TWI694082B - 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途 - Google Patents

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丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司
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Abstract

本發明係關於具有胺基酸修飾7Lys、30Trp、與31Leu、以及除此等之外22Ile及/或28Tyr的PYY化合物、其衍生物。本發明之化合物係選擇性Y2受體促效劑。本發明亦係關於包含如此PYY化合物與醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物、以及該等PYY化合物之醫藥用途。

Description

選擇性PYY化合物及其用途
本發明係關於胜肽YY(PYY)之類似物及/或衍生物、與其等之醫藥用途。
序列表之藉由引用方式納入
標題為「序列表」的序列表係13999個位元組、係於2015年6月10日與2016年6月12日創造且係以引用方式納入本文中。
PYY係於一餐期間自於末端小腸與結腸中的L細胞釋放。咸已知PYY於胃腸(GI)道具有周邊功效且亦在中心地扮演飽足訊號。PYY天然係以具有C端醯胺的36個胺基酸的胜肽(PYY(1-36))的形式分泌但被剪切成PYY(3-36)，其構成循環性PYY之大概50%。負責該降解的酵素係二肽基肽酶IV(DPPIV)。PYY(3-36)被蛋白酶與其他清除機制迅速地排除。咸已報導在豬中PYY(3-36)之半生期係<30分鐘。因此，PYY展現次最適的藥動學特性，意謂該胜肽必須每日投予至少兩次。
PYY(1-36)以非常小的選擇性活化Y1、Y2與Y5受體且 以稍較少的選擇性活化Y4受體，而經DPPIV加工的PYY(3-36)相較於對Y1、Y4與Y5受體對Y2受體展現增加的選擇性，儘管有些Y1與Y5親和力被保留。咸已知Y2受體活化會減少食慾與食物攝取而Y1與Y5受體活化導致食慾與食物攝取增加。此外，Y1與Y5受體活化可能導致血壓增加。
咸已建議將PYY(3-36)用於治療肥胖與及與之聯結的疾病，而此係基於某些此等胜肽於動物模型中以及於人中展示的功效、且係基於以下事實：肥胖的人具有較低的PYY基礎水平以及較低的此胜肽之膳食反應。此外，咸已展示Y2促效劑於胃腸(GI)道中具有抗分泌性與促吸收性功效。咸已建議Y2促效劑於治療一些胃腸疾患之潛在用途。
基於在例如Zucker大鼠與飲食誘發性肥胖(DIO)小鼠中展示的功效，Y2選擇性PYY(3-36)類似物對葡萄醣代謝具有正性功效且因此被建議用於治療糖尿病。
WO 2009/138511係關於長時間作用性Y2及/或Y4受體促效劑。WO 2011/033068係關於對抗C端蛋白分解性分解來穩定化的PYY類似物。WO 2011/058165係關於具有延長的藥動學特性的Y2受體促效劑。
對於治療對Y受體調節有反應的病況(諸如肥胖與糖尿病)，使用以下PYY類似物者會是有吸引力的：對Y受體次類型Y2有專一性且重要地亦展現延長的藥動學特性且就其本身而論可用於相較於PYY或PYY(3-36)以較低的頻率投予的給藥攝生法。
本發明係關於PYY化合物。在一個方面，本發明之PYY化 合物具有i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸及/或位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團，且相較於人類PYY(3-36)(hPYY(3-36)，SEQ ID NO：2)可包含至多10個胺基酸修飾。
在另一個方面，本發明之PYY化合物具有i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團，且相較於人類PYY(3-36)(hPYY(3-36)，SEQ ID NO：2)可包含至多10個胺基酸修飾。
在另一個方面，本發明之PYY化合物具有i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；v)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與vi)接附至該位於對應於 hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團，且相較於人類PYY(3-36)(hPYY(3-36)，SEQ ID NO：2)可包含至多10個胺基酸修飾。
在一個方面，本發明亦係關於包含如此PYY化合物與醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物、以及該等PYY化合物之醫藥用途。
此外或供選擇地，在一個方面，本發明係關於為Y2受體促效劑的PYY化合物。
此外或供選擇地，在一個方面，本發明係關於相較於Y受體次類型Y1、Y4與Y5展現針對Y受體次類型Y2的選擇性的PYY化合物。
此外或供選擇地，在一個方面，本發明係關於具有比hPYY(3-36)之半生期長的半生期的PYY化合物。此外或供選擇地，在一個方面，本發明係關於具有比hPYY(1-36)之半生期長的半生期PYY化合物。
本發明係關於PYY化合物。在一個方面，本發明之PYY化合物具有i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺 酸及/或位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團。
在另一個方面，本發明之PYY化合物具有i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團。
在另一個方面，本發明之PYY化合物具有i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；v)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與vi)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團。
本發明之PYY化合物相較於人類PYY(3-36)(hPYY(3-36)，SEQ ID NO：2)可包含至多10個胺基酸修飾。
在一個方面，本發明係關於為Y受體次類型Y2促效劑的PYY化合物。
此外或供選擇地，在一個方面，本發明係關於相較於Y受體次類型Y1、Y4與Y5展現針對Y受體次類型Y2的選擇性的PYY化合物。
在一個方面，對特定受體相較於對其他受體係「選擇性的」的胜肽係指對一個Y受體相對於對其他Y受體展現高至少10倍，諸如至少20倍、至少50倍、或至少100倍的效力的胜肽，其係如於對受體功能的分析中試管內測量的，諸如Actone功能性效力分析，並藉由EC50值比較，或測量受體結合親和力的鄰近閃爍分析(SPA)，並藉由Ki值比較。
於以下，希臘字母可由其等之符號或相對應書寫名稱表示，例如：α=阿伐；β=貝他；ε=艾普西龍；γ=伽瑪；ω=奧米伽；等等。
PYY化合物
用於本文，術語「hPYY(1-36)」係指人類胜肽YY，其之序列以SEQ ID NO：1包含在序列表中。具有SEQ ID NO：1之序列的胜肽亦可被稱為天然的hPYY。
用於本文，術語「PYY化合物」係指為hPYY(1-36)之變體的胜肽或化合物。用於本文，術語「PYY化合物」亦可指為hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)之變體的胜肽或化合物。用於本文，術語「PYY化合物」亦可指為hPYY(4-36)之變體的胜肽或化合物。
本發明之PYY化合物之C端係醯胺，而天然的hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)與hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)之C端分別亦相同。
本發明之PYY化合物可為PYY類似物及/或其衍生物。
術語「PYY類似物」係用於PYY化合物，其中存在至少一 個在主鏈中的胺基酸修飾。
術語「PYY衍生物」係用於包含至少一個共價地接附的非胺基酸取代基的PYY化合物。
PYY類似物之衍生物因此係包含至少一個胺基酸修飾與至少一個共價地接附的非胺基酸取代基的PYY化合物。
本發明之PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)可包含至多10個胺基酸修飾。
於本申請案通篇中使用的術語「胺基酸修飾」係用於相較於hPYY(3-36)對胺基酸的修飾的意義。此修飾可為刪除一胺基酸、添加一胺基酸、或以一個胺基酸取代另一胺基酸的之結果。
在一個方面，本發明之PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；與iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸，意謂本發明之此方面之PYY化合物除了在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7、30、28、與31的位置中的此等修飾外相較於hPYY(3-36)可包含至多6個胺基酸修飾。
在另一個方面，本發明之PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；與v)位於對應於hPYY (1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸，意謂本發明之此方面之PYY化合物除了在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7、30、22、28與31的位置中的此等修飾外相較於hPYY(3-36)可包含至多5個胺基酸修飾。
作為實例，[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)相較於hPYY(3-36)包含6個胺基酸取代。作為另一個實例，[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)相較於hPYY(3-36)包含6個胺基酸取代與1個刪除，意謂此化合物相較於hPYY(3-36)具有7個胺基酸修飾。
本發明之PYY化合物或PYY類似物可藉由參照以下者來描述：i)對應於被改變的胺基酸殘基的在hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)中的胺基酸殘基之數字(即，在hPYY(1-36)中的對應位置，與ii)實際上的改變。
措辭「相等位置」或「對應位置」係用於藉由參照hPYY(1-36)來界定於變體PYY序列中的改變之位置。
一般地，在本申請案通篇中，當提及PYY類似物之特殊位置時，所提及的位置係對應於hPYY(1-36)之特殊位置的該PYY類似物之位置。
於序列表中，給定序列之第一個胺基酸殘基被指定為no.1。此意謂例如hPYY(3-36)之第一個胺基酸殘基(其係異白胺酸)在序列表中被指定為no.3。然而，於本申請案通篇中，此位置被稱為對應於hPYY(1-36)之位置3的位置。
於本申請案通篇中使用的措辭PYY化合物於對應於hPYY (1-36)之某個位置的位置包含特殊胺基酸意謂於該位置的天然的胺基酸已被該特殊胺基酸置換。
以下者係適合的類似物命名法之非限制性實例。[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)表明一種人類PYY(1-36)之類似物，其中於位置7天然存在的丙胺酸已被離胺酸取代，於位置28天然存在的白胺酸已被酪胺酸取代，於位置30天然存在的白胺酸已被色胺酸取代，於位置31天然存在的纈胺酸已被白胺酸取代，且分別於位置1與2的酪胺酸與脯胺酸已被刪除。同樣地，亦可說[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)表明一種人類PYY(3-36)之類似物，其中於位置7天然存在的丙胺酸已被離胺酸取代，於位置28天然存在的白胺酸已被酪胺酸取代，於位置30天然存在的白胺酸已被色胺酸取代，且於位置31天然存在的纈胺酸已被白胺酸取代。
以下者係用於PYY類似物之衍生物的適合命名法之非限制性實例。N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)表明一種hPYY(4-36)之類似物之衍生物，其中[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]表明相較於人類PYY(4-36)的胺基酸改變而該等數字係參照PYY(1-36)之對應位置，且其中取代基3-甲基丁醯基係接附至N端胺基酸殘基之α胺基基團，且取代基[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]係接附至於對應於hPYY(1-36)中的位置7的位置的離胺酸之ε胺基基團。
胺基酸殘基可藉由其等之完整名稱、其等之單字母代號、及/或其等之三字母代號識別。此三種方式完全等同。
當與hPYY(1-36)比較時，「包含」某具體指明的改變的類似物可包含進一步的改變。在一個方面，該類似物「具有」所具體指明的改變。
PYY類似物
PYY類似物係其中一些胺基酸殘基當與hPYY(1-36)或hPYY(3-36)比較時已被修飾的PYY胜肽。此等修飾包含取代、插入、及/或刪除(單獨或組合)。
在一個特殊的方面，本發明之PYY類似物包含一或多個「非必需」胺基酸殘基之修飾。於本發明的前後文中，「非必需」胺基酸殘基係一個殘基，其在人類PYY胺基酸序列中可被改變(即刪除或取代)而不會徹底破壞或實質上地減少PYY類似物針對Y2受體的活性
取代。在一個方面，胺基酸可藉由保守性取代來取代。用於本文，術語「保守性取代」表示一或多個胺基酸被另一個生物上類似的殘基置換。實例包含以具有類似特徵的胺基酸殘基(例如小型胺基酸、酸性胺基酸、極性胺基酸、鹼性胺基酸、疏水性胺基酸與芳香族胺基酸)來取代。
在一個方面，本發明之PYY類似物可包含將一或多個非天然及/或非胺基酸(例如胺基酸模擬物)取代至PYY之序列中。
刪除與截斷。在一個方面，本發明之PYY類似物可具有一或多個胺基酸殘基自人類PYY之胺基酸序列刪除，其為單獨存在或與一或多個插入或取代組合。
插入。在一個方面，本發明之PYY類似物可具有插入至人類PYY之胺基酸序列中的一或多個胺基酸殘基，其為單獨存在或與一或多個刪除及/或取代組合。
在一個方面，本發明之PYY類似物可包含一或多個非天然胺基酸及/或非胺基酸插入至PYY之序列中。
PYY胜肽可衍生自脊椎動物，諸如人類、小鼠、綿羊、山羊、母牛、或馬。術語「脊椎動物」意指脊椎動物亞門之成員，而脊椎動物亞門係脊索動物門之主要部分，其包含魚類、兩生類、爬蟲類、鳥類、與哺乳類動物，其等之特徵皆在於分節的脊柱與明顯充分分化的頭部。術語「哺乳類動物」意謂人類以及哺乳綱中具有恆定機制的動物界之所有其他溫血成員，例如寵物哺乳類動物、動物園哺乳類動物、與食物來源哺乳類動物。寵物哺乳類動物之一些實例為犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)與馬；食物來源哺乳類動物之一些實例為豬、牛、綿羊、與類似者。在一個方面，該哺乳類動物係人類或寵物哺乳類動物。在一個方面，該哺乳類動物係人類，男性或女性。
術語「胜肽」(例如用於本發明之PYY化合物的前後文中)係指包含一系列藉由醯胺(或胜肽)鍵相互連接的胺基酸的化合物。
胺基酸係含有胺基團與羧酸基團、與(視需要的)往往稱作側鏈的一或多個另外的基團的分子。
術語「胺基酸」包含成蛋白質性(或編碼或天然)胺基酸(在20個標準胺基酸之中)、以及非成蛋白質性(或非編碼或非天然)胺基酸。成蛋白質性胺基酸係該等天然被併入至蛋白質中者。標準胺基酸係該等由 遺傳密碼編碼者。非成蛋白質性胺基酸係在蛋白質中找不到者、或非由標準細胞機械製造者(例如其等可能已經歷轉譯後修飾)。非成蛋白質性胺基酸之非限制性實例為成蛋白質性胺基酸之D-異構物。成蛋白質性胺基酸之D-異構物之一個實例係天門冬胺酸之D-異構物，其亦可被寫作為D-Asp。
於以下，該PYY化合物之所有並未指出是哪種光學異構物的胺基酸應被瞭解成意謂L-異構物(除非另外明確指出)。
PYY衍生物
用於本文，術語「衍生物」於PYY胜肽或類似物的前後文中意謂一種經化學修飾的PYY胜肽，其中一或多個取代基已被共價接附至該胜肽。
在本發明之一個方面，該取代基可為N端的取代基。
此外或供選擇地，在一個方面，該取代基可為修飾性基團或者為被稱為延長部分。
N端取代基
在本發明之一個方面，該PYY化合物包含共價地接附至在於PYY化合物之N端的胺基酸殘基中的α-胺基基團的取代基。在一個方面，於對應於hPYY(1-36)之位置1-3的位置胺基酸殘基係不存在的，且該N端的取代基係共價地接附至於對應於hPYY(1-36)之位置4的位置的胺基酸殘基。
在一個方面，該N端取代基係烷氧基基團。在一個方面， 該N端取代基係包含至多12個碳原子的烷氧基基團。在另一個方面，該N端取代基係包含至多6個碳原子烷氧基基團。
修飾性基團/延長部分
在一個方面，該PYY化合物包含共價地接附至於對應於hPYY(1-36)之位置7或10的位置的胺基酸殘基的取代基或修飾性基團。在一個進一步的方面，該取代基或修飾性基團能夠與蛋白質形成非共價接合物，藉此促進該衍生物隨著血流的循環，且亦具有延長該衍生物之作用時間的功效，而其係由於以下事實：PYY衍生物與白蛋白之接合物僅緩緩地藉由腎臟清除來移除。因此，該取代基(或修飾性基團)作為一個整體亦可被稱作延長部分。
該修飾性基團可藉由醯化作用(即經由修飾性基團之羧酸基團與離胺酸之ε胺基基團殘基間形成的醯胺鍵)共價地接附至PYY胜肽之離胺酸殘基。離胺酸之胺基基團亦可藉由還原性胺化連接至該修飾性基團之醛。在另一個方面，半胱胺酸之巰基基團可藉由Michael加成連接至該修飾性基團之順丁烯二醯亞胺基基團或藉由親核性取代連接至該修飾性基團之氯乙醯基或碘乙醯基基團。
在一個方面，該修飾性基團係藉由醯化作用(即經由於該修飾性基團之羧酸基團與該離胺酸殘基之ε胺基基團間形成的醯胺鍵)共價地接附至於對應於hPYY(1-36)之位置7或10的位置的離胺酸殘基。
本發明之衍生物可以不同立體異構形式存在，該等異構形式具有相同的分子式與經鍵結原子之順序但差別僅在其等之原子於空間中的 三維方向。本發明之例示衍生物之立體異構性係於實驗章節使用標準命名法以其等之名稱與結構指出。除非另加指出，本發明係關於所請衍生物之所有立體異構形式。
於本文中，該PYY化合物之所有並未指出是哪種光學異構物的胺基酸應被瞭解成意謂L-異構物(除非另外明確指出)。
醫藥上可接受的鹽
本發明之PYY化合物可呈醫藥上可接受的鹽之形式。
鹽係例如藉由鹼與酸間的化學反應(例如：2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4)形成。
鹽可為鹼性鹽、酸性鹽，或其可兩者皆非(即中性鹽)。於水中，鹼性鹽產生氫氧離子且酸性鹽水合氫離子。
本發明之衍生物之鹽可以在陰離子或陽離子基團間的加入的陽離子或陰離子(分別地)形成。此等基團可座落於於本發明之衍生物之胜肽部分、及/或側鏈中。
本發明之衍生物之陰離子基團之非限制性實例包含在側鏈(若有的話)以及胜肽部分中的自由羧基基團。胜肽部分往往於內部酸性胺基酸殘基(諸如Asp與Glu)包含自由羧基基團
於胜肽部分中的陽離子基團之非限制性實例包含位於N端的自由胺基基團(若存在的話)以及內部鹼性胺基酸殘基(諸如His、Arg、與Lys)之任何自由胺基基團
功能特性
在一個第一功能性方面，本發明之PYY化合物具有良好的Y2受體效力。此外，或供選擇地，在一個第二方面，其等與Y2受體極好地結合。較佳地，其等為完全Y2受體促效劑，如其等之與Y2受體強力結合的能力組合完全活化受體的能力(相較於hPYY(1-36)與hPYY(3-36))所反映的。
此外或供選擇地，在一個第二功能性方面，本發明係關於相較於Y受體次類型Y1、Y4與Y5展現針對Y受體次類型Y2的選擇性的PYY化合物。
此外，或供選擇地，在第三功能性方面，本發明之PYY化合物具有改善的藥動學特性。此外，或供選擇地，在一個第四功能性方面，本發明之PYY化合物具有增加的半生期及/或減少的清除。此外，或供選擇地，在一個第五功能性方面，其等具有減少血液葡萄醣的活體內功效。此外，或供選擇地，在一個第六功能性方面，其等具有減少食物攝取的活體內功效。此外，或供選擇地，在第七個功能性方面，其等具有減少體重的活體內功效。
生物活性-試管內效力
根據第一功能性方面，本發明之PYY化合物係生物上有活性的、或有效力的。
在一個特殊具體態樣中，效力及/或活性係指試管內效力，即於功能性Y2受體分析中的性能，更特別係指活化人類Y2受體的能力。
術語半最大有效濃度(EC50)一般係指誘發基線與最大值間的一半的反應的濃度(藉由參照劑量反應曲線)。EC50係用作為一化合物之效力之度量且代表觀察到其最大功效之50%的濃度。
本發明之衍生物之試管內效力可如於實施例2中描述地測定，且討論中的衍生物之EC50被測定。EC50值越低，效力越好。
在本發明之一個方面，本發明之衍生物具有使用實施例2之方法測定對應於等於或低於10nM的EC50的試管內效力。在一個方面，本發明之衍生物具有使用實施例2之方法測定對應於等於或低於5nM的EC50的試管內效力。在一個方面，本發明之衍生物具有使用實施例2之方法測定對應於等於或低於1nM的EC50的試管內效力。
生物活性-試管內受體結合
根據第二功能性方面，本發明之PYY化合物與Y2受體結合極佳。此可如於實施例3中描述地測定。
一般地，與Y2受體的結合應盡可能地好，對應於低Ki值。Ki值係藉由Cheng-Prusoff方程式Ki=IC50/(1+[L]/Kd)決定，其中IC50係該促效劑之半最大抑制性濃度，[L]係放射性配體之濃度且Kd係結合之解離常數。
作為實例，在一個特殊方面，Y2受體結合親和力(Ki)係低於10nM。在本發明之一個方面，Y2受體結合親和力(Ki)係低於5nM。在本發明之一個方面，Y2受體結合親和力(Ki)係低於1nM。
生物活性-活體內藥理學
在另一個特殊的具體態樣中，本發明之PYY化合物在活體內係有效力的，其如於所屬技術領域中已知的可於任何適合的動物模型中、以及於臨床試驗中測定。
糖尿病db/db小鼠係適合的動物模型之一個實例，且血液葡萄醣降低性功效可於如此小鼠活體內測定，例如如於實施例5中描述的。
此外，於db/db小鼠中的食物攝取之抑制係用於測定對食物攝取與體重的功效的適合模型，如亦於實施例5中描述的。
一般地，5、10或30nmol/kg劑量之葡萄醣降低性功效應盡可能好，對應於低相對%葡萄醣水平。作為實例，在一個本發明之特殊方面，於給藥(5、10或30nmol/kg)後23或40個小時，相對%葡萄醣水平係低於90%。
