用之術語「無胺基酸」等效於術語「不存在」，其意謂參考之位置僅不包含任何胺基酸殘基。
因此化合物83(實施例編號83)之衍生物之類似物如下命名：[-1E,1A,23Y，30S,31G]米梅林且因此揭示一個序列，其中E添加至N端胺基酸，N端胺基酸自E至A經修飾，SEQ ID NO：1中位置30之P經S取代且SEQ ID NO：1之位置31中之E經G取代。
在米梅林肽，諸如實施例編號130bb中，23aQ、23bT、23cY之指示意謂相對於SEQ ID NO：1之編號QTY已插入在胺基酸位置23與位置24之間且位置23中之胺基酸為原始胺基酸L。米梅林肽1300bb之序列因此為ASGLSTAVLGRLSQELHELQTLQTYPRTETGSQTY(SEQ ID NO：130)。
如自以上實施例顯而易見，可藉由胺基酸殘基之全稱、其單字母代碼及/或其三字母代碼鑑別胺基酸殘基。此三種方式完全等效。
如本文所用之表述「符合(conforms to)」、「對應於(corresponds to)」、「等效於……之位置(a position equivalent to)」或「對應位置(corresponding position)」可用於參考SEQ ID NO：1使米梅林類似物中之修飾位點特性化。等效、相同或對應位置易於例如藉由簡單手寫及目測推斷；及/或可使用標準蛋白質或米梅林肽比對程序，諸如「尼德」，其為尼德曼-翁施比對。在Needleman,S.B.及Wunsch,C.D.,(1970),Journal of Molecular Biology,48：443-453及Myers及W.Miller於「Optimal Alignments in Linear Space」CABIOS(生物科學中之電腦應用(computer applications in the biosciences))(1988)4：11-17中之比對程序中描述演算法。關於比對，可使用預設計分矩陣BLOSUM62及預設單位矩陣，且空隙中第一殘基之罰分可設定在-10下且空隙中額外殘基之罰分在-0.5下。
命名本文之衍生物係如下進行：[Y(C)aa1X(S)aa2]P(式1)，其中P為肽(諸如米梅林)，aa1及aa2描述該肽之一個、多個或無胺基酸修飾，(S)揭示附接至肽之側鏈且X描述附接位點。當側鏈(S)在N端或特定位置(諸如K4，其隨後針對米梅林衍生物例示將指對應於SEQ ID NO：1在位置4中用K取代胺基酸E)中附接時，式1中之X可因此指示附接側鏈(S)之N端。式1中之Y(C)可貫穿序列置放(每當相關時)，且指示化學性質之胺基酸序列的額外修飾是否存在；Y指示位置，因此「c端(-)」指示化學變化存在於c端中。「c端(-)」之(-)意謂「酸」，因此「c端(-)」意謂c端酸。若在命名中提及「N端(乙醯基)」， 則此意謂乙醯基
存在於N端代替常規α胺基。若C為「c端 (-)」，則肽之c端為c端酸而非c端醯胺。若在衍生物名稱中不指示「c端(-)」，則根據本發明之衍生物之c端為c端醯胺。
以下為合適衍生物命名法之非限制性實施例。
[N端(C18二酸-gGlu)]米梅林表示米梅林衍生物，其中米梅林在N端中具有包含C18二酸作為延長部分及gGlu作為連接子之側鏈。
[N端(C18二酸-gGlu)2P,9V]米梅林表示米梅林衍生物，其中相對於SEQ ID NO：1之編號包含修飾2P及9V之米梅林類似物在N端用包含C18二酸作為延長部分及gGlu作為連接子之側鏈衍生。
米梅林肽可在胺基酸殘基中之一或多者上包含一或多個側鏈。此等米梅林肽亦可稱作米梅林衍生物或鮭魚降鈣素衍生物。
如本文所用之術語「衍生物(derivative)」意謂化學修飾之肽，其中一或多個側鏈已共價附接至肽。術語「側鏈(side chain)」亦可稱為「取代基(substituent)」。包含此等側鏈之衍生物將因此為「衍生」肽或「衍生」類似物。
如本文所用之術語「米梅林化合物」指參考米梅林主鏈包含主鏈的本發明類似物及衍生物。諸如(但不限於)表1及4之化合物。
在一特定具體實例中，側鏈能夠與白蛋白形成非共價聚集物且可因此亦稱為「白蛋白結合部分(albumin binding moiety)」，從而促進衍生物隨著血流循環，且亦具有延長衍生物之作用時間之效果，因為米梅林 衍生物與白蛋白之聚集物僅緩慢崩解以釋放活性醫藥成分。因此，「取代基」或「側鏈」整體上較佳稱為「白蛋白結合部分」。
如本文所用之術語「白蛋白結合部分」指能夠非共價結合至白蛋白，亦即具有白蛋白結合親和力之任何化學基團。在一些具體實例中，白蛋白結合部分包含醯基。
在另一具體實施例中，側鏈包含尤其與白蛋白結合相關且從而與延長相關之部分，該部分可因此稱為「延長部分(protracting moiety)」或「延長子(protractor)」。延長部分可接近、較佳處於相對於其與肽之連接點的白蛋白結合部分之末端(或遠端或自由端)。
在又一特定具體實例中側鏈包含在延長部分及與肽之附接點之間的部分，該部分可稱為「連接子」、「連接部分」、「間隔子」或其類似物。連接子可視情況選用，且因此在彼情況下側鏈可與延長部分一致。
白蛋白結合部分、延長部分或連接子可藉由醯化，亦即經由在其(白蛋白結合部分、延長部分或連接子之)羧酸基與離胺酸殘基或N端中之胺基酸殘基之胺基之間形成之醯胺鍵共價附接至米梅林肽之離胺酸殘基。額外或替代結合化學方法包括烷化、酯形成或醯胺形成或與半胱胺酸殘基偶合，諸如藉由順丁烯二醯亞胺或鹵乙醯胺(諸如溴-/氯-/碘-)偶合。
在一較佳具體實例中，較佳包含延長部分及連接子之白蛋白結合部分之活性酯在醯胺鍵形成下共價連接至離胺酸殘基之胺基，較佳其ε胺基，如以上所說明。
除非另外說明，否則當參考離胺酸殘基或N端胺基酸之醯化時，應理解為參考該離胺酸殘基之ε-胺基或N端胺基酸之α-胺基。
本文關於離胺酸所用之術語「ε胺基(epsilon amino group)」或「ε-胺基(ε-amino group)」指使用IUPAC標準編號慣例在6位置處之胺基。術語「α胺基(alpha amino group)」或「α-胺基(α-amino group)」指使用IUPAC標準編號慣例在2位置處之胺基。吾人提及以下結構。
如本文所用之術語「連接子」包括可將部分，諸如化學部分接合至米梅林肽，諸如米梅林肽主鏈之適合側鏈。因此，連接子及化學部分一起成為側鏈。接合至連接子之部分可為任何適合之部分。實例包括白蛋白結合部分。
如本文所用之連接子在米梅林肽主鏈上之胺基與部分(諸如白蛋白結合部分)上之醯基之間提供橋接或連接。連接子可結合至或接近N端胺基酸殘基。較佳地連接子在米梅林類似物之位置1中結合至胺基酸。
連接子之另一實例為至少一種胺基酸與胺之組合。
根據本發明之另一連接子OEG之式顯示在以下：
連接子可有助於及/或增強部分(例如白蛋白結合部分)之結合效果，例如包含γ Glu之連接子可增強米梅林肽之白蛋白結合效果。
藉由使用術語「γ Glu(gammaGlu)」或「gGlu」或「γ-L-Glu」 意謂具有以下結構之胺基酸且在本文中可互換使用(亦顯示於圖2中)：
藉由使用術語「γ Glu-OEG」意謂具有以下結構之部分：
藉由使用術語「γ Glu-OEG-OEG」意謂具有以下結構之部分：
術語「脂肪酸(fatty acid)」指具有4至28個碳原子之脂族單羧酸，其較佳未分支，且其可為飽和或不飽和。在本發明中包含10至16個胺基酸之脂肪酸較佳。
術語「脂肪二酸(fatty diacid)」指如上文所定義但在ω位置中具有另一羧酸基之脂肪酸。因此，脂肪二酸為二羧酸。在本發明中包含14至20個胺基酸之脂肪酸較佳。
如本文所用之術語「取代基」或「側鏈」意謂鍵結，尤其共價鍵結至胺基酸殘基，尤其胺基酸殘基上之任何可用位置的任何適合之部分。典型地，適合之部分為化學部分。
可藉由本領域內已知之若干方法測定「白蛋白結合親和力」。在一種方法中待測試之化合物用例如125I或3H放射性標記且用固定白蛋白培育(Kurtzhals等人,Biochem.J.,312,725-731(1995))。計算相對於標準物，化合物之結合。在另一方法中將相關化合物放射性標記且其與固定在 例如SPA珠粒上之白蛋白之結合藉由待測試化合物之稀釋系列競爭。競爭之EC50值為化合物親和力之量度。在第三方法中，在白蛋白之不同濃度下測試化合物之受體親和力或效能，且化合物之相對親和力或效能隨白蛋白濃度之改變反映其對白蛋白之親和力。
術語「二硫橋鍵」可互換用於術語「雙硫鍵」。
本發明之米梅林肽展示良好效能。術語「效能(potency)」用於描述給定化合物在其中對數濃度與化合物之效果之間的S形關係已確立之分析中的效果。此外，反應應自0至100%變化。EC(有效濃度)50可用於描述在分析中，諸如在功能分析中產生50%反應之給定化合物之濃度。
本發明之米梅林肽展示良好活性。術語「活性(activity)」指降低食慾及/或增加飽腹感之能力。活性可藉由降低食慾之能力測試，如例如本文分析(I)中所描述。
本發明之米梅林肽展示良好物理穩定性。術語根據本發明之米梅林肽或其調配物之「物理穩定性(physical stability)」指由於暴露於熱-機械應力及/或與去穩定化之界面及表面(諸如疏水表面及界面)之相互作用米梅林肽不形成生物失活及/或不可溶聚集物之傾向。水性米梅林肽調配物之物理穩定性可藉助於如本文中他處所描述之視覺檢查、ThT原纖維化分析(有時稱為ThT原纖維生成分析)及/或濁度量測評估。調配物之目視檢查在強集中光中在深色背景下進行。調配物之濁度藉由視覺記分表徵，其將濁度分為例如0至3之等級(顯示無濁度之調配物對應於視覺記分0，且在日光下顯示視覺濁度之調配物對應於視覺記分3)。調配物在其在日光下顯示視覺濁度時，關於蛋白質聚集，可歸類為物理不穩定。或者，可藉由 熟習此項技術者熟知之簡單濁度量測來評估調配物之濁度。
本發明之米梅林肽展示良好化學穩定性。術語根據本發明之米梅林肽或其調配物之「化學穩定性(chemical stability)」指米梅林肽結構中無化學共價變化，因此避免形成與親本(天然)米梅林肽結構相比具有潛在較少效能及/或潛在增加之免疫原性特性的化學降解產物。視親本米梅林肽之類型及性質及米梅林肽暴露之環境而定，可形成多種化學降解產物。化學降解可最可能不完全避免且如熟習此項技術者所熟知，在肽調配物之儲存及使用期間通常可見增加量之化學降解產物。大多數肽易於去醯胺化，去醯胺化為如下過程，其中麩醯胺醯基或天冬醯胺醯基殘基中之側鏈醯胺基水解形成自由羧酸。其他降解路徑包括形成高分子量轉化產物，其中兩個或兩個以上肽分子經由轉醯胺及/或二硫鍵相互作用彼此共價結合，引起共價結合二聚物、寡聚物及聚合物降解產物之形成(Stability of Protein Pharmaceuticals,Ahern.T.J.及Manning M.C.,Plenum Press,New York 1992)。氧化(例如甲硫胺酸殘基之氧化)可作為化學降解之另一變化形式提及。可藉由在暴露於不同環境條件後的多個時間點下量測化學降解產物之量(通常可藉由例如提高溫度加速降解產物形成)來評估米梅林肽調配物之化學穩定性。各個別降解產物之量通常使用多種層析技術(例如SEC-HPLC及/或RP-HPLC)視分子尺寸及/或電荷而定藉由分離降解產物來測定。
儘管本文中已說明且描述本發明之某些特徵，但一般技術者現在應能設想諸多修改、替代、變化及等效物。因此，應理解，所附態樣意欲涵蓋如屬於本發明之真實精神內的所有此類修改及變化。
GLP-1化合物之非限制性實例包括天然GLP-1、GLP-1類似物或GLP-1衍生物。在其最廣泛含義中，術語「天然GLP-1(natural GLP-1)」指肽之升糖素家族或腸促胰島素類似物家族之天然存在之分子。肽之升糖素家族藉由前升糖素原基因編碼且包涵具有高同源度之三種較小肽，亦即升糖素(1-29)、GLP-1(1-37)及GLP-2(1-33)。術語「天然GLP-1」亦指人類GLP-1(7-37)，其序列以SEQ ID NO：1揭示於WO 2006097537中且以引用的方式包括在本文中，且指人類GLP-1(7-36)NH2。腸促胰島素類似物為在蜥蜴中表現之肽且如GLP-1，為促胰島素的。天然存在之腸促胰島素類似物之實例為腸促胰島素類似物-3及腸促胰島素類似物-4。
在一特定具體實例中，術語「天然GLP-1」指升糖素(1-29)、GLP-1(1-37)及GLP-2(1-33)、人類GLP-1(7-37)、人類GLP-1(7-36)NH2、腸促胰島素類似物-3及腸促胰島素類似物-4。
在一特定具體實例中，術語「GLP-1化合物」不包括人類GLP-1(7-36)NH2。在一特定具體實例中，術語「GLP-1化合物」不包括人類GLP-1(7-37)。
在一特定具體實例中，術語「GLP-1化合物」不包括升糖素。
在一特定具體實例中，術語「GLP-1化合物」不包括人類GLP-1(7-36)NH2及升糖素或不包括人類GLP-1(7-36)NH2、人類GLP-1(7-37)及升糖素。