作為實例，在一個本發明之特殊方面，於給藥5nmol/kg後23或40個小時，%相對食物攝取係低於75%。作為實例，在一個本發明之特殊方面，於給藥10nmol/kg後23或40個小時，%相對食物攝取係低於65%。作為實例，在一個本發明之特殊方面，於給藥5nmol/kg後23或40個小時，%相對食物攝取係低於50%。
藥動學輪廓
根據第三功能性方面，本發明之PYY化合物具有改善的藥動學特性，諸如增加的終端半生期及/或減少的清除。
增加終端半生期及/或減少清除意謂討論中的化合物從身體 排除較慢。對於本發明之化合物，此需要藥理學功效之延長的持續期間。
本發明之衍生物之藥動學特性可於藥動學(PK)研究中適當地活體內測定。咸實施如此研究以評估一醫藥化合物於體內如何被吸收、散佈、與排除，且此等過程在時間過程期間如何影響該化合物之體內濃度。
於醫藥藥物開發之發現與臨床前階段中，可使用諸如小鼠、大鼠、猴子、狗、或豬的動物模型以進行此特徵界定。此等模型之任一者可用以測試本發明之衍生物之藥動學特性。
於新藥物化合物之評估中，終端半生期及/或清除之估計對於給藥攝生法之評估是相關的且係藥物開發中的一個重要參數。
藥動學輪廓-於迷你豬中的活體內半生期
根據第三功能性方面，本發明之衍生物具有改善的藥動學特性。
在一個特殊具體態樣中，藥動學特性可以以在i.v.投予後於迷你豬中的活體內終端半生期(T½)的形式測定，例如如於本文之實施例4中描述的。
在本發明之一個方面，於迷你豬中的終端半生期係至少15個小時。在本發明之一個方面，於迷你豬中的終端半生期係至少20個小時。在本發明之又另一個方面，於迷你豬中的終端半生期係至少40個小時。
PYY化合物之製造
如本發明之PYY化合物的胜肽之製造於所屬技術領域中係 廣為人知的。
本發明之衍生物之PYY部分可例如藉由標準的胜肽合成製造，例如藉由固相胜肽合成使用t-Boc或Fmoc化學或其他已充分建立的技術製造，參見(例如)Greene與Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，1999、Florencio Zaragoza Dörwald，“Organic Synthesis on solid Phase”，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000、與“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”，由W.C.Chan與P.D.White編輯，Oxford University Press，2000。
此外，或供選擇地，其等可藉由重組方法製造，即藉由培養含有編碼該類似物的DNA序列且能夠在適合的營養培養基中在允許類胜肽之表現的條件下表現該胜肽的宿主細胞來製造。適用於表現此等胜肽之宿主細胞之非限制性實例為：大腸桿菌、啤酒釀母菌、以及哺乳類動物BHK或CHO細胞系。
包含非天然胺基酸及/或共價地接附的取代基之本發明之PYY化合物可例如如於實驗部分中描述地製造。
製備一些本發明之PYY化合物之方法之特殊實例係包含在實驗部分中。
蛋白質純化
本發明之PYY化合物可藉由種種於所屬技術領域中已知的程序純化，該等程序包含(但不限於)色層分析法(例如離子交換、親和力、疏水性、與逆向高效能液相色層分析法(RP-HPLC))、電泳程序、或萃取(參見(例如)Protein Purification，J.-C.Janson與Lars Ryden，編者，VCH Publishers，紐約，1989)。
投予之模式
術語「治療」意欲包含預防與最小化所涉及的疾病、疾患、或病況兩者(即「治療」係指預防性與治療性投予本發明之PYY化合物或包含本發明之PYY化合物的組成物兩者)，除非另加指出或清楚與前後文矛盾。
投予之途徑可為有效地將本發明之化合物運送至體內之所欲的或適當的位置的任何途徑，諸如非經腸地，例如皮下地、肌肉內地或靜脈內地。供選擇地，本發明之化合物可口服地、肺地、直腸地、跨皮地、頰地、舌下地、或鼻地投予。
醫藥組成物
包含本發明之PYY化合物的可注射組成物可使用醫藥工業之使用習用技術製備，該等技術涉及適當地溶解與混合成分以給出所欲的終產物。因此，根據一個程序，將本發明之PYY化合物於適合的pH下溶解在適合的緩衝液中以將沈澱最小化或避免沈澱。該可注射組成物係藉由(例如)滅菌過濾來滅菌。
組成物可為經穩定化調配物。術語「經穩定化調配物」係指具有增加的物理及/或化學穩定性(較佳為兩者)的調配物。一般地，調配物必須於使用與儲存(依照所推薦的使用與儲存條件)期間穩定直到達到到期日。
術語「物理穩定性」係指多肽由於暴露至熱-機械壓力、及/或與去穩定性介面與表面(諸如疏水性表面)交互作用而形成生物上不具活性及/或不可溶的聚集物的傾向。水性多肽調配物之物理穩定性可在於不同的溫度下暴露至機械/物理壓力(例如攪動)各種各樣的時段後以視覺檢查評估、及/或藉由濁度測量評估。供選擇地，物理穩定性可使用分光劑或多肽之構形狀態之探針(諸如例如Thioflavin T或「疏水性片」探針)評估。
術語「化學穩定性」係指導致形成相較於完整多肽潛在地具有減少的生物效力、及/或增加的致免疫性效果的化學降解產物的在多肽結構中的化學(特別地共價的)改變。化學穩定性可藉由測量在暴露至不同環境條件後於不同時間點化學降解產物之量來評估，例如藉由SEC-HPLC、及/或RP-HPLC。
在一個方面，本發明提供具有改善的物理穩定性的PYY化合物。在一個方面，本發明提供具有改善的化學穩定性的PYY化合物。
組合治療
使用根據本發明的PYY化合物的治療亦可與一或多種另外的醫藥活性物質組合，該等醫藥活性物質係例如選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、食慾調節劑、抗高血壓劑、用於治療及/或預防導因於糖尿病或與糖尿病聯結的併發症的藥劑與用於治療及/或預防導因於肥胖或與肥胖聯結的併發症與疾患的藥劑。
此等醫藥活性物質之實例係：GLP-1受體促效劑、胰島素、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、澱粉素促效劑與瘦素受體促效劑。
在本發明之一個方面，根據本發明的PYY化合物係與GLP-1促效劑組合。該等化合物可以單一劑量形式提供(其中該單一劑量形式含有該等化合物兩者)或呈包含該PYY化合物之製劑作為第一單位劑量形式與該GLP-1促效劑之製劑作為第二單位劑量形式的由數個部分組成的套組之形式提供。
可與本發明之PYY化合物組合的GLP-1促效劑之非限制性實例為利拉鲁肽(liraglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉魯肽(dulaglutide)、利司那肽(lixisenatide)、他司魯肽(taspoglutide)、與阿必魯肽(albiglutide)。
利拉魯肽(一種於2009由Novo Nordisk A/S銷售的用於每日投予一次的經單醯化GLP-1衍生物)係於WO 98/08871中揭示。
WO 2006/097537揭示另外的GLP-1衍生物，其包含索馬魯肽，一種由Novo Nordisk A/S開發中的用於每週投予一次的經單醯化GLP-1衍生物。
艾塞那肽係一種exendin-4(一種於吉拉毒蜥之唾液中發現的激素)之合成版本。其展現類似於GLP-1的生物特性。
度拉魯肽係一種GLP-1-Fc構築體(GLP-1-連接子-來自IgG4的Fc)。
利司那肽係基於exendin-4(1-39)且於C端以六個Lys殘基修飾。
他司魯肽係人類GLP-1之胺基酸序列7-36之8-(2-甲基丙胺酸)-35-(2-甲基丙胺酸)-36-L-精胺酸醯胺衍生物。
阿必魯肽係一種重組的人類血清白蛋白(HAS)-GLP-1雜交蛋白質，類似於融合至HAS的GLP-1二聚體。其構成性GLP-1胜肽係一類似物，其中於位置8的Ala已被Gly取代。
醫藥適應症
本發明亦係關於本發明之PYY化合物作為醫藥品的用途。
在本發明之特別方面，本發明之PYY化合物可用於以下醫學治療：
(i)預防及/或治療所有形式的糖尿病，諸如高血糖症、第2型糖尿病、受損的葡萄醣耐受性、第1型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠性糖尿病、及/或用於減少HbA1C；
(ii)延緩或預防糖尿病疾病進展，諸如於第2型糖尿病中的進展、延緩受損的葡萄醣耐受性(IGT)進展成需胰島素性第2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性、及/或延緩非需胰島素性第2型糖尿病進展成需胰島素性第2型糖尿病；
(iii)改善β細胞功能，諸如減少β細胞凋亡、增加β細胞功能及/或β細胞質量、及/或用於恢復β細胞之葡萄醣敏感性；
(iv)預防及/或治療飲食疾患，諸如肥胖，例如藉由減少食物攝取、減低體重、抑制食慾、誘發飽足；治療或預防暴食疾患、心因性暴食症、及/或由投予抗精神病藥或類固醇誘發的肥胖；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體運動性；及/或預防及/或治療肥胖之共病，諸如骨關節炎及/或小便失禁；
(v)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病變；神經病變，包含周圍神經病變；腎病變；及/或視網膜病變；
(vi)改善脂質參數，諸如預防及/或治療異常血脂症、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低於人類中的脂蛋白a(Lp(a))之血漿水平；試管內及/或活體內抑制脂蛋白元a(apo(a))之產生；
(vii)預防及/或治療心血管疾病；及/或
(viii)預防及/或治療睡眠呼吸中止症。
(ix)在成功減重(無論是藥物誘發的或藉由飲食與運動的)後維持重量-即在成功減重後預防獲重。
以下適應症係特佳的：第2型糖尿病、及/或肥胖。
在一個方面，本文揭示了用於改變於接受者中的能量代謝的方法。該方法包含將治療有效量的本發明之PYY化合物投予至該接受者，藉此改變能量消耗。能量係於所有生理過程中燃燒。身體可直接改變能量消耗速率，其藉由調整該等過程之效率，或改變正在發生的過程之數目與性質。例如，於消化期間，身體消費能量以使食物通過腸、並消化食物，且在細胞內，細胞代謝之效率可被改變以製造較多或較少的熱。
在一個方面，本文揭示了用於於本申請案中描述的精確迴路之任何與所有操作的方法，其協調地改變食物攝取並交互地改變能量消耗。能量消耗係細胞代謝、蛋白質合成、代謝率、與卡路里利用之結果。因此，於此具體態樣中，周邊投予造成能量消耗增加、與卡路里利用之效率減低。在一個方面，治療有效量的根據本發明的PYY化合物被投予至接受者，藉 此增加能量消耗。
在一些具體態樣中，本發明係關於用於重量管理的方法。在一些具體態樣中，本發明係關於用於減少食慾的方法。在一些具體態樣中，本發明係關於用於減少食物攝取的方法。
一般地，為肥胖所苦的所有接受者亦被認為為過重所苦。在一些具體態樣中，本發明係關於用於治療或預防肥胖的方法。在一些具體態樣中，本發明係關於使用本發明之PYY化合物以治療或預防肥胖。在一些具體態樣中，該為肥胖所苦的接受者係人類，諸如成年人類或小兒人類(包含嬰兒、兒童、與青少年)。身體質量指數(BMI)係基於身高與重量的身體脂肪之度量。用於計算的公式係BMI=以公斤計的重量/(以公尺計的身高)2。為肥胖所苦的人類接受者可具有
Figure 105118511-A0202-12-0025-134
30的BMI；此接受者亦可被稱為肥胖的。在一些具體態樣中，為肥胖所苦的人類接受者可具有
Figure 105118511-A0202-12-0025-137
35的BMI或範圍在
Figure 105118511-A0202-12-0025-138
30至<40的BMI。在一些具體態樣中，該肥胖係嚴重肥胖或病態肥胖，其中該人類接受者可具有
Figure 105118511-A0202-12-0025-139
40的BMI。
在一些具體態樣中，本發明係關於用於治療或預防過重(視需要於至少一種重量相關性共病之存在下)的方法。在一些具體態樣中，本發明係關於使用本發明之PYY化合物以治療或預防過重(視需要於至少一種重量相關性共病之存在下)。
在一些具體態樣中，該為過重所苦的接受者係人類，諸如成年人類或小兒人類(包含嬰兒、兒童、與青少年)。在一些具體態樣中，為過重所苦的人類接受者可具有
Figure 105118511-A0202-12-0025-140
25的BMI，諸如
Figure 105118511-A0202-12-0025-141
27的BMI。在一些具體態樣中，為過重所苦的人類接受者具有範圍在25至<30或範圍在27至<30的 BMI。在一些具體態樣中，重量相關性共病係選自由高血壓、糖尿病(諸如第2型糖尿病)、異常血脂症、高膽固醇、與阻塞型睡眠呼吸中止症所組成的群組。
在一些具體態樣中，本發明係關於用於減少體重的方法。在一些具體態樣中，本發明係關於使用本發明之PYY化合物以減少體重。欲經受根據本發明的體重減少的人類可具有
Figure 105118511-A0202-12-0026-142
25的BMI，諸如27的BMI
Figure 105118511-A0202-12-0026-145
或
Figure 105118511-A0202-12-0026-146
30的BMI。在一些具體態樣中，欲經受根據本發明的體重減少的人類可具有
Figure 105118511-A0202-12-0026-147
35的BMI或
Figure 105118511-A0202-12-0026-149
40的BMI。術語「減少體重」可包含治療或預防肥胖及/或過重。
特殊具體態樣
本發明係由以下本發明之非限制性具體態樣進一步描述：
1.一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸修飾，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸及/或位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團， 其中該修飾性基團係由A-[B] r -C-或A-[B] r -C-[B] w -界定，其中A-係選自Chem.1與Chem.2 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中p係範圍在12-18的整數，且q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係範圍在1-3的整數；w係範圍在1-3的整數；且C-係不存在或係選自Chem.4與Chem.5 Chem.4：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-* Chem.5：*[NH-(CH2)v-CO-]x-*其中s係範圍在1-3的整數，t係範圍在1-3的整數，u係範圍在1-4的整數，v係範圍在3-7的整數，且x係範圍在1-3的整數；其中*表示接附之點，其中A、B、與C係經由醯胺鍵且經由該等接附點以所指出的順序相互連接；或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯；且其中若該修飾性基團係A-B-C-B，C不可不存在。
2.一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸修飾，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸； ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團，其中該修飾性基團係由A-[B] r -C-或A-[B] r -C-[B] w -界定，其中A-係選自Chem.1與Chem.2 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中p係範圍在12-18的整數，且q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係範圍在1-3的整數；w係範圍在1-3的整數；且C-係不存在或係選自Chem.4與Chem.5 Chem.4：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-* Chem.5：*[NH-(CH2)v-CO-]x-*其中s係範圍在1-3的整數，t係範圍在1-3的整數，u係範圍在1-4的整數，v係範圍在3-7的整數，且x係範圍在1-3的整數；其中*表示接附之點，其中A、B、與C係經由醯胺鍵且經由該等接附點以所指出的順序相互連接； 或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯；且其中若該修飾性基團係A-B-C-B，C不可不存在。
3.一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸修飾，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；v)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與vi)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團，其中該修飾性基團係由A-[B] r -C-或A-[B] r -C-[B] w -界定，其中A-係選自Chem.1與Chem.2 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中p係範圍在12-18的整數，且q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係範圍在1-3的整數；w係範圍在1-3的整數；且 C-係不存在或係選自Chem.4與Chem.5 Chem.4：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-* Chem.5：*[NH-(CH2)v-CO-]x-*其中s係範圍在1-3的整數，t係範圍在1-3的整數，u係範圍在1-4的整數，v係範圍在3-7的整數，且x係範圍在1-3的整數；其中*表示接附之點，其中A、B、C與D係經由醯胺鍵且經由該等接附點以所指出的順序相互連接；或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯；且其中若該修飾性基團係A-B-C-B，C不可不存在。
4.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係選自Chem.1與Chem.2 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*且其中p係範圍在16-18的整數，且q係15。
5.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在12-18的整數。
6.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在14-18的整數。
7.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在16-18的整數。
8.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係12。
9.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係14。
10.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係16。
11.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係18。
12.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係範圍在15-17的整數。
13.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係15。
14.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係16。
15.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係17。
16.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係範圍在1-2的整數；w係範圍在1-2的整數。
17.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*， r係範圍在1-2的整數。
18.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係1；w係1。
19.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係1。
20.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係2；w係2。
21.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係2。
22.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係1；w係2。
23.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中B- 係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係2；w係1。
24.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係不存在或係選自Chem.4a與Chem.5a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-* Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-*其中u係範圍在1-4的整數，且x係範圍在1-3的整數。
25.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係不存在或係選自Chem.4a與Chem.5a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-* Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-*其中u係範圍在1-2的整數，且x係1。
26.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係不存在。
27.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係Chem.4a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*其中u係範圍在1-2的整數。
28.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係Chem.4a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-* 其中u係1。
29.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係Chem.4a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*其中u係2。
30.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係Chem.5a Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-*其中x係1。
31.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中C-係Chem.5a Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-*其中x係2。
32.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，其中p係範圍在16-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係1；且C-係不存在。
33.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中 A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，其中p係範圍在16-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係2；且C-係不存在。
34.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係1；且C-係不存在。
35.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係15；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係1；且 C-係不存在。
36.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.2 Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係15；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係2；且C-係不存在。
37.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，其中p係範圍在12-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係範圍在1-3的整數；且C-係Chem.4 Chem.4：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*其中s係範圍在1-3的整數，t係範圍在1-3的整數，u係範圍在1-4的整數。
38.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係範圍在15-17的整數； B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係範圍在1-3的整數；且C-係Chem.4 Chem.4：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*其中s係範圍在1-3的整數，t係範圍在1-3的整數，u係範圍在1-4的整數。
39.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，其中p係範圍在12-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係範圍在1-3的整數；且C-係Chem.5 Chem.5：*[NH-(CH2)v-CO-]x-*其中v係範圍在3-7的整數，且x係範圍在1-3的整數。
40.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem 2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，其中r係範圍在1-3的整數；且 C-係Chem.5 Chem.5：*[NH-(CH2)v-CO-]x-*其中v係範圍在3-7的整數，且x係範圍在1-3的整數。
41.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在16-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*，其中r係1；且C-係Chem.4a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*其中u係1。
42.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在16-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*，其中r係1；且C-係Chem.4a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-* 其中u係2。
43.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在16-18的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*，且其中r係1；且C-係Chem.5a Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-*其中x係1。
44.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem 2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*，其中r係1；且C-係Chem.4a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*其中u係1。
45.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中A-係Chem2：HO3S-(CH2)q-CO-* 其中q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*，其中r係1；且且C-係Chem.5a Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-*其中x係1。
46.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置18的位置的麩醯胺酸。
47.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置的精胺酸或甘胺酸。
48.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置的精胺酸。
49.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置9的位置的脯胺酸、絲胺酸、或羥丁胺酸。
50.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置13的位置 的羥丁胺酸。
51.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的麩胺酸或纈胺酸。
52.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置23的位置的麩胺酸
53.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置24的位置的丙胺酸或異白胺酸。
54.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1與2的位置係不存在。
55.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置係不存在。
56.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置係不存在，且其中該PYY化合物進一步包含N端的取代基，其中該N端的取代基係包含至多12個碳原子的烷氧基基團。
57.根據具體態樣56的PYY化合物，其中該N端的取代基係包含至多10個碳原子的烷氧基基團。
58.根據具體態樣56的PYY化合物，其中該N端的取代基係包含至多8個碳原子的烷氧基基團。
59.根據具體態樣56的PYY化合物，其中該N端的取代基係包含至多6個碳原子的烷氧基基團。
60.根據具體態樣56的PYY化合物，其中該N端的取代基係3-甲基丁醯基。
61.根據具體態樣56的PYY化合物，其中該N端的取代基係乙醯基。
62.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多9個胺基酸修飾。
63.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多8個胺基酸修飾。
64.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多7個胺基酸修飾。
65.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多6個胺基酸修飾。
66.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多5個胺基酸修飾。
67.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少2個胺基酸修飾。
68.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少3個胺基酸修飾。
69.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少4個胺基酸修飾。
70.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少5個胺基酸修飾。
71.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少6個胺基酸修飾。
72.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少7個胺基酸修飾。
73.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少8個胺基酸修飾。
74.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有範圍在4至10個的胺基酸修飾。
75.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有範圍在6至8個的胺基酸修飾。
76.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有範圍在4至6個的胺基酸修飾。
77.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有4個胺基酸修飾。
78.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有5個胺基酸修飾。
79.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該 PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有6個胺基酸修飾。
80.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有7個胺基酸修飾。
81.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有8個胺基酸修飾。
82.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有9個胺基酸修飾。
83.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係選自以下者：N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(化合物1)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物2)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物3)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物4)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)(化合物5)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物6)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物7)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物8)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基-胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物9)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物10)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物11)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物12)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物13)； N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物14)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物15)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物16)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物17)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物18)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物19)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物20)；N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物21)；N{α-4}-乙醯基,N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯 基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物22)；N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(化合物23)；N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(化合物24)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物25)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物26)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物27)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物28)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物29)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物30)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物31)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物32)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物33)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物34)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物35)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物36)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物37)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物38)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物39)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物40)；N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-(N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物41)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物42)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物43)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物44)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁 醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物45)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物46)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物47)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物48)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物49)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物50)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物51)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物52)； N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物53)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物54)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物55)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物56)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物57)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物58)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物59)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺 基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物60)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物61)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物62)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)(化合物63)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物65)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物66)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物67)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基 十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物68)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物69)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物70)；與N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物71)。