在一更特定具體實例中，術語「天然GLP-1」僅僅指人類GLP-1(7-37)。
在其最廣泛含義中，如本文所用之術語「GLP-1類似物 (GLP-1 analogue)」或「GLP-1之類似物(analogue of GLP-1)」指天然GLP-1之類似物。其不包括如諸如本文所定義之天然GLP-1。特定言之，術語「GLP-1類似物」不包括升糖素(1-29)、GLP-1(1-37)及GLP-2(1-33)、人類GLP-1(7-37)、人類GLP-1(7-36)NH2、腸促胰島素類似物-3及腸促胰島素類似物-4。
在一特定具體實例中，如本文所用之術語「GLP-1類似物」或「GLP-1之類似物」指人類GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)NH2之類似物。
GLP-1類似物之非限制性實例包含艾塞那肽(exenatide)及他司魯肽(taspoglutide)。
在一特定具體實例中，與參考之天然GLP-1相比或特定言之與人類GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1(7-37)相比，「GLP-1類似物」包含具有最多17個胺基酸修飾(亦即總計至多17個胺基酸已經修飾，其中變化可為胺基酸取代、添加及/或缺失)之類似物。
未針對其規定光學異構體之所有胺基酸應理解為意謂L-異構體。
在本發明之具體實例中，相對於參考之天然GLP-1或特定言之相對於人類GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1(7-37)，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多17個已經修飾(取代、缺失、添加或其任何組合)之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多15個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多10個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多8個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多7個已經修飾之胺基酸。在本發明之 具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多6個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多5個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多4個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多3個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，GLP-1化合物或GLP-1類似物包含最多2個已經修飾之胺基酸。在本發明之具體實例中，相對於參考之天然GLP-1或特定言之相對於人類GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1(7-37)，1個胺基酸已經修飾。在一特定具體實例中，此段落之胺基酸修飾相對於人類GLP-1(7-37)。
在一特定具體實例中，與GLP-1(7-37)或GLP-1-(7-36)NH2相比，GLP-1類似物包含在位置34中自Lys至Arg之胺基酸殘基取代，亦即Arg34。在一特定具體實例中，GLP-1類似物具有在位置8中自Ala至Aib(α-胺基-異丁酸)之胺基酸殘基取代，亦即Aib8。在一特定具體實例中，與GLP-1(7-37)或GLP-1-(7-36)NH2相比，GLP-1類似物具有Arg34取代、Aib8取代或Arg34及Aib8取代，及可能有另一種胺基酸修飾。在一特定具體實例中，此段落之胺基酸修飾相對於人類GLP-1(7-37)。
在其最廣泛含義中，如本文所用之術語「GLP-1衍生物」或「GLP-1之衍生物」指選自天然GLP-1或其類似物之親本肽之衍生物。其不包括如諸如本文所定義之天然GLP-1。特定言之，術語「GLP-1衍生物」不包括升糖素(1-29)、GLP-1(1-37)及GLP-2(1-33)、人類GLP-1(7-37)、人類GLP-1(7-36)NH2、腸促胰島素類似物-3及腸促胰島素類似物-4。
在一特定具體實例中，術語「GLP-1衍生物」或「GLP-1之 衍生物」指選自人類GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)NH2或其類似物之親本肽之衍生物。
在一特定具體實例中，如本文所用之術語「GLP-1衍生物」或「GLP-1之衍生物」指選自GLP-1類似物之親本肽之衍生物，其中與參考之天然GLP-1相比或特定言之與人類GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1(7-37)相比或特定言之與人類GLP-1(7-37)相比，該類似物包含最多17個胺基酸修飾。在一個具體實例中，「GLP-1衍生物」，特定言之當與GLP-1(7-37)相比定義時，不包括GLP-1(7-36)NH2。
典型修飾為親本肽之醯胺、碳水化合物、烷基、醯基、酯、聚乙二醇(PEG)基、唾液酸化基團、糖基化基團及其類似者。在一個具體實例中，親本肽為如上文所定義之GLP-1類似物。
在特定具體實例中，側鏈具有至少10個碳原子，或至少15、20、25、30、35或至少40個碳原子。在其他特定具體實例中，側鏈可進一步包括至少5個雜原子，尤其O及N，例如至少7、9、10、12、15、17或至少20個雜原子，諸如至少1、2或3個N原子，及/或至少3、6、9、12或15個O原子。
在一個具體實例中，術語「GLP-1衍生物」指醯基化GLP-1親本肽。在一特定具體實例中，術語「GLP-1衍生物」指醯基化GLP-1親本肽，其中親本肽選自與參考之天然GLP-1相比或特定言之與人類GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1(7-37)相比，包含最多17個胺基酸修飾之GLP-1類似物。
側鏈可藉由醯化共價附接至GLP-1親本肽之離胺酸殘基。 額外或替代結合化學方法包括烷化、酯形成或醯胺形成或與半胱胺酸殘基偶合，諸如藉由順丁烯二醯亞胺或鹵乙醯胺(諸如溴-/氟-/碘-)偶合。
關於製備，側鏈之活性酯在形成醯胺鍵下共價附接至離胺酸殘基之胺基，較佳其ε胺基(此過程稱為醯化)。
較佳側鏈包括例如脂肪酸及脂肪二酸。術語脂肪酸指具有4至28個碳原子之脂族單羧酸。脂肪酸可為分支或未分支。脂肪酸較佳為偶數。脂肪酸可為飽和或不飽和。術語脂肪二酸指如上文所定義但在ω位置中具有另一羧酸基之脂肪酸。因此，脂肪二酸為二羧酸。
在一特定具體實例中，側鏈為具有10至20個碳原子，且較佳14至20或16至18個碳原子，視情況具有間隔子之脂肪酸。
在一特定具體實例中，側鏈為化學式1之視情況具有連接子之脂肪酸：HOOC(CH2)mCO，其中m為8至18整數。在一特定具體實例中，m為12至18或14至16之整數。
在一特定具體實例中，側鏈選自由以下組成之群：HOOC(CH2)14CO-、HOOC(CH2)16CO-、HOOC(CH2)22CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-及CH3(CH2)18CO-。
在一個具體實例中，術語「GLP-1衍生物」包含或指單醯化GLP-1親本肽，亦即如上文所定義之僅包含一種醯化之GLP-1親本肽。
在一特定具體實例中，側鏈為脂肪酸或脂肪二酸，其酸基與GLP-1化合物中之離胺酸殘基之ε胺基較佳經由間隔子形成醯胺鍵。在一個具體實例中，尤其當親本肽為人類GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2或GLP-1類似物時該離胺酸殘基為Lys26。
在一特定具體實例中，側鏈藉助於連接子附接至親本肽。在一特定具體實例中，連接子包含γ-麩胺酸(γ-Glu)及/或1、2或3個OEG分子。在γ Glu中，胺基酸麩胺酸之γ羧基用於連接至另一連接子元件，或離胺酸之ε-胺基。OEG分子亦稱為8-胺基-3,6-二氧雜辛酸之二基團，及/或其可由化學式2表示：-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-。
連接子可包括一或多個γ Glu及/或一或多個OEG。更特定言之，γ Glu及OEG連接子元件可獨立地使用p次，其中p為0或1-3範圍內之整數。較佳連接子之實例為γ Glu、γ Glu-2xOEG及γ Glu-3xOEG，其中在所有情況下Glu之α胺基與延長部分之羧基形成醯胺鍵。
在一特定具體實例中，GLP-1衍生物為與人類GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2相比包含Arg34取代或Arg34及Aib8取代且包含附接至Lys26之側鏈之GLP-1類似物之衍生物。在一特定具體實例中，該側鏈為如上文所定義之脂肪酸，尤其化學式1之脂肪酸，其中m為8至18之整數，視情況其中連接子為γ Glu。
在一個具體實例中，GLP-1衍生物如專利申請案WO 98/08871及WO 06/097537中所定義，其以引用之方式完全包括在本文中。單醯化GLP-1衍生物之非限制性實例可見於彼等申請案中。
GLP-1衍生物之非限制性實例亦包括：- Nε 37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己烷羰基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Imp7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽；- Nε 26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基] 胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，亦稱為索馬魯肽；- Nε 26-[(4S)-4-羧基-4-(十六醯基胺基)丁醯基]-[Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，亦稱為利拉魯肽；- Nε 26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基],Nε 37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽；- Nε 26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-(3-羧基苯氧基)十二醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基],Nε 37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-(3-羧基苯氧基)十二醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽；- 利司那肽(lixisenatide)；- 阿必魯肽(albiglutide)；- 度拉糖肽(dulaglutide)。
在一特定具體實例中，GLP-1衍生物為利拉魯肽或索馬魯肽。
天然GLP-1之化學修飾衍生物可例如如專利US 6,451,762中或Knudsen等人(2000)J Med Chem 43,1664-1669中所描述製備。
當關於數值使用諸如「約」及「大約」之術語時，熟習此項 技術者應立即認識到可與給定值相關之任何效果或結果可在特定值之某一公差內獲得。如本文所用之術語「約」因此意謂在規定數值之合理附近，諸如加或減10%。
實施例
材料及方法
縮寫
用於實施例中之縮寫中的一些如下：Acm：乙醯胺基甲基
BHK：幼倉鼠腎
CHO：中國倉鼠卵巢
HATU：(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲六氟磷酸鹽)
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1,1,3,3四甲六氟磷酸鹽
Fmoc：9 H-茀-9-基甲氧基羰基
Boc：第三丁氧基羰基
Mtt：4-甲基三苯甲基
DCM：二氯甲烷