84.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係選自以下者：N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物2)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物3)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物4)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基 胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物8)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基1乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物14)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物16)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物19)；N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物21)；N{α-4}-乙醯基,N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物22)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物32)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物36)； N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物38)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物40)；N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-(N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物41)；與N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物48)。
85.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係選自以下者：N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物4)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物8)；N{α-4}-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物21)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基) 丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物32)；與N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物40)。
86.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物2)。
87.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物3)。
88.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物4)。
89.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物8)。
90.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯 基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物14)。
91.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物16)。
92.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物19)。
93.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物21)。
94.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-乙醯基,N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物22)。
95.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物32)。
96.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十 七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物36)。
97.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物38)。
98.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物40)。
99.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-(N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物41)。
100.根據具體態樣1的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物48)。
101.一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸改變，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸及/或位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸； 或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯。
102.一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸改變，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯。
103.一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸修飾，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯。
104.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸。
105.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置的精胺酸。
106.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置9的位置的脯胺酸、絲胺酸、或羥丁胺酸。
107.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置13的位置的羥丁胺酸。
108.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置18的位置的麩醯胺酸。
109.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的麩胺酸或纈胺酸。
110.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置23的位置的麩胺酸
111.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物包含位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置24的位置的丙胺酸或異白胺酸。
112.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1與2的位置係不存在。
113.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置係不存在。
114.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置係不存在，且其中該PYY化合物進一步包含N端的取代基，其中該N端的取代基係包含至多 12個碳原子的烷氧基基團。
115.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該N端的取代基係包含至多10個碳原子的烷氧基基團。
116.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該N端的取代基係包含至多8個碳原子的烷氧基基團。
117.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該N端的取代基係包含至多6個碳原子的烷氧基基團。
118.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該N端的取代基係3-甲基丁醯基。
119.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該N端的取代基係乙醯基。
120.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多9個胺基酸修飾。
121.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多8個胺基酸修飾。
122.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多7個胺基酸修飾。
123.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多6個胺基酸修 飾。
124.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有至多5個胺基酸修飾。
125.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少2個胺基酸修飾。
126.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少3個胺基酸修飾。
127.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少4個胺基酸修飾。
128.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少5個胺基酸修飾。
129.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少6個胺基酸修飾。
130.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少7個胺基酸修飾。
131.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最少8個胺基酸修飾。
132.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有範圍在4至10個的胺基酸修飾。
133.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有範圍在6至8個的胺基酸修飾。
134.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有範圍在4至6個的胺基酸修飾。
135.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有4個胺基酸修飾。
136.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有5個胺基酸修飾。
137.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有6個胺基酸修飾。
138.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有7個胺基酸修飾。
139.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有8個胺基酸修飾。
140.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有9個胺基酸修飾。
141.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其係選自以下者：N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物64)；與N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物72)。
142.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物64)。
143.根據具體態樣101-103中之任一者的PYY化合物，其中該PYY化合物係N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物72)。
144.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係人類Y2受體促效劑。
145.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係完全人類Y2受體促效劑。
146.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係選擇性人類Y2受體促效劑。
147.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其係選擇性完全人類Y2受體促效劑。
148.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其能夠活化人類Y2受體。
149.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其在使用表現人類Y2受體的完整細胞的分析中能夠活化人類Y2受體。
150.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其在實施例2之Actone功能性效力分析中能夠活化人類Y2受體。
151.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其能夠與人類Y2受體結合。
152.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其能夠與人類Y2受體結合，其中該與人類Y2受體之結合係於競爭性結合分析，諸如實施例3之分析中測量。
153.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其具有改善的藥動學特性。
154.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其具有增加的半生期及/或減少的清除。
155.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其具有減少於db/db小鼠模型中的單劑研究中測定的血液葡萄醣的活體內功效。
156.根據前述具體態樣中之任一者的PYY化合物，其具有減少於db/db小鼠模型中的單劑研究中測定的食物攝取的活體內功效。
157.一種醫藥組成物，其包含根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物、與至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
158.根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物，其用作 為醫藥品。
159.根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物，其用於治療及/或預防所有形式的糖尿病與相關疾病，諸如飲食疾患、糖尿病併發症、心血管疾病及/或睡眠呼吸中止症；及/或用於改善脂質參數、改善β細胞功能、及/或用於延緩或預防糖尿病疾病進展。
160.根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物，其用於治療及/或預防糖尿病。
161.根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物，其用於治療及/或預防第2型糖尿病。
162.一種根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物之用途，其用於製造用於以下者的醫藥品：治療及/或預防所有形式的糖尿病與相關疾病，諸如飲食疾患、糖尿病併發症、心血管疾病及/或睡眠呼吸中止症；及/或用於改善脂質參數、改善β細胞功能、及/或用於延緩或預防糖尿病疾病進展。
163.一種根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防糖尿病的醫藥品。
164.一種根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防第2型糖尿病的醫藥品。
165.一種治療及/或預防所有形式的糖尿病與相關疾病，諸如飲食疾患、糖尿病併發症、心血管疾病及/或睡眠呼吸中止症；及/或用於改善脂質參數、改善β細胞功能、及/或用於延緩或預防糖尿病疾病進展的方法，其係藉由投予醫藥有效量的根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化 合物。
166.一種治療及/或預防糖尿病的方法，其係藉由投予醫藥有效量的根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物。
167.一種治療及/或預防第2型糖尿病的方法，其係藉由投予醫藥有效量的根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物。
168.根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物，其用於治療及/或預防飲食疾患，諸如肥胖，例如藉由減少食物攝取、減低體重、抑制食慾、誘發飽足；治療或預防暴食疾患、心因性暴食症、及/或由投予抗精神病藥或類固醇誘發的肥胖；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體運動性；及/或預防及/或治療肥胖之共病，諸如骨關節炎及/或小便失禁。
169.根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物，其用於治療及/或預防肥胖。
170.一種根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物之用途，其係用於製造用於以下者的醫藥品：治療及/或預防飲食疾患，諸如肥胖，例如藉由減少食物攝取、減低體重、抑制食慾、誘發飽足；治療或預防暴食疾患、心因性暴食症、及/或由投予抗精神病藥或類固醇誘發的肥胖；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體運動性；及/或預防及/或治療肥胖之共病，諸如骨關節炎及/或小便失禁。
171.一種根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物之用途，其係用於製造用於治療及/或預防肥胖的醫藥品。
172.一種治療及/或預防飲食疾患，諸如肥胖，例如藉由減少食物攝取、減低體重、抑制食慾、誘發飽足；治療或預防暴食疾患、心因 性暴食症、及/或由投予抗精神病藥或類固醇誘發的肥胖；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體運動性；及/或預防及/或治療肥胖之共病，諸如骨關節炎及/或小便失禁的方法，其係藉由投予醫藥有效量的根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物。
173.一種治療及/或預防肥胖的方法，其係藉由投予醫藥有效量的根據具體態樣1-143中之任一者的PYY化合物。
實施例
此實驗部分以縮寫之列表開始，且接著為包含用於合成本發明之化合物與界定其之特徵的一般方法的章節。然後接著為關於製備特定PYY化合物的一些實施例，且最後包含與此等化合物之活性及特性相關的一些實施例(標題為醫藥方法的章節)。
此等實例係用於闡明本發明。
縮寫之列表
ACN：乙腈
Ahx：6-胺基-己酸
Aib：α-胺基異丁酸
Boc：三級丁氧羰基
CH3CN：乙腈
cpm：每分鐘計數
DCM：二氯甲烷
DIC：二異丙基碳二亞胺
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
Et2O：二乙基醚
Fmoc：9H-茀-9-基甲氧基羰基
HFIP：六氟異丙醇
HMWP：高分子量蛋白質
h：小時
H2O：水
HOAc：乙酸
HOBt：1-羥苯并三唑
Min：分鐘
Mtt：4-甲基三苯甲基
MW：分子量
NMeArg：N(α)-甲基-L-精胺酸
NMF：1-甲基-甲醯胺
NMP：1-甲基-吡咯啶-2-酮
OtBu：三級丁酯
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻
rpm：每分鐘轉速
r.t：室溫
tBu：三級丁基
TFA：三氟乙酸
TIPS：三異丙基矽烷
Trt：三苯甲基
材料與方法 一般製備方法
此章節係關於用於胜肽主鏈之固相合成與接附至主鏈的側鏈之合成的方法(SPPS方法，包含用於聯結胺基酸、去保護Fmoc-胺基酸的方法、用於自樹脂剪切胜肽、與用於其純化的方法)。
1.與樹脂結合的經保護胜肽主鏈之合成
用於胜肽主鏈之自動逐步驟集合的程序。經保護的肽基樹脂係根據Fmoc策略在固相胜肽合成儀Prelude(Protein Technologies，土桑，USA)上以0.25mmol規模或0.4mmol規模使用製造商提供的機械方案合成。所使用的經Fmoc保護的胺基酸衍生物係推薦的標準：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu-Otbu、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、或、Fmoc-Val-OH等等，其等由例如Bachem、Iris Biotech、Protein Technologies 或Novabiochem提供。Fmoc-8-胺基-3,6-二氧辛酸係自Polypeptides購買。若未另加具體指出，使用胺基酸之天然L型。聯結係藉由於NMP(N-甲基吡咯啶酮)中使用DIC(二環己基碳二亞胺)與Ozyma Pure(乙基2-氰基-2-(羥基亞胺基)-醋酸酯，Merck，Novabiochem，瑞士)介導性聯結來完成。Fmoc-胺基酸之聯結係如以上描述地使用相對於樹脂取代為4-8倍過量的胺基酸(4-8eq)來完成。聯結時間範圍在1個小時至至多4個小時。Fmoc-Arg(pbf)-OH係使用雙重聯結程序(1個小時+1個小時)聯結。用於合成胜肽醯胺的樹脂可係Tentagel RAM(Rapp Polymere，德國)、Rink amid ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation，加拿大)Rink-Amide樹脂(Merck/Novabiochem)。所使用的經保護的胺基酸衍生物係標準Fmoc-胺基酸(由例如Protein Technologies、或Novabiochem提供。欲衍生化的離胺酸之ε胺基基團係以Mtt保護。N端的胺基酸或建構物係聯結成Boc-經保護的胺基酸(例如)Boc-Ile。供選擇地，異戊酸係根據以上描述的用於Fmoc-胺基酸的聯結程序聯結。在Prelude上的逐步驟固相集合係使用以下步驟完成：1)藉由使用在NMP中的25%哌啶共2x4min.來去保護(移除Fmoc)，步驟2)以NMP與DCM來洗滌(移除哌啶)，步驟3)聯結4-8eq過量的Fmoc-胺基酸(於NMP中的0.3M Oxyma Pure中的0.3M Fmoc-胺基酸)共1-4個小時，聯結係藉由添加1/10體積在NMP中的3M DIC與1/10體積在NMP中的柯林鹼來起始。混合係藉由偶而以氮氣冒泡來完成，步驟4)洗滌(藉由使用NMP與DCM來移除過量的胺基酸與試劑)。最後的步驟包含以DCM洗滌，其將樹脂準備好以用於將修飾性基團接附在離胺酸側鏈上。
2.將修飾性基團接附至與樹脂結合的經保護胜肽主鏈
用於手動移除Mtt-保護(離胺酸(Mtt))的程序：在合成修飾性基團之前，在接附位置(離胺酸)的Mtt基團必須被移除。將樹脂置於注射器或反應燒瓶中並以75%六氟異丙醇(HFIP)+25% DCM處理共2 X 30分鐘以移除Mtt基團。然後將樹脂以DCM及NMP洗滌(如以上描述的)並以在NMP中的5%DIPEA中和(中和步驟)或以在NMP中的25%哌啶中和，接著在聯結修飾性基團前以NMP洗滌。供選擇地，省略中和步驟。
用於Prelude移除Mtt-保護(離胺酸(Mtt))的程序：在Prelude上，將樹脂以75%六氟異丙醇(HFIP)+25% DCM處理2 x 2分鐘接著2 X 30分鐘以移除在離胺酸上的Mtt基團。然後將樹脂以DCM與NMP洗滌接著為使用在NMP中25%哌啶4分鐘的中和步驟，而其然後被準備好以用於合成修飾性基團。
將修飾性基團手動合成至離胺酸殘基上的程序：
建構組元Fmoc-8-胺基-3,6-二氧辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-TTDS-OH(CAS No.172089-14-4，IRIS Biotech GmbH)、Fmoc-6-胺基-己酸(Fmoc-Ahx；CAS No.88574-06-5)、Fmoc-L-Glu-OtBu(84793-07-7)、與二十烷二酸單-三級丁基酯(CAS No.843666-40-0)係使用DIC與Oxyma Pure以相對於樹脂取代為4-8eq來聯結。聯結時間係2-16個小時，通常接著為使用1M醋酸酐共15-60min的加帽步驟。藉由在NMP中的25%哌啶共10-30min.來移除Fmoc-基團接著為洗滌。
於攝氏60度或高於攝氏60度將16-磺酸基十六烷酸溶解在NMP或N-甲基甲醯胺(NMF)中並藉由相對於磺酸基十六烷酸為1eq的PyBOP將其活化且亦加入相對於磺酸基十六烷酸為2eq的二異丙基乙基胺(DIPEA)。緊接著添加經活化的磺酸基十六烷酸之前以熱NMP或NMF洗滌肽基樹脂。使用3-4倍過量的磺酸建構組元並允許聯結繼續進行>16個小時。
用於將修飾性基團自動合成至離胺酸殘基上的程序：
對於合成修飾性基團，使用以下建構組元：Fmoc-8-胺基-3,6-二氧辛酸、Fmoc-TTDS-OH、)、Fmoc-6-胺基-己酸(Fmoc-Ahx；CAS No.88574-06-5)、Fmoc-Glu-OtBu、與二十烷二酸單-三級丁基酯(CAS No.843666-40-0)。修飾性基團係使用DIC與Oxyma Pure以相對於樹脂取代為4-8eq來聯結。聯結時間係2-16個小時，通常接著為使用1M醋酸酐共20min的加帽步驟。Fmoc-基團係藉由在NMP中的25%哌啶共2x4min來移除，接著為如於胜肽主鏈之SPPS中描述的洗滌。所有其他合成步驟亦與如以上對主鏈合成描述者相同。16-磺酸基十六烷酸之聯結係藉由如以上描述的手動程序使用pyBOP作為聯結試劑來完成。
3.具有或不具接附的修飾性基團的與樹脂結合的胜肽之剪切與純化
在TFA去保護之前，以DCM或二乙基醚洗滌肽基樹脂並乾燥之。胜肽與側鏈保護基團係藉由添加20-40ml(0.25mmol規模)30-60(0.4mmol規模)ml 92% TFA、5% TIPS與3% H2O共2-4個小時來移除。然後過 濾TFA並在一些例子中藉由氬流濃縮之並添加二乙基醚以沈澱胜肽。以二乙基醚洗滌胜肽三-五次並乾燥之。
偵測與界定特徵之一般方法
此章節係關於用於偵測所得的胜肽與界定其特徵的方法，包含LCMS、MALDI與UPLC方法。
LC-MS方法(457_LCMS01)
系統：Agilent 1290 infinity系列UPLC
管柱：Eclipse C18+2.1x50 mm 1.8u
偵測器：Agilent Technologies LC/MSD TOF 6230(G6230A)
偵測器設定：離子化方法：Agilent Jet Stream來源
掃描範圍：m/z min.100,m/z max.3200
線性反射鏡模式
陽性模式
系統：線性梯度：5%至95% B
梯度運轉時間：6分鐘0-4.5min 5-95% B，4.5-5 95% B，5-5.5 95-5% B 5.5-6 5% B
流動速率：0.40ml/min固定的
管柱溫度：40℃
溶劑A：99.90% H2O，0.02% TFA
溶劑B：99.90% CH3CN，0.02% TFA
MALDI-MS方法
胜肽之分子量係使用基質輔助雷射脫附飛行時間質譜法(MALDI-MS)測定，於Microflex(Bruker)上記錄。使用α-氰基-4-羥基肉桂酸之基質。產物之分子量係基於MALDI-MS分析之結果使用由製造商提供的軟體來計算。
中間物之合成 16-磺酸基-十六烷酸之合成
將16-十六內酯(997g，3.92mol)溶解於甲醇(15.1L)中並添加甲苯-4-磺酸單水合物(90.0g，0.473mol)。於50L反應器中於55℃下加熱反應混合物共16個小時。在冷卻下來後，添加碳酸氫鈉(56.0g，0.67mol)並攪拌反應混合物共15min。於Heidolph 20L旋轉蒸發器上蒸發溶劑。添加醋酸乙酯(12L)並以碳酸氫鈉之5%溶液(10L)萃取混合物。分離有機層；以醋酸乙酯(3 x 3L)萃取乳液層，分離出白色不可溶泥狀物質並再次以碳酸氫鈉之5%溶液(5L)洗滌醋酸乙酯層。結合有機層並以碳酸氫鈉之飽和溶液(5L)與鹵水(10L)洗滌之。於Heidolph 20L旋轉蒸發器上蒸發溶劑。從己烷(8L)結晶出粗產物。輕輕倒出於己烷中的熱溶液並然後於冰浴中讓其結晶。在大型玻料上過濾該物質並以冷己烷(2L)洗滌之。於真空中乾燥純物質。
產生：1062.2g(95%)。RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.65。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3,δH)：3.67(s,3 H)；3.67-3.60(m,2 H)；2.30(t,J=7.5Hz,2 H)；1.67-1.53(m,4 H)；1.25(s,22 H)。
於Heidolph 20L旋轉蒸發器上將以上的酯(957g，3.34mol)溶解於二氯甲烷(7L)中。添加三乙基胺(695mL，4.98mol)，將反應混合物冷卻至0℃(藉由將冰放置入至蒸發器水浴中)並於10分鐘的期間藉由外部小管使用小型真空緩緩添加於二氯甲烷(200mL)中的甲烷磺醯氯(325mL，4.19mol)。然後將反應混合物加熱至35℃共1個小時。NMR分析顯示完全轉換。添加水(690mL)並蒸發溶劑。添加醋酸乙酯(8L)並以1M氫氯酸(4L)與碳酸鈉之5%溶液(4L)洗滌混合物。由於碳酸鈉萃取形成乳液，以醋酸乙酯(4L)萃取此層並將其添加至主要的物份。以鹵水(4L)洗滌結合的醋酸乙酯層，透過無水硫酸鈉乾燥並過濾之。蒸發溶劑給出呈白色固體的16-甲烷磺醯基氧基-十六烷酸甲基酯。
產生：1225.4g(100%)。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3,δH)：4.22(t,J=6.6Hz,2 H)；3.66(s,3 H)；3.00(s,3 H)；2.30(t,J=7.5Hz,2 H)1.82-1.67(m,2 H)；1.68-1.54(m,2 H)；1.36-1.17(m,22 H)。
將以上甲磺酸酯(1.23kg，3.34mol)溶解於丙酮(8L)中並添加溴化鋰(585g，6.73mol)並於50℃下於Heidolph 20L旋轉蒸發器上加熱反應混合物共12個小時。在冷卻下來後，蒸發溶劑，添加醋酸乙酯(10L)並以碳酸氫鈉之5%溶液(3 x 15L)與鹵水(8L)洗滌混合物。將溶劑蒸發至乾以產生呈淺黃色油的16-溴基-十六烷酸甲基酯，其開始結晶化。
產生：1219g(105%)；含有丙酮與丙酮醛醇化之產物。
RF(SiO2，己烷/醋酸乙酯9：1)：0.90。
1H NMR光譜(300MHz,CDCl3,δH)：3.65(s,3 H)；3.42(t,J=6.9Hz,2 H)；2.32(t,J=7.5Hz,2 H)；1.92-1.77(m,2 H)1.69-1.53(m,2 H)；1.50-1.35(m,2 H)；1.25(bs,10 H)。
於裝備有機械攪拌器的6L反應器中加熱於水(1.26L)中的亞硫酸鈉(327g，2.60mol)與於1-丙醇(945mL)中的16-溴基-十六烷酸甲基酯(728g，2.00mol，96%純度)與甲醇(420mL)之溶液至回流共48個小時。將反應混合物冷卻至27℃並以四氫呋喃(2L)稀釋。過濾反應混合物並以四氫氣呋喃(3 x 700mL)洗滌固體物質。將濾出物冷卻至0℃且另一部份的物質沈澱出。過濾此沈澱物並以四氫氣呋喃(2 x 200mL)洗滌之。結合固體並在20L鍋中使其與水(8.4L)混合。添加氫氧化鈉(120g，3.00mol)之溶液。將混合物加熱至沸騰共約5個小時。緩緩將於水(500mL)中的硫酸(430mL，8.00mol)之溶液添加至反應混合物中(二氧化硫形成)。將反應混合物加熱至沸騰共10分鐘且然後讓其冷卻至15℃(冰浴)。於Büchner漏斗上通過濾紙Seitz(數層過濾)施加真空來過濾混合物。此程序極為緩慢且花了兩天。以蒸餾水洗滌固體物質數次直到濾出物之pH介於2與3。此程序花了約三天。於烘箱中於80℃下乾燥泥狀白色物質給出所欲的產物。
產生：510g(76%)。
1H NMR光譜(300MHz,DMSO-d6,δH)：2.45-2.33(m,2 H)；2.18(t,J=7.3Hz,2 H)；1.60-1.40(m,4 H)；1.24(s,22 H)。
MS-ESI(neg，樣本於H2O/MeCN+NaHCO3中；m/z)：335.5(M-H)-,357.5(M-2H+Na)-,167.3(M-2H)2-
實施例1：PYY化合物之合成
本發明之PYY化合物係根據如以上描述的一般製備方法合成。
hPYY(3-36)
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
計算得的MW：4049.6g/mol
MALDI MS，得到的：4048.2g/mol
化合物1 N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
Figure 105118511-A0202-12-0079-1
計算得的MW(平均)：4840.37g/mol
457_LCMS01：得到的[M+5H]5+ 969.06
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：3給出。
化合物2 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0080-3
計算得的MW(平均)：4682.21g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1171.36；[M+5H]5+ 937.28
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物3 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0081-4
計算得的MW(平均)：4972.52g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1244.14； [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物4 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0081-5
計算得的MW(平均)：4835.43g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1209.62；[M+5H]5+：967.91
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物5 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0082-6
計算得的MW(平均)：5101.63g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1276.46； [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物6 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0082-7
計算得的MW(平均)：4654.18g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1164.33；得到的[M+5H]5+：931.67
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物7 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0083-9
計算得的MW(平均)：4710.26g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1178.36；得到的[M+5H]5+：942.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物8 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0084-10
計算得的MW(平均)：4827.37g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1207.62；得到的[M+5H]5+：966.29
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物9 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基-胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0084-11
計算得的MW(平均)：4827.37g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1177.09
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物10 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0085-13
計算得的MW(平均)：4823.42g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1206.63
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物11 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0086-14
計算得的MW(平均)：4851.39g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1213.61
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物12 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0086-15
計算得的MW(平均)：4879.44g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1220.62
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物13 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0087-16
計算得的MW(平均)：5002.55g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1251.75
[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：6給出。
化合物14 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0088-17
計算得的MW(平均)：5016.58g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1255.19
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：7給出。
化合物15 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0088-18
計算得的MW(平均)：5016.58g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1174.85
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：8給出。
化合物16 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0089-19
計算得的MW(平均)：4986.55g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1247.70
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：8給出。
化合物17 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0089-20
計算得的MW(平均)：4640.13g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1161.08；得到的[M+5H]5+： 928.87
[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：9給出。
化合物18 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0090-21
計算得的MW(平均)：4682.21g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1171.36；[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：10給出。
化合物19 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0091-23
計算得的MW(平均)：4823.42g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1206.86；[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：10給出。