TIPS：三異丙基矽烷
TFA：三氟乙酸
NMP：1-甲基-吡咯啶-2-酮
HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑
DIC：二異丙基碳化二亞胺
Trt：三苯甲基
BHK tk'ts 13細胞：此細胞系為ts 13，BHK 21之溫度敏感突變體之胸苷激酶缺乏突變體。
一般製備方法
如米梅林之肽之產生在此項技術中眾所周知。
本發明之米梅林肽/米梅林類似物可例如藉由使用t-Boc或Fmoc化學反應或其他沿用已久之技術之經典肽合成，例如固相肽合成產生，參見例如Greene及Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,1999,Florencio Zaragoza Dörwald,「Organic Synthesis on solid Phase」,Wiley-VCH Verlag公司,2000及「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis」,W.C.Chan及P.D.White編,Oxford University Press,2000。
此外或替代地，其可藉由重組方法，即藉由在允許表現肽之條件下於適合之營養培養基中培養宿主細胞來產生，該宿主細胞含有編碼類似物且能夠表現肽的DNA序列。適合於表現此等肽之宿主細胞的非限制性實例為：大腸桿菌(Escherichia coli)、酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)以及哺乳動物BHK或CHO細胞系。
包括非天然胺基酸及/或共價附接N端單肽或二肽模擬物之本發明之彼等肽、類似物或衍生物可例如如實驗部分中所描述產生。或參見例如Hodgson等人：「The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids」,Chemical Society Reviews,第33卷,第7期(2004),第422-430頁；及名稱為「Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues」之WO 2009/083549 A1。
肽及衍生物之製備
米梅林肽序列根據以下提及之米梅林肽合成製備且如表(例如表1或表2)中呈現之化合物根據以下提及之合成製備。
一種米梅林肽合成方法為在基於微波之Liberty肽合成器(CEM公司，North Carolina)上藉由Fmoc化學反應。樹脂為具有約0.25mmol/g之負載之Tentagel S RAM或具有約0.43mmol/g之負載之PAL-ChemMatrix或具有0.5-0.75mmol/g之負載之PAL AM基質。偶合化學物質為使用0.3M之胺基酸溶液及6-8倍之莫耳過量之含DIC/HOAt或DIC/Oxyma之NMP或DMF。偶合條件為在至多70℃下5分鐘。去除保護基在至多70℃下用含10%哌啶之NMP進行。使用之經保護胺基酸為標準Fmoc-胺基酸(由例如Anaspec或Novabiochem或Protein Technologies供應)。
另一種米梅林肽合成方法為在Prelude肽合成器(Protein Technologies，Arizona)上藉由Fmoc化學反應。樹脂為具有約0.25mmol/g之負載之Tentagel S RAM或具有約0.43mmol/g之負載之PAL-ChemMatrix或具有0.5-0.75mmol/g之負載之PAL AM。偶合化學物質為使用0.3M之胺基酸溶液及6-8倍之莫耳過量之含DIC/HOAt或DIC/Oxyma之NMP或DMF。偶合條件為在室溫下單偶合或雙偶合1或2小時。去除保護基用含20%哌啶之NMP進行。使用之經保護胺基酸為標準Fmoc-胺基酸(由例如Anaspec或Novabiochem或Protein Technologies供應)。
脂肪酸、連接子等之N端附接通常藉由在標準肽合成中包括相關架構基塊進行。
當需要離胺酸側鏈之化學修飾時，併入離胺酸作為Lys(Mtt)且N端胺基酸併入序列中作為Boc-胺基酸或若併入N端胺基酸作為Fmoc- 胺基酸，則移除Fmoc基且藉由用含6當量之Boc-碳酸酯及6當量之DIPEA之NMP處理30分鐘保護N端。樹脂用NMP及DCM洗滌且Mtt基藉由使樹脂懸浮在純六氟異丙醇或HFIP/DCM 3：1中20分鐘隨後用DCM及NMP洗滌來移除。離胺酸之化學修飾藉由經由與用於米梅林肽合成相同之方法，亦即藉由在Liberty上之一或多個自動步驟或藉由在室溫下之一或多個手動偶合步驟添加列於以下之架構基塊中之一或多者進行。在合成之後樹脂用DCM洗滌且乾燥，且米梅林肽藉由用TFA/TIPS/水(92.5/5/2.5或95/2.5/2.5)2小時處理隨後用4體積之乙醚沈澱，用乙醚進一步洗滌及乾燥自樹脂裂解。
純化：粗米梅林肽藉由半製備型HPLC在用5μm或7μm C-18二氧化矽封裝之20mm×250mm管柱上純化。將米梅林肽溶液泵送至HPLC管柱上且使沈澱米梅林肽溶解於5ml 50%乙酸H2O中且用H2O稀釋至20ml且注射在管柱上，其隨後用40-60% CH3CN之梯度在0.1% TFA 10ml/min中在50min期間在40℃下洗提。收集含有米梅林肽之洗提份。在用水稀釋洗提液之後凍乾純化米梅林肽。
為了分析HPLC洗提份及最終產物，使用在214nm下之UV偵測及例如Vydac 218TP54 4.6mm×250mm 5μm C-18二氧化矽管柱(The Separations Group，Hesperia，USA)進行RP-HPLC分析且在例如1ml/min下在42℃下洗提。最常使用四種不同洗提條件中之一種：
A1：用由0.1M(NH4)2SO4組成之緩衝液(其用濃H2SO4調節至pH 2.5)平衡管柱且藉由0%至60% CH3CN之梯度在相同緩衝液中在50min期間洗提。
B1：用0.1% TFA/H2O平衡管柱且藉由0% CH3CN/0.1% TFA/H2O至60% CH3CN/0.1% TFA/H2O之梯度在50min期間洗提。
B6：用0.1% TFA/H2O平衡管柱且藉由0% CH3CN/0.1% TFA/H2O至90% CH3CN/0.1% TFA/H2O之梯度在50min期間洗提。
或者，使用在214nm下之UV偵測及在1ml/min下在42℃下洗提之Symmetry300，3.6mm×150mm，3.5μm C-18二氧化矽管柱(Waters)進行RP-HPLC分析。
B4：用0.05% TFA/H2O平衡管柱且藉由5% CH3CN/0.05% TFA/H2O至95% CH3CN/0.05% TFA/H2O之梯度在15min期間洗提。
米梅林肽之一致性藉由MALDI-MS在Bruker Microflex上證實。
例示性合成：
合成米梅林，SEQ ID NO：1(實施例編號1)，米梅林肽之實例
使400mg PAL AM樹脂(0.61mmol/g)在DCM/NMP中膨脹且如上文所描述在Prelude肽合成器上使用1小時偶合在DMF中進行合成。在用TFA裂解混合液裂解之後，肽用乙醚沈澱且乾燥，產生800mg具有約50%之純度之粗米梅林。HPLC純化(如上文所描述)得到約200mg具有>90%之純度之米梅林
合成化合物[N端(C18二酸)]米梅林(實施例編號2)，米梅林衍生物之實例
使600mg PAL ChemMatrix樹脂(0.43mmol/g)在DCM/NMP中膨脹且如上文所描述在Liberty肽合成器上使用5min偶合在NMP中在70 ℃下進行合成。作為合成之最後步驟，在相同條件下偶合C18-二酸-單-第三丁基酯。在裂解之後，肽用乙醚沈澱且乾燥，產生700mg具有約55%之純度之粗[N端(C18二酸)]米梅林。HPLC純化得到約150mg具有>90%之純度之[N端(C18二酸)]米梅林
替代合成化合物[N端(C18二酸)]米梅林(實施例編號2)
如上文所描述合成及純化米梅林，將其溶解於水或水與有機溶劑(諸如NMP、DMF、DMSO或乙腈)之適合混合物中。添加活化C18-二酸，例如C18-二酸-丁二醯亞胺酯之溶液且純化實施例2之所得溶液。
觀察
本文所引用之所有參考(包括公開案、專利申請案及專利)均以全文引用之方式併入本文中，且引用程度等同於各參考單獨地且特定地指示為以引用之方式併入且在本文中闡述全文(在法律允許之最大程度上)。
所有標題及子標題僅為方便起見在本文中使用且不應理解為以任何方式限制本發明。
除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實施例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明而不對本發明之範疇造成限制。本說明書中之語言不應理解為指示任何未主張之要素對於實踐本發明而言必不可少。
本文中專利文件之引用及併入僅為方便起見而進行且不反映此類專利文件之有效性、專利性及/或執行性之任何觀點。
本發明包括如適用法律允許之在此隨附之態樣中所述之標 的物的所有修改及等效物。
在以下實施例中參考以下分析：
分析(I)-使用任意餵養大鼠模型對食慾進行功效測試之實驗方案
來自Taconic Europe，Denmark之史泊格多利(Sprague Dawley，SD)大鼠用於實驗。在開始實驗時大鼠之體重為200-250g。大鼠在開始實驗之前最少10-14天到達以允許按照實驗設置馴化。在此階段期間處理動物至少2次。在到達之後，大鼠單獨地持續一週在顛倒亮/暗階段(意謂在日間期間關閉燈且在夜間期間打開)圈養兩週。因為大鼠通常活動且在黑暗階段期間食用其主要部分之其每日食物攝入，在早晨緊接在關燈之 前向大鼠給藥。此設定產生最低資料變化及最高測試敏感性。實驗在大鼠之飼養籠中進行且在整個馴化階段及實驗階段中大鼠自由獲取食物及水。在5-8隻大鼠之群組中測試各劑量之衍生物。在各組測試中包括6-8隻大鼠之媒劑組。大鼠根據體重給藥一次，0.01-3mg/kg溶液腹膜內(ip)、經口(po)或皮下(sc)投予。記錄各組之給藥時間。
在給藥之後，大鼠返回至其飼養籠，其中其隨後獲取食物及水。單獨連續藉由線上登記或手動每小時記錄食物消耗持續7小時，且隨後在24h及有時48h之後。在實驗階段結束時，使動物安樂死。在Microsoft excel表格中記錄個別資料。在應用關於離群值之Grubbs統計評估測試之後排除離群值，且使用GraphPad Prism程序以圖形方式呈現結果。
分析(II)a-人類降鈣素及澱粉素受體分析
1.螢光素酶分析概述
活化降鈣素及澱粉素(降鈣素受體及受體活性修飾蛋白(RAMP)之共表現)受體引起cAMP之細胞內濃度增加。因此，轉錄藉由含有cAMP反應元件(CRE)之多個複本之啟動子活化。因此可能藉由使用引入至亦表現降鈣素或澱粉素受體之BHK細胞中之CRE螢光素酶報導基因量測澱粉素活性。
2.構建降鈣素(a)-及澱粉素3(a)-受體/CRE-luc細胞系.
BHK570細胞系用人類降鈣素受體及CRE-反應性螢光素酶報導基因穩定轉染。細胞系用RAMP-3使用標準方法進一步轉染。此將降鈣素受體變成澱粉素3(a)受體。甲胺喋呤、新黴素及潮黴素分別為螢光素酶、降鈣素受體及RAMP-3之選擇標記。
3.螢光素酶分析
為了進行活性分析，BHK降鈣素(a)受體-或澱粉素3(a)-受體/CRE-luc細胞以每孔約20.000個細胞之密度接種於白色96孔培養盤中。細胞在100μl生長培養基(有10% FBS、1% Pen/Strep、1mM丙酮酸鈉、250nM甲胺喋呤、500μg/ml新黴素及400μg/ml潮黴素之DMEM)中。在37℃及5% CO2下培育隔夜之後，用50微升/孔分析培養基(DMEM(無酚紅)、GlutamaxTM、10% FBS及10mM Hepes，pH 7,4)替換生長培養基。此外，添加50微升/孔之含標準物或樣品之分析緩衝液。
在37℃及5% CO2下3小時培育之後，移除具有標準物或樣品之分析培養基且用100微升/孔PBS替換。此外，添加100微升/孔LucLiteTM。密封盤且在室溫下培育30分鐘。最後，在TopCounter(Packard)上在單光子計數(single photon counting；SPC)模式中測試發光。
分析(II)b-無白蛋白之人類降鈣素及澱粉素受體分析
1.螢光素酶分析概述
活化降鈣素及澱粉素(降鈣素受體及受體活性修飾蛋白(RAMP)之共表現)受體引起cAMP之細胞內濃度增加。因此，轉錄藉由含有cAMP反應元件(CRE)之多個複本之啟動子活化。因此可能藉由使用引入至亦表現降鈣素或澱粉素受體之BHK細胞中之CRE螢光素酶報導基因量測澱粉素活性。
2.構建降鈣素(a)-及澱粉素3(a)-受體/CRE-luc細胞系.
BHK570細胞系用人類降鈣素受體及CRE-反應性螢光素酶報導基因(Hollex-1細胞系，獲自美國專利5622839中所描述之ZymoGenetics) 穩定轉染。細胞系用RAMP-3使用標準方法進一步轉染。此將降鈣素受體變成澱粉素3(a)受體。甲胺喋呤、新黴素及潮黴素分別為螢光素酶、降鈣素受體及RAMP-3之選擇標記。為了製備用於以下章節中所描述之螢光素酶分析之冷凍細胞之批料，在生長培養基(有10% FBS、1% Pen/Strep及1mM丙酮酸鈉之DMEM)中培養細胞。甲胺喋呤(250nM)及新黴素(500μg/ml)分別用作螢光素酶報導子及降鈣素受體之表現之選擇標記。在大約80-90%匯合下之細胞用PBS洗滌且用維爾烯(Versene)自盤鬆開。在離心(2min，1300rpm，在具有BRK 5510轉子頭之Centrion Scientific離心機C2系列中)之後，使細胞集結粒溶解於10% DMSO、30% FBS及60%生長培養基中且冷凍(-80℃)直至使用。
3.螢光素酶分析
在實驗前一天，將BHK降鈣素(a)受體-或澱粉素3(a)-受體/CRE-luc細胞解凍，洗滌兩次，且接種於40μl生長培養基中白色384孔培養盤上(每孔4.000個細胞)。在分析當天，細胞在分析培養基(不含酚紅之Dulbecco培養基，500ml(Gibco，11880-028)；0,1%卵白蛋白；10mM Hepes pH 7,4；1×麩醯胺酸；1% Pen/Strep)中洗滌3次。隨後，添加稀釋於分析緩衝液中之30微升/孔之樣品。在37℃及5% CO2下培育3小時之後，藉由添加30微升/孔SteadyLite plus TM終止反應。盤在室溫下在300rpm下震盪5min。隨後，密封盤且在室溫下培育30分鐘。最後，在TopCounter(Packard)上在SPC(單光子計數)模式中測試發光。
在GraphPad Prism中使用非線性回歸計算EC50值，其中希爾斜率(hillslope)=1。
關於經由此方法擷取之資料之使用的額外註釋
此分析提供生物活性之證實且證實如本文所描述之所有米梅林肽或衍生物為澱粉素及降鈣素受體促效劑。由於存在HSA，應注意具有不同延長部分之米梅林衍生物不應關於其EC50值相對比較，因為不同側鏈以不同親和力結合至HSA且因此影響EC50且因此當延長部分更有效結合至HSA時朝向較高值改變EC50。出於相同原因，在分析IIa中進行之量測不應在分析IIb中比較。
分析(II)c-大鼠降鈣素及大鼠澱粉素受體分析
cAMP分析概述
活化降鈣素及澱粉素(降鈣素受體及受體活性修飾蛋白(RAMP)之共表現)受體引起cAMP之細胞內濃度增加。為了將短暫轉染細胞中之cAMP水準定量，使用來自Perkin Elmer之腺苷酸環化酶活化FlashPlate®分析。FlashPlate®分析之基本原則為由細胞產生之放射性與非放射性cAMP之間的對固定數目之結合位點之競爭。
構建大鼠降鈣素(a)-及大鼠澱粉素3(a)-受體細胞.
根據製造商建議，BHK tk′ts 13細胞用大鼠降鈣素(a)受體或澱粉素3(a)受體(大鼠降鈣素(a)受體+大鼠RAMP3)使用FuGENE®6(Roche)短暫轉染。
cAMP分析
在短暫轉染之後24小時，細胞(大鼠降鈣素(a)-或大鼠澱粉素3(a)-受體細胞)添加(每孔100.000個細胞)至有具有IBMX之含樣品或標準物之FlashPlate螢光放射增強緩衝液的96孔FlashPlates®中，且 培育30min。根據製造商之方案產生偵測混合物且在培育3h之後在TopCounterTM(Packard)上測試閃爍。
分析(III)-ThT原纖維化-測定蛋白質調配物之物理穩定性
米梅林肽之低物理穩定性可引起澱粉狀蛋白原纖維形成(其在樣品中觀察為井然有序之纖絲樣大分子結構)，最終導致凝膠形成。在傳統上，此藉由視覺檢查樣品來測試。然而，該種量測法極主觀且視觀察者而定。因此，使用小分子指示探針有利得多。硫代黃素T(ThT)為此類探針且當結合至原纖維時具有獨特螢光標誌[Naiki等人(1989)Anal.Biochem.177,244-249；LeVine(1999)Methods.Enzymol.09,274-284]。
原纖維形成之時程可藉由S形曲線用以下表達式[Nielsen等人,(2001)Biochemistry 40,6036-6046]描述：
此處，F為在時間t時之ThT螢光。常數t0為達至最大螢光之50%需要的時間。描述原纖維形成之兩個重要參數為藉由t0-2 τ計算之滯後時間及表觀速率常數κ=1/τ。
米梅林肽之部分摺疊中間物之形成建議為原纖維化之一般起始機制。極少彼等中間物成核以形成上面可組合有其他中間物且進行原纖維化之模板。滯後時間對應於時間間隔，其中細胞核之臨界質量增加且表觀速率常數為形成原纖維自身之速率。
樣品製備
在各分析之前新鮮製備樣品。各樣品組成描述於各實施例 中。使用適當量之濃NaOH及HClO4或HCl將樣品之pH調節至所需值。將硫代黃素T添加至來自儲備水溶液之樣品以達至1μM之最終濃度。將200μl之樣品等分試樣置放在96孔微量滴定盤(PackardOptiPlate(五)-96，白色聚苯乙烯)中。通常，將各樣品之四或八個複本(對應於一種測試條件)置於一行孔中。用Scotch墊(Qiagen)密封盤。
培育及螢光量測
在給定溫度下培育、振盪及量測ThT螢光發射係在Fluoroskan Ascent FL螢光盤讀取器或Varioskan盤讀取器(Thermo Labsystems)中進行。將溫度調節至37℃。將迴旋震盪調節至960rpm，在所有呈現之資料中幅度為1mm。使用經由444nm濾光器之激發及經由485nm濾光器之發射量測來進行螢光量測。
各操作藉由在分析溫度下培育盤10min起始。每20分鐘測試盤持續所需時間。在各量測之間，如所描述震盪且加熱該盤。
資料處理
量測點以Microsoft Excel格式保存以便進一步處理及曲線繪製，且使用GraphPad Prism進行擬合。在原纖維不存在下來自ThT之背景發射可忽略。資料點典型地為四或八個樣品之平均值且以標準差誤差杠顯示。僅同一實驗中獲得之資料(亦即同一盤上之樣品)呈現於同一圖中，確保實驗之間原纖維化之相對量度。
資料集可擬合至方程式(1)。然而，因為在此情況下在量測時間期間不始終獲得完整S形曲線，原纖維化程度表示為以樣品之平均值形式製表之ThT螢光且以在各種時間點下之標準差顯示。
量測初始及最終濃度
在應用於ThT原纖維化分析中之前(「初始」)及在完成ThT原纖維化後(「在ThT分析之後」)測試所測試調配物中之每一者之米梅林肽濃度。使用普蘭林肽標準物作為參考藉由反相HPLC方法測定濃度。在量測之前完成之後，自複本中之每一者收集150μl且轉移至Eppendorf管中。將此等在30000 G下離心40min。在應用於HPLC系統上之前經由0.22μm過濾器過濾上清液。
分析(IIIa)-ThT原纖維化-測定蛋白質調配物之物理穩定性
根據在分析(III)下描述之原則進行樣品製備、培育及螢光量測。
資料處理
將各微量滴定盤孔之螢光量測值相對於時間繪圖且滯後時間(直至觀察到ThT螢光增加之時間)基於線性初始滯後階段與隨後指數生長階段之第一部分之間的截距估計。
量測米梅林調配物之肽回收率
根據上文在分析III中所描述之原則進行；然而，分析(XII)用於在培育之前及之後肽濃度之定量。
量測米梅林/GLP-1共調配物之肽回收率
使用具有梯度洗提(0min：95% A；2min：20% A；2.3min：20% A；2.4min：95% A)之Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×30mm)管柱(洗提劑A：含0.1 v/v% TFA之水；洗提劑B：含0.1 v/v% TFA之乙腈)在0.9ml/min之流動速率及30℃之管柱溫度中進行RP-UPLC。在215nm下 之UV偵測用於評估總肽回收率(若分離則在個別基礎上)，而在280nm下之偵測用於測定GLP-1組分之回收率(無自米梅林組分之UV-280nm吸收)。
分析(IV)-測定溶解度
使米梅林肽以約500nmol/ml溶解於水中且與一系列緩衝液(100mM甘胺醯甘胺酸pH 3.0、100mM甘胺醯甘胺酸pH 4.0、100mM甘胺醯甘胺酸pH 5.0、100mM雙參丙烷pH 6.0、100mM雙參丙烷pH 6.5、100mM雙參丙烷pH 7.0、100mM雙參丙烷pH 7.5、100mM雙參丙烷pH 8.0)1：1混合。在室溫下18小時之後，將樣品離心且藉由UPLC測定米梅林肽濃度。
分析(V)-測定與人類澱粉素受體之結合
使用來自PerkinElmer之閃爍近接分析(SPA)珠粒(RPNQ0001)進行結合分析且使用來自澱粉素3(a)/CRE-luc細胞(如分析(II)中所描述)之細胞膜。按以下方式製備膜；細胞用PBS沖洗且與維爾烯一起培育大約5min，隨後收集。細胞用PBS沖洗且細胞懸浮液在1000rpm下離心5min。細胞在含有20mM Na-HEPES及10mM EDTA之緩衝液(pH 7.4)中均質化(ultrathurrax)且在20.000rpm下離心15min。使所得集結粒在含有20mM Na-HEPES及0.1mM EDTA之緩衝液(pH 7.4，緩衝液2)中再懸浮、均質化且離心(20.000rpm，15min)。使所得集結粒再懸浮於緩衝液2中且測試蛋白質濃度(BCA蛋白質分析，Pierce)。在整個程序期間使均質物保持冰冷。膜保持在-80℃下直至使用。在384孔Optiplate(PerkinElmer)中進行分析，總體積為40μl。將膜與SPA珠粒混合。膜之最終濃度為最終35ng/μL，且SPA珠粒之最終濃度為0.05毫克/孔。將測試 化合物溶解於DMSO中且進一步在分析緩衝液(50mM Hepes，pH 7.4，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1% OA及0.02%Tween20)中稀釋。將放射性配位體125I-大鼠澱粉素(NEX448 PerkinElmer)溶解於分析緩衝液中且以50pM/孔(大約20.000cpm/10μl)之最終濃度添加至Optiplate中。在25℃下在400rpm下震盪之情況下培育最終混合物120min，隨後離心(1500rpm，10min)。在TopCounterTM(Packard)上分析樣品。使用(單位點結合競爭分析)GraphPad Prism5計算IC50作為受體親和力之量度。
分析(Va)-測定與人類澱粉素受體之結合(全細胞結合)
結合分析使用BHK tk'ts 13細胞系進行，該細胞系用人類降鈣素受體、人類RAMP3及CRE反應性螢光素酶報導基因穩定轉染。
在分析前一天，將細胞接種至聚-D-離胺酸塗佈之384W不透明白色BD BioCoat盤(每孔10000個細胞)中且在37℃、5% CO2、95%濕度下培育隔夜。隨後，細胞在HBSS(4℃)中洗滌，且在4℃下在含有測試化合物、50pM[125I]-大鼠澱粉素、不含酚紅之Dulbecco培養基、500ml 0,1%卵白蛋白(5ml 10%卵白蛋白)、10mM Hepes(5ml 1M)、1×麩醯胺酸(5ml 100×)、1% P/S(5ml 100%)、Complete(1片/50毫升)、0,1% Pluronic F68®之結合緩衝液中培育隔夜。之後的早晨，盤在HBSS(4℃)中洗滌三次，且在溶解緩衝液(0,1M NaOH(VWR 1.09136.1000)、1% SDS中溶解。隨後添加MicroScint40且盤在500rpm下震盪較短時間。隨後盤在室溫下在黑暗中培育1小時且在TopCounter上讀取。使用(單位點結合競爭分析)GraphPad Prism5計算IC50作為受體親和力之量度。
分析(VI)-測定與大鼠澱粉素受體之結合(膜)
如上文(分析(V)-測定與人類澱粉素受體之結合)所描述進行分析，不同之處為吾人使用自用大鼠降鈣素受體大鼠RAMP 3以等莫耳比(1：2)短暫轉染之BHK tk'ts 13細胞製備之膜。根據製造商之建議，BHK tk′ts 13細胞用大鼠降鈣素受體使用FuGENE® 6(Roche)短暫轉染。細胞生長在具有10% FBS及1% Pen/Strep之DMEM中。在轉染之後大約48小時，收集細胞且製備膜。
分析(VII)-測定與人類降鈣素受體之結合(膜)
使用來自PerkinElmer®之閃爍近接分析(SPA)珠粒(RPNQ0001)及自BHK tk'ts 13細胞系製備之細胞膜進行結合分析，該細胞系用人類降鈣素受體及CRE-反應性螢光素酶報導基因穩定轉染。按以下方式製備膜；細胞用PBS沖洗且與維爾烯一起培育大約5min隨後收集。細胞用PBS沖洗且細胞懸浮液在1000rpm下離心5min。細胞在含有20mM Na-HEPES及10mM EDTA之緩衝液(pH 7.4)中均質化且在20.000rpm下離心15min。使所得集結粒在含有20mM Na-HEPES及0.1mM EDTA之緩衝液(pH 7.4，緩衝液2)中再懸浮、均質化且離心(20.000rpm，15min)。使所得集結粒再懸浮於緩衝液2中且測試蛋白質濃度(BCA蛋白質分析，Pierce)。在整個程序期間使均質物保持冰冷。膜保持在-80℃下直至使用。在384孔Optiplate(PerkinElmer®)中進行分析，總體積為40μl。膜與SPA珠粒混合。膜之最終濃度為最終35ng/μL，且SPA珠粒之最終濃度為0.05毫克/孔。將測試化合物溶解於DMSO中且進一步在分析緩衝液(50mM Hepes，pH 7.4，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1% OA及0.02%Tween20)中稀釋。將放射性配位體125I-降鈣素溶解於分析緩衝液中且以75pM/孔(大約 30.000cpm/10μl)之最終濃度添加至Optiplate中。最終混合物在25℃下持續120min在400rpm下震盪之情況下培育隨後離心(1500rpm，10min)。在TopCounterTM(Packard)上分析樣品。使用(單位點結合競爭分析)GraphPad Prism5計算IC50作為受體親和力之量度。
分析(VIIa)-測定與人類降鈣素受體之結合(全細胞結合)
使用BHK tk'ts 13細胞系進行結合分析，該細胞系用人類降鈣素受體及CRE-反應性螢光素酶報導基因穩定轉染。
在分析前一天，將細胞接種至聚-D-離胺酸塗佈之384W不透明白色BD BioCoat盤(每孔10000個細胞)中且在37℃、5% CO2、95%濕度下培育隔夜。隨後，細胞在HBSS(4℃)中洗滌，且在4℃下在含有測試化合物、50pM[125I]-人類降鈣素、不含酚紅之培養基、500ml 0,1%卵白蛋白(5ml 10%卵白蛋白)、10mM Hepes(5ml 1M)、1×麩醯胺酸(5ml 100×)、1% P/S(5ml 100%)、Complete(1片/50毫升)、0,1% PluronicF68®之結合緩衝液中培育隔夜。之後的早晨，盤在HBSS(4℃)中洗滌三次，且在溶解緩衝液(0,1M NaOH)、1% SDS中溶解。添加閃爍混合液(MicroScint40®)且在500rpm下震盪盤較短時間。盤在室溫下在黑暗中培育1小時且在TopCounterTM(Packard)上讀取。使用(單位點結合競爭分析)GraphPad Prism5計算IC50作為受體親和力之量度。
分析(VIII)-測定與大鼠降鈣素受體之結合
如上文(分析(VII)-測定與人類降鈣素受體之結合)所描述進行分析，不同之處在於吾人使用自用大鼠降鈣素受體短暫轉染之BHKtk'ts 13細胞製備之膜。根據製造商之建議，BHK tk′ts 13細胞用大鼠降 鈣素受體使用FuGENE® 6(Roche)短暫轉染。細胞生長在具有10% FBS及1% Pen/Strep之DMEM中。在轉染之後大約48小時，收集細胞且製備膜。
分析(IX)-pK-測定小型豬中之T½
進行在Göttingen小型豬中之藥物動力學(PK)研究以便測定如在靜脈內投予之後指示之根據實施例之米梅林化合物之T½。
本發明之澱粉素類似物之T½值藉由在來自Ellegaard Göttingen Minipigs ApS之雌性Göttingen小型豬中之藥物動力學研究測定且遵循實驗室動物照護之原則。
在動物進入研究之前允許大約6-10天之馴化階段。在馴化階段開始時，小型豬為約5至12個月大及體重範圍為15-35kg。小型豬經插入兩個中心靜脈導管，其用於血液取樣。
在經照明以提供大約12小時亮及12小時暗之循環之動物室中進行研究。動物單獨地圈養。
在研究期間動物自由獲取家用品質飲用水，且對於PK研究不施加食物限制。在到達時及在給藥日期時將動物稱重。
在本發明研究中以大約5nmol/kg劑量靜脈內投予測試物質。在可能之情況下動物在一個中心靜脈導管中接收單一靜脈內注射且自另一導管進行血液取樣。向典型地三隻但在一些情況下，兩隻或四隻動物提供各測試物質。
自各動物獲得使用12-16個取樣點之完整血漿濃度-時間曲線。在實施例中根據以下時程收集血液樣品：在靜脈內投予之後： 給藥前(0)、在注射之後0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、168及240小時。在一些情況下，亦採集在注射後至多288小時之額外血液樣品。