化合物20 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0091-24
計算得的MW(平均)：4795.37g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1199.88；[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：10給出。
化合物21 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0092-25
計算得的MW(平均)：5012.58g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1254.12
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物22 N{α-4}-乙醯基,N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0093-26
計算得的MW(平均)：4640.13g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1161.08；[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：11給出。
化合物23 N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
Figure 105118511-A0202-12-0093-27
計算得的MW(平均)：4832.43g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1208.90；得到的[M+5H]5+：967.50
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)之胺基酸序 列係於SEQ ID NO：12給出。
化合物24 N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
Figure 105118511-A0202-12-0094-28
計算得的MW(平均)：4993.63g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1249.41
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：12給出。
化合物25 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0094-30
計算得的MW(平均)：4674.28g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1169.34；得到的[M+5H]5+：935.66
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：13給出。
化合物26 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0095-31
計算得的MW(平均)：4964.59g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1241.90
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：13給出。
化合物27 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0096-32
計算得的MW(平均)：4714.34g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1179.63
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：14給出。
化合物28 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0096-33
計算得的MW(平均)：5093.70g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1274.50
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：13給出。
化合物29 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0097-36
計算得的MW(平均)：4853.40g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1214.45
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：15給出。
化合物30 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0098-37
計算得的MW(平均)：5143.71g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1286.98
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：15給出。
化合物31 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0098-38
計算得的MW(平均)：5014.60g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1254.42
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：15給出。
化合物32 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0099-39
計算得的MW(平均)：4837.45g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1210.11
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：15給出。
化合物33 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0100-42
計算得的MW(平均)：4881.46g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1221.13
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：15給出。
化合物34 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0100-43
計算得的MW(平均)：4682.21g/mol
457_LCMS01：得到的[M+5H]5+：937.4
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：16給出。
化合物35 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0101-44
計算得的MW(平均)：4739.26g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1185.70
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：17給出。
化合物36 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0101-45
計算得的MW(平均)：5029.57g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1258.45
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：17給出。
化合物37 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0102-46
計算得的MW(平均)：5158.68g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1290.62
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：17給出。
化合物38 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯 基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0103-47
計算得的MW(平均)：5000.58g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1251.20
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：18給出。
化合物39 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0103-48
計算得的MW(平均)：5129.69g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1283.37
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：18給出。
化合物40 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0104-49
計算得的MW(平均)：4710.26g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1178.49
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：18給出。
化合物41 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-(N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0105-50
計算得的MW(平均)：4839.38g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1210.80
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：18給出。
化合物42 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0105-51
計算得的MW(平均)：4726.26g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1182.59
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：7給出。
化合物43 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0106-52
計算得的MW(平均)：4783.31g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1196.87
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：19給出。
化合物44 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0106-53
計算得的MW(平均)：4754.32g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1189.59
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：20給出。
化合物45 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0107-54
計算得的MW(平均)：4753.29g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1189.35
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：21給出。
化合物46 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0108-55
計算得的MW(平均)：5014.60g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1254.56
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：22給出。
化合物47 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0108-56
計算得的MW(平均)：4724.29g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1182.1
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：22給出。
化合物48 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0109-57
計算得的MW(平均)：4710.26g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1178.36；[M+5H]5+：942.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物49 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0109-58
計算得的MW(平均)：4724.29g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1182.10
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Tr·p30,Leu31]hPYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：15給出。
化合物50 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0110-59
計算得的MW(平均)：4956.48g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1240.39
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：23給出。
化合物51 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0111-60
計算得的MW(平均)：4973.51g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1244.34 [M+5H]5+：995.3
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：23給出。
化合物52 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0111-61
計算得的MW(平均)：4956.52g/mol
457_LCMS01：得到的[M+3H]3+：1653.21 [M+4H]4+：1240.16
Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：24給出。
化合物53 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0112-62
計算得的MW(平均)：4940.48g/mol
457_LCMS01：得到的[M+3H]3+：1647.85；[M+4H]4+：1236.14；[M+5H]5+：989.11
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：24給出。
化合物54 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0113-63
計算得的MW(平均)：4996.54g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1249.9；[M+5H]5+：1000.1
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：25給出。
化合物55 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0113-64
計算得的MW(平均)：4704.24g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1177.09
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物56 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0114-65
計算得的MW(平均)：4938.51g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1235.38；[M+5H]5+：988.72
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：26給出。
化合物57 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0114-66
計算得的MW(平均)：4855.42g/mol
457_LCMS01：得到的[M+3H]3+：1619.50；[M+4H]4+：1214.88； [M+5H]5+：972.10
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：18給出。
化合物58 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0115-67
計算得的MW(平均)：4799.31g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1200.70；[M+5H]5+：960.76
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物59 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0116-68
計算得的MW(平均)：4898.45g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1225.39；[M+5H]5+：980.70
[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：27給出。
化合物60 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0116-69
計算得的MW(平均)：4785.29g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1197.13；[M+5H]5+：957.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：9給出。
化合物61 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0117-70
計算得的MW(平均)：4984.53g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1246.8；[M+5H]5+：997.5
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物62 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0117-73
計算得的MW(平均)：4771.26g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1193.57；[M+5H]5+：954.84
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物63 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)
Figure 105118511-A0202-12-0118-74
計算得的MW(平均)：4944.47g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1236.6；[M+5H]5+：989.3
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：3給出。
化合物64 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0119-75
計算得的MW(平均)：4199.56g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1050.9；[M+5H]5+：841.1
[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：28給出。
化合物65 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0119-76
計算得的MW(平均)：5302.90g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1326.31；[M+5H]5+：1061.05