在各取樣時間，自各動物抽取0.5ml至2ml血液。經由中心靜脈導管採集血液樣品。
將0.8mL血液樣品收集至EDTA試管(8mM EDTA)中。將血液樣品保持在冰上持續最多20min，隨後離心。血漿使用離心(亦即在4℃，10min，2000G下)分離且立即轉移至Micronic管中乾冰上。大約200μl血漿轉移至各Micronic管中。血漿儲存在-20℃下直至分析。使用LCMS分析血漿樣品之化合物含量。
藉由非室體藥物動力學分析(NCA)使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight公司，Mountain View，CA，USA)分析血漿濃度-時間曲線。使用來自各動物之個別血漿濃度-時間曲線進行NCA。T½為終半衰期=ln2/λz且自λz，與曲線之終端(對數線性)部分相關之藉由時間對對數濃度之線性回歸估計之一級速率常數測定。
用於澱粉素及米梅林定量之MS方法
40μl血漿用120μl 66.67% EtOH+1% HCOOH稀釋且混合。在13000rpm，4℃下離心20min。上清液藉由LC-MS方法在Sciex API 3000上分析且用在血漿中製造之標準物定量。
分析(X)-pK-測定大鼠中之T½
進行大鼠藥物動力學(PK)研究以便測定在靜脈內及皮下投予之後米梅林肽之T½。
藉由在來自Taconic Europe之史泊格多利雄性大鼠中之藥物動力學研究測定本發明之米梅林衍生物之T½值且遵循實驗室動物照護之原則。
在動物進入研究之前允許大約7天之馴化階段。在馴化階段開始時，大鼠之體重範圍為250-400g。
在經照明以提供大約12小時亮及12小時暗之循環之動物室中進行研究。動物分組圈養且任意食用食物及水。在給藥日期時將動物稱重。
在本發明研究中，以大約20nmol/kg劑量皮下或靜脈內投予測試物質。對於皮下投予動物接收至頸部之單一皮下注射或對於靜脈內投予直接至尾部靜脈中。向典型地三隻但在一些情況下，兩隻或四隻動物提供各測試物質。
自各動物獲得使用8-10個取樣點之完整血漿濃度-時間曲線。在實施例中根據以下時程收集血液樣品：在皮下或靜脈內投予之後：給藥前(0)、在注射之後0.5、1、1.5、2、4、6、12、24、48及72小時。
在各取樣時間，自各動物抽取0.08ml至0.10ml血液。經由靜脈穿刺及使用毛細管在舌下靜脈中採集血液樣品。
用EDTA穩定血液樣品。將血液樣品保持在冰上持續最多20min，隨後離心。血漿使用離心(亦即在4℃，10min，1500G下)分離且立即轉移至Micronic管或PCR盤。大約40μl血漿經轉移且儲存在-20℃下 直至分析。藉由LCMS分析血漿樣品之米梅林化合物含量。
藉由非室體藥物動力學分析(NCA)使用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight公司，Mountain View，CA，USA)分析血漿濃度-時間曲線。使用來自各動物之個別血漿濃度-時間曲線進行NCA。T½為終半衰期=ln2/λz且自λz，與曲線之終端(對數線性)部分相關之藉由時間對對數濃度之線性回歸估計之一級速率常數測定。
分析(XI)-測定潛在II類MHC結合位點
計算機模擬研究研究由工程改造以產生米梅林類似物之蛋白質產生之新穎肽序列是否可產生能夠結合至人體中之II類主要組織相容複合體(MHC-II)(亦稱為HLA-II)之肽序列。該結合對於存在T細胞抗原決定基為必需的。用於此研究中之肽/HLA-II結合預測軟體係基於兩種演算法，進行HLA-DR預測之NetMHCIIpan 2.1(Nielsen等人2010)及進行HLA-DP/DQ預測之NetMHCII 2.2(Nielsen等人2009)。
應注意當僅分析II類MHC結合肽之序列時存在某些需要考慮之警告，尤其此方法將不造成抗原處理、II類MHC/肽複合物之T細胞受體識別或T細胞對任何非生殖系肽之耐受性。實際上，出於此等原因，使用預測性II類MHC結合工具之任何序列分析將引起實際T細胞抗原決定基之數目之過度預測。
在此分析中鑑別之HLA-II結合肽中之任一者具有為活性CD4+ T細胞抗原決定基之潛能，儘管自文獻已知當在人類T細胞分析中測試時僅少數此類肽將為實際T細胞抗原決定基。
然而，任何個別混雜非生殖系HLA-II結合肽具有為活性 CD4+ T細胞抗原決定基之風險。
因此建議使用活體外T細胞分析進行額外評估以評估其免疫原性。此活體外分析之結果可與現有蛋白質療法上之基準資料相比以產生免疫原性之潛能之更精確臨床前評估。
野生型鮭魚降鈣素及根據SEQ ID NO：1之米梅林肽兩者均顯示無關於II類MHC肽之結合預測。
分析(XII)-SEC-HPLC
使用具有等度洗提(0.5M NaCl、10mM NaH2PO4及5mM H3PO4、50%(v/v)異丙醇)之Waters Insulin HMWP管柱在0.5ml/min之流動速率、50℃下之管柱溫度下在215nm下之UV偵測下進行SEC-HPLC。典型管柱負載為一數位奈莫耳/注射。總肽峰面積用作「總肽濃度」之量度且絕對總肽濃度使用基於個別肽之一級結構計算之UV莫耳消光係數估計。在單體主峰之前洗提之總肽峰面積稱為高分子量蛋白質(High-Molecular-Weight-Protein；HMWP)且在相對於總肽峰面積之百分比標度上給出。在單體主峰後洗提之總肽峰面積稱為後單體且在相對於總肽峰面積之百分比標度上給出。
分析(XIII)-調配物之靜態儲存穩定性
在指定溫度下培育之前、期間及之後定期進行以下檢查中之一者/多者以評估靜態儲存穩定性。
SEC-HPLC
根據分析(1)測定「總肽濃度」、HMWP(高分子量蛋白質)及後單體。
RP-UPLC
藉由UPLC使用CSH 1.7μm，150×2.1mm管柱(60℃)在215nm下之UV偵測下量測肽純度。使用總流動速率為0.3ml/min之洗提劑A(0.09磷酸二銨pH 3.6，10% MeCN v/v%)及洗提劑B(80% MeCN v/v%)(初始：45% B；2min：45% B；27min：65% B；28min：95% B；31min：95% B；32min：45% B；35min：45% B)。純度基於主峰與總肽相關峰面積之間的相對面積比率以%給出。
分析(XIV)-使用DIO大鼠模型測試對體重之影響之實驗方案(GLP-1類似物利拉魯肽、澱粉素類似物(實施例編號2)及利拉魯肽與實施例編號2之組合在DIO大鼠中之亞慢性影響)
動物及飲食
所有動物方案經機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)及諾和諾德倫理審查委員會(Ethical Review Committee of Novo Nordisk)批准。自Vital River(Beijing，China)獲得維持高脂肪飲食(45%千卡脂肪，RD12451，Research Diets，New Brunswick，NJ，USA)之飲食誘導之肥胖(DIO)雄性史泊格多利大鼠且在任意獲取食物及水之情況下在溫度(23±2℃)及光照控制(12h：12h亮/暗循環，在1800h開燈)環境中圈養。在到達之後，允許馴化大鼠且在此階段期間每兩週監測體重。
調配緩衝液
在8mM磷酸酯、184mM丙二醇、58mM苯酚，pH=8.15中調配利拉魯肽。在10mM磷酸酯、250mM甘油、0.025%聚山梨醇酯20，pH=7.4 中調配實施例編號2；媒劑處理之動物用後一調配緩衝液給藥。
群組分配、給藥及體重量測
在起始研究之前，動物單個圈養且適應處理及注射程序7天。將DIO大鼠分成群組(n=10/組)以使得群組之間脂肪質量及體重之平均值及標準差中之統計變化最小化。動物每日一次皮下在16：00用媒劑(第0-28天；群組A)、利拉魯肽(0.1mg/kg第0-28天，群組B)、實施例編號2之化合物(3.7μg/kg第0-28天，群組C)或利拉魯肽與實施例編號2之化合物之組合(0.1mg/kg利拉魯肽第0-28天，及3.7μg/kg實施例編號2之化合物第15-28天；群組D)給藥。每日緊接在給藥之前量測體重。
終止
在第28天殺死動物。用O2/N2O/異氟醚麻醉動物，且藉由心臟穿刺將血液採集至EDTA管中，保持在冰上且在收集之30分鐘內離心。其後所有EDTA血漿樣品儲存在-80℃下，直至分析。亦收集肝臟及大腦樣品且儲存在-80℃下以用於隨後分析。
分析(XV)測定當與利拉魯肽共調配時在LYD豬中之皮下米梅林衍生物PK
為了測定與利拉魯肽之共調配物是否將改變米梅林衍生物或利拉魯肽共調配物之PK特性，在藍瑞斯約克夏杜洛克雜交(Landrace Yorkshire Duroc crossbreed；LYD)豬中進行研究且與共給藥研究相比較。
在自Lars Jonson，Hillerødvej 70，Lynge供應之SPF來源之雌性LYD豬中進行研究。
在開始馴化階段時，豬之體重在55-70kg範圍內且豬之年齡 為大約5個月。
在動物到達之前，清潔動物室及圍欄且用Virkon S消毒。在研究期間，清潔動物室且定期洗滌。
豬在馴化階段期間分組圈養。在麻醉下時及在用草稈作為墊底之3.1m2之圍欄中導管插入後單個圈養之後豬裝配有中心靜脈導管。室中之溫度設定在20-23℃下且相對濕度為30-70%。室經照明以提供12小時亮及12小時暗之循環。在07.00至19.00h打開燈。
用於共給藥之皮下調配物含有含1.6mM利拉魯肽或1.6mM米梅林衍生物之8mM磷酸酯、58mM苯酚、14mg/ml丙二醇，pH 8.2。共調配物含有含1.6mM利拉魯肽及1.6mM米梅林衍生物之8mM磷酸酯、58mM苯酚、14mg/ml丙二醇，pH 8.2。在所有情況下調配物類似地製備且填充在濾筒中。
動物如下皮下給藥。
皮下給藥以4mm深度在藉由超音波先前固定以避開肌肉組織或大量血管形成之注射部位中進行。使用NovoPen®4及針Novofine 28 G及防止漏針置(needle stopper)進行給藥以確保4mm注射深度。在注射之後針保持在皮下組織中10秒以保證化合物沈積。關於共給藥，動物在頸部之不同側接收利拉魯肽及化合物2之兩次單獨注射。共調配物以一次注射之形式投予。研究以在給藥之間有足夠沖洗之交叉研究之形式進行。在所有研究中動物用2nmol/kg利拉魯肽及2nmol/kg米梅林衍生物給藥。
血液取樣
在預定時間點持續直至給藥後15天將血液取樣以充分覆蓋 米梅林衍生物之完整血漿濃度-時間曲線。血液樣品自連接於頸靜脈之中心靜脈導管抽取，該頸靜脈經導管穿過，導管然後用10ml 0.9% NaCl沖洗。
對於各血液取樣時間點，大約0.8mL之全血收集在1.5mL EDTA塗佈之管中，且輕輕地轉動管以允許樣品與抗凝血劑混合。在EDTA緩衝液(8mM)中收集血液樣品(例如0.8mL)且隨後在4℃及2000G下離心10分鐘。將血漿吸入Micronic管中乾冰上，且保持在-20℃下直至分析。
分析
使用LC-MS及利拉魯肽藉由LOCI分析各別米梅林衍生物之血漿濃度。藉由非室體模型在Phoenix WinNonlin版本6.3(Pharsight公司，Mountain View，CA，USA)中分析個別血漿濃度-時間曲線。
在血漿濃度與時間曲線下之面積(AUC，[時間×濃度])在皮下投予之後，典型地直至給藥後240-288小時，或直至最後量測之濃度計算(藉由Pharsight程式)。計算AUC且以AUCinf-pred之形式給出且劑量經標準化。然而，在曲線中之外插面積超過20%之情況下，則AUC最後用於計算之AUC且劑量經標準化。
以下概述在LYD豬中之共調配物研究之結果。
分析(XVI)-測定在LYD豬中之T½及皮下生物可用性
進行在藍瑞斯約克夏杜洛克雜交(LYD)豬中之藥物動力學(PK)研究以便測定a)在靜脈內投予之後米梅林衍生物之延長，及b)在皮下投予之後米梅林衍生物之生物可用性
供應LYD豬，處理及馴化，如以上分析XV中所描述。
在靜脈內及皮下研究中，使米梅林衍生物溶解於50mM磷 酸酯、70mM氯化鈉及0.05%聚山梨醇酯80，pH=8.0中至大約100nmol/mL之濃度。動物以2nmol/kg皮下及5nmol/kg靜脈內給藥。
動物如下皮下或靜脈內給藥。
皮下給藥以4mm深度在藉由超音波先前固定以避開肌肉組織或大量血管形成之注射部位中進行。使用NovoPen®4及針Novofine 28 G及防止漏針置進行給藥以確保4mm注射深度。在注射之後針保持在皮下組織中10秒以保證化合物沈積。
藉由耳靜脈或經由文富隆(venflon)進行靜脈內投予。
血液取樣
在預定時間點持續直至給藥後10-12天將血液取樣以充分覆蓋米梅林衍生物之完整血漿濃度-時間曲線。其餘部分遵循如以上分析(XV)血液取樣中所描述之方案，
分析
使用LC-MS分析各別米梅林衍生物之血漿濃度。藉由非室體模型在Phoenix WinNonlin版本6.3(Pharsight公司，Mountain View，CA，USA)中分析個別血漿濃度-時間曲線。
基於靜脈內投予測定所得終半衰期。T½為終半衰期=ln2/λz且自λz，與曲線之終端(對數線性)部分相關之藉由時間對對數濃度之線性回歸估計之一級速率常數測定。
如下計算絕對生物可用性(F)：
在血漿濃度與時間曲線下之面積(AUC，[時間×濃度])在皮下投予及靜脈內投予之後，典型地直至給藥後240-288小時，或直至最後量測之濃度 計算(藉由Pharsight程式)。AUC藉由外插至無窮大計算且劑量經標準化。絕對生物可用性(F%)隨後基於劑量校正AUC值，即以AUC/Dsc除以AUC/Div×100之形式計算，其中Dsc為每公斤之皮下劑量，且Div為靜脈內提供之每公斤之劑量。
分析(XVII)-測定在米格魯犬中之T½及皮下生物可用性
進行在米格魯犬中之藥物動力學(PK)研究以便測定a)在靜脈內投予之後米梅林衍生物之延長，及b)在皮下投予之後米梅林衍生物之生物可用性。
藉由延長意謂體內之時間及從而米梅林衍生物之作用時間之延長。此在PK研究中進行，其中在靜脈內投予之後測定所述衍生物之終半衰期。藉由終半衰期一般意謂在初始分配階段之後量測之使某一血漿濃度減半所花費的時間。
使米梅林化合物經受如下文所描述之PK研究。
關於用米梅林衍生物化合物2之研究，米格魯犬之年齡為1至5歲且在開始研究時重大約10-12kg。犬分組圈養在圍欄(12小時亮：12小時暗)中，且單獨地且限制性地每日一次用Royal Canin Medium Adult dog(Royal Canin Products，Brogaatrden A/S，Denmark)餵養。只要可能，每日准許運動及群組群居。犬用於在給藥之間具有適合沖洗階段之重複藥物動力學研究。在起始第一藥物動力學研究之前提供合適馴化階段。由經過訓練且熟練的人員進行動物之所有處理、給藥及血液取樣。在研究之前，犬隔夜且在給藥之後0至4h禁食。此外，在給藥之前1小時犬經限制飲水直至給藥之後4小時，但另外在整個階段期間任意獲取水。
靜脈內及皮下投予
在靜脈內及皮下研究中，溶解於10mM磷酸酯、250mM甘油、0.025%聚山梨醇酯20，pH=7.4中至大約10nmol/ml(靜脈內)及50nmol/ml(皮下)之濃度之米梅林衍生物藉由靜脈內或皮下注射(體積對應於1-5nmol/kg，例如0.1-0.2ml/kg)在頭部或皮下在頸部之背側部分中向犬投予。
血液取樣
在預定時間點持續直至給藥後10-12天將血液取樣以充分覆蓋米梅林衍生物之完整血漿濃度-時間曲線。
對於各血液取樣時間點，大約0.8mL之全血收集在1.5mL EDTA塗佈之管中(8mM)，且輕輕地轉動管以允許樣品與抗凝血劑之混合，且隨後在4℃及1942 G下離心4分鐘。將血漿吸入Micronic管中乾冰上，且保持在-20℃下直至分析。
血液樣品按需要採集，例如a)使用標準21G針及針筒自頸靜脈，或b)自文富隆在頭部靜脈中在前腿中持續最初2小時且隨後用針筒自頸靜脈持續其餘時間點(允許最初幾滴自文富隆排出以避免樣品中來自文富隆之肝素鹽水)。
分析
使用LC-MS分析各別米梅林衍生物之血漿濃度。藉由非室體模型在Phoenix WinNonlin版本6.3(Pharsight公司，Mountain View，CA，USA)中分析個別血漿濃度-時間曲線。
基於靜脈內投予測定所得終半衰期。T½為終半衰期=ln2/λz且自λz，與曲線之終端(對數線性)部分相關之藉由時間對對數濃度之線 性回歸估計之一級速率常數測定。
如下計算絕對生物可用性(F)：
在血漿濃度與時間曲線下之面積(AUC，[時間×濃度])在皮下投予及靜脈內投予之後，典型地直至給藥後240-288小時，或直至最後量測之濃度計算(藉由Pharsight程式)。AUC藉由外插至無窮大計算且劑量經標準化。絕對生物可用性(F%)隨後基於劑量校正AUC值，即以AUC/Dsc除以AUC/Div×100之形式計算，其中Dsc為每公斤之皮下劑量，且Div為靜脈內提供之每公斤之劑量。
結果
表10-3nmol/kg米梅林化合物及在投予之後0h-24h之階段中對10或10以上之食物攝入減少之影響(分析I)
實施例A-製備調配物
藉由混合含有明確限定之濃度之賦形劑(抗微生物劑、張力劑、pH緩衝劑)的水性儲備溶液與含有明確限定之濃度之米梅林肽及/或GLP-1化合物的水性儲備溶液來製備水性調配物。或者，使米梅林肽直接溶解於含有明確限定之濃度之賦形劑及GLP-1化合物的水溶液中。在pH調節之後，各調配物無菌過濾(0.22μm過濾器)至無菌玻璃容器中。