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物66 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0120-77
計算得的MW(平均)：5034.61g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1259.57；[M+5H]5+：1007.91
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物67 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0120-78
計算得的MW(平均)：4849.39g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1213.10；[M+5H]5+：970.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物68 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0121-79
計算得的MW(平均)：4994.55g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1249.40；[M+5H]5+：999.30
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：4給出。
化合物69 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0122-80
計算得的MW(平均)：4960.54g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1240.87；[M+5H]5+：992.67
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：26給出。
化合物70 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0122-81
計算得的MW(平均)：4666.17g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1167.32；[M+5H]5+：933.84
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物71 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0123-82
計算得的MW(平均)：4811.32g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1203.60；[M+5H]5+：963.09
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：5給出。
化合物72 N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure 105118511-A0202-12-0123-83
計算得的MW(平均)：427.61g/mol
457_LCMS01：得到的[M+4H]4+：1057.27；[M+5H]5+：846.03
[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)之胺基酸序列係於SEQ ID NO：29給出。
醫藥方法
本發明之PYY胜肽衍生物或其類似物作為醫藥活性劑用於在哺乳類動物(諸如人類)中減少獲重與治療肥胖以及用於治療糖尿病的效用可藉由在習用分析中以及在以下描述的試管內與活體內分析中的促效劑之活性來展示。
如此分析亦提供可用以比較本發明之PYY化合物之活性與已知化合物之活性的方法。
實施例2：PYY化合物之受體效力
此實施例之目的係去試管內測試PYY化合物之活性(或效力)。Y2試管內效力係於完整細胞分析中人類Y2受體次類型之活化的度量。
實施例1之PYY化合物之Y2效力係如以下描述的使用Actone功能性效力分析測定。包含hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)作為參考。
Actone功能性效力分析
神經胜肽Y(NPY)受體係與Gi聯結的七個跨膜受體，其等主要透過cAMP依賴性途徑藉由抑制腺苷酸環化酶活性(其導致來自ATP的cAMP製造之減少)發訊。Actone分析係基於經修飾的鈣通道，其選擇性地結合cAMP，造成細胞的鈣流入(由鈣反應性染料來偵測)。為了測量cAMP之水平之減少(其為NPY受體活化之結果)，添加β 1/β 2腎上腺素受體促效劑(異丙基腎上腺素)以活化腺苷酸環化酶並增加細胞中的cAMP 水平。細胞的鈣濃度之減少(反映NPY受體活化所導致的cAMP水平之減少)係以來自鈣敏感性染料的螢光之減少之形式偵測。
將表現cAMP敏感性鈣通道與人類NPY Y2受體的HEK-293細胞(CodexBiosolution，Gaithersburg，MD，USA)於含有以下者的DMEM培養基中以25μl之體積以14,000個細胞/槽孔(對於Y2細胞為28,000個細胞/槽孔)之密度接種至經聚離胺酸塗覆的384槽孔盤中：10%經以熱失活的胎牛血清(FCS)、1%青黴素-鏈黴素、250μg/ml胺基醣苷抗生素G418與1μg/ml胺基核苷抗生素嘌呤黴素與0.1mM(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁酸(或對Y受體無親和力的與白蛋白之脂肪酸結合位置結合的另一脂肪酸衍生的化合物)以飽和白蛋白。於+37℃下於經加濕的環境中於5% CO2中將細胞培養過夜接著添加25μl含有以下者的鈣染料緩衝液並將pH調整至7.40：1小瓶Calcium 5染料(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)，其溶於100ml HBSS緩衝液，該緩衝液含有20mM Hepes、0.1%卵白蛋白、0.005% Tween 20、1.5mM丙磺舒、250μM PDE抑制劑4-(3-丁氧基-4-甲氧基苯甲基)咪唑啶-2-酮與8mM CaCl2。將細胞與鈣染料緩衝液一起培養1個小時然後置於FLIPR Tetra System(Molecular Devices)，於其中其液體處理系統同時直接添加PYY化合物(最終濃度範圍在30-0.03nM)與異丙基腎上腺素(最終濃度0.05μM)接著以30秒的間隔測量螢光訊號(Ex540/Em590)共360秒。所有的測量皆以二重複進行且EC50值係藉由S形劑量反應曲線之非線性回歸分析使用GraphPad Prism v 5.02(Graph Pad Software，La Jolla，CA，USA)計算。EC50值係於表1顯示。
Figure 105118511-A0202-12-0126-84
本發明之PYY化合物皆展現良好的Y2效力。
實施例3：Y1、Y2、Y4與Y5受體次類型結合
此實施例之目的係去測試PYY化合物分別與Y1、Y2、Y4與Y5受體次類型的試管內結合。受體結合親和力係化合物分別對人類Y1、Y2、Y4與Y5受體次類型的親和力之度量。
實施例1之PYY化合物之試管內結合係於鄰近閃爍分析(SPA)中如以下描述地測定。包含hPYY(3-36)(實施例X，SEQ ID NO：2)作為參考。
鄰近閃爍分析(SPA)
NPY受體表現性細胞系。所有的細胞皆被培養於+37℃下於具有5% CO2的經加濕的氣氛中。將具有人類Y1受體(P25929，NPY1R_人類，Uniprot)之可誘發性表現的BHK-21殖系6-482-8細胞培養在具有以下者的Dulbecco氏經修飾Eagle培養基(DMEM)中：10%以熱失活的胎牛血清(FBS)、1%青黴素-鏈黴素(P/S)、1mg/ml G418抗生素、1mg/ml濕黴素B抗生素與1%非必需胺基酸。於收穫細胞前24個小時添加1mM異丙基β-D-1-硫代半乳哌喃糖苷(IPTG)以誘發NPY-Y1受體表現。將穩定地表現人類Y2受體(P49146，NPY2R_人類，Uniprot)的CHO-K1細胞培養在具有以下者的DMEM F-12中：10% FBS、1% P/S、150μg/ml濕黴素B與10μg/ml嘌呤黴素抗生素。將穩定地表現人類Y4受體(P50391，NPY4R_人類，Uniprot)的CHO-K1細胞培養在具有以下者的DMEM F-12中：10% FBS、1% P/S、10 μg/ml嘌呤黴素。將穩定地表現人類Y5受體(Q15761，NPY5R_人類，Uniprot)的HEK-293細胞培養在含有以下者的DMEM F-12培養基中：10% FBS、1%青黴素-鏈黴素、250μg/ml G418與1μg/ml嘌呤黴素。
膜製備。藉由刮擦機械地剝離經培養細胞並將其於冰冷PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4，pH調整至7.4)中洗滌並轉移至管子並以1000g於+4℃下離心5分鐘。將小丸再懸浮於冰冷的均質化緩衝液中；Y1：20mM Hepes、10mM EDTA，具有2完全無EDTA蛋白酶抑制劑混合物錠/50ml(Roche，Mannheim，德國)pH 7.4)；Y2、Y4：20mM Hepes、5mM MgCl2、1mg/ml枯草菌素，pH 7.1；Y5：10mM NaCl、20mM Hepes、0.22mM KH2PO4、1.26mM CaCl2、0.81mM MgSO4，pH 7.4然後使用組織均質器以中等速度將其均質化30秒。以35000g使用超速離心機來於+4℃下離心經均質產物10分鐘並丟棄上清液與加入新鮮的均質化緩衝液。重複小丸之均質化總共三次。將最終小丸再懸浮於幾毫升的均質化緩衝液中並使用Bradford方法與於595nm在微盤讀取機中測量蛋白質濃度。將蛋白質濃度調整至1mg/ml並轉移至冷凍管且儲存於-80℃下。在冷凍之前將250mM蔗糖添加至Y5膜。
分析。人類Y受體SPA結合分析係於白色96-槽孔盤中以每槽孔200μl的總體積進行。含有閃爍液的經小麥胚芽凝集素塗覆的珠粒(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)係於結合緩衝液中重建；Y1、Y2：50mM Hepes、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.02% tween 20、0.25%卵白蛋白pH 7.4； Y4、Y5：20mM Hepes、10mM NaCl、0.22mM KH2PO4、1.26mM CaCl2、0.81mM MgSO4、0.1%枯草菌素與0.25%卵白蛋白pH 7.4，並與膜製劑混合以給出0.5mg珠粒/槽孔與3μg的Y1膜/槽、3μg的Y2膜/槽、1μg的Y4膜/槽孔或20μg的Y5膜/槽孔的最終濃度。在Y1、Y2與Y5結合分析中添加50000cpm每槽孔的放射性配體人類[125I]-PYY(1-36)，對應於100pM的濃度。於Y4結合分析中使用50000cpm每槽孔的放射性配體人類[125I]-胰臟多肽(PP)，對應於100pM的濃度。
將經冷凍乾燥的類似物溶解於80%二甲基亞碸(DMSO)、19% H2O與1%乙酸(CH3COOH)中以得到2000μM(Y1、Y4與Y5)與200μM(Y2)的儲備溶液並於結合緩衝液中進行連續稀釋(1：10)達到於Y1、Y4與Y5分析中範圍在10000nM至1pM與於Y2分析中範圍在1000至0.1pM的最終濃度。將盤封好並於+25℃下於設定成400rpm的搖盤器中培養2個小時然後以1500rpm離心10分鐘之後在微盤閃爍與冷光計數器上讀取冷光。使Y1 SPA盤處於室溫下16個小時，之後讀盤。放射性配體之置換係以冷光之減少之形式測量且IC50值係藉由S形劑量反應曲線之非線性回歸分析計算。結合親和力之Ki值係藉由包含以下者的Cheng-Prusoff方程式(Ki=IC50/(1+[L]/Kd)獲得：受體專一性Kd值(Y1=0.556nM；Y2=0.275nM；Y4=0.111nM；Y5=0.345nM)、放射性配體濃度與IC50值。
Figure 105118511-A0202-12-0130-85
Figure 105118511-A0202-12-0131-86
Figure 105118511-A0202-12-0132-87
本發明之PYY化合物皆展現良好的Y2結合，而對受體Y1、Y4與Y5的結合親和力強烈地減少。
實施例4：於迷你豬中的藥動學研究
此研究之目的係去測定在i.v.投予至迷你豬後PYY化合物之活體內半生期，即其等於體內的時間之延長與藉此其等之作用時間之延長。此係於藥動學(PK)研究中完成，於該研究中測定討論中的衍生物之終端半生期。終端半生期係一般地意謂將某血漿濃度(在最初的散佈期後測量)減半所需的一段時間。
對在靜脈內投予後於Göttingen迷你豬中的藥動學評估的活體內研究。
動物。雌性Göttingen迷你豬，15-25kg，自Ellegaard Minipigs，丹麥購買。讓動物住在動物單位，Novo Nordisk A/S並根據動物單位中的標 準程序飼養與處理之。於適應最少2週後，將兩個永久中央靜脈導管裝入各個動物中的尾側腔靜脈中。於手術後，於藥動學實驗期間動物係在其等之正常的個別圍欄中。
體重。動物被每週秤重。動物在早晨給藥之前禁食但可隨意取水；食物係於給藥期間提供。
胜肽之投予與給藥溶液。靜脈內注射係通過中央短導管給予，而導管在投予後係以最少10ml的滅菌食鹽水沖洗。測試物質係以15nmol/kg，n=3，以0.05ml/kg的體積給藥。緩衝液：50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05% tween 80，pH 7.4或20mM HEPES、2.2%甘油、0.05%聚山梨糖醇酯80，pH 6.5。
血液樣本與分析。血液樣本係通過中央導管根據以下排程取得：給藥前、5、15、30、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h、96h、120h、168h、192h、216h、240h、264h與288h。於第1日，將導管聯結至延長管，其於第1日結束時會被移除。樣本(0.8mL)係通過導管取得。血液係於含有以下者的測試管中收集：EDTA緩衝液(8mM)與50μl Val-Pyr緩衝液(穩定緩衝液，其含有溶解於50ml Trasylol中的3.097g K3EDTA且添加0.5ml 20mM Val-Pyr。pH被調節至7.4)。在每次血液取樣後，以最少5ml的滅菌0.9% NaCl與10 IE/ml肝素沖洗導管。需要無菌技術以避免會增加導管中凝塊形成的風險的導管中細菌生長。將樣本保持在濕冰上直到離心(10min，4℃，1942g)。之後，將血漿(最少200μl)立刻轉移至Micronic管並保持在-20℃下直到分析。血漿樣本係藉由LC/MS分析，如以下描述的。
數據與結果。血漿濃度-時間輪廓係藉由非隔間藥動學分析使用Phoenix(Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)分析。計算係使用來自各個動物的個別濃度-時間值進行。
樣本分析
對於血漿樣本的定量分析。測試物質係藉由聯結至液相色層分析法且隨後為質譜法偵測的Turbulent流式色層分析法(TFC/LC/MS)於血漿中分析。該方法之選擇性允許在一個樣本中定量各種各樣的化合物，例如每個動物匣式給藥四種化合物。測試物質於未知樣本中的濃度係使用峰面積以量之函數計算。基於摻有分析物的血漿樣本的校準圖係藉由回歸分析構築。對於分析，典型的動力範圍係1-2,000nmol/l。方法之性能係藉由三個濃度水平的二重複的共分析品質對照組(QC)樣本確認。分析物之儲存與工作溶液係於血漿中製備並於37℃下培養1個小時。
樣本製備。將160μl 50%甲醇，1%甲酸添加至40.0μl EDTA-血漿，然後將其漩渦震盪並以14300rpm(16457g)於4℃下離心20分鐘。將上清液轉移至96槽孔盤(該盤已以0.4% BSA，37℃預培養½個小時)。注射體積為25μl。
對於樣本淨化，使用皆來自Thermo Scientific，Franklin，MA，USA的TurboFlow Cyclone管柱(0.5 x 50mm)且LC分離係於來自Phenomenex，Torrance，CA，USA的Onyx C18管柱(2.0 x 50mm)上完成。洗提液係甲醇、乙腈、Milli-Q水與甲酸之等度與梯度組合。選擇性偵測係藉由以陽性模式離子化操作的質譜法完成。
數據處理。血漿濃度-時間輪廓係藉由非隔間藥動學分析使用Phoenix(Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)分析。計算係使用來自各個動物的個別濃度-時間值進行。
Figure 105118511-A0202-12-0135-88
所測試的本發明之PYY化合物相較於hPYY(3-36)之半生期具有非常長的半生期。
實施例5：於db/db小鼠中的藥效學研究
為了測定PYY化合物於糖尿病背景中對血液葡萄醣與食物攝取的活體內功效，化合物係於肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中測試，如以下描述的。
讓雄性db/db小鼠住於正常的每日規律(6pm至6am暗循環)下並提供可隨意取得的Altromin飲食。於11-13週齡，針對血液葡萄醣以及體重匹配小鼠並將小鼠分成9隻小鼠的匹配群組並使每籠中住3隻。將小鼠以所指出的化合物或媒劑(50mM Na2HPO4，pH 7,4、70mM NaCl、0.05% Tween 80)以2.5ml/kg的體積以所指出的劑量於4pm(時間=0)皮下給藥且在一些實驗中於時間=23個小時時給予第二次注射。血液葡萄醣與食物攝取係於所指出的注射後時間點(例如於注射後23個小時(23h)與40個小時(40h))測量。對於血液葡萄醣的血液樣本係自尾靜脈取得，置入5μl經肝素塗覆的毛細管，該毛細管係置於具有Biosen®系統溶液(250μl)的eppendorf管中。樣本係立刻於Biosen®儀器上分析。
血液葡萄醣(BG)測量係以相對於治療前的媒劑調整的%BG之平均來報導且係如下計算：100-[%BG(媒劑，平均)-%BG]其中，%BG=100*[BG(時間=t)/BG(治療前)] 且%BG(媒劑，平均)=相對於治療前的媒劑於時間=t時媒劑組的%BG值之平均。
食物攝取係以每籠的平均食物攝取以對於所指出的間隔的媒劑組之平均食物攝取之百分比來報導。
Figure 105118511-A0202-12-0137-89
Figure 105118511-A0202-12-0138-90
Figure 105118511-A0202-12-0138-91
Figure 105118511-A0202-12-0139-92
此等數據強力地支持本發明之PYY化合物之血液葡萄醣降低性功效與食物攝取之抑制。
雖然本發明之某些特徵已於本文中闡明與描述，許多修飾、取代、改變、與等同物現對所屬技術領域中具有通常知識者而言會是存在的。因此，應瞭解所附申請專利範圍係意欲以落入本發明之真正精神內的方式涵蓋所有如此修飾與改變。
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<211> 36
<212> PRT
<213> 智人
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<210> 2
<211> 34
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
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<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (34)..(34)
<223> 醯胺化
<400> 3
Figure 105118511-A0202-12-0141-95
<210> 4
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 4
Figure 105118511-A0202-12-0141-96
<210> 5
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 5
Figure 105118511-A0202-12-0142-97
<210> 6
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 6
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<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
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<210> 8
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 8
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<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
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<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 9
Figure 105118511-A0202-12-0144-101
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<213> 人工
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<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 10
Figure 105118511-A0202-12-0144-102
<210> 11
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<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
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<221> 雜項特徵
<222> (34)..(34)