實施例B-包含實施例編號40及實施例編號46之化合物的調配物之穩定性
根據實施例A製備含有0.8mM實施例編號40之化合物或0.8mM實施例編號46之化合物的調配物。所有調配物含有8mM磷酸酯且pH調節至pH 8.2。製備另一組亦含有58mM苯酚及14mg/ml丙二醇之調配物。根據分析(IIIa)測試各調配物。
根據分析(XIII)測試各調配物，且結果呈現在以下。
實施例C-包含實施例編號40及實施例編號46之化合物的調配物之溶解度
根據實施例A製備含有0.5mM實施例編號40之化合物或0.5mM實施例編號46之化合物的調配物。所有調配物含有10mM磷酸酯且pH調節至pH 7.4或pH 8.2。製備另一組亦含有50mM NaCl及/或50mM苯酚之調配物。在5℃下或在室溫下儲存4-5天之後量測總肽濃度。
實施例D-實施例編號46之調配物化合物之穩定性
根據實施例A製備四份含有0.3mM或0.03mM實施例編號46之化合物的調配物。所有調配物含有16mg/ml甘油且pH調節至pH 7.4。除此之外，調配物中之兩者含有19mM苯酚、19mM間甲酚、5mM磷酸酯、20mM NaCl且另外兩份調配物含有28mM間甲酚。根據分析(IIIa)測試所有調配物。
實施例E-包含實施例編號40之化合物的調配物之穩定性
根據實施例A製備含有0.2mM實施例編號40之化合物的調配物。所有調配物含有8mM磷酸酯，pH調節至pH 8.2。除此之外，調配物中之四者含有增加濃度之丙二醇(10-20-50-100mg/ml)而四份其他調配物含有增加濃度之甘油(10-20-50-100mg/ml)。所有調配物根據分析(XII)在5℃及37℃下之4週儲存之前及之後測試。
實施例F-包含實施例編號2之化合物的調配物之穩定性
含有實施例編號2之化合物的調配物根據實施例A製備且根據分析(IIIa)測試。
實施例G-包含實施例編號2之化合物的調配物之穩定性
根據實施例A製備含有不同濃度之實施例編號2之化合物的調配物。所有調配物含有14mg/ml丙二醇、58mM苯酚及8mM磷酸酯。pH調節至pH 6.6與pH 8.6之間的特定水準。根據分析(XIII)測試所有調配物。
實施例H-包含實施例編號2之化合物的調配物之穩定性
根據實施例A製備含有0.05mM至2mM實施例編號2之化合物的調配物。所有調配物含有14mg/ml丙二醇、58mM苯酚及8mM磷酸酯，pH 8.2。根據分析(XIII)測試所有調配物。
實施例I-包含實施例編號2之化合物的調配物之穩定性
根據實施例A製備含有0.01mM至0.5mM實施例編號2之化合物的調配物。所有調配物含有14mg/ml丙二醇、58mM苯酚及8mM磷酸酯，pH 8.2。根據分析(XIII)測試所有調配物。
實施例J-包含實施例編號2之化合物的調配物之穩定性
根據實施例A製備含有2.7μM至2.7mM實施例編號2之化 合物的調配物。所有調配物含有14mg/ml丙二醇、58mM苯酚及8mM磷酸酯，pH 7.4。根據分析(XIII)測試所有調配物。
實施例K-包含實施例編號2之化合物的調配物之穩定性
含有實施例編號2之化合物的調配物根據實施例A製備且根據分析(XIII)測試。
實施例L-包含實施例編號2之化合物與利拉魯肽之組合的共調配物之穩定性
含有實施例編號2之化合物及利拉魯肽之共調配物根據實施例A與含有相同量之兩種肽組分的單調配物一起製備。根據分析(IIIa)及分析(XIII)測試所有調配物(單調配物及共調配物)。
實施例M-包含實施例編號2之化合物與索馬魯肽之組合的共調配物之穩定性
含有實施例編號2之化合物及索馬魯肽之共調配物根據實施例A與含有相同量之兩種肽組分的單調配物一起製備。根據分析(IIIa)及分析(XIII)測試所有調配物(單調配物及共調配物)。
實施例N-當與利拉魯肽共調配時的實施例編號2之化合物：使用DIO大鼠模型之對體重之影響(分析(XIV))
用利拉魯肽及實施例編號2之化合物的單一療法在給定劑量下分別誘導體重之5.9%及10.9%減輕。在第15天將實施例編號2之化合 物添加至用利拉魯肽之治療方案相對於用利拉魯肽之單一療法在第28天引起體重之額外9.7%減輕。參見圖1及表36。
<110> 諾佛 儂迪克股份有限公司
<120> 新穎澱粉素受體促效劑肽
<130> 140030WO01
<150> EP14183551.2
<151> 2014-09-04
<160> 118
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 1
<210> 2
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 米梅林肽
<220>
<221> E
<222> (1)..(1)
<223> E為E或沒有胺基酸
<220>
<221> E
<222> (2)..(2)
<223> E為E或A或沒有胺基酸
<220>
<221> A
<222> (3)..(3)
<223> A為L、A或P
<220>
<221> S
<222> (4)..(4)
<223> S為S或P
<220>
<221> E
<222> (5)..(5)
<223> E為E、P、K、Q或G
<220>
<221> L
<222> (6)..(6)
<223> L為L、I或V
<220>
<221> S
<222> (7)..(7)
<223> S為S、T或H
<220>
<221> T
<222> (8)..(8)
<223> T為T
<220>
<221> A
<222> (9)..(9)
<223> A為L或A
<220>
<221> A
<222> (10)..(10)
<223> A為A、V、I、S orT
<220>
<221> L
<222> (11)..(11)
<223> L為L、A、I、H或V
<220>
<221> G
<222> (12)..(12)
<223> G為G
<220>
<221> R
<222> (13)..(13)
<223> R為R、H或K
<220>
<221> L
<222> (14)..(14)
<223> L為L
<220>
<221> S
<222> (15)..(15)
<223> S為S、T或E
<220>
<221> A
<222> (16)..(16)
<223> A為A、Q、E、e或T
<220>
<221> E
<222> (17)..(17)
<223> E為E、R、K或Q
<220>
<221> L
<222> (18)..(18)
<223> L為L或I
<220>
<221> H
<222> (19)..(19)
<223> H為H或A
<220>
<221> E
<222> (20)..(20)
<223> E為E、R或K
<220>
<221> L
<222> (21)..(21)
<223> L為L、I或V
<220>
<221> A
<222> (22)..(22)
<223> A為A、Q、S、E或T
<220>
<221> T
<222> (23)..(23)
<223> T為T
<220>
<221> L
<222> (24)..(24)
<223> L為L、Y或T
<220>
<221> P
<222> (25)..(25)
<223> P為P
<220>
<221> R
<222> (26)..(26)
<223> R為R、P、H或K
<220>
<221> T
<222> (27)..(27)
<223> T為T
<220>
<221> E
<222> (28)..(28)
<223> E為E、Q、G、A、P或K
<220>
<221> T
<222> (29)..(29)
<223> T為T或P
<220>
<221> G
<222> (30)..(30)
<223> G為G
<220>
<221> P
<222> (31)..(31)
<223> P為P、S或T
<220>
<221> E
<222> (32)..(32)
<223> E為E、Q、G、A、P或K
<220>
<221> S
<222> (33)..(33)
<223> S為S、T、H、P或A
<220>
<221> P
<222> (34)..(34)
<223> P為P、Y、H、F、L、S、G或A
<220>
<221> G
<222> (35)..(35)
<223> G為G或沒有胺基酸
<400> 2
<210> 3
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 米梅林肽
<220>
<221> E
<222> (1)..(1)
<223> E為E或沒有胺基酸
<220>
<221> E
<222> (2)..(2)
<223> E為E或A或沒有胺基酸
<220>
<221> A
<222> (3)..(3)
<223> A為L、A或P
<220>
<221> S
<222> (4)..(4)
<223> S為S或P
<220>
<221> E
<222> (5)..(5)
<223> E為E、P、K、Q或G
<220>
<221> L
<222> (6)..(6)
<223> L為L、I或V
<220>
<221> S
<222> (7)..(7)
<223> S為S、T或H
<220>
<221> T
<222> (8)..(8)
<223> T為T
<220>
<221> A
<222> (9)..(9)
<223> A為A或L
<220>
<221> A
<222> (10)..(10)
<223> A為A、V、I、S或T
<220>
<221> L
<222> (11)..(11)
<223> L為L、A、I、H或V
<220>
<221> G
<222> (12)..(12)
<223> G為G
<220>
<221> R
<222> (13)..(13)
<223> R為T、H或K
<220>
<221> L
<222> (14)..(14)
<223> L為L
<220>
<221> S
<222> (15)..(15)
<223> S為S、T或E
<220>
<221> A
<222> (16)..(16)
<223> A為A、Q、E、e或T
<220>
<221> E
<222> (17)..(17)
<223> E為E、R、K或Q
<220>
<221> L
<222> (18)..(18)
<223> L為L或I
<220>
<221> H
<222> (19)..(19)
<223> H為H或A
<220>
<221> E
<222> (20)..(20)
<223> E為E、R或K
<220>
<221> L
<222> (21)..(21)
<223> L為L、I或V
<220>
<221> A
<222> (22)..(22)
<223> A為A、Q、S、E或T
<220>
<221> T
<222> (23)..(23)
<223> T為T
<220>
<221> L
<222> (24)..(24)
<223> L為L、Y或T
<220>
<221> P
<222> (25)..(25)
<223> P為P
<220>
<221> R
<222> (26)..(26)
<223> R為R、P、H或K
<220>
<221> T
<222> (27)..(27)
<223> T為T
<220>
<221> E
<222> (28)..(28)
<223> E為E、Q、G、A、P或K
<220>
<221> T
<222> (29)..(29)
<223> T為T或P
<220>
<221> G
<222> (30)..(30)
<223> G為G
<220>
<221> P
<222> (31)..(31)
<223> P為P、S或T
<220>
<221> E
<222> (32)..(32)
<223> E為E、Q、G、A、P或K
<220>
<221> S
<222> (33)..(33)
<223> S為S、T、H、P或A
<220>
<221> P
<222> (34)..(34)
<223> P為P、Y、H、F、L、S、G或A
<220>
<221> G
<222> (35)..(35)
<223> G為G或沒有胺基酸
<220>
<221> Y
<222> (37)..(37)
<223> Y為Y
<400> 3
<210> 4
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 米梅林肽
<220>
<221> E
<222> (1)..(1)
<223> E為E或A或沒有胺基酸
<220>
<221> A
<222> (2)..(2)
<223> A為L、A或P
<220>
<221> S
<222> (3)..(3)
<223> S為S或P
<220>
<221> E
<222> (4)..(4)
<223> E為E、P、K、Q或G
<220>
<221> L
<222> (5)..(5)
<223> L為L、I或V
<220>
<221> S
<222> (6)..(6)
<223> S為S、T或H
<220>
<221> T
<222> (7)..(7)
<223> T為T
<220>
<221> A
<222> (8)..(8)
<223> A為A或L
<220>
<221> A
<222> (9)..(9)
<223> A為A、V、I、S或T
<220>
<221> L
<222> (10)..(10)
<223> L為L、A、I、H或V
<220>
<221> G
<222> (11)..(11)
<223> G為G
<220>
<221> R
<222> (12)..(12)
<223> R為R、H或K
<220>
<221> L
<222> (13)..(13)
<223> L為L
<220>
<221> S
<222> (14)..(14)
<223> S為S、T或E
<220>
<221> A
<222> (15)..(15)
<223> A為A、Q、E、e或T
<220>
<221> E
<222> (16)..(16)
<223> E為E、R、K或Q
<220>
<221> L
<222> (17)..(17)
<223> L為L或I
<220>
<221> H
<222> (18)..(18)
<223> H為H或A
<220>
<221> E
<222> (19)..(19)
<223> E為E、R或K
<220>
<221> L
<222> (20)..(20)
<223> L為L、I或V
<220>
<221> A
<222> (21)..(21)
<223> A為A、Q、S、E或T
<220>
<221> T
<222> (22)..(22)
<223> T為T
<220>
<221> L
<222> (23)..(23)
<223> L為L、Y或T
<220>
<221> P
<222> (24)..(24)
<223> P為P
<220>
<221> R
<222> (25)..(25)
<223> R為R、P、H或K
<220>
<221> T
<222> (26)..(26)
<223> T為T
<220>
<221> E
<222> (27)..(27)
<223> E為E、Q、G、A、P或K
<220>
<221> T
<222> (28)..(28)
<223> T為T或P
<220>
<221> G
<222> (29)..(29)
<223> G為G
<220>
<221> P
<222> (30)..(30)
<223> P os P、S或T
<220>
<221> E
<222> (31)..(31)
<223> E為E、Q、G、A、P或K
<220>
<221> S
<222> (32)..(32)
<223> S為S、T、HP或A
<220>
<221> P
<222> (33)..(33)
<223> P為P、Y、H、F、L、SG或A
<400> 4
<210> 5
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
<210> 6
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 普蘭林肽
<400> 6
<210> 7
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鮭魚降鈣素
<400> 7
<210> 8
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
<210> 9
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 9
<210> 10
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 10
<210> 11
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 11
<210> 12
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 12
<210> 13
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 13
<210> 14
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 14
<210> 15
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 15
<210> 16
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 16
<210> 17
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 17
<210> 18
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 18
<210> 19
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 19
<210> 20
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 20
<210> 21
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 21
<210> 22
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 22
<210> 23
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 23
<210> 24
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 24
<210> 25
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 25
<210> 26
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 26
<210> 27
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 27
<210> 28
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 28
<210> 29
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 29
<210> 30
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 30
<210> 31
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 31
<210> 32
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 32
<210> 33
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 33
<210> 34
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 34
<210> 35
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 35
<210> 36
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 36
<210> 37
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 37
<210> 38
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 38
<210> 39
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 39
<210> 40
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 40
<210> 41
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 41
<210> 42
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 42
<210> 43
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 43
<210> 44
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 44
<210> 45
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 45
<210> 46
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 46
<210> 47
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 47
<210> 48
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 48
<210> 49
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 49
<210> 50
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 50
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 51
<210> 52
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 52
<210> 53
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 53
<210> 54
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 54
<210> 55
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 55
<210> 56
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 56
<210> 57
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 57
<210> 58
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 58
<210> 59
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 59
<210> 60
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 60
<210> 61
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 61
<210> 62
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 62
<210> 63
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 63
<210> 64
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 64
<210> 65
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 65
<210> 66
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 66
<210> 67
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 67
<210> 68
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 68
<210> 69
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 69
<210> 70
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 70
<210> 71
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 71
<210> 72
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 72
<210> 73
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 73
<210> 74
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 74
<210> 75
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 75
<210> 76
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 76
<210> 77
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 77
<210> 78
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 78
<210> 79
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 79
<210> 80
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 80
<210> 81
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 81
<210> 82
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 82
<210> 83
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 83
<210> 84
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 84
<210> 85
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 85
<210> 86
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 86
<210> 87
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 87
<210> 88
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 88
<210> 89
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 89
<210> 90
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 90
<210> 91
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 91
<210> 92
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 92
<210> 93
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林狀
<400> 93
<210> 94
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 94
<210> 95
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 95
<210> 96
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 96
<210> 97
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 97
<210> 98
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 98
<210> 99
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 99
<210> 100
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 100
<210> 101
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 101
<210> 102
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 102
<210> 103
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 103
<210> 104
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 104
<210> 105
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 105
<210> 106
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 106
<210> 107
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 107
<210> 108
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 108
<210> 109
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 109
<210> 110
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 110
<210> 111
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 111
<210> 112
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 112
<210> 113
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 113
<210> 114
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 114
<210> 115
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 115
<210> 116
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 116
<210> 117
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 117
<210> 118
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 米梅林肽
<400> 118

Claims (15)

  1. 一種米梅林(mimylin)肽，其包含與EASELSTAALGRLSAELHELATLPRTETGPESP(SEQ ID NO：1)至少66%一致且不包含任何N之序列。