<223> 醯胺化
<400> 11
Figure 105118511-A0202-12-0145-103
<210> 12
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (34)..(34)
<223> 醯胺化
<400> 12
Figure 105118511-A0202-12-0145-104
<210> 13
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 13
Figure 105118511-A0202-12-0146-112
<210> 14
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<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 14
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<210> 15
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<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 15
Figure 105118511-A0202-12-0147-115
<210> 16
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 16
Figure 105118511-A0202-12-0147-116
<210> 17
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 17
Figure 105118511-A0202-12-0148-117
<210> 18
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 18
Figure 105118511-A0202-12-0148-118
<210> 19
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 19
Figure 105118511-A0202-12-0149-119
<210> 20
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 20
Figure 105118511-A0202-12-0149-120
Figure 105118511-A0202-12-0150-105
<210> 21
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 21
Figure 105118511-A0202-12-0150-121
<210> 22
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 22
Figure 105118511-A0202-12-0150-122
Figure 105118511-A0202-12-0151-106
<210> 23
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 23
Figure 105118511-A0202-12-0151-123
<210> 24
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 24
Figure 105118511-A0202-12-0151-124
Figure 105118511-A0202-12-0152-107
<210> 25
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<220>
<221> 經修飾殘基
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 25
Figure 105118511-A0202-12-0152-125
<210> 26
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 經修飾殘基
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 26
Figure 105118511-A0202-12-0152-126
Figure 105118511-A0202-12-0153-130
<210> 27
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 經修飾殘基
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 27
Figure 105118511-A0202-12-0153-131
<210> 28
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 經修飾殘基
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 28
Figure 105118511-A0202-12-0154-132
<210> 29
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 基於人類PYY的人工蛋白質
<220>
<221> 雜項特徵
<222> (33)..(33)
<223> 醯胺化
<400> 29
Figure 105118511-A0202-12-0154-133

Claims (15)

  1. 一種PYY化合物，其相較於hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)具有最多10個胺基酸修飾，其中該PYY化合物包含i)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸；ii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置的色胺酸；iii)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置31的位置的白胺酸；iv)位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置的酪胺酸及/或位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置22的位置的異白胺酸；與v)接附至該位於對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7或10的位置的離胺酸之ε胺基基團的修飾性基團，其中該修飾性基團係由A-[B] r -C-或A-[B] r -C-[B] w 界定，其中A-係選自Chem.1與Chem.2 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*其中p係範圍在14-18的整數，且q係範圍在15-17的整數；B-係Chem.3 Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係範圍在1-3的整數；w係範圍在1-3的整數；且C-係不存在或係選自Chem.4與Chem.5 Chem.4：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-* Chem.5：*[NH-(CH2)v-CO-]x-*其中s係範圍在1-3的整數，t係範圍在1-3的整數，u係範圍在1-4的整數，v係範圍在3-7的整數，且x係範圍在1-3的整數；其中*表示接附之點，且其中A、B、與C係經由醯胺鍵且以所指出的順序經由該等接附點相互連接；或該PYY化合物之醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯；且其中若該修飾性基團係A-B-C-B，C不可不存在。
  2. 根據申請專利範圍第1項的PYY化合物，其中A-係選自Chem.1與Chem.2 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，Chem.2：HO3S-(CH2)q-CO-*且其中p係範圍在16-18的整數，且q係15。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中A-係Chem.1 Chem.1：HOOC-(CH2)p-CO-*，且其中p係範圍在16-18的整數。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中B-係Chem.3Chem.3：*[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*，r係範圍在1-2的整數；w係範圍在1-2的整數。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中C-係不存在或係選自Chem.4a與Chem.5a Chem.4a：*[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-* Chem.5a：*[NH-(CH2)5-CO-]x-* 其中u係範圍在1-4的整數，且x係範圍在1-3的整數。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1與2的位置係不存在。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置係不存在。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置係不存在，且其中該PYY化合物進一步包含N端的取代基，其中該N端的取代基是3-甲基丁醯基或乙醯基。
  9. 根據申請專利範圍第1項的PYY化合物，其係選自以下者：N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(化合物1)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物2)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物3)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物4)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)(化合物5)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物6)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物7)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物8)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基-胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物9)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物10)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物11)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物12)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物13)； N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物14)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物15)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物16)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物17)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物18)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24，Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物19)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物20)；N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物21)；N{α-4}-乙醯基，N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯 基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物22)；N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(化合物23)；N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(化合物24)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物25)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物26)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物27)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22，Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物28)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物29)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物30)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物31)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物32)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物33)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物34)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物35)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物36)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物37)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物38)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物39)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物40)；N{α-4}-}-(3-甲基丁醯基)-(N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物41)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物42)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物43)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物44)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁 醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物45)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Va122,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物46)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物47)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物48)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物49)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物50)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物51)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙 醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物52)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物53)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物54)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物55)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物56)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物57)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物58)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物59)； N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物60)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物61)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物62)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)(化合物63)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物65)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物66)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物67)； N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物68)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-10}-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺酸基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]丁醯基]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物69)；N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物70)；與N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物71)。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中該化合物是N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物4)。
  11. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中該化合物是N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(化合物20)。
  12. 根據申請專利範圍第1或2項的PYY化合物，其中該化合物是N{α-4}-(3-甲基丁醯基)-N{ε-7}-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32)。
  13. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至12項中之任一項的PYY化合物、與至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  14. 一種根據申請專利範圍第1至12項中之任一項的PYY化合物之用途，其係用於製造醫藥品，該醫藥品係用於治療或預防所有形式的糖尿病與相關疾病、飲食疾患、糖尿病併發症、心血管疾病、睡眠呼吸中止症；及/或用於改善脂質參數、改善β細胞功能、及/或用於延緩或預防糖尿病疾病進展。
  15. 一種根據申請專利範圍第1至12項中之任一項的PYY化合物之用途，其係用於製造醫藥品，該醫藥品係用於治療或預防飲食疾患、肥胖、用於減少食物攝取、用於減低體重、用於抑制食慾、用於誘發飽足；用於治療或預防暴食疾患、心因性暴食症、及/或由投予抗精神病藥或類固醇誘發的肥胖；用於減少胃運動；用於延緩胃排空；增加身體運動性(mobility)；及/或預防及/或治療肥胖之共病、骨關節炎及/或小便失禁。
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