  2. 如申請專利範圍第1項之米梅林肽，其中該米梅林肽相對於SEQ ID NO：1包含以下胺基酸或修飾中之至多11個，較佳10、9、8或7個，最佳6、5、3、2或1個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，c.在位置2中之A、L或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、P、K、Q或G，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，j.在位置9中之A、V、I、S或T，k.在位置10中之L、A、I、H或V，l.在位置11中之G，m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L，o.在位置14中之S、T或E， p.在位置15中之A、Q、E、e或T，q.在位置16中之E、R、K或Q，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，u.在位置20中之L、I或V，v.在位置21中之A、Q、S、E或T，w.在位置22中之T，x.在位置23中之L或Y，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T，ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A，ii.在位置34中之G或K或無胺基酸。
  3. 如申請專利範圍第1項之米梅林肽，其中該米梅林肽相對於SEQ ID NO：1包含以下胺基酸或修飾中之至多11個，較佳10、9、8或7個，最佳 6、5、3、2或1個：a.在位置-1中之E或無胺基酸，b.在位置1中之E、A或無胺基酸，較佳E，c.在位置2中之A、L或P，d.在位置3中之S或P，e.在位置4中之E、P、K、Q或G，f.在位置5中之L、V、I或H，g.在位置6中之S、T或H，較佳S，h.在位置7中之T，i.在位置8中之L或A，較佳A，j.在位置9中之A、V、I、S或T，較佳A或V或I，k.在位置10中之L、A、I、H或V，較佳L或I，l.在位置11中之G，m.在位置12中之R、H或K，n.在位置13中之L，o.在位置14中之S、T或E，p.在位置15中之A、Q、E、e或T，較佳A，q.在位置16中之E、R、K或Q，較佳E，r.在位置17中之L或I，s.在位置18中之H或A，t.在位置19中之E、R或K，較佳E，u.在位置20中之L、I或V，較佳L， v.在位置21中之A、Q、S、E或T，較佳A，w.在位置22中之T，x.在位置23中之L或Y，y.在位置24中之P，z.在位置25中之R、P、H或K，較佳R，aa.在位置26中之T，bb.在位置27中之E、Q、G或K，較佳E，cc.在位置28中之T或P，dd.在位置29中之G，ee.在位置30中之P、S或T，ff.在位置31中之E、Q、G、A、P或K，較佳E或G，gg.在位置32中之T、S、H、P或A，較佳S或T，hh.在位置33中之P、Y、H、F、L、S、G或A，較佳P或Y，ii.在位置34中之G或K或無胺基酸。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽，其中位置30為S且位置31為G，其中該胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽，其中位置9為V及/或位置1為E，其中該胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽，其中位置33為P，其中該胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽，其中該肽具有c端醯胺。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在N端胺 基酸或該米梅林肽序列內之任何K中有衍生。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽，其中該米梅林肽在位置2及8中之胺基酸之間不包含二硫橋鍵，其中該胺基酸編號對應於SEQ ID NO：1。
  10. 一種米梅林衍生物，其中如前述申請專利範圍中任一項之米梅林肽用包含延長部分及連接子之側鏈衍生，其中該連接子較佳選自以下之清單：gGlu、gGlu-OEG、gGlu-OEG-OEG、gGlu-OEG-OEG-OEG、gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG、gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG。
  11. 如申請專利範圍第10項之米梅林衍生物，其中該延長部分為較佳包含14個與20個之間的碳原子之脂肪酸或二酸。
  12. 如申請專利範圍第10項至第11項中任一項之米梅林衍生物，其為澱粉素及降鈣素受體之促效劑。
  13. 一種用作醫藥品之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之米梅林肽或如申請專利範圍第10項至第12項中任一項之米梅林衍生物。
  14. 一種用於治療罹患以下者的個體之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之米梅林肽或如申請專利範圍第10項至第12項中任一項之米梅林衍生物，超重、肥胖症及/或I型或II型糖尿病及/或骨質疏鬆及/或神經性病變疼痛。
  15. 一種用於減少食物攝入的如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之米梅林肽及如申請專利範圍第10項至第12項中任一項之米梅林衍生物。
TW104128938A 2014-09-04 2015-09-02 新穎澱粉素及降鈣素受體促效劑 TW201625671A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14183551 2014-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201625671A true TW201625671A (zh) 2016-07-16

Family

ID=51483301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104128938A TW201625671A (zh) 2014-09-04 2015-09-02 新穎澱粉素及降鈣素受體促效劑

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9593149B2 (zh)
EP (1) EP3189071B1 (zh)
JP (3) JP6728141B2 (zh)
CN (1) CN106687474A (zh)
AR (1) AR101742A1 (zh)
ES (1) ES2887370T3 (zh)
TW (1) TW201625671A (zh)
WO (1) WO2016034604A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6769984B2 (ja) 2015-03-18 2020-10-14 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アミリン類似体
TWI784968B (zh) 2016-09-09 2022-12-01 丹麥商西蘭製藥公司 澱粉素類似物
ES2828526T3 (es) 2016-11-07 2021-05-26 Novo Nordisk As Esteres activos DCHBS de compuestos PEG y sus usos
CN109248323B (zh) * 2017-07-14 2023-09-08 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
US11274158B2 (en) 2018-01-30 2022-03-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods and compositions for treating inflammatory or autoimmune diseases or conditions using calcitonin receptor activators
CN110467666A (zh) * 2019-09-17 2019-11-19 湖北强耀生物科技有限公司 一种新型胰岛淀粉样多肽的合成方法
TW202317174A (zh) 2020-12-18 2023-05-01 美商美國禮來大藥廠 雙重澱粉素及降鈣素受體促效劑及其用途
EP4144362A1 (en) 2021-09-06 2023-03-08 Adocia Compositions comprising short-acting hormones for treating or preventing obesity and pumps comprising said composition
WO2022248419A2 (en) 2021-05-22 2022-12-01 Adocia Compositions comprising short-acting hormones for treating or preventing obesity and pumps comprising said composition
EP4129324A1 (en) 2021-08-02 2023-02-08 Adocia Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist
WO2024050289A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Eli Lilly And Company Compositions for oral delivery

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414149A (en) 1983-03-04 1983-11-08 Armour Pharmaceutical Company Glycine8 -D-arginine24 calcitonin
US4495097A (en) 1983-04-04 1985-01-22 Armour Pharmaceutical Company Des-serine2 -glycine8 calcitonin
US4659804A (en) 1984-11-01 1987-04-21 Armour Pharmaceutical Company (Bis-1,7-S-acetamidomethyl-L-cysteine)salmon calcitonin
US4622386A (en) * 1985-03-28 1986-11-11 Armour Pharmaceutical Company [1,7-di-alanine]calcitonin
EP0297159A1 (en) * 1987-07-01 1989-01-04 Armour Pharmaceutical Company [N-Acyl, 1,7-Di-Aline] calcitonins, method for their preparation, pharmaceutical compositions and use
AU629552B2 (en) 1988-06-16 1992-10-08 Teijin Limited S-sulfonated calcitonin derivatives
US6143718A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
CN1064051C (zh) 1997-04-30 2001-04-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 不含二硫键的鲑鱼和鳗鱼降钙素类似物及其制备方法
US8076288B2 (en) * 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
WO2007014051A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of amylin and amylin agonists as cardioprotective or myoprotective agents
EP2293811A1 (en) * 2008-06-25 2011-03-16 Novo Nordisk A/S Derivatised hybrid peptides of amylin and salmon calcitonin
AU2010206614B2 (en) 2009-01-22 2015-03-26 Keybioscience Ag Treatment for obesity
AU2010223329B2 (en) 2009-03-12 2016-07-21 Keybioscience Ag Treatment of diabetes and metabolic syndrome
BR122021020041B1 (pt) * 2010-09-28 2023-03-07 Amylin Pharmaceuticals, Llc Polipeptídeo quimérico, seu uso e composição que o compreende
US20140221287A1 (en) * 2011-05-25 2014-08-07 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Amylin Peptides and Derivatives and Uses Thereof
PL2718316T3 (pl) * 2011-06-10 2020-06-29 Novo Nordisk A/S Polipeptydy

Also Published As

Publication number Publication date
US9593149B2 (en) 2017-03-14
US20170145059A1 (en) 2017-05-25
EP3189071B1 (en) 2021-07-28
JP7095027B2 (ja) 2022-07-04
AR101742A1 (es) 2017-01-11
JP6728141B2 (ja) 2020-07-22
EP3189071A1 (en) 2017-07-12
US10174082B2 (en) 2019-01-08
JP2020169197A (ja) 2020-10-15
CN106687474A (zh) 2017-05-17
ES2887370T3 (es) 2021-12-22
US20160272683A1 (en) 2016-09-22
WO2016034604A1 (en) 2016-03-10
JP2017530108A (ja) 2017-10-12
JP2022130522A (ja) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7095027B2 (ja) 新規のアミリン及びカルシトニン受容体アゴニスト
TWI810606B (zh) Gip/glp1共促效劑化合物
TWI694082B (zh) 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途
AU2014350197B2 (en) Selective PYY compounds and uses thereof
KR102066987B1 (ko) 폴리펩티드
TW201938188A (zh) 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
TW201938187A (zh) 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
BR112015001451B1 (pt) Composto, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, utilização de um composto ou de seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável
EP3204408B1 (en) Stable glp-1 based glp-1/glucagon receptor co-agonists
JP2017525656A (ja) 医療用のｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
EP3068795A1 (en) Hpyy(1 -36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
WO2016124687A1 (en) Selective pyy compounds and uses thereof
WO2023285334A1 (en) Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof