SA517390445B1 - مركبات ببتيد yy انتقائية واستخداماتها - Google Patents
مركبات ببتيد yy انتقائية واستخداماتها Download PDFInfo
- Publication number
- SA517390445B1 SA517390445B1 SA517390445A SA517390445A SA517390445B1 SA 517390445 B1 SA517390445 B1 SA 517390445B1 SA 517390445 A SA517390445 A SA 517390445A SA 517390445 A SA517390445 A SA 517390445A SA 517390445 B1 SA517390445 B1 SA 517390445B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ethoxy
- amino
- butanoyl
- peptide
- carboxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 194
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 718
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 99
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 99
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 416
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 395
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 393
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 358
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 claims description 204
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 claims description 204
- 101100289894 Caenorhabditis elegans lys-7 gene Proteins 0.000 claims description 108
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 104
- 101000585528 Homo sapiens Peptide YY Proteins 0.000 claims description 85
- -1 heptadecanoylamino Chemical group 0.000 claims description 77
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 67
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 58
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 51
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 48
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 45
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 45
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 32
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 claims description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 8
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims description 3
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 101
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 claims 1
- CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N (Z,E)-alpha-farnesene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C\C=C(\C)C=C CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N 0.000 claims 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000218220 Ulmaceae Species 0.000 claims 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 abstract description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 168
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 101
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 52
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 52
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 28
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 27
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 27
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 27
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 27
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 26
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 26
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- HIJIJPFILYPTFR-ACRUOGEOSA-N His-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HIJIJPFILYPTFR-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 21
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 14
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 8
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 8
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 7
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000603245 Homo sapiens Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- HKCCVDWHHTVVPN-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HKCCVDWHHTVVPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 5
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282890 Sus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 4
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITHMWNNUDPJJER-ULQDDVLXSA-N Arg-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ITHMWNNUDPJJER-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- CNBIWSCSSCAINS-UFYCRDLUSA-N Arg-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CNBIWSCSSCAINS-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAKSMIWQZPHRIB-BZSNNMDCSA-N His-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DAKSMIWQZPHRIB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical group OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUQDEKCCHWRHRW-IHPCNDPISA-N Tyr-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O IUQDEKCCHWRHRW-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- DJSYPCWZPNHQQE-FHWLQOOXSA-N Tyr-Tyr-Gln Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DJSYPCWZPNHQQE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCDAUSILDWYOA-UHFFFAOYSA-N 20-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-20-oxoicosanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JUCDAUSILDWYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 2
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 2
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- JQOMHZMWQHXALX-FHWLQOOXSA-N Tyr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JQOMHZMWQHXALX-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 2
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000013229 diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 2
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 2
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 2
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 2
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-6-(trimethylazaniumyl)hexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCC(N)C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMGXXCLZRPXYIK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-ethoxyethoxy)acetic acid Chemical compound CCOCCOC(N)C(O)=O LMGXXCLZRPXYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PDMUULPVBYQBBK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-butoxy-4-methoxyphenyl)methyl]-2-imidazolidinone Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCC)=CC(CC2NC(=O)NC2)=C1 PDMUULPVBYQBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 101100289888 Caenorhabditis elegans lys-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N Eicosanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010030204 H-asparaginyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histyl-prolyl-phenylalanyl-histyl-leucyl-valyl-isoleucyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 1
- 101000652582 Homo sapiens Antigen peptide transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000958771 Homo sapiens N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase Proteins 0.000 description 1
- 101000633401 Homo sapiens Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102100038360 N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase Human genes 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 102000028435 Neuropeptide Y4 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002245 Neuropeptide Y4 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 1
- 102400000608 Peptide YY(3-36) Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N aluminum;silicic acid;hydrate Chemical compound O.[Al].[Al].O[Si](O)(O)O INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 235000021550 forms of sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000054264 human TAP2 Human genes 0.000 description 1
- 102000054584 human Y acceptor Human genes 0.000 description 1
- 108700023876 human Y acceptor Proteins 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ZYTQDEJMRYPSHE-UHFFFAOYSA-N methyl 16-bromohexadecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCBr ZYTQDEJMRYPSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLCXONCCKEAFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 16-methylsulfonyloxyhexadecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCOS(C)(=O)=O HKLCXONCCKEAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- CCHPRJNLMUPGSW-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;n,n'-di(propan-2-yl)methanediimine Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 CCHPRJNLMUPGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY Peptides YY مع تعديلات الحمض الأميني amino acid 7Lys، 30Trp، و31Leu، وبالإضافة لذلك، 22Ile و/ أو 28Tyr، ومشتقات منها. تكون مركبات الاختراع عبارة عن عوامل مساعدة انتقائية لمستقبل Y2. يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية pharmaceutical compositions تشتمل على تلك المركبات ببتيد YY وسواغات مقبولة صيدلانياً pharmaceutically acceptable excipients، بالإضافة إلى الاستخدام الطبي للمركبات ببتيد YY.
Description
انتقائية واستخداماتها YY مركبات ببتيد
SELECTIVE PEPTIDE YY COMPOUNDS AND USES THEREOF
الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بنظائر و/ أو مشتقات من ببتيد ¢(PYY) Peptide YY YY واستخدامها الصيدلاني. تم تكوين إدراج المتوالية؛ بعنوان "قائمة المتواليات”» هو 13999 «cub في 10 يونيه 2015 و12 يونيه 2016 وتم تضمينها هنا كمرجع. يتم إطلاق ببتيد 757 أثناء وجبة من من خلايا L 1-6118 في الأمعاء الدقيقة البعيدة distal small intestine والقولون «10ه». تكون ببتيد YY معروفة بأن لها تأثيرات طرفية في الجهاز الهمضخمي (GI) gastrointestinal وأيضاً تعمل بشكل رئيسي على هيئة إشارة شبع satiety signal يتم إفراز ببتيد YY بشكل طبيعي على هيئة 36 ببتيد حمض أمينو amino acid peptide 36 (ببتيد —1)YY 0 36( بأميد بطرف © C-terminal amide ولكن يتم شقها إلى ببتيد (36-3)YY حيث تكوّن تقريباً 0 من تدوير ببتيد YY يكون الإنزيم Joi wall enzyme عن التدهور هو ببتيداز (gla ببتيديل dipeptidyl peptidase IV IV (00017). يتم إزالة ببتيد (36-3)YY بسرعة بواسطة بروتيازات proteases وآليات التخلص clearance mechanisms الأخرى ٠ تم تسجيل عمر نصف ببتيد 77 (36-3) ليكون >30 دقيقة في الخنازير. بالتالي» تظهر ببتيد YY خواص حركية دوائية أقل 5 من المستوى الأمثل؛ مما يعني أن الببتيد يجب إعطاؤه مرتين على الأقل يومياً. في حين ببتيد (36-1)YY تنشّط مستقبلات 771 Y2 و5لا بانتقائية منخفضة جداً ومستقبل 74 بشكل منخفض قليلاً؛ تظهر ببتيداز داي ببتيديل IV المعالجة ببتيد (36-3)YY انتقائية زائدة للمستقبل 72 عن المستقبلات YT 74 و75 حتى بالرغم من الاحتفاظ ببعض من ألفة Y1 و5ا. يكون تنشيط مستقبل Y2 معروف بأنه يخفض الشهية وامتصاص الطعام حيث يؤدي تنشيط 0 مستقبل 771 و75 إلى زيادة في الشهية وامتصاص الطعام. علاوة على ذلك؛ يمكن أن يؤدي تنشيط مستقبل 771 و75 إلى زيادة في ضغط الدم. تم اقتراح ببتيد YY )36-3( للاستخدام في معالجة السمنة والأمراض المرتبطة بناءً على التأثيرات الموضحة لنوع معين من تلك الببتيدات في النماذج الحيوانية وفي البشضر؛ وفي الحقيقة أن
الأشخاص الذين يعانون من السمنة يكون لديهم مستويات أساسية منخفضة من ببتيد YY بالإضافة إلى استجابات وجبة منخفضة لذلك الببتيد. علاوة على ذلك؛ تم توضيح عوامل مساعدة 72 ليكون لها تأثيرات مضادة للإفراز ومعززة للامتصاص في الجهاز المعدي - المعوي -gastro-intestinal تم اقتراح لاستخدام المحتمل لعوامل مساعدة 72 في معالجة عدد من اضطرابات معدية- معوية .gastro-intestinal disorders 5 بناءً على التأثيرات الموضحة في على سبيل المثال جرذان Zucker وفتئران سمينة مستحثة بنظام غذائي (DIO) Diet-Induced Obese 72 تكون انتقائية نظائر ببتيد 36-3(777) ذات تأثير موجب على أيض جلوكوز glucose metabolism وتم اقتراح استخدامها لمعالجة السكر .diabetes تتعلق البراءة الدولية 138511/2009 بعوامل مساعدة لمستقبل 72 و/ أو 74 طويل التأثير. 0 تتعلق البراءة الدولية 033068/2011 بنظائر ببتيد YY مستقرة ضد تفكك حال للبروتين بطرف ©. تتعلق البراءة الدولية 058165/2011 بعوامل مساعدة لمستقبل 72 ذات خواص حركية دوائية ممتدة. بالنسبة لمعالجة الحالات المرضية المستقيمة لتعديل مستقل Y مثل السمنة والسكر يمكن أن يكون من Jad استخدام نظائر ببتيد YY حيث تكون مخصصة لنوع مستقبل 7 الفرعي 772 وبشكل مهم Load تظهر خواص حركية دوائية ممتدة وحيث يمكن استخدامها في نظام إعطاء جرعة dosing regimen بتكرار منخفض للإعطاء عن ببتيد YY أو ببتيد (36=3)YY الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY في إحدى السمات؛ يكون بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي (i ليسين lysine عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من ببتيد YY البشري human Peptide YY 0 (777طط)(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان tryptophan عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (ii ليوسين leucine عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين tyrosine عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) و/ أو أيزو ليوسين isoleucine عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية 5 متوالية رقم: 1)؛ (vy مجموعة تعديل modifying group مرتبطة بمجموعة الإبسيلون sud epsilon amino من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري(1-
36( (هوية متوالية رقم: 1)؛ ويمكن أن تشمل حتى 10 تعديلات حمض أميني amino acid بالمقارنة ب ببتيد YY البشري )36-3( YY am) البشري(36-3)»؛ aga متوالية رقم: 2). في سمة أخرى»؛ يكون بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشضري(36-1) Lisa) متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (vg مجموعة تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري )36-1( (هوية متوالية رقم: 1)؛ ويمكن أن تشمل حتى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة 0 ب بيتيد YY البشري )36-3( YY amy) البشري )36-3( هوية متوالية رقم: 2). في سمة أخرى؛ يكون بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشضري(36-1) Lisa) متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل 5 للموقع 28 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ ») أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (vig مجموعة تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (Sang أن dein حتى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب ببتيد YY البشري (36-3) (بتيد YY البشري(36-3)»؛ هوية متوالية رقم: 2). في إحدى السمات؛ يتعلق الاختراع Lad بتركيبات صيد لانية pharmaceutical compositions تشتمل على تلك المركبات ببتيد YY وسواغات مقبولة صيدلانياً pharmaceutically acceptable excipients بالإضافة إلى الاستخدام الطبي للمركبات ببتيد YY أيضاً أو على نحو diy في إحدى السمات؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY تكون عبارة عن عوامل مساعدة لمستقبل 72. 5 أيضاً أو على نحو بديل» في إحدى السمات؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY تظهر انتقائية نحو نوع مستقبل 77 الفرعي 72 بالمقارنة بأنواع مستقبل Y الفرعية 771 774 و75.
أيضاً أو على نحو cdo في gaa] السمات؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد اا ذات عمر نصف أطول من عمر النصف ل بتيد YY البشري(36-3). أيضاً أو على نحو بديل؛ في إحدى السمات؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY ذات عمر نصف أطول من jee النصف ل YY ai البشري(36-1). الوصف التفصيلي: يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد 7757. في إحدى السمات؛ يكون بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية 0 رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري (36-1) Liga) متوالية رقم: 1) و/ أو أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (vo مجموعة تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). في سمة أخرى» يكون بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 5 7 أو 10 من بتيد YY البشضري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري (36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البضري(3671) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (vy مجموعة تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY 0 البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). في سمة أخرى» يكون بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 0 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري (36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل 5 لالموقع 28 من بتيد YY البشضري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (v أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (vig مجموعة تعديل
مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1). يمكن أن تشمل المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي حتى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة بببتيد YY البشري (36-3) YY am) البشري(36-3)»؛ Liga متوالية رقم: 2). في إحدى السمات؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY تكون عبازة عن عوامل مساعدة لمستقبل Y من النوع الفرعي 72. Lad أو على نحو بديل» في إحدى السمات؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY تظهر انتقائية نحو نوع مستقبل 77 الفرعي 72 بالمقارنة بأنواع مستقبل Y الفرعية 771 774 و75. في إحدى السمات تشير الببتيدات التي تكون "ASE لمستقبلات خاصة فوق المستقبلات الأخرى 0 إلى ببتيدات تظهر على الأقل 10 أضعاف»؛ Jie على الأقل 20 ضعف؛ على الأقل 50 (Cina أو على الأقل 100 ضعف قوة أعلى لأحد مستقبلات 7 فوق مستقبلات 7 الأخرى كما تم قياسها في المعمل في تجرية لتحديد وظيفة مستقبل»؛ Jie تجرية قوة وظيفة ل cActone وبالمقارنة بقيم “al أقصسى تركيز «(EC50) half maximal effective concentration Jlad أو تجرية (SPA) Scintillation Proximity Assay Scintillation Proximity لقياس ألفة ارتباط مستقبل receptor binding affinity 5 وبالمقارنة بقيم Ki فيما يلي؛ يمكن تمثيل الحروف اليونانية بواسطة رموزها أو الاسم المكتوب المقابل» على سبيل المثال: ين = ألفا ¢alpha م = بيتا ¢beta ع = إبسيلون y tepsilon = جاما ¢gamma © = أوميجا ¢omega .الخ. مركبات بيتيد YY 20 يشير التعبير YY aif البشري(36-1)' على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى الببتيد YY البشري؛ تم تضمين متواليتها في قائمة المتوالية بهوية متوالية رقم: 1. يمكن تمييز الببتيد ذو المتوالية بهوية متوالية رقم: 1 أيضاً ب بتيد YY البشري فطري. يشير التعبير "مركب ببتيد الا" على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى ببتيد؛ أو (Spe حيث يكون عبارة عن متغير من بتيد YY البشري(36-1). يمكن أن يشير التعبير "مركب ببتيد YY 5 على النحو المستخدم في هذه الوثيقة أيضاً إلى ببتيد أو مركب؛ حيث يكون عبارة عن متغير من بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). يمكن أن يشير التعبير "مركب ببتيد YY على
النحو المستخدم في هذه الوثيقة أيضاً إلى eatin أو مركب؛ حيث يكون Ble عن متغير من بتيد YY البشري (36-4). يكون الطرف © بالمركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي هو أميد amide عبارة عن الطرف © ب بتيد YY البشري(36-1) الفطري (هوية متوالية رقم: 1) وبتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2)؛ على التوالي. يمكن أن تكون المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي عبارة عن نظائر ببتيد YY و/ أو مشتقات derivatives منها. يتم استخدام التعبير "نظير ببتيد 757" لمركبات ببتيد (YY حيث يوجد تعديل حمض أميني على الأقل في سلسلة الجزيئات. 0 يتم استخدام التعبير "مشتق ببتيد YY لمركبات ببتيد YY تشتمل على مجموعة استبدال حمض غير أمينية non-amino acid substituent على الأقل مرتبطة تساهمياً. يكون Gide من نظير ببتيد YY بالتالي عبارة عن مركب ببتيد YY يشضتمل على تعديل حمض أميني على الأقل ومجموعة استبدال حمض غير أمينية على الأقل مرتبطة تساهمياً. يمكن أن تشمل المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي حتى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة 5 ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). يتم استخدام التعبير 'تعديل حمض أميني" المستخدم في جميع أنحاء الطلب بمعنى تعديل على حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3). يمكن أن يكون ذلك التعديل عبارة عن نتيجة لحذف حمض أميني؛ إضافة حمض أميني؛ أو استبدال حمض أميني AL في إحدى السمات؛ تشتمل المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي على (i ليسين عند الموقع 0 المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشضري(36-1) Lg) متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iil ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري )36-1( (هوية متوالية رقم: 1)؛ (ivy تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ مما يعني أن المركبات ببتيد YY من تلك السمة من الاختراع يمكن أن تشمل حتى 6 تعديلات حمض أميني 5 بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) بالإضافة إلى تلك التعديلات في المواضع المقابلة للمواضع 7 28 و31 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1).
_g-
في سمة أخرى؛ تشتمل المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي على ) ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشخري(36-1) ig) متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشضري(36-1) dasa) متوالية رقم: 1)؛ (vs أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ مما يعني أن المركبات ببتيد YY من تلك السمة من الاختراع يمكن أن تشمل حتى 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) بالإضافة إلى تلك التعديلات في المواضع المقابلة للمواضع
7 22 28» و31 من بتيد YY البشري (36-1) )£58 متوالية رقم: 1).
0 على سبيل المثال؛ تشتمل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Lys7 ¢Argd] 031م]]إبتيد YY البشري (3- 6) على 6 مجموعات استبدال حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3). كمثال OAT تقتمل ¢Argd] 7ومكء «Trp30 «Tyr28 «Glnl8 031م]]إبتيد YY البشري (36-4) على 6 مجموعات استبدال حمض أميني و1 حذف بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3)؛ مما يعني أن ذلك المركب يكون به 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3).
5 يمكن وصف مركبات ببتيد YY أو نظائر ببتيد YY من الاختراع بواسطة الإشارة إلى (i عدد وحدة الحمض الأميني البنائية في بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) التي تقابل وحدة الحمض الأميني البنائية التي تتغير (أي؛ الموقع المقابل في بتيد YY البشري(36-1))؛ وتقابل (ii التغيير الفعلي. يتم استخدام التعبيرات 'موقع مكافئ ل" أو 'موقع مقابل” لتمييز موقع تغيير في متغير متوالية ببتيد
YY 0 بواسطة الإشارة إلى بتيد YY البشري(36-1). بصفة عامة في جميع أنحاء الطلب؛ عند الإشارة إلى موقع خاص لنظير ببتيد YY يكون الموقع المشار إليه هو موقع النظير ببتيد YY المقابل لذلك الموقع الخاص من بتيد YY البشري(36-1). في قائمة المتواليات؛ يتم تعيين وحدة الحمض ١ لأميني البنائية amino acid residue الأولى بمتوالية معينة برقم 1. يعني ذلك أنه على سبيل المثال يتم تعيين وحدة الحمض الأميني البنائية الأولى من
5 بتيد YY البشري(36-3)؛ التي تكون عبارة عن أيزو ليوسين؛ برقم 3 في قوائم المتوالية. في جميع
أنحاء الطلب مع ذلك»؛ يتم الإشارة إلى ذلك الموقع بالموقع المقابل للموقع 3 من بتيد YY البشري (36-1). يشتمل التعبير المستخدم في جميع أنحاء ذلك الطلبء حيث يشتمل مركب بيتيد YY على حمض أميني معين عند موقع مقابل لموقع معين من بتيد YY البشري(36-1)؛ مما يعني أن الحمض الأميني الأصلي في أن الموقع قد تم استبداله بذلك الحمض الأمين الخاص. ما يلي يمثل مثال غير حصري لتسمية النظير المناسب. يشير «Trp30 «Tyr28 cLys7] 031م]]بتيد YY البشري(36-3) إلى نظير ل ببتيد YY البشري ٠ )36-1( حيث يكون بالألانين alanine طبيعي الظهور في الموقع 7 استبدال باستخدام ليسين» يكون بالليوسين طبيعي الظهور في الموقع 28 استبدال باستخدام تيروسين؛ يكون بالليوسين طبيعي 0 الظهور في الموقع 30 استبدال باستخدام تريبتوفان» يكون بالفالين طبيعي الظهور في الموقع 31 استبدال باستخدام ليوسين؛ ونتم حذف تيروسين ويرولين proline الموقع 1 و2؛ على التوالي. بالمثتل» يمكن أن تشير «Tyr28 «Lys7] 1:030» 1]6031]بتيد YY البشري (36-3) المذكورة أيضاً إلى نظير لببتيد YY البشري (36-3)؛ حيث يكون بالألانين طبيعي الظهور في الموقع 7 استبدال باستخدام ليسين؛ يكون بالليوسين طبيعي الظهور في الموقع 28 استبدال باستخدام تيروسين؛ يكون 5 بالليوسين طبيعي الظهور في الموقع 30 استبدال باستخدام تريبتوفان» ويكون بالقالين valine طبيعي الظهور في الموقع 31 استبدال باستخدام ليوسين. ما يلي يمثل مثال غير حصري على التسمية المناسبة لمشتق من نظير ببتيد YY يشير “WIN 4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكاتنويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl] 0 تومل «Tyr28 «GInl8 «Trp30 31د .]ابتيد YY البشري )36-4( إلى مشتق من نظير من بتيد YY البشتري(36-4)؛ حيث ¢Argd] #7ياء 061018 [Lendl 1030 «Tyr28 يشير إلى تغيرات الحمض الأميني بالمقارنة بببتيد dll YY (36-4) مع الأعداد التي تشير إلى المواقع المقابلة لببتيد 1(77- 6)؛ وحيث مجموعة الاستبدال 3- ميثيل بيوتانويل 3-methylbutanoyl تكون مرتبطة بمجموعة 5 ألقا alpha amino group sual بوحدة الحمض | لأميني البنائية N-terminal amino N aya cacid residue ومجموعة الاستبدال [(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو)
بيوتاتويل] substituent [(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl] تكون
مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليين في الموقع المقابل للموقع 7 في بتيد YY
البشري (36-1).
يمكن أن تكون وحدات الحمض الأميني البنائية معرفة بواسطة اسمها الكامل؛ شفرتها من حرف
واحدء؛ و/ أو شفرتها من ثلاثة أحرف. تكون تلك الطرق الثلاثة متكافئة بالكامل.
يمكن أن تشتمل نظائر 'تشتمل على" تغييرات معينة خاصة على تغييرات إضافية؛ بالمقارنة ب بتيد
YY البشري(36-1). في إحدى السمات؛ OS) النظير التغيير الخاصة.
نظائر ببتيد YY
يكون نظير ببتيد YY هو ببتيد YY حيث به يتم تعديل عدد من وحدات الحمض الأميني البنائية؛ 0 بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-1) أو بتيد YY البشري(36-3). تتضمن تلك التعديلات
استبدالات؛ إدخالات؛ و/ أو حذوفات؛ منفردة أو في توليفة.
في سمة معينة؛ تتضمن نظائر ببتيد YY من الاختراع واحد أو أكثر من تعديلات وحدة حمض
أميني بنائية "غير أساسية". في سياق الاختراع؛ تكون وحدة حمض أميني بنائية "غير أساسية"
عبارة عن وحدة بنائية يمكن أن تكون مستبدلة؛ cg محذوفة أو بها استبدال في متوالية حمض 5 أميني بشري ببتيد YY بدون إبطاء أو خفض إلى حدٍ كبير نشاط نظير ببتيد YY نحو المستقبل
.2
الاستبدالات. في (gaa) السمات يمكن أن تكون أحماض أمينية amino acids بها استبدال بواسطة
استبدال معتدل. يشير التعبير "استبدال معتدل” على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى أن واحد
أو أكثر من أحماض أمينية يتم استبداله بواسطة وحدة بنائية أخرى؛ مشابهة حيوباً. تتضمن أمثلة 0 استبدال وحدات الحمض الأميني البنائية ذات خصائص متشابهة؛ على سبيل المثال أحماض
أمينية صغيرة؛ أحماض أمينية حمضية amino acids 16ل6610» أحماض أمينية قطبية polar amino
hydrophobic أحماض أمينية غير أليفة للماء chasic amino acids أحماض أمينية قاعدية acids
.aromatic amino acids وأحماض أمينية عطرية amino acids
في إحدى السمات؛ يمكن أن تشتمل نظائر ببتيد YY من الاختراع على استبدالات واحد أو أكثر ge 5 أحماض غير طبيعية و/ أو غير أمينية؛ على سبيل المثال؛ محاكيات حمض أميني amino
YY في متوالية ببتيد cacid mimetics
الحذوفات والاقتطاعات. في إحدى السمات؛ يمكن أن يكون بنظائر ببتيد YY من الاختراع واحد أو
أكثر من وحدات الحمض الأميني البنائية المحذوفة من متوالية الحمض الأميني من ببتيد YY
البشري» منفرداً أو بالترافق مع واحد أو أكثر من الإدخالات أو الاستبدالات.
الإدخالات. في إحدى السمات؛ يمكن أن يكون بنظائر ببتيد YY من الاختراع واحد أو أكثر من وحدات الحمض الأميني البنائية المدخلة في متوالية الحمض الأميني من ببتيد YY البشري؛ منفرداً
أو بالترافق مع واحد أو أكثر من الحذوفات و/ أو الاستبدالات.
في إحدى السمات؛ يمكن أن تتضمن تظائر ببتيد YY من الاختراع إدخالات واحد أو أكثر من
الأحماض الأمينية غير الطبيعية و/ أو أحماض غير أمينية في متوالية ببتيد YY
يمكن اشتقاق ببتيد YY من الفقاريات؛ Jie الإنسان؛ lal الخروف؛ الماعزء بقرة؛ أو حصان.
0 يعني التعبير 'فقاريات "vertebrate أعضاء بشعب الفقاريات csubphylum Vertebrata تقسيم ابتدائي لشعبة تشورداتا phylum Chordata التي تتضمن السمك؛ البرمائيات؛ الزواحف؛ الطيور؛ والثدييات؛ كل منها يتميز بعمود فقري مجزاً segmented spinal column ورأس متباينة مميزة جيداً. يشير التعبير "كائن ثديي” إلى البشر بالإضافة إلى كل الأعضاء من ذوات الدم الدافئ warm- blooded members الأخرى من مملكة الحيوانات التي تمتلك آلية تماثل في الفئة الثدييات؛ على
5 سبيل Jia) الثدييات المرافقة؛ ثدييات حديقة الحيوانات؛ وثدييات مصدر للطعام. تكون بعض أمثلة الثدييات المرافقة هي النابيات canines (على daw المثال؛ الكلاب)؛ الهرة (على سبيل Jal) ¢ القطط) والخيول؛ تكون بعض أمثلة الثدييات مصدر الطعام هي خنازير» ماشية؛ خراف؛ وما شابه ذلك. في إحدى السمات يكون الكائن الثديي هو إنسان أو كائن ثديي مرافق. في إحدى السمات يكون الكائن الثديي هو إنسان؛ ذكر أو أنثى.
0 يشير التعبير 'ببتيد"؛ على سبيل المثال كما هو مستخدم في سياق مركبات ببتيد YY من الاختراع؛ إلى مركب حيث تشتمل على مجموعة من الأحماض الأمينية المتداخلة بواسطة روابط amide al bonds (أو ببتيد). Jia الأحماض الأمينية جزيئات تحتوي على مجموعة أمين ومجموعة حمض كريوكسيليك carboxylic acid وء اختيارياً» واحدة أو أكثر من المجموعات الإضافية؛ المشار إليها غالباً في
5 صورة سلسلة جانبية.
يتضمن التعبير "الحمص ١ لأميني" الأحماض الأمينية المولدة للبروتين Proteinogenic amino standard (أو مشفرة أو الطبيعية) (من ضمن تلك ال20 من الأحماض الأمينية القياسية acids
(amino acids بالإضافة إلى الأحماض الأمينية غير المولدة للبروتين (أو غير المشفرة أو غير
الطبيعية). تعد الأحماض الأمينية المولدة للبروتين هي تلك التي تم تضمينها بشكل طبيعي في
5 البروتينات. تمثل الأحماض الأمينية القياسية تلك المشفرة بواسطة الشفرة الورافية .genetic code لا
يتم الحصول على الأحماض الأمينية غير المولدة للبروتين في البروتينات؛ أو لا يتم إنتاجها
بواسطة الآليات الخلوية القياسية standard cellular machinery (على سبيل (JE يمكن أن
تكون عرضة إلى التعديل المرحلي اللاحق). تمثل الأمثلة غير الحصرية للأحماض الأمينية غير
المولدة للبروتين هي أيزومرات 10 D-isomers من الأحماض الأمينية المولدة للبروتين. يكون أحد 0 أمثلة ©- أيزومر D-isomer من حمض أميني مولد للبروتين proteinogenic amino acid عبارة
عن =D أيزومر من حمض أسبارتيك «proteinogenic amino acid حيث يمكن كتابتها أيضاً على
هيئة ويخ -10.
فيما يلي؛ ليس الغرض من جميع الأحماض الأمينية من مركب ببتيد 797 الذي لم يرد له الأيزومير
الضوئي optical isomer أن يتم إدراكها على أنها تعني آ- أيزومر (ما لم يتم تحديد ما هو خلاف ذك).
YY win مشتقات
التعبير 'مشتق" على النحو المستخدم في هذه الوثيقة في سياق ببتيد YY أو نظير يعني ببتيد YY
معدل كيميائياً؛. حيث به ترتبط واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تساهمياً بالببتيد.
في إحدى سمات الاختراع» يمكن أن تكون مجموعة الاستبدال Ble عن مجموعة استبدال بطرف N20
Lad أو على نحو بديل؛ في إحدى السمات؛ يمكن أن تكون مجموعة الاستبدال عبارة عن مجموعة
تعديل أو على نحو بديل» يشار لها بجزءٍ إطالة .protracting moiety
مجموعة استبدال بطرف N
في إحدى سمات الاختراع» يشتمل المركب ببتيد YY على مجموعة استبدال ترتبط تساهمياً 5 بمجموعة الألفا- أمينو alpha-amino group في وحدة الحمض الأميني البنائية في الطرف N
بالمركب ببتيد (ALYY إحدى السمات؛ تكون وحدات الحمض الأميني البنائية في المووضع
المقابلة للمواضع 3-1 من بتيد YY البشري (36-1) غائبة؛ وترتبط مجموعة الاستبدال بطرف N تساهمياً بوحدة الحمض الأميني البنائية في الموقع المقابل للموقع 4 من بتيد YY البشري(36-1). في إحدى السمات؛ مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي alkoxy group إحدى السمات؛ مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 12 ذرة كريون. في سمة أخرى؛ مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 6 ذرات كريون. مجوعة تعديل/ جزء إطالة في إحدى السمات؛ يشتمل المركب ببتيد YY على مجموعة استبدال أو مجموعة تعديل ترتبط تساهمياً بوحدة الحمض الأميني البنائية في الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY 0 البشري(36-1). في سمة أخرى أيضاً؛ تكون مجموعة الاستبدال أو مجموعة التعديل قادرة على تشكيل مترافقات غير تساهمية non-covalent conjugates مع بروتينات؛ بالتالي تعزيز تدوير المشتق derivative باستخدام تيار الدم blood stream وأيضاً لها تأثير إطالة زمن تأثي المشتق؛ بسبب حقيقة أن مترافق المشتق ببتيد YY وبتم إزالة الألبومين albumin ببطء فقط بواسطة تخليص كلوي renal clearance بالتالي ؛ يمكن أن يشار إلى مجموعة الاستبدال؛ أو مجموعة التعديل» ككل 5 أيضاً بجزءِ إطالة. يمكن أن ترتبط مجموعة التعديل تساهمياً بوحدة ليسين بنائية lysine residue من ببتيد YY بواسطة إدخال الأسيل cacylation أي عن طريق رابطة أميد amide bond مشكلة بين مجموعة حمض كربوكسيليك من مجموعة التعديل ومجموعة الإبسيلون أمينو epsilon amino من وحدة الليسين البنائية. يمكن أن تكون مجموعة الأمينو بالليسين أيضاً مقترنة بألدهيد aldehyde من مجموعة 0 التعديل بواسطة أمينة اختزالية reductive amination في سمة أخرى يمكن اقتران مجموعة الثويل thiol بالسيستين cysteine بمجموعة ماليميدو maleiimido من مجموعة التعديل بواسطة إضافة Michael أو مقترن de ganas الكلورو chloro - أو اليود أسيتيل jodoacetyl بمجموعة التعديل بواسطة الاستبدال الأليف للنواة .nucleophilic substitution في إحدى السمات؛ يتم ربط مجموعة التعديل تساهمياً بوحدة ليسين بنائية في موقع مقابل للموقع 7 5 أو 10 من بتيد YY البشري(36-1) بواسطة إدخال الأسيل» أي عن طريق رابطة أميد amide 0 مشكلة بين مجموعة حمض كربوكسيليك من مجموعة التعديل ومجموعة الإبسيلون أمينو من
وحدة الليسين البنائية. يمكن أن توجد مشتقات الاختراع في صور تجاسم مختلفة لها نفس الصيغة الجزيئية وتسلسل الذرات المرتبطة bonded atoms ولكن تختلف فقط في الاتجاه ثلاثي الأبعاد لذراتها في الحيز. يتم الإشارة إلى تجاسم المشتقات الممثلة من الاختراع في القطاع التجريبي؛ في الأسماء بالإضافة إلى الهياكل» باستخدام التسمية القياسية. ما لم يشار إلى خلاف ذلك يتعلق الاختراع بكل الصور التجاسمية للمشتق المحمي .claimed derivative في هذه الوثيقة؛ من المفهوم أن كل الأحماض الأمينية من المركب ببتيد YY التي لم يذكر لها الأيزومر الضوئي تعني أيزومر .آ (ما لم يشار إلى خلاف ذلك). أملاح مقبولة صيدلانياً 0 يمكن أن تكون مركبات ببتيد YY من الاختراع في صورة ملح مقبول صيدلائياً. تكون الأملاح على سبيل المثال مشكلة بواسطة تفاعل كيميائي بين قاعدة وحمض؛ على سبيل المثال: 2NH3 + H2SO4 — (NH4)2S04 يمكن أن يكون الملح عبار عن ملح قاعدي salt 08516» ملح cacidic salt aaa أو يمكن أن يكون غير ذلك (أي ملح متعادل «(neutral salt تنتج الأملاح القاعدية Basic salts أيونات 5 مهيدروكسيد hydroxide ions وأملاح حمض acid salts أيونات هيدرونيوم ions :00ر1 في الماء . يمكن تشكيل أملاح مشتقات الاختراع باستخدام الكاتيونات cations أو الأنيونات anions المضافة بين مجموعات أنيونية أو كاتيونية؛ على التوالي. يمكن وضع تلك المجموعات في جزء الببتيدء و/ أو في السلسلة الجانبية لمشتقات الاختراع. 0 تشتمل الأمثلة غير الحصرية للمجموعات الأنيونية لمشتقات الاختراع على مجموعات كريوكسيليك 5a في السلسلة الجانبية؛ إن cng بالإضافة إلى sa الببتيد. يشتمل a الببتيد في الغالب على مجموعات كربوكسيليك حرة عند وحدات حمض أميني بنائية حمضية داخلية Glu Asp Jie Jai الأمثلة غير الحصرية للمجموعات الكاتيونية في ga الببتيد على مجموعة الأمينو الحرة عند الطرف N إن وجدت؛ بالإضافة إلى أي مجموعة Ha gud بالوحدات البنائية للحمض
Lys 5 كتف «His مثل basic amino acid residues الأميني القاعدية 25 الخواص الوظيفية
في سمة وظيفية أولى؛ يكون لمركبات ببتيد YY من الاختراع قوة مستقبل 72 جيدة. أيضاً؛ أو على نحو (Joy في سمة ثانية؛ فإنها ترتبط بشكل جيد جداً بمستقبل 72. بشكل مفضل تكون Ble عن عوامل مساعدة كاملة لمستقبل 772 كما ينعكس بواسطة قابليتها للارتباط بقوة بالمستقبل 72 التي يرافقها القدرة على التنشضيط الكامل المستقبل بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-1) ويتيد YY 5 البشري(36-3). أيضاً أو على نحو بديل» في سمة وظيفية ثانية؛ يتعلق الاختراع بمركبات ببتيد YY تظهر انتقائية نحو نوع مستقبل 77 الفرعي 72 بالمقارنة بأنواع مستقبل Y الفرعية 571 YS Y4 (lad أو على نحو بديل» في سمة وظيفية ثالثة؛ يكون للمركبات ببتيد YY من الاختراع خواص حركية دوائية محسنة. أيضاً؛ أو على نحو بديل» في سمة وظيفية رابعة؛ يكون لمركبات ببتيد YY 10 من الاختراع عمر نصف زائد و/ أو تخلص منخفض. أيضاً؛ أو على نحو بديل؛ في سمة وظيفية خامسة؛ يمكن أن يكون لها التأثير في الجسم الحي لخفض الجلوكوز بالدم. أيضاً؛ أو على نحو oan في سمة وظيفية سادسة؛ يمكن أن يكون لها التأثير في الجسم all لخفض امتصاص الطعام. أيضاً؛ أو على نحو chy في سمة وظيفية سابعة؛ يمكن أن يكون لها التأثير في الجسم الحي لخفض وزن الجسم. النشاط الحيوي - القوة في المعمل وفقاً للسمة الوظيفية الأولى» تكون مركبات ببتيد YY من الاختراع فعّالة حيوياً؛ أو قوية. في تجسيد ald تشير القوة و/ أو النشاط إلى القوة في canal أي الكفاءة في تجربية مستقبل 2 وظيفية؛ بتحديد أكثر إلى القدرة على تنشيط مستقبل 72 البشري. يشير التعبير نصف أقصى تركيز فعّال (ECso) half maximal effective concentration بصفة 0 عامة إلى التركيز الذي يحث نصف استجابة بين خط الأساس والحد الأقصى؛ بالإشارة إلى منحنى الاستجابة للجرعة response curve 0056. يتم استخدام نصف أقصى تركيز Jad في صورة مقياس لقوة المركب وتمثل التركيز حيث يتم ملاحظة 750 من الحد الأقصى لفعاليته. يمكن تحديد القوة في المعمل لمشتقات الاختراع كما تم وصفه في المثال 2 ونصف أقصى تركيز فعّال للمشتق في المشكلة المحددة. كلما انخفضت قيمة نصف أقصى تركيز (Jad كلما كانت القوة 5 أفضل.
في إحدى سمات الاختراع؛ يكون لمشتق الاختراع قوة في المعمل محددة باستخدام الطريقة من المثال 2 تقابل نصف أقصى تركيز Jd عند أو أقل 10 نانو مولار. في إحدى السمات؛ يكون لمشتق الاختراع قوة في المعمل محددة باستخدام الطريقة من المثال 2 تقابل نصف أقصى تركيز فعّال عند أو أقل 5 نانو مولار. في إحدى السمات؛ يكون لمشتق الاختراع قوة في المعمل محددة باستخدام الطريقة من المثال 2 تقابل نصف أقصى تركيز فعّال عند أو أقل 1 نانو مولار. النشاط الحيوي- ارتباط المستقبل في المعمل وفقاً للسمة الوظيفية الثانية» ترتبط مركبات ببتيد YY من الاختراع بشكل جيد جداً بالمستقبل 72. يمكن تحديد ذلك كما تم وصفه في المثال 3. بصفة عامة؛ يجب أن يكون الارتباط بالمستقبل 72 جيداً قدر الإمكان» بما يقابل قيمة Ki 0 منتخفضة. يتم تحديد Ki dad بواسطة معادلة Cheng-Prusoff وهي ¢(Ki=ICS0/(1+[LI/Kd حيث أآى سى 50 1050 هي نصف أقصى تركيز تثبيطي للعامل المساعد؛ [L] هي تركيز المركب الترابطي الإشعاعي Kd radioligand هي ثابت تفكك dissociation constant الارتباط على سبيل المثال» في سمة خاصة؛ تكون آلفة ارتباط المستقبل 72 (Ki) أقل من 10 نانو مولار. في إحدى سمات الاختراع» تكون الفة ارتباط المستقبل (Ki) Y2 أقل من 5 نانو مولار. في إحدى 5 سمات الاختراع» تكون الفة ارتباط المستقبل 72 (Ki) أقل من 1 نانو مولار. النشاط الحيوي-العقاقيرية داخل الجسم الحي في تجسيد خاص AT تكون مركبات ببتيد YY من الاختراع قوية في الجسم الحي؛ حيث يمكن تحديدها كما هي معروفة في المجال في أي نموذج حيواني مناسب؛ بالإضافة إلى التجارب السريرية. 0 تكون db/db ol المصابة بالسكر هي أحد أمثلة نموذج حيواني مناسب؛ ويمكن تحديد تأثير خفض الجلوكوز بالدم في تلك الفتران في الجسم الحي؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في المثال 5 بالإضافة لذلك؛ يكون تثبيط امتصاص الطعام في فئران db/db هو نموذج مناسب لتحديد التأثير على امتصاص الطعام ووزن الجسم كما تم وصفه أيضاً في المثال 5. 5 بصفة عامة؛ يجب أن يكون تأثير خفض الجلوكوز بجرعة 5؛ 10 أو 30 نانو مول/ كجم جيداً قدر الإمكان ليقابل مستوى منخفض نسبياً من 7 جلوكوز.
على سبيل المثال» في سمة خاصة من الاختراع؛ بعد 23 أو 40 ساعة من إعطاء الجرعة (5؛ 10 أو 30 نانو مول/ كجم) يكون مستوى 7 الجلوكوز النسبي أقل من 790. على سبيل المثال» في سمة خاصة من الاختراع؛ بعد 23 أو 40 ساعة من إعطاء الجرعة 5 نانو مول/ كجم يكون # امتصاص الطعام النسبي أق لمن 775. على سبيل المثال» في سمة خاصة من الاختراع؛ بعد 23 أو 40 ساعة من إعطاء الجرعة 10 نانو مول/ كجم يكون 7 امتصاص الطعام النسبي أقل من 765. على سبيل المثال» في سمة خاصة من الاختراع؛ بعد 23 أو 40 ساعة من إعطاء الجرعة 5 نانو مول/ كجم) يكون 7 امتصاص الطعام النسبي أقل من 750. سمة الحركيات الدوائية Tad للسمة الوظيفية AEN يكون لمركبات ببتيد YY من الاختراع خواص حركية دوائية محسنة مثل نصف عمر الانتهاء cll و/ أو تحمل منخفض. تشير زيادة نصف عمر الانتهاء و/ أو خفض التحمل إلى أن المركب محل الاهتمام يتم إزالته أبطأ من الجسم. بالنسبة لمركبات الاختراع يستلزم ذلك مدة ممتدة للتأثير الدوائي. يمكن تحديد خواص الحركية الدوائية لمشتقات الاختراع بشكل مناسب في الجسم الحي في دراسات الحركية الدوائية (PK) pharmacokinetic يتم تنفيذ تلك الدراسات لتقييم كيفية امتصاص المركبات 5 الصايدلانية؛ والتوزين» والإزالة في الجسم؛ وكيفية تأثير تلك العمليات على تركيز المركب في الجسم؛ على مدار فترة من الزمن. في مرحلة الكشف والمرحلة قبل السريرية لتطوير عقار صيدلاني cpharmaceutical drug يمكن استخدام نماذج حيوانية Jie فأرء جرذ؛ lS ca) أو خنزير» لتنفيذ ذلك التمييز. يمكن استخدام أي من تلك النماذج لاختبار خواص الحركية الدوائية لمشتقات الاختراع. 0 يكون تقدير نصف jee الانتهاء و/ أو التفاوت متعلق بتقييم أنظمة dosing regimens de yall ومتغير مهم في تطوير العقارء في تطوير مركبات العقار الجديدة. سمة الحركيات الدوائية - نصف المر في الجسم الحي في خنازير صغيرة وفقاً للسمة الوظيفية الثالثة؛ يكون لمشتقات الاختراع خواص حركية دوائية محسنة. في تجسيد Sa came تحديد الخواص خواص الحركية الدوائية بنصف jee الانتهاء terminal (Ty) half-life 25 في الجسم الحي في خنازير صغيرة بعد الإعطاء في الوريد؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في المثال 4 في هذه الوثيقة.
-ع18- إنتاج مركبات ببتيد YY يكون إنتاج ببتيدات مثل المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي معروف جيداً في المجال. يمكن إنتاج eds ببتيد YY بمشتقات الاختراع على سبيل المثال عن طريق تخليق ببتيد تقليدي؛ على سبيل المثال؛ تخليق ببتيد بطور صلب solid Phase باستخدام السمات الكيميائية t-Boc أو 9 -H 5 فلورين -9- يل ميثوكسي كريونيل (Fmoc) 9 H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl أو التقنيات المعروفة جيداً الأخرى» اتظنء على سبيل المثال؛ Greene and Wats, “Protective Groups in
Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dérwald, “Organic
Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, and “Fmoc Solid Phase
W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, معدل بواسطة Peptide Synthesis” 0 2000 أيضاً أو على نحو بديل» يمكن إنتاجها بواسطة طرق إعادة الارتباط الجيني» viz عن طريق استنبات خلية host cell Jile تحتوي على متوالية حمض نووي (Siem) منقوص الأكسجين (DNA) Deoxyribonucleic acid تشفر النظير وقادر على التعبير الوراثي عن الببتيد في وسيط غذائي nutrient medium مناسب تحت ظروف تسمح بالتعبير الوراثي عن الببتيد. تكون الأمثلة غير الحصرية لخلايا العائل host cells المناسبة للتعبير الوراثي عن تلك الببتيدات peptides هي: «Saccharomyces cerevisiae «Escherichia coli بالإضافة إلى سلالات خلية cell lines بى اتش كيه BHK أو سى اتش أوه CHO بالثدييات. يمكن إنتاج مركبات ببتيد YY من الاختراع التي تتضمن أحماض أمينية غير طبيعية و/ أو مجموعات استبدال مرتبطة تساهمياً على سبيل المثال كما تم وصفه في ga التجارب. 0 يتم تضمين أمثلة معينة من طرق تحضير عدد من مركبات ببتيد YY من الاختراع في oa التجارب. تنقية البروتين يمكن تنقية المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي بواسطة مجموعة متنوعة من الإجراءات المعروفة في المجال بما في ذلك؛ بدون حصرء كروماتوجراف (على سبيل المثال؛ تبادل أيون؛ 5 الألفق عدم الألفة للماء» وكروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي reverse-phase high performance liquid chromatography (©.1101-ط6)) إجراءات استشراد كهربي؛ أو الاستخلاص
(انظرء على سبيل المثال»؛ Protein Purification, J.-C.
Janson and Lars Ryden, editors, .(VCH Publishers, New York, 1989 نظام الإعطاء يقصد بالتعبير 'معالجة" تضمين كلاً من منع وتقليص المرض؛ أو الاضطراب؛ أو الحالة المرضية المشار إليها (أي؛ يشير 'معالجة" إلى SIS من المعالجة الوقائية والعلاجية لإعطاء مركبات ببتيد YY من الاختراع أو تركيبة تشتمل على مركبات ببتيد YY من الاختراع) ما لم يشار إلى خلاف ذلك أو يناقض السياق ذلك بوضوح. يمكن أن تكون طريقة الإعطاء le عن أي طريقة حيث تنقل بفعالية مركب من ذلك الاختراع إلى الموقع المرغوب فيه أو الملائم في الجسم؛ Jie عن طريق غير معوي parenterally على سبيل 0 المثالء تحت الجلد subcutaneously داخل العض_ل intramuscularly أو في الوريد intravenously على نحو بديل؛ (Sa إعطاء مركب ذلك الاختراع عبر الفم؛ عبر AN عبر المستقيم؛ عبر الجلد؛ شدقياً؛» تحت اللسان؛ أو عبر الأنف. تركيبات صيدلانية يمكن تحضير التركيبات القابلة للحقن Injectable compositions التي تشضتمل على مركبات ببتيد YY 5 من الاختراع الحالي باستخدام التقنيات التقليدية للصناعة الصيدلانية التي تتضمن إذابة وخلط المكونات حسب الملائمة للحصول على المنتج النهائي المرغوب فيه. بالتالي؛ وفقاً لأحد الإجراءات؛ يتم إذابة مركب ببتيد YY من ذلك الاختراع في محلول منظم buffer مناسب عند pH مناسب حيث يتم تقليص أو تجنب الترسيب. يتم جعل التركيبة القابلة للحقن injectable composition معقمة؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الترشيح بالتعقيم sterile filtration 0 يمكن أن تكون تركيبة عبارة عن صياغة مثبتة. يشير التعبير 'صياغة مثبتة" إلى صياغة ذات استقرار (gale و/ أو كيميائي زائد. بشكل مفضل كلاهما. بصفة عامة؛ يمكن أن تكون صياغة مستقرة أثناء الاستخدام والتخزين (مع الامتثال بظروف الاستخدام والتخزين الموصى بها) حتى الوصول إلى تاريخ الانتهاء . يشير التعبير "استقرار مادي" إلى ميل البولي ببتيد polypeptide لتشكيل التكتلات المعطلة حيوباً 5 و/ أو غير القابلة للذويان كنتيجة للتعرض للجهد الحراري-الميكانيكي؛ و/ أو التداخل مع واجهات وأسطح خلخلة (مثل أسطح غير أليفة للماء «(hydrophobic surfaces يمكن تقييم الثبات المادي
لصياغة بولي ببتيد مائية aqueous polypeptide بواسطة فحص بصري» و/ أو بواسطة قياسات العكارة بعد التعرض للضغط الميكانيكي/ المادي (على سبيل المثال إثار) عند درجات حرارة مختلفة لمدد زمنية مختلفة. على نحو بديل؛ يمكن تقييم الاستقرار المادي باستخدام عامل مطياف spectroscopic agent أو مسبار probe لحالة تكوين البولي ببتيد مثل على سبيل المثال Thioflavin T 5 أو مسبارات "بدفعة غير أليفة تلماء" “hydrophobic patch” probes يشير التعبير 'الاستقرار الكيميائي” إلى تغيرات كيميائية (بالتحديد تساهمية) في بنية البولي ببتيد تؤدي إلى تكوين منتجات التدهور الكيميائي chemical degradation products المحتمل الذي له قوة حيوية منخفضة؛ و/ أو تأثير مولد للمناعة زائد مقارنةٌ بالبولي ببتيد السليم. يمكن تقييم الاستقرار الكيميائي عن طريق قياس كمية منتجات التدهور الكيميائي عند نقاط زمنية مختلفة بعد 0 التعرض لظروف بيئية مختلفة؛ على سبيل المثال بواسطة أس إى سى-اتش بى أل سى SEC- (HPLC و/ أو كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة بطور عكسي. في إحدى السمات؛ يقدم الاختراع مركبات ببتيد 757 ذات استقرار مادي محسن. في إحدى السمات؛ يقدم الاختراع مركبات ببتيد 1757 ذات استقرار كيميائي محسّن. المعالجة المجمعة COMBINATION TREATMENT يمكن تجميع المعالجة باستخدام مركب ببتيد YY وفقاً للاختراع الحالي أيضاً مع واحدة أو أكثر من المواد الفغّالة عقاقيرياً pharmacologically active substances الإضافية» على سبيل المثال منتقاة من عوامل مضادة للسكر cantidiabetic agents عوامل مضادة للسمنة cantiobesity agents عوامل تنظيم الشهية appetite regulating agents عوامل خفض الضغط antihypertensive agents عوامل للمعالجة و/ أو الوقاية من المضاعفات الناتجة من أو المرتبطة بمرض السكر 0 وعوامل للمعالجة و/ أو LEN من المضاعفات والاضطرابات الناتجة من أو المرتبطة بالسمنة. تكون أمثلة تلك المواد الفعّالة عقاقيرياً: عوامل مساعدة للمستقبل جى أل بى-1 0177-1؛ إنسولين؛ مثبطات DPP-IV inhibitors (داي ببتيديل ببتيداز -17 ¢(dipeptidyl peptidase-IV عوامل مساعد للأميلين amylin agonists وعوامل مساعد لمستقبل ليبتين leptin receptor agonists في إحدى سمات الاختراع؛ يتم تجميع مركب ببتيد YY وفقاً للاختراع all مع عامل مساعد ل 5 1-<017. يمكن إمداد المركبات في صورة جرعة واحدة Cua تحتوي صورة الجرعة الواحدة على كلا
المركبين» أو في صورة طاقم من أجزاء يشتمل على تحضير المركب ببتيد YY على هيئة صورة sang جرعة أولى وتحضير عامل مساعد ل 0117-1 على هيئة صورة Bang جرعة ثانية. تكون الأمثلة غير الحصرية للعوامل المساعدة ل GLP-1 التي سيتم تجميعها مع المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي هي ليراجلوتيد cliraglutide سيماجلوتيد ع5601881000»؛ إكسيناتيد cexenatide 5 دولاجلوتيد cdulaglutide ليكسيستناتيد clixisenatide تاسبوجلوتيد ctaspoglutide وألبيجلوتيد .albiglutide تم الكشضف عن ليراجلوتايد» مشتق أحادي الأسيل GLP-1 mono-acylated derivative للإعطاء مرة واحدة يومياً حيث يتم sua في 2009 بواسطة Novo Nordisk A/S البراءة الدولية 08871/98. 10 تكشف البراءة الدولية 097537/2006 عن مشتق GLP-1 إضافي يتضمن سيماجلوتيد ع56008810110» مشتق أحادي الأسيل —GLP للإعطاء مرة واحدة إسبوعياً حيث يكون تحت التطوير بواسطة .Novo Nordisk A/S يكون اكسيناتيد Exenatide عبارة عن نوع مخلق من إكسيندين -4 cexendin-4 هورمون hormone مكتشف في لعاب مسخ of Gila monster Gila 178ل88. يعرض خواص حيوية مشابه ل 0617-1. تكون دولاجلوتيد عبارة عن Laie ola جى أل بى-1-أف سى 6170-1-8 GLP-1) - وصلة - Fe من 1864). يعتمد ليكسيسيناتيد Lixisenatide على إكسيندين-39-1(4) بطرف © معدل ذو ست وحدات Lys تكون تاسبوجلوتيد Taspoglutide هي مشتق 8-(2- ميثيل آلانين)-5 3-(2- ميثيل ألانين)-36- 0 1-أرجينين أميد 8-(2-methylalanine)-35-(2-methylalanine)-36-L-argininamide من متوالية الحمض الأميني 36-7 من GLP-1 بشري. تكون البيجلوتيد Albiglutide هي ألبومين Jae بشري معاود الارتباط الجيني recombinant human serum albumin من بروتين (HSA)-GLP-1 هجين؛ بالمثل دايمير z= GLP-1 dimer ب ألبومين مصل بشري. يكون جزءٍ المنشاً GLP-1 ببتيد عبارة عن lai ¢ حيث به Ala عند الموقع 5 8 يكون بها استبدال بواسطة Gly المؤشرات الصيدلانية
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بمركب ببتيد YY من الاختراع؛ للاستخدام في صورة دواء . في سمات خاصة من الاختراع» (Sa استخدام المركب ببتيد YY الخاص بالاختراع للمعالجات الطبية التالية: )7( الوقاية من و/ أو معالجة كل صور مرض السكرء (Jie فرط السكر بالدم <hyperglycemia 5 مرض السكر من النوع 2 ctype 2 diabetes ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose ctolerance مرض السكر من النوع 1 ctype 1 diabetes مرض السكر غير المعتمد على الأنسولين MODY ¢non-insulin dependent diabetes (مرض السكر البادئ عند البالغين من الشباب ٠ (maturity onset diabetes of young مرض سكر الحمل cgestational diabetes و/ أو لخفض ¢tHbAIC (ii) 0 تأخير أو منع تقدم مرض سكري؛ مثل تقدم مرض السكر من النوع 2 تأخير تقدم مضعف تحمل الجلوكوز (IGT) impaired glucose tolerance لمرض السكر من النوع 2 الذي يتطلب الأنسولين؛ تأخير أو منع مقاومة الأنسولين؛ و/ أو تأخير تقدم مرض السكر من النوع 2 الذي لا يتطلب أنسولين لمرض السكر من النوع 2 الذي يتطلب الأنسولين؛ (i) تحسين وظيفة خلية of مثل خفض موت خلايا B المبرمج B-cell apoptosis زيادة وظيفة خلية 8 و/ أو كتلة خلية 8؛ و/ أو لاستعادة حساسية الجلوكوز لخلايا 8؛ (iv) الوقاية من و/ أو معالجة اضطرابات الأكل؛ Jie السمنة؛ على سبيل المثال عن Gob خفض امتصاص الطعام؛ خفض وزن الجسم؛ كبت الشهية csuppressing appetite حث الشبع inducing tsatiety علاج أو الوقاية من اضطراب الأكل بشراهة»؛ الشره المرضي العصبي <bulimia nervosa و/ أو السمنة المستحثة عن طريق إعطاء مضاد للذهان antipsychotic أو مركب ستيروبدي tsteroid 0 خفض حركية المعدة motility عتتافهع؛ تأخير تفريغ المعدة delaying gastric emptying زيادة الحركة البدنية؛ و/ أو الوقاية من و/ أو معالجة الأمراض المصاحبة للسمنة؛ مثل التهاب المفاصل والعظم osteoarthritis و/ أو سلس البول turine incontinence (V) الوقاية من و/ أو معالجة مضاعفات السكرء؛ مثل اعتلال الأوعية tangiopathy اعتلال الأعصاب neuropathy تتضمن اعتلال lacy) الطرفية ¢peripheral neuropathy اعتلال 5 الكلية ¢nephropathy و/ أو اعتلال الشبكية ¢retinopathy (vi) تحسين متغيرات دهنية lipid parameters مثل الوقاية من و/ أو معالجة خلل الدهون بالدم
dyslipidemia خفض إجمالي الدهون بمصل الدم total serum lipids زيادة اتش دى أل (HDL خفض أل دى أل LDL الصغيرة»؛ الكثيفة؛ خفض فى أل دى أل ,171/01؛ خفض تراي جليسريدات triglycerides خفض الكوليسترول 0016:16:01؛ خفض مستويات البلازما plasma levels بالبروتين الدهني (Lp(a) lipoprotein a a في إنسان؛ تثبيط توليد بروتين غير دهني 8 (apo(a)) apolipoproteina 5 في المعمل و/ أو في الجسم الحي؛ (vid) الوقاية من و/ أو معالجة أمراض قلبية وعائية ¢cardiovascular diseases 5[ أو (vidi) الوقاية من و/ أو معالجة توقف التنفس أثناء النوم. (ix) حفظ الوزن بعد فقد وزن ناجح (سواء ناتج عن عقار أو بواسطة نظام غذائي ومماريسة الرياضة) - أي الوقاية من اكتساب الوزن بعد فقد وزن ناجح. 0 تكون المؤشرات التالية مفضلة بالتحديد: السكر من النوع 2؛ و/ أو السمنة. في إحدى السمات؛ تم الكشف عنها عن طريقة لتبديل أيض الطاقة energy metabolism في خاضع. تتضمن الطريقة إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مركب ببتيد YY من الاختراع إلى الخاضع؛ بالتالي تبديل استهلاك الطاقة. يتم حرق الطاقة في كل العمليات الفسيولوجية. يمكن للجسم أن يغير معدل استهلاك الطاقة مباشرةً؛ من خلال تعديل كفاءة تلك العمليات؛ أو تغيير عدد وطبيعة العمليات التي تحدث. على سبيل المثال؛ أثناء الهضم يستهلك الجسم الطاقة لتحريك الطعام خلال cola] وهضم الطعام؛ ودخل الخلايا؛ ويمكن تغيير كفاءة الأيض الخلوي لإنتاج المزيد من الحرارة أو حرارة أقل. في إحدى السمات تم الكشف عنها عن طريقة لأي وكل تعديلات الدائرة الدقيقة التي تم وصفها في ذلك الطلب؛ حيث تستبدل امتصاص الطعام بشكل تعاوني وتبديل بالعكس استهلاك الطاقة. يكون 0 استهلاك الطاقة نتيجة للأيض الخلوي cellular metabolism تخليق بروتين» معدل أيضي cmetabolic rate والاستخدام السعري. بالتالي؛ في ذلك ca wall يؤدي الإعطاء الطرفي إلى استهلاك طاقة Xi) وفعالية منخفضة للاستخدام السعري calorie utilization إحدى السمات؛ يتم إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مركب ببتيد YY وفقاً للاختراع إلى خاضع. بالتالي زيادة استهلاك الطاقة. 5 في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع بطريقة للتحكم بالوزن. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع بطريقة لخفض الشهية. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع بطريقة لخفض امتصاص الطعام.
بصفة عامة؛ يتم اعتبار كل الخاضعين الذين يعانون من السمنة أيضاً يعانون من فرط الوزن. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة أو الوقاية من السمنة. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع باستخدام المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي لمعالجة أو الوقاية من السمنة. في بعض التجسيدات يكون الخاضع الذي يعاني من السمنة هو إنسان؛ مثل إنسان بالغ أو إنسان من الأطفال (بما في ذلك الرضع؛ (JY) والمراهقين). يكون مؤشر كتلة الجسم Body mass (BMI) index عبارة عن مقياس لدهون الجسم يعتمد على الارتفاع والوزن. تكون معادلة الاحتساب هي مؤشر كتلة الجسم = الوزن بالكيلوجرام/(الارتفاع بالمتر)". يمكن أن يكون بإنسان خاضع يعاني من السمنة مؤشر كتلة الجسم تبلغ > 30؛ يمكن أن يشار إلى ذلك الخاضع أيضاً ببدين. في بعض التجسيدات يمكن أن يكون بالخاضع الإنسان الذي يعاني من السمنة مؤشر كتلة الجسم 0 > 35 أو مؤشر كتلة الجسم في النطاق > 30 إلى <40. في بعض التجسيدات تكون السمنة هي سمنة شديدة أو سمنة مرضية؛ حيث يمكن أن يكون بالخاضع الإنسان مؤشر كتلة الجسم > 40. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة أو الوقاية من فرط الوزن اختيارياً في وجود اعتلال مشترك متعلق بالوزن على الأقل. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع باستخدام المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي لمعالجة أو الوقاية من فرط (isl اختيارياً في وجود اعتلال مشترك 5 متعلق بالوزن على الأقل. في بعض التجسيدات يكون الخاضع الذي يعاني من فرط الوزن هو إنسان؛ Jie إنسان بالغ أو إنسان من الأطفال (بما في ذلك الرضع, الأطفال؛ والمراهقين). في بعض التجسيدات يمكن أن يكون لخاضع إنسان يعاني من فرط الوزن مؤشر ABS الجسم > 25( Jie مؤشر كتلة الجسم > 7. في بعض التجسيدات يكون بخاضع إنسان يعاني من فرط الوزن مؤشر كتلة الجسم في 0 النطاق 25 إلى <30 أو في النطاق 27 إلى <30. في بعض التجسيدات يتم اختيار الاعتلال المشترك المتعلق بالوزن من المجموعة التي تتكون من ارتفاع ضغط الوزن؛ السكر (مثل السكر من النوع 2)» عسر شحميات الدم dyslipidaemia كوليسترول عالي ؛ وتوقف التنفس أثناء النوم المعيق. في بعض التجسيدات يتعلق الاختراع بطريقة لخفض وزن الجسم. في بعض التجسيدات يتعلق 5 الاختراع باستخدام المركبات ببتيد YY من الاختراع الحالي لخفض وزن الجسم. يمكن أن يكون للإنسان العرضة لخفض وزن الجسم وفقاً للاختراع الحالي مؤشر كتلة الجسم > 25؛ مثل مؤشر
كتلة الجسم > 27 أو مؤشر كتلة الجسم > 30. في بعض التجسيدات يمكن أن يكون الإنسان العرضة لخفض وزن الجسم وفقاً للاختراع الحالي مؤشر كتلة الجسم > 35 أو مؤشر كتلة الجسم > 0. يمكن أن يتضمن التعبير "اختزال وزن الجسم" معالجة أو الوقاية من السمنة و/ أو فرط الوزن. التجسيدات الخاصة يتم وصف الاختراع أيضاً بواسطة التجسيدات غير الحصرية من الاختراع:
1 مركب ببتيد YY به بحد أقصى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1(¢
نن) تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري )36-1( (هوية متوالية رقم: 1)؛ (ii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) و/ أو أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) dug) متوالية رقم: 1)؛ و
(vo 5 مجموعة تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري (36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ حيث يتم تعريف مجموعة التعديل المذكورة بواسطة ©-.[8]-8- أو »[3]-©-31]-8-؛ حيث —A تكون منتقاة من 1 Chem. و2 Chem. 1 سعم: خم.مرشس)-100
HO3S-(CH2)g-CO-* ~~ :Chem.2 0 حيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-12« وو هي عدد صحيح في النطاق 17-15( -B هي 3 Chem. ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3 ay عدد صحيح في النطاق 3-1
25 هي عدد صحيح في النطاق 3-1؛ و
©- تكون غائبة أو منتقاة من 4 Chem. و5 Chem. *[NH~(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O~(CH2)-CO- Ju-* :Chem. 4 *[NH-(CH2)y-CO-]x-* :Chem. 5 حيث و هي عدد صحيح في النطاق ]30 + هي عدد صحيح في النطاق 3m] 0 هي عدد صحيح في النطاق 4-1؛ » هي عدد صحيح في النطاق 7-3 و3 هي عدد صحيح في النطاق 3-1 حيث * تشير إلى نقطة الارتباط حيث BA و© تكون متداخلة عن طريق روابط الأميد وفي المتوالية المشار لها عن طريق نقاط الارتباط المذكورة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أميد؛ أو إستر من مركب ببتيد YY المذكور؛ وحيث 0 إذا كانت مجموعة التعديل هي A-B-C-B © لا يمكن أن تكون غائبة. 2. مركب ببتيد YY به بحد أقصى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1(¢ (ii 15 تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (ii ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ و ») مجموعة تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل 0 للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري (36-1) ga) متوالية رقم: 1)؛ حيث يتم تعريف مجموعة التعديل المذكورة بواسطة ©-.[8]-8- أو »[3]-©-31]-8-؛ حيث —A تكون منتقاة من 1 Chem. و2 Chem. «HOOC-(CHa)p-CO-* :Chem. 1 HO3S-(CH)g-CO-* :Chem. 2 حيث « هي عدد صحيح في النطاق 18-12« وو هي عدد صحيح في النطاق 17-15( -B هي 3 Chem.
:Chem. 3 *-[-01(2-00)-(1111-011)00011]* « هي عدد صحيح في النطاق 3-1 » هي عدد صحيح في النطاق 3-1 و ©- تكون غائبة أو منتقاة من 4 Chem. و5 Chem. *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]5-O-(CH2)-CO-Ju-* :Chem. 4 *[NH-(CH2)y-CO-]x-* :Chem. 5 حيث و هي عدد صحيح في النطاق ]30 + هي عدد صحيح في النطاق 3m] 0 هي عدد صحيح في النطاق 4-1؛ » هي عدد صحيح في النطاق 7-3 و72 هي عدد صحيح في النطاق 3-1؛ Cus * تشير إلى نقطة الارتباط حيث BA و© تكون متداخلة عن طريق روابط الأميد وفي المتوالية المشار لها عن طريق نقاط الارتباط المذكورة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أميد؛ أو إستر من مركب ببتيد YY المذكور؛ و Cua إذا كانت مجموعة التعديل هي A-B-C-B © لا يمكن أن تكون غائبة. 5 3. مركب ببتيد YY به بحد أقصى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على (i ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1(¢ (ii ترببتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (ili 0 ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (iv تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (v أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ و de sana (Vi تعديل مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو من الليسين المذكورة عند الموقع المقابل لموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ حيث يتم تعريف مجموعة التعديل المذكورة بواسطة ©-.[8]-8- أو »[3]-©-31]-8-؛ حيث
—A تكون منتقاة من 1 Chem. و2 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 HO3S-(CHa)4-CO-* :Chem. 2 حيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-12« وو هي عدد صحيح في النطاق 17-15( -B 5 في Chem.3 ¥[NH-CH(COOH)-(CHz)2-CO-]-* :Chem. 3 ay عدد صحيح في النطاق 3-1 » هي عدد صحيح في النطاق 3-1؛ و 0 ©- تكون غائبة أو منتقاة من 4 Chem. و5 Chem. *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]5-O-(CH2)-CO-]u-* :Chem. 4 *[INH-(CH2)y-CO-]x-* :Chem. 5 حيث و هي عدد صحيح في النطاق ]30 + هي عدد صحيح في النطاق 3m] 0 هي عدد صحيح في النطاق 4-1؛ » هي عدد صحيح في النطاق 7-3 و72 هي عدد صحيح في النطاق 3-1؛ Cus * تشير إلى نقطة الارتباط BGA Cus © و0 تكون متداخلة عن طريق روابط الأميد وفي المتوالية المشار لها عن طريق نقاط الارتباط المذكورة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أميد؛ أو إستر من مركب ببتيد YY المذكور؛ وحيث إذا كانت مجموعة التعديل هي 38-©-8-3؛ © لا يمكن أن تكون غائبة. 0 4 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ Cus م- تكون منتقاة من 1 Chem. و2 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 HO3S-(CHy)-CO-* :Chem. 2 وحيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-16 وو هي 15. 5 5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث م- هي 1 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1
وحيث 0 هي عدد صحيح في النطاق 18-12. 6م مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —A Cus هي 1 Chem. 1 سعمط: (HOOC-(CH»),-CO-* وحيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-14 7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —A Cus في 1 Chem. 1 سعمط: (HOOC-(CH»),-CO-* وحيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-16 8 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث م- هي 1 Chem. 1 سعمط: (HOOC-(CH»),-CO-* 0 وحيث pp 12. 9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —A Cus هي 1 Chem. 1 سعمط: (HOOC-(CH»),-CO-* وحيث م هي 14 0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث م- هي 1 Chem. (HOOC-(CH»),-CO-* ~~ :Chem.1 5 وحيث م هي 16 1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —A Cus هي 1 Chem. 1 سعمط: (HOOC-(CH»),-CO-* وحيث ( هي 18. 0 12. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —A Cua في 2 Chem. ع HO3S-(CH2)-CO-* : LITE هي عدد صحيح في النطاق 17-15. 3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ~A هي 2 Chem. ع HO3S-(CH2)-CO-* : pqs 5 15. 4- مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ~A هي 0060.2
ع HO3S-(CH2)-CO-* : حيث q هي 16. 5- مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ ~A Cus هي 2 Chem. ع HO3S-(CH2)-CO-* : pqs 5 17. 6-. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث 13- هي 3 Chem. ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3 : هي عدد صحيح في النطاق 2-1 » هي عدد صحيح في النطاق 2-1. 0 17. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث 18- هي 3 Chem. ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3 : هي عدد صحيح في النطاق 2-1 8 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ~B هي 060.3 ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3 ar 5 !؛ »هي 1. 9 مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث 13- هي 3 Chem. ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3 1 هي 1 0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ~B هي 060.3 ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem.3 0 « هي 2؛ « هي 2 1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ Cua 13- هي 3 Chem. ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3 1 هي 2 22. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث 13- هي 0600.3 ¢*[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* ~~ :Chem. 3
« هي 1؛ « هي 2. 3. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث 13- هي 3 Chem. ¥[NH-CH(COOH)-(CHz)2-CO-]-* :Chem. 3 ar 2؛ « هي 1. 24. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ©- تكون غائبة أو منتقاة من Chem. 4a و52 Chem. *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO- ]u-* :Chem. 4a *[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 5a حيث « هي عدد صحيح في النطاق 4-1؛ Xp هي عدد صحيح في النطاق 3-1 0 25. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ©- تكون غائبة أو منتقاة من Chem. 4a و52 Chem. *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO- ]u-* :Chem. 4a *[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 5a حيث « هي عدد صحيح في النطاق X21 هي 1. 5 26. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dbl) حيث ©- تكون غائبة. 7. مركب YY ain وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —C Cua هي Chem. 4a *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO- ]u-* :Chem. 4a حيث « هي عدد صحيح في النطاق 2-1 8. مركب YY ain وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —C Cua هي Chem. 4a *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO- Ju-* :Chem. 4a 20 حيث نا هي 1. 9. مركب YY ain وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ —C Cua هي Chem. 4a *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO- ]u-* :Chem. 4a حيث 0 هي 2 5 300 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ©- هي Chem. 5a *[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 5a
حيث عر هي 1. 1. مركب YY ain وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ Cua ©- هي Chem. 5a *[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 8 حيث AX 2 32. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث
Chem. I هي —A «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 (18-16 م هي عدد صحيح في النطاق Cus
Chem. 3 هي -3 INH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-* :Chem.3 10 7 هي 1؛ و ©- تكون غائبة. 3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث —A هي Chem. I «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem.1 15 Cus م هي عدد صحيح في النطاق 18-16( 3- هي 3 Chem. INH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-* :Chem. 3 ARC 2؛ و 0 ©- تكون غائبة. 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث ذ- هي 2 Chem. HO3S-(CH2)-CO-* :Chem. 2 q Sus هي عدد صحيح في النطاق 17-15( Chem.3 مي -B 5
INH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-* :Chem. 3
حيث R هي 1[؛ و ©- تكون غائبة. 5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث ذ- هي 2 Chem. :Chem.2 5 *-00-(011))-5د110 حيث q هي 15؛ 3- هي 3 Chem. :Chem. 3 *-[-011(2-00)-(1111-011)00011]ى حيث 18 هي 1؛ و 0 ©- تكون غائبة. 6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث ذ- هي 2 Chem. :Chem. 2 *-00-(011))-5د110 حيث q هي 15( -B 5 مي Chem.3 «*[NH-CH(COOH)-(CH2),-CO-]-* :Chem. 3 حيث R هي 9¢2 ©- تكون غائبة. 7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث -A 0 هي 1 سدع :Chem. 1 *-00-م(0)-11000 حيث م هي عدد صحيح في النطاق 18-12؛ 3- هي 3 Chem. :Chem. 3 *-[-011(2-00)-(1111-011)00011]ى ARG 5 عدد صحيح في نطاق 3-1؛ و 0-هي 4 Chem.
*[NH-(CHz2)2-[O-(CHz2)2]s-O-(CH2)-CO-]u-* :Chem. 4 حيث و هي عدد صحيح في النطاق ]30 + هي عدد صحيح في النطاق pu 3m] عدد صحيح في النطاق 4-1. 8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث —A 5 في 2 HO3S-(CH2)g-CO-* :Chem q Sus هي عدد صحيح في النطاق 17-15( 3- هي 3 Chem. [NH-CH(COOH)-(CH»)-CO-]-* :Chem. 3 حيث AR عدد صحيح في نطاق 3-1؛ و 0 ©-هي 4 Chem. *[NH-(CHz2)2-[O-(CHz2)2]s-O-(CH2)-CO-]u-* :Chem. 4 حيث و هي عدد صحيح في النطاق ]30 + هي عدد صحيح في النطاق 3m] 0 هي عدد صحيح في النطاق 4-1. 9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث م- هي 1 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 Cus م هي عدد صحيح في النطاق 18-12( 3- هي 3 Chem. [NH-CH(COOH)-(CH»)-CO-]-* :Chem. 3 حيث هي عدد صحيح في نطاق 3-1؛ و ن-هي 5 Chem. *[NH-(CH2)v-CO-]x-* :Chem. 5 حيث » هي عدد صحيح في النطاق 7-3 Xp هي عدد صحيح في النطاق 3-1 0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث 5 م- مي 2 HO3S-(CH2)g-CO-* :Chem حيث q هي عدد صحيح في النطاق 17-15؛
3- هي 3 Chem. :Chem. 3 *-[-011(2-00)-(1111-011)00011]ى حيث AR عدد صحيح في نطاق 543-1 ن-هي Chem.5 *[NH-(CH2)v-CO-]x-* :Chem.5 5
حيث » هي عدد صحيح في النطاق 7-3 Xp هي عدد صحيح في النطاق 3-1 1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث —A هي Chem.
I HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1
0 وحيث م هي عدد صحيح في النطاق 18-16( 3- هي 3 Chem. :Chem. 3 *-[-011(2-00)-(1111-011)00011]ى حيث R هي 1[؛ و - هي Chem. 4a
:Chem.4a 5 *-[-0112(2-00)-0112(2[2-0)-10]-0112(2)-1111] * حيث نا هي 1. 2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث —A هي Chem.
I HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1
0 وحيث م هي عدد صحيح في النطاق 18-16( 3- هي 3 Chem. :Chem. 3 *-[-011(2-00)-(1111-011)00011]ى حيث R هي 1[؛ و - هي Chem. 4a
:Chem. 4a 5 *-[-0112(2-00)-0112(2[2-0)-10]-0112(2)-1111] * حيث نا هي 2
3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث —A هي Chem. I «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 وحيث م0 هي عدد صحيح في النطاق 18-16« -B 5 في Chem.3
FINH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-* :Chem. 3 وحيث 18 هي 1؛ و
Chem. 5a هي - *[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 8 حيث عر هي 1. 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث ه- في 2 HO3S-(CH2);-CO-* :Chem q Sus هي عدد صحيح في النطاق 17-15( 3- هي 3 Chem. :Chem.3 5 *-[-011-00)-(111-011)00011]ى حيث 18 هي 1؛ و - هي Chem. 4a *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO- ]u-* :Chem. 4a حيث نا هي 1. 0 45. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات dala) حيث ه- في 2 HO3S-(CH2);-CO-* :Chem q Sus هي عدد صحيح في النطاق 17-15( 3- هي 3 Chem. :Chem. 3 *-[-011-00)-(111-011)00011]ى stl ARG 5 و
Chem. 5a هي -
*[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 5a
1 PX حيث
6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
جلوتامين عند الموقع المقابل للموقع 18 من بتيد YY البشري(36-1) dasa) متوالية رقم: 1).
7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
أرجينين arginine أو جليسين glycine عند الموقع المقابل للموقع 4 من بتيد YY البشري(36-1)
(هوية متوالية رقم: 1).
8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على 0 أرجينين عند الموقع المقابل للموقع 4 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1).
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
برولين 0101106 سيرين «serine أو ثريونين threonine عند الموقع المقابل للموقع 9 من بتيد YY
البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1).
0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على 5 ثربونين عند الموقع المقابل للموقع 13 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1).
1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
حمض جلوتاميك glutamic acid أو قالين valine عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY
البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1).
2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على 0 حمض جلوتاميك عند الموقع المقابل للموقع 23 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم:
0
3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
ألانين أو أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 24 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية
رقم: 1). 5 54. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث المواضع المقابلة للمواضع 1 و2
من بتيد YY البشري (36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة.
5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث المواضع المقابلة للمواضع 3-1 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة. 6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث المواضع المقابلة للمواضع 3-1 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة؛ وحيث المركب ببتيد YY يشتمل أيضاً على مجموعة استبدال بطرف oN حيث مجموعة الاستبدال بطرف 17 هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 12 ذرة كربون. 7. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 56؛ حيث مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 10 ذرات كربون. 8. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 56؛ Cun مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة 0 ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 8 ذرات كربون. 9. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 56؛ de sane Cun الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 6 ذرات كربون. 0. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 56؛ حيث تكون مجموعة الاستبدال بطرف 17 هي 3- ميثيل بيوتاتويل .3-methylbutanoyl 5 61. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 56 حيث تكون مجموعة الاستبدال بطرف N هي أسيتيل .acetyl 162 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 9 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد 0 أقصى 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 5 66. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
— 9 3 — 67 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 2 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 3 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 69. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 4 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 0. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 1. مركب ببتيد Ty YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد 0 أدنى 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 2. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 3. مركب ببتيد Ty YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 5 74. مركب ببتيد By YY لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد 757 في النطاق 4 إلى 10 تعديلات (mes أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2 5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY في النطاق 6 إلى 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 0 2 6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد 757 في النطاق 4 إلى 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2 7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY 4 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد 5YY تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
80. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد 797 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة؛ حيث يكون بالمركب ببتيد 1757 9
0 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة منتقى مما يلي:
١الابسيلون-7)-[(54)-4-كربوكسي -54([1-4)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو)- بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)-butanoyl]amino]butanoyl] تومل
«Trp30 «Tyr28 »61018 5 031م]]بتيد YY البشري(36-3) (المركب 1)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل «Tyr28 «GInl18 «Trp30 031م]1]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 2)؛
0 «زلفا-44-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1(ابسيلون-47-[2-[2-[211-2-[2-[2-[54(1)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] -2[[-2[-2[-2[-} N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-
-4( البشري YY 6031]إبتيد «Trp30 «Tyr28 ¢«GInl8 ¢Lys7 ¢Argd]-ethoxylethoxylacetyl] 5 ¢(3 (المركب (36
IN -44-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-6-47-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي
-هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكسساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-
N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy-
«Tyr28 «GInl8 وفص «Lys7 «Argd]—heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl
5 1030 031م.1إبتيد YY البشري(36-4) (المركب 4)؛
IN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي
-4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل]
أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-
Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]-ethoxylethoxy]- 0
¢Arg4]—acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] توما «Trp30 «Tyr28 «GInl8 031م]1]إبتيد
YY البشري(36-4) (المركب 5)؛
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي -
N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- بيوتاتويل] (sie بنتا ديكانويل 111728 «GInl8 «Lys7 «Argd]—carboxy-4-(15-carboxy-pentadecanoylamino)butanoyl] 5
«Trp30 031م]1]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 6)؛
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي -
نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-
11128 «GInl8 تومل «Argd]—carboxy-4-(19-carboxy-nonadecanoylamino)butanoyl] البشري (36-4) (المركب 7)؛ YY 031م]1]بتيد «Trp30 0
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-
كريبوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-
Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy-
«GInl18 «Lys7 «Arg4]-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] البشري(36-4) (المركب 8)؛ YY 031م]إبتيد «Trp30 «Tyr28 5
WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- ١ (إبسيلون-7)-[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوكسا
ديكانويل - أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{ Epsilon-7}-[(4S)-4-
— 4 2 —
«Tyr28 «GInl18 <«Lys7 <Argd]—carboxy-4-(16-sulfohexadecanoyl-amino)butanoyl]
«Trp30 031م]1]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 9)؛
WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-17[إبسيلون-6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي
-نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxy- 5
1030 1:28 «GInl8 تومل ¢«Argd]—-nonadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl
1م]]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 10)؛
»الألها-4)-(3- Lise بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -4-[(54)-4-
كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-
Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 0 «GIn18 «Pro9 «Lys7 «Arg4]—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl] «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 11)؛ »الألها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -4-[(54)-4- كريوكسي -4-(19-كريوكسي نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-
Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(19- 5 «Arg4]-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl] تومل قمض «GIn18 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 12)؛ ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون -47-[2-[2[1-2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]-
N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] 20 [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-
YY ]]إبتيد 031 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Ser9 تومل <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] (المركب 13)؛ (36-4) gpl
5 | «لألها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -؟1(إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[54(1)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-
<Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] تومل «Thr9 قلماف «Trp30 «Tyr28 31نه]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 14)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 5 تومل «GIn18 «Thr13 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 15)؛ »الألفا-4)-(3- ميثيل S50 Sd (S4) 121212112121 21 {7 Css IN= (a silisas -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 0 carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] تومل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thrl3 31د ]إبتيد YY البشري )36-4( (المركب 16)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل قلملف <Ala24 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 17)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 0 تومل «GInl8 1624 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 18)؛ IN -3)—{4= ميثيل بيوتانويل)-8لإبسيلون-7)-6-[[(584)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي -نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxy- ¢<Argd]—-nonadecanoylamino)butanoyllaminolhexanoyl 5 تومل «Tyr28 124 «GInl8 ¢Trp30 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 19)؛
IN -44-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-6-47-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي
-هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكسساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-
N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy-
«Tyr28 024 «GInl8 تومل «Arg4]-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl
YY aifLeu3l «Trp30 5 البشري(36-4) (المركب 20)؛
نا-4 -)-(3- ميثيل بيوتاتويل)-؟الإبسيلون -47-[2-[211-21-2-[584(11-21-2)-4-
كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]
أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-
[2-[[2-[2-[2- [1(45)-4-carboxy-4-( 17-carboxy heptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxylacetyl 0
«Tyr28 ¢«Glnl8 «Pro9 «Lys7 ¢Argd]-] 1030 031م.]]بتيد g—adl YY )36-4( (المركب
¢(21
ألا -44- أسيتيل» ؟الإبسيلون- 7)-[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل
أمينو)- بيوتانويل] N{Alpha-4}-acetyl,N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-(17- <Arg4]-carboxyheptadecanoylamino)-butanoyl] 5 تومل قلماف 224 «Tyr28 111030
1م]]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 22)؛
١لإبسيلون- 47-[(54)-4-كريوكسي -4-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا
ديكانويل أمينو)- بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-
«Argd]—carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)-butanoyl]amino]butanoyl] تومل ¢Trp30 <lle22 »01018 0 031م.]]بتيد YY البشري (36-3) (المركب 23)؛
1لابسيلون -47-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل
أمينو)- بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]
N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)-
Lys7 «Arg4]-butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] البشري )36-3( (المركب 24)؛ YY aifLeu3l ¢Trp30 »1622 «Glnl§ 5
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -
هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-
«Argd]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل dle22 «GInl8 ¢Trp30 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 25)؛ »لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- 14 (إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثوكسى] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [[(4S)-4-carboxy-4-( 17- -2[-2[ carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- ¢Trp30 «Ile22 «GInl8 <Lys7 ¢Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] 031م]ابتيد YY البشري(4- 36( (المركب 26( =3)-{4-WIN 0 ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «Argd]-carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل «GIn18 «Pro9 2؛ «Trp30 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 27)؛ »لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- 14 (إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي 5 -54(1-4)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino|butanoyl]Jamino]- «Argd]-ethoxylethoxylacetylJamino]ethoxy]ethoxylacetyl] تومل dle22 «GInl8 «Trp30 0 031م]]بتيد YY البشري(36-4) (المركب 28)؛ «(ألها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -54(1-4)-4- كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- <Argd]-carboxyheptadecanoylamino)butanoyllamino]butanoyl] تومل dle22 «GInl8
YY aifLeudl <Tip30 «Tyr28 5 البشري )36-4( (المركب 29( WN -3)—{4= ميثيل بيوتانويل)- 14 (إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-
Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoylJamino]butanoylJamino]- dle22 «GInl8 <Lys7 «Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] البشري )36-4( (المركب 30)؛ YY 031م]]بتيد «Trp30 «Tyr28
«لألفا-44-(3- ميثيل بيوتانويل)-18(إبسيلون -47-[2-[2-[21-2-[2-[2-[[(84)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]- أمينو] إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-
¢Arg4]—amino]ethoxy]ethoxyJacetyl] 0 تومل «Trp30 «Tyr28 <Ile22 «GInl8 131ه.]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 31( لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكسساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy-
«Arg4]-heptadecanoylamino)butanoyllaminolhexanoyl 5 تومل «Tyr28 122 «GInl8 ¢Trp30 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 32)؛ "ألا -44-(3- ميقيل بيوتانويل)-؟ا(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4- كريوكسي -4-(19-كريوكسي نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-
«Arg4]—-carboxynonadecanoylamino)butanoylJamino]butanoyl] 0 تومل 6018 116222 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 33)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «GInl8 <Lys7 <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 116222
«Trp30 «Tyr28 ¢Ala24 5 031م]ابتيد YY البشري )36-4( (المركب 34(¢ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-
— 4 7 —
«GIn22 «GInl8 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl]
¢(35 البشري(36-4) (المركب YY aifLeudl ¢Trp30 «Tyr28
ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون -47-[2-[2[1-2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي
-4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal 5 إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-
[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-
carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-
2ifLeu3l «Trp30 «Tyr28 «GIn22 «GInl8 تومل ¢<Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]
YY البشري )36-4( (المركب 36)؛
0 «ازلها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-17لإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[54([1)-4-كريوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]Jamino]butanoyl]amino]-
«Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxylacetyl] 15 تومل «GIn22 «GInl8 YY aifLeudl ¢Trp30 «Tyr28 البشري(36-4) (المركب 37)؛ ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون -47-[2-[2[1-2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-
[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 0 carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-
YY 31د ]إبتيد «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 تومل <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] البشري )36-4( (المركب 38)؛ ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون -47-[2-[2[1-2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي
5 -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل]- أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]-
«GIn18 «Lys7 «Argd]—amino]ethoxy]ethoxy]acetylJamino]ethoxy]ethoxy]acetyl] «Trp30 «Tyr28 «Val22 031م]إبتيد YY البشري )36-4( (المركب 39)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «Val22 «GInl18 <Lys7 <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 5 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 40)؛ »لألفا-4)-)-(3- ميثيل بيوتانويل)- Spas A(SA) {Tosh anlIN) -4-[(54)-4- كريوكسي -4-(17-كربوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] Lys7 «Argdl-[digitisn 58 )؛ «Tyr28 «Val22 1:030» 031م]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 41)؛ 0 «للفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-}-(3-Methylbutanoyl)-(N{Epsilon-7}-[(4S)-4- carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- <Arg4]—heptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl] تومل «Tyr28 «GInl18 «Thr9 ¢Trp30 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 42)؛ «<للفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل فنطكى «GIn18 «Trp30 «Tyr28 ¢«Gln22 031م]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 43)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - 0 هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل فنطكى «GIn18 2 ؛»؛ 1:28» «Trp30 031م]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 44)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 5 تومل «GIn18 «Thr13 «Trp30 «Tyr28 ¢«Gln22 031م]إبتيد YY البشري )36-4( (المركب 45)؛
للها -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-1(إبسيلون - 47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو]- إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2- [[(4S)-4-carboxy-4-( 17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-amino]- 5 wifLeu3l «Trp30 «Tyr28 ¢Val22 «GInl8 «Thrl3 تومل «Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl] (46 البشري(36-4) (المركب YY لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «GIn18 «Thr13 «Lys7 «Argd4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 0 البشري )36-4( (المركب 47)؛ YY aifLeu3l «Trp30 Tyr28 «Val22 - لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي
N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lig 11128 «GInl8 تومل «Argd]—carboxy-4-(19-carboxy-nonadecanoylamino)butanoyl] 1030 31نم ]1ابتيد YY البشري(36-4) (المركب 48(¢ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «Lys7 «Argd]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 01018 122 «Trp30 «Tyr28 031م]]بتيد YY البشري(36-4) (المركب 49)؛ 0 « للا -4)-(3- ميثيل بيوتانويل) - 4 (إبسيلون-110-[(54)-4-كربوكسي -21-2[1-211-4- [[54)-4-كربوكسي .-4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثؤكسسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{ Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2- [2-[[(45 -4-carboxy-4- 17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]Jamino]butanoyl] —[Leu3l «Trp30 «Tyr28 «Glu22 «Glnl8 «Lys10 ¢Argd] 5 ببتيد YY )36-4( (المركب 50)؛ "أل ا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-410-[2-[54(1-21-21-211-21-2)-4- كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي]
— 0 5 — أسيتيل]- أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon- 10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 «Glu22 «GInl8 <Lys10 «Argd]-amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] ببتيد YY )36-4( (المركب 51)؛ أل ا-44)-(3- ميثيل بيوتاتويل)- 18 لإبسيلون -410-[21-2[1-21-2-[54(1-21-2)-4- كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[2-[2- [2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]aminoJethoxylethoxyJacetyl]amino]- 0 —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 ¢«Glu23 «GInl8 <Lysl0 <Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl] ببتيد YY )36-4( (المركب 52)؛ ألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-0 41-[(54)-4- كريوكسي -211-4-[21-2- [[64)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوؤكسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] —[Leu31 ¢Trp30 «Tyr28 «Glu23 «GInl8 ¢Lys10 ¢Argd] ببتيد YY )36-4( (المركب 53(¢ ألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-0 41-[(54)-4- كريوكسي -211-4-[21-2- 0 [[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوؤكسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] «Argd] وم «Trp30 «Tyr28 ¢«Glu22 «GInl8 ¢Lys10 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب
54( WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-17(إبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-
— 1 5 — «Arg4]—carboxy-4-(16-sulfohexadecanoylamino)butanoyl] تومل «Tyr28 «GInl8 Trp30 031م]]-ببتيد (36-4)YY (المركب 55)؛ WIN -3)—{4— ميثيل بيوتانويل)- ؟لإبسيلون-410-[(54)-4- كربوكسي -21-2[1-2[1-4- [1)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [Sid 5 إيتوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] «Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Lys10 «Pro9 «Argd] 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 56(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-1لإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- 0 كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- «Lys7 «Argd]—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethox y]acetyl] «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 57(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(15- كربوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(15- «Lys7 «Argd]—carboxypentadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethox y]acetyl] «Trp30 «Tyr28 «GInl8 031م1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 58(¢ ألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون-410-[(54)-4- كريوكسي -211-4-[21-2- 0 [[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوؤكسي] إيثوكسي]- j سيتيل] أمينو] بيوتاتويل] N{alpha-4 }-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] «Trp30 ¢Tyr28 «Glnl8 «Lys10 «Arg4] 2031.]]-ببتيد 7577 -(36-4)(المركب 59(¢ 5 «الألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-
— 5 2 — «Lys7 «Argd]—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] «Trp30 «Tyr28 ¢<Ala24 «GInl8 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 60)؛ ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون -47-[2-[2[1-2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal 5 إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(15- carboxypentadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ببتيد -]1.2031 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Pro9 تومل ¢<Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] (المركب 61)؛ (36-4)-YY 0 ”الألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1(إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(13- كريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox y-4-(13- ¢Argd4]-carboxytridecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] تومل «GIn18 «Trp30 «Tyr28 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 62)؛ «ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1(إبسيلون -47-[2-[21-2[1-2-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-(15-كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [inal إيثتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] -2[[-2[-2[-2[-} N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(15- carboxypentadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ai [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «GInl8 توما ¢Arg4]—amino]ethoxy]ethoxylacetyl] 0 (المركب 63)؛ (36-3)YY -211-21-2[1-211-21-21-211-21-2[-2[-17- "ألا -4)- (3- ميثيل بيوتاتويل)-؟1(إبسيلون [54([1-21-2)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]
N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2- أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] 5 [[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]- ethoxy]ethoxy]acetyl]Jamino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]e
— 3 5 — «Arg4]—thoxy]ethoxy]acetyl] تومل «Tyr28 «GInl8 «Pro9 11030 [1603]-ببتيد 77 (36-4)(المركب 65(¢ —3)—{4-UIIN ميثيل بيوتانويل)-8الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal 5 إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- sulfohexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ببتيد -]1.2031 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Pro9 تومل ¢<Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(66 (المركب (36-4)YY =3)-{4-UIN 0 ميثيل بيوتانويل)-؟1(إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(16- سافوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتركسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox y-4-(16- «GIn18 «Lys7 <Argd]-sulfohexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] «Trp30 «Tyr28 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 67)؛ «ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لابسيلون -47-[2-[211-21-2-[2-[2-[54(1)-4-كربوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو] إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- sulfohexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ai [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «GInl8 توما ¢Arg4]—amino]ethoxy]ethoxylacetyl] 0 ¢(68 (المركب (36-4)YY -21-2[-211-4- ألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-0 41-[(54)-4- كريوكسي [[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي]- إيثوكسي]
N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)-4- أسيتيل] أمينو] بيوتاتويل] carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- 5 —sulfohexadecanoylamino)butanoylJamino]ethoxy]-ethoxy]acetyl]amino]butanoyl] (المركب 69)؛ (36-4)-YY 031م1]-ببتيد ¢Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Lysl0 وم ¢Argd]
WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-[إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(13-كربوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «Lys7 «Argd]-carboxy-4-(13-carboxytridecanoylamino)butanoyl] وض «GInl8 «Trp30 ¢Tyr28 031م]]-ببتيد (36-4)-YY (المركب 70)؛ و
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(13- كريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(13- «Argd]-carboxytridecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxyJethoxy]acetyl] تومل Pro9
(Trp30 «Tyr28 «GInl8 0 031ما]-ببتيد (36-4)-YY (المركب 71( 84 مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة منتقى مما يلي: لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lin ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]-[4يتف تومل «GInl8 17028 11030 031م][بتيد YY البشري (36-4) (المركب 2)؛
=3)-{4-WIN 5 ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتؤكسي] إيتوكسي] ¢Argd]-[Ji ul تومل ¢Trp30 11028 «Glnl8 31نم ][بتيد YY البشري (36-4) (المركب 3)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي
0 -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] (Tyr28 «GIn18 «Pro9 «Lys7 ¢Argdl-dogil Sa [ginal «Trp30 031م]1]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 4)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[لوتم تيل «Trp30 «Tyr28 8 031م]]بتيد YY البشري(36-4) (المركب 8)؛
5 «<لفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]-
إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[ديتفى تومل قن 61018 ¢Tyr28 11030 031م.]إبتيد YY
البشري )36-4( (المركب 14)؛
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي
-4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[خيتفى تومل ¢Tyr28 61018 «Thrl3 11030 031م.]أبتيد YY
البشري )36-4( (المركب 16)؛
"ازألها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-17(إبسيلون-6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي
-نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكسسانويل- [4يتف «Lys7 قلملق 24عال (Tyr28
¢Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 19)؛
0 «زلفا-4)-)-(3- ميثيل بيوتانويل) -؟الإبسيلون -211-21-21-2[1-17-[54(1-2[1-2)-4- كريوكسي -4-(17-كربوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[ليتف تومل ¢Tyr28 «GInl18 Pro9 10030 1م]]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 21)؛ "ألا -4)- أسيتيل» ؟الإبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل
5 أمينو)- بيوتانويل]-[كصف تومل قلملف 124 11028 11030 31نم ]إبتيد YY البشري )36-4( (المركب 22)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] «Lys7 ¢Argd]-dasil—uSa [sual 01018 622ل (Tyr28 ¢Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 32)؛
0 « للا -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[4وجف تومل 61018» ¢Tyr28 «GIn22 11030 031م.]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 36)؛ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي
5 -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]-
YY 031م.]إبتيد 11030 ¢Tyr28 «Val22 61018 cLys7 إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[نيتفى
البشري )36-4( (المركب 38)؛
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -
Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل]-[4يتم ¢Trp30 «Tyr28 «Val22 »61018 «Lys7 6031]إبتيد
YY 5 البشري (36-4) (المركب 40)؛
لألفا-4)-)-(3- ميثيل بيوتانويل)- (1(إبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -54(11-4)-4-
كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتاتويل]- [4عم (Lys7
¢Trp30 ¢Tyr28 «Val22 » 58 031م]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 41)؛ و
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي - Lg 0 ديكانويل أمينو) بيوتانوبل] [ديتف «Tyr28 01018 «Lys7 1030 31نم ]بتيد YY
البشري (36-4) (المركب 48).
5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة منتقى مما يلي:
IN -44-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-6-47-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي
-هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينىو] ¢Argd]=dasil usa تومل «Pro9 قلملق (Tyr28 «Trp30 5 031م1]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 4)؛
-17(-4- ميثيل بيوتانويل) -17(إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -3(-)4- GIN
كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[لوتم تيل
«Trp30 ¢Tyr28 8 0131م ]]بتيد YY البشري(36-4) (المركب 68)؛
"(ألفا-4)-14لإبسيلون-7)-[21-2-[2-[[2[1-21-2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي 0 -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي]
(36-4) البشري YY 031م]]بتيد 11030 ¢Tyr28 «Glnl8 «Pro9 تومل «Argd]-[ ul
(المركب 21(
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي
-هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] «Lys7 ¢Argd]-dasil—uSa [sual 01018 622ل (Tyr28 «Trp30 5 31نه.]]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 32)؛ و
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل]-[4يتم ¢Trp30 «Tyr28 «Val22 »61018 «Lys7 6031]إبتيد YY البشري(36-4) (المركب 40). 86 مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد Ble YY عن «<ؤلفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lin ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]-[4يتف تومل «GInl8 17028 11030 031م][بتيد YY البشري (36-4) (المركب 2). 7. .مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد Ble YY عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي 0 -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتؤكسي] إيتوكسي] ¢Argd]-[Ji ul تومل ¢Trp30 11028 «Glnl8 31نم ][بتيد YY البشري (36-4) (المركب 3). 8. .مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد Ble YY عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي 5 -هبتا ديكانويل (sid بيوتاتويل] «Lys7 ¢Argdl-dogil uSa [sine ومض (Tyr28 «GIn18 YY aifleu3l ¢Trp30 البشري )36-4( (المركب 4( 89 مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[لوتم تيل «Trp30 «Tyr28 «Glnl8 0 031م]1]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 8( 0. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[ديتفى تومل قن 61018 ¢Tyr28 11030 031م.]إبتيد YY 5 البشري(36-4) (المركب 14). 91 مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] ¢Argd]—[ iad تمك YY aifLeu3l 11030 «Tyr28 «Glnl8 «Thrl3 البشري (36-4) (المركب 16). 92. .مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد Ble YY عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي -نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sil مكسسانويل- [4يتف «Lys7 قلملق 24عال (Tyr28 0 ؛ 031م]1إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 19). 3. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد Ble YY عن 0 «للفا-4)-17لإبسيلون-47-[2-[2-[211-2-[21-2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] «Argd]-[ ul تومل ¢Tyr28 «Glnl8 «Pro9 11030 031م]]بتيد YY البشري )36-4( (المركب 21( 4. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن 5 «لها-4)- أسيتيل» ١ لإبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو)- بيوتانويل]-[كصف تومل «GInl8 124 11028 11030 031م]ا[بتيد YY البشري (36-4) (المركب 22). 5. .مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي 0 -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] أمينو] ¢Argdl-dasil Sa تومل 61014 3622 (Tyr28 0 ؛ 031م]1إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 32). 6. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal
YY aifLeu3l 11030 1128 61022 «GInl8 تمك «Argd]-[ val إيثوكسي] [Soul 25 (36 البشري )36-4( (المركب
7. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن
IN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[نيتفى ¢Tyr28 «Val22 61018 cLys7 11030 031م.]إبتيد YY
5 البشري(36-4) (المركب 38).
98 مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن #الألفا-4)- (3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل]-[4عتم ¢Trp30 «Tyr28 «Val22 «Glnl8 «Lys7 031م.]]بتيد YY البشري (4- 36( (المركب 40(
0 99 مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة عن لألفا-4)-)-(3- ميثيل بيوتانويل)- (1(إبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -54(11-4)-4- كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتاتويل]- [4عم (Lys7 68 ؛ «Trp30 «Tyr28 «Val22 31نم ]إبتيد YY البشري (36-4) (المركب 41(
0. مركب ببتيد YY وفقاً للتجسيد 1؛ حيث يكون المركب ببتيد Ble YY عن
5 «<للفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي - Lig ديكانويل أمينو) بيوتانوبل] [ديتف «Tyr28 01018 «Lys7 1030 31نم ]بتيد YY البشري (36-4) (المركب 48).
1. مركب ببتيد YY به بحد أقصى 10 تغيرات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (3- 36( (هوية متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
0 ) تريبتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (id ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (ii تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) و/ أو أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) dug) متوالية رقم: 1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أميد؛ أو إستر من مركب ببتيد YY المذكور.
5 102. مركب ببتيد YY به بحد أقصى 10 تغيرات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (3- 36( (هوية متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على
(i ترببتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (id ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (ii تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) dasa) متوالية رقم: 1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أميد؛ أو إستر من مركب ببتيد YY المذكور. 103. مركب ببتيد YY به بحد أقصى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY
البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على (i ترببتوفان عند الموقع المقابل للموقع 30 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ (id ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 31 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1)؛ (ii تيروسين عند الموقع المقابل للموقع 28 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛
(iv 0 أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) ga) متوالية رقم: 1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ canal أو إستر من مركب ببتيد YY المذكور. 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ يشتمل على ليسين عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 10 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). 5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY
5 على أرجينين arginine عند الموقع المقابل للموقع 4 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). 6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على برولين» سيرين؛ أو ثريونين عند الموقع المقابل للموقع 9 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1).
0 107. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على ثريونين عند الموقع المقابل للموقع 13 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). 8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على جلوتامين عند الموقع المقابل للموقع 18 من بتيد YY البشضري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1(
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على حمض جلوتاميك أو قالين عند الموقع المقابل للموقع 22 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). 0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY 5 على حمض جلوتاميك عند الموقع المقابل للموقع 23 من بتيد YY البشري(36-1) Liga) متوالية رقم: 1) 1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يشتمل المركب ببتيد YY على ألانين أو أيزو ليوسين عند الموقع المقابل للموقع 24 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1). 0 112. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث المواضع المقابلة للمواضع 1 و2 من بتيد YY البشري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة. 3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث المواضع المقابلة للمواضع 3-1 من بتيد YY البشري (36-1) Liga) متوالية رقم: 1) تكون غائبة. 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث المواضع المقابلة للمواضع 3-1 من بتيد YY البشضري(36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة؛ وحيث المركب ببتيد YY يشتمل أيضاً على مجموعة استبدال بطرف oN حيث مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 12 ذرة كريون. 5. مركب ببتيد Gy YY لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 10 ذرات كربون. 0 116. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 8 ذرات كربون. 7. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات 103-101( حيث مجموعة الاستبدال بطرف N هي مجموعة ألكوكسي تشتمل ما يصل إلى 6 ذرات كربون. 8. مركب ببتيد dy YY لأي من التجسيدات 103-101( حيث تكون مجموعة الاستبدال 5 بطرف AN 3- ميثيل بيوتانويل.
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101 حيث تكون مجموعة الاستبدال بطرف 13 هي أسيتيل. 0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 9 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 121. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY 0 بحد أقصى 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أقصى 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجبسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 2 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 5 126. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 3 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 4 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY 0 بحد أدنى 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 9. مركب ببتيد Tidy YY لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 5 131. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY بحد أدنى 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2).
2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون بالمركب ببتيد YY في النطاق 4 إلى 10 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2 3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد 757 في النطاق 6 إلى 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2 4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY في النطاق 4 إلى 6 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2 135. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY 4 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ Gun يكون بالمركب ببتيد 5YY تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY 6 5 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري(36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY 7 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101« حيث يكون بالمركب ببتيد YY 8 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 0 140. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون بالمركب ببتيد YY 9 تعديلات حمض أميني بالمقارنة ب بتيد YY البشري (36-3) (هوية متوالية رقم: 2). 1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ منتقى مما يلي: ٠" (ألها-4)-(3- ميثيل بيوتاتويل)-[كوته» 061018 117728 1030 031م]]-ببتيد 36-4(777) (المركب 64)؛ و Jin -3)-{4- iN 25 بيوتانويل)- -[كوتف «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 1]2031]-ببتيد (36-4)-YY (المركب 72(
2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101( حيث يكون المركب ببتيد YY
عبارة عن #(ألها-4)-(3- ميثيل Argd]—(dasilisn 01018؛ «Tyr28 11030 0131م]]-ببتيد
.)64 (المركب (36-4)YY
3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 103-101؛ حيث يكون المركب ببتيد YY عبارة
عن تاللا -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- [خوعم «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 031م]]- ببتيد
(72 (المركب (36-4)-YY
4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون عبارة عن عامل مساعد
لمستقبل 72 بشري.
5. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون عبارة عن عامل مساعد 0 لمستقبل Y2 بشري كامل.
6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون عبارة عن عامل مساعد
لمستقبل Y2 بشري انتقائي.
7. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث تكون Ble عن عامل مساعد
لمستقبل Y2 بشري كامل انقائي. 5 148. مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون قادر على تنشيط مستقبل
Y2 البشري.
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون قادر على تنشيط مستقبل
2 البشري في تجرية مع خلايا ALIS تعبر وراثياً عن مستقبل Y2 البشري.
0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون قادر على تنشيط مستقبل 0 722 البشري في تجرية القوة الوظيفية Actone من المثال 2.
1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون قادر على الارتباط بمستقبل
Y2 البشري.
2. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون قادر على الارتباط بمستقبل
2 البشري» حيث يتم قياس الارتباط بمستقبل 72 البشري في تجرية ارتباط تنافسية؛ Jie التجرية من المثال 3.
3. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون لها خواص حركيات دوائية
4. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون له عمر نصف زائد و/ أو 155. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون لها التأثير في الجسم الحي
لخفض الجلوكوز بالدم المحدد في دراسة جرعة واحدة في نموذج فئران db/db
6. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات السابقة حيث يكون لها التأثير في الجسم الحي
لخفض امتصاص الطعام المحدد في دراسة جرعة واحدة في نموذج فئران db/db
7. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1( وسواغ
0 مقبول صيدلانياً على الأقل.
8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1( للاستخدام على هيئة دواء.
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1,؛ للاستخدام في معالجة و/ أو الوقاية
من كل صور السكر والأمراض ذات الصلة؛ مثل اضطرابات الأكل؛ مضاعفات السكري؛ أمراض
قلبية وعائية cardiovascular diseases 5[ أو توقف التنفس أثناء النوم؛ و/ أو لتحسين المتغيرات
5 الدهنية؛ تحسين وظيفة خلية of و/ أو لتأخير أو الوقاية من تقدم مرض سكري.
0. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1,؛ للاستخدام في معالجة و/ أو الوقاية من السكر.
1. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1 للاستخدام في معالجة و/ أو الوقاية من السكر من النوع 2.
0 162. استخدام مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1؛ لتصنيع دواء لمعالجة و/ أو الوقاية من كل صور السكر والأمراض ذات الصلة؛ Jie اضطرابات الأكل»؛ مضاعفات السكري؛ أمراض قلبية وعائية و/ أو توقف التنفس أثناء النوم؛ و/ أو لتحسين المتغيرات الدهنية؛ تحسين وظيفة خلية of و/ أو لتأخير أو الوقاية من تقدم مرض سكري.
3. استخدام مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1؛ لتصنيع دواء لمعالجة و/ أو
5 الوقاية من السكر.
4. استخدام مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1؛ لتصنيع دواء لمعالجة و/ أو
الوقاية من السكر من النوع 2.
5. طريقة لمعالجة و/ أو الوقاية من كل صور السكر والأمراض ذات الصلة؛ Jie اضطرابات
(SY مضاعفات السكري؛ أمراض قلبية وعائية و/ أو توقف التنفس أثناء النوم؛ و/ أو لتحسين
5 المتغيرات dell تحسين وظيفة خلية of و/ أو لتأخير أو الوقاية من تقدم مريض سكري عن
طريق إعطاء كمية فعّالة صيدلانياً من مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1.
6. طريقة لمعالجة و/ أو الوقاية من السكر عن طريق إعطاء كمية فعّالة صيدلانياً من مركب
ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1.
7. طريقة لمعالجة و/ أو الوقاية من السكر من النوع 2 عن طريق إعطاء كمية فعّالة صيدلانياً 0 من مركب ببتيد Wy YY لأي من التجسيدات 143-1.
8. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1,؛ للاستخدام في معالجة و/ أو الوقاية
من اضطرابات Jie (JY) السمنة؛ على سبيل المثال عن طريق خفض امتصاص الطعام»؛ خفض
وزن الجسم؛ كبت الشهية؛ حث الشبع؛ علاج أو الوقاية من اضطراب الأكل بشراهة؛ الشره المرضي
العصبي؛ و/ أو السمنة المستحثة عن طريق إعطاء مضاد GA أو مركب ستيرويدي؛ خفض حركية المعدة؛ تأخير تفريغ المعدة؛ زيادة الحركة البدنية؛ و/ أو الوقاية من و/ أو معالجة الأمراض
المصاحبة للسمنة؛ مثل التهاب المفاصل والعظم و/ أو سلس البول.
9. مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1,؛ للاستخدام في معالجة و/ أو الوقاية
من السمنة.
0. استخدام مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1؛ في تصنيع دواء لمعالجة و/ 0 أو الوقاية من اضطرابات الأكل؛ Jie السمنة؛ على سبيل المثال عن طريق خفض امتصاص
الطعام» خفض وزن الجسم؛ كبت cdg all حث الشبع؛ علاج أو الوقاية من اضطراب الأكل
بشراهة؛ الشره المرضي العصبيء و/ أو السمنة المستحثة عن طريق إعطاء مضاد للذهان أو
مركب ستيرويدي؛ خفض حركية المعدة؛ تأخير تفريغ المعدة؛ زيادة الحركة البدنية؛ و/ أو الوقاية
من و/ أو معالجة الأمراض المصاحبة للسمنة؛ مثل التهاب المفاصل والعظم و/ أو سلس البول. 5 171. استخدام مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1؛ في تصنيع دواء لمعالجة و/
أو الوقاية من السمنة.
2. طريقة لمعالجة و/ أو الوقاية من اضطرابات الأكل؛ مثل السمنة؛ على سبيل المثال عن طريق خفض امتصاص الطعام؛ خفض وزن الجسم؛ كبت الشهية؛ حث الشبع؛ علاج أو الوقاية من اضطراب الأكل بشراهة؛ الشره المرضي العصبي؛ و/ أو السمنة المستحثة عن طريق إعطاء مضاد للذهان أو مركب ستيرويدي؛ خفض حركية المعدة؛ تأخير تفريغ المعدة؛ زيادة الحركة البدنية؛ و/ أو الوقاية من و/ أو معالجة الأمراض المصاحبة للسمنة؛ مثل التهاب المفاصل والعظم
و/ أو سلس البول عن طريق إعطاء كمية فعّالة صيدلانياً من مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1. 3. طريقة لمعالجة و/ أو الوقاية من السمنة؛ عن طريق إعطاء كمية فعّالة صيدلانياً من مركب ببتيد YY وفقاً لأي من التجسيدات 143-1.
0 الأمثلة يبدأ ذلك jal) التجريبي بقائمة من الاختصارات؛ ويليها oda يتضمن الطرق العامة لتخليق وتمييز مركبات الاختراع. يلي ذلك عدد من الأمثلة التي تتعلق بتحضير مركبات ببتيد YY خاصة؛ وفي النتهاية يتم تضمين عدد من الأمثلة تتعلق بنشاط وخواص تلك المركبات (الطرق العقاقيرية بعنوان (ex)
تعمل الأمثلة على توضيح الاختراع. قائمة الاختصارات :ACN أسيتونيتريل acetonitrile AX حمض 6- أمينو — هكساتويك 6-amino-hexanoic acid AD حمض ألفا- sud أيزو بيوتاتويك alpha-aminoisobutanoic acid
0 50: تيرت بيوتيل أوكسي كريونيل tert butyloxycarbonyl :CH3CN أسيتونيتريل acetonitrile ‘cpm عدة بالدقيقة counts per minute :DCM داي كلورو ميثان dichloromethane DIC داي أيزو Jug» كربو داي إيميد Diisopropylcarbodiimide
:DIPEA 5 داي أيزو بروييل (Lf أمين diisopropylethylamine :DMF ا 17-داي ميثيل فورماميد N.N-dimethylformamide
20: داي إيقيل diethyl ether Ju} :Fmoc 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl 9 HFIP هكسا فلورو أيزو برويانول Hexafluoroisopropanol :HMWP بروتينات بوزن جزيئي High molecular weight proteins (le :١* 5 ساعات 1:0]: الماء :HOAC حمض أسيتيك acetic acid :HOBt 1- هيدروكسي بنزو ترايازول 1-Hydroxybenzotriazole دقيقة: دقائق 0 116: 4- ميثيل تريتيل 4-methyltrityl 7 وزن جزيتي Molecular weight :NMeArg (ألفا)- ميثيل -L— أرجينين N(alpha)-methyl-L-arginine :NMF 1- ميثيل -فورماميد 1-Methyl-formamide :NMP 1- ميثيل - بيروليدين -2- أون 1-Methyl-pyrrolidin-2-one :OBu 5 تيرت بيوتيل إستر tert butyl ester :Pbf 2 2 4 6« 7-بنتا ميثيل داي هيدرو بنزوفيوران -5- سلفونيل -2,2,4,6,7 pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl :PyBOP بنزو ترايازول -1- يل- أوكسي تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate سصم: 4d بالدقيقة rounds per minute rit درجة sha الغرفة tBu تيرت بيوتيل tert butyl (TFA حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid 5: تراي أيزو بروييل سيلان triisopropylsilane 5 1:6: تراي فينيل ميقيل triphenylmethyl المواد والطرق طرق التحضير العامة
يتعلق ذلك الجزء بطرق لتخليق الطور الصلب لسلسلة جزيئات ببتيد وتخليق سلسلة جانبية مرتبطة بسلسلة الجزيئات (طرق أس بى بى أس SPPS بما في ذلك طرق لإقران أحماض أمينية؛ نزع حماية 9 14- فلورين -9- يل ميثوكسي كريونيل-أحماض cid طرق لشق الببتيد من الراتتج؛
ولتنقيتها).
1. تخليق سلسلة جزيئات ببتيد محمية مقيدة براتنج إجراء للتجميع على خطوات ١ لألي Awl ul جزيثات الببتيد. تم تخليق راتنج الببتيديل المحمي protected peptidyl resin وفقاً لاستراتيجية 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل على مخلق ببتيد peptide synthesiser بطور صلب (Protein Technologies, Tucson, USA) Prelude سواء نطاق 0.25 مللي مول أو نطاق 0.4 مللي مول باستخدام بروتوكولات الماكينة المتوفرة من 0 المصتّع. تكون مشتقات الحمض الأمينية المحمية ب 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل المستخدمة هي المعيار الموصى به: Fmoc-Asn(Trt)- «Fmoc-Arg(pbf)-OH ¢(Fmoc-Ala-OH Fmoc- ¢Fmoc-GIn(Trt)-OH ¢Fmoc-Cys(Trt)-OH <Fmoc-Asp(OtBu)-OH «OH «Fmoc-Ile-OH «¢Fmoc-His(Trt)-OH ¢Fmoc-Gly-OH <Fmoc-Glu-Otbu «Glu(OtBu)-OH Fmoc- ¢Fmoc-Met-OH <Fmoc-Lys(Mtt)-OH <¢Fmoc-Lys(Boc)-OH «Fmoc-Leu-OH Fmoc-Trp(Boc)- «Fmoc-Thr(tBu)-OH ¢Fmoc-Ser(tBu)-OH <Fmoc-Pro-OH «Phe-OH 5 «Fmoc-Tyr(tBu)-OH «OH أى All.
Fmoc-Val-OH متوفر من على سبيل المثال؟؛ «Bachem Protein Technologies ¢Iris Biotech أو .Novabiochem تم شراء حمض Fmoc -8- أمينو - 3. 6- داي أوكسا أوكتانويك Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid من Je ببتيدات Polypeptides إن لم يتم تحديد أي شيء AT يتم استخدام صورة L المتعادلة للأحماض الأمينية. 0 .تم تنفيذ الإقران باستخدام إقترانات ناتجة عن داي أيزو بروبيل كربو داي إيميد (داي سيكلو هكسيل كربو داي إيميد (dicyclohexylcarbodiimide وعتنط Ozyma (إيثيل 2- سيانو -2-(هيدروكسي إيمينو)- أسيتات 2-cyano-2-(hydroxyimino)-acetate أنجطاء؛ Merck, Novabiochem, (Switzerland في ©1110 (11- ميثيل بيروليدون (N-methyl pyrrolidone تم تنفيذ إقران حمض 9- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل - أمينو كما تم وصفه أعلاه باستخدام 8-4 مرات زيادة 5 عن الحمض الأميني بالنسبة لاستبدال الراتنج (8-4 مكافئ). يتراوح زمن الاقتران من 1 ساعة حتى 4 ساعات. تم إقران Fmoc-Arg(pbD-OH باستخدام إجراء اقتران مزدوج (1 ساعة + 1
ساعة) ٠ يمكن أن يكون الراتنج المستخدم لتخليق الببتيد أميدات peptide amides عبارة عن «(Rapp Polymere, Germany) Tentagel RAM راتنج Matrix ) Rink amid ChemMatrix (Innovation, Canada راتنج (Merck/Novabiochem) Rink-amid .585 مشتقات الحمض الأميني المحمية عبارة عن أحماض أمينية - 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل قياسية (متوفرة على iw المثال من «Protein Technologies أو .(Novabiochem تم حماية مجموعة الإسيلون أمينو من ليسين التي سيتم اشتقاقها باستخدام 4- ميثيل تريتيل. تم إقران الحمض الأميني بطرف GTN التكوين على هيئة حمض أميني محمي بتيرت بيوتيل أوكسي كربونيل»؛ على سبيل المثال؛ ع3026-1. على نحو بديل تم إقران حمض أيزو قاليريك isovaleric acid وفقاً لإجراء الإقران الموصوف أعلاه ل 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل - الأحماض الأمينية. تم 0 تنفيذ تجميع الطور الصلب على خطوات على Prelude باستخدام الخطوات التالية: 1) نزع الحماية (إزالة 9 11- فلورين -9- يل مينوكسي كريونيل) باستخدام 725 بيبريدين piperidine في آ7[- ميثيل بيروليدون لمدة 2 * 4 دقائق» الخطوة 2) الغسل )5 بيبريدين) باستخدام 88- ميثيل بيروليدون وداي كلورو (lie الخطوة 3) إقران 9 11- فلورين -9- يل ميثوؤكسي كربونيل - حمض أميني (0.3 مولار 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل - حمض أميني في 0.3 5 مولار Oxyma Pure في 7- ميثيل بيروليدون) 8-4 مكافئ زيادة لمدة 4-1 ساعات اقتران fag بإضافة 10/1 حجم 3 مولار داي أيزو بروبيل كربو داي إيميد في 17- ميثيل بيروليدون و10/1 حجم كوليدين في 18- ميثيل بيروليدون. تم تنفيذ الخلط بواسطة إمرار الفقاعات الدوري باستخدام نيتروجين؛ الخطوة 4) الغسل (إزالة الحمض الأميني الزائد وكواشف reagents باستخدام 17- ميثيل بيروليدون وداي كلورو ميثان). تتضمن الخطوة الأخيرة الغسل باستخدام داي كلورو ميثان الذي 0 يجعل الراتنج جاهزاً لريط مجموعة تعديل على سلسلة ليسين جانبية lysine side chain 2. ربط مجموعات التعديل بسلسلة جزيئات بيتيد محمية مقيدة براتنج إجراء لإزالة يدوية لحماية 4- ميثيل تريتيل (ليمين (4- ميثيل تريتيل)): قبل تخليق مجموعة التعديل» يجب إزالة مجموعة 4- ميثيل تريتيل على موقع الارتباط (ليسين). تم وضع الراتنج في محقنة أو دورق تفاعل والمعالجة باستخدام 775 هكسا فلورو أيزو برويانول + 725 داي كلورو 5 ميثان لمدة 2 X 30 دقيقة لإزالة مجموعة 4- ميثيل تريتيل. ثم تم غسل الراتنج باستخدام داي كلورو ميثان Nos = ميثيل بيروليدون كما تم وصفها أعلاه والمعادلة باستخدام 75 داي أيزو بروييل
إيثيل أمين (خطوة معادلة) في ~N ميثيل بيروليدون أو 725 بيبريدين في 17- ميثيل بيروليدون يلي ذلك غسل N ميثيل بيروليدون قبل إقران مجموعة التعديل. على نحو بديل» تم إهمال خطوة المعادلة. إجراء لإزالة Prelude لحماية 4- ميثيل تريتيل (ليسين (4- ميثيل تريتيل)): على Prelude تمت معالجة الراتنج باستخدام 775 هكسا فلورو أيزو بروبانول + 725 داي كلورو ميثان لمدة x2 2 دقيقة يلي ذلك 2 X 30 دقيقة لإزالة مجموعة 4- ميثيل ding على الليسين. ثم تم غسل الراتنج باستخدام داي كلورو ميثان و١ - ميثيل بيروليدون يلي ذلك خطوة معادلة باستخدام 725 بيبريدين في 18- ميثيل بيروليدون بواسطة 4 دقائق؛ وبعد ذلك تجهيزه لتخليق مجموعة التعديل. إجراء لتخليق يدوي لمجموعات التعديل على وحدة ليسين بنائثية residue 7:16:ر1: 0 تم إقران قوالب التكوين حمض Fmoc -8- أمينو -3؛ 6- داي أوكسا أوكتانويك Fmoc-8- CAS No.) Fmoc-TTDS-OH «(CAS No. 166108-71-0) amino-3,6-dioxaoctanoic acid «(IRIS Biotech GmbH ¢172089-14-4 حمض Fmoc -6- أمينو - هكسانويك Fmoc-6- Fmoc-L-Glu-OtBu «(CAS No. 88574-06-5 ¢Fmoc-Ahx) amino-hexanoic acid )-84793 07-7(« وحمض إيكوساتيدايودك gige -تيرت- بيوتيل إستر eicosanedioic acid mono-tert-butyl (CAS No. 843666-40-0) ester 5 باستخدام داي أيزو بروبيل كربو داي إيميد 5 Oxyma Pure في 8-4 مكافئ بالنسبة لاستبدال الراتنج. يكون زمن الاقتران 16-2 ساعة Bole يليه خطوة تغطية باستخدام 1 مولار أنهيدريد أسيتيك acetic anhydride لمدة 60-15 دقيقة. تمت إزالة مجموعة 9 1- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل بواسطة 725 بيبريدين في 18- ميثيل بيروليدون لمدة 10- 0 دقيقة. يلي ذلك الغسل. 0 تمت إذابة حمض 16- سلفونيك هكسا ديكاتويك 16-sulfonic hexadecanoic acid في 17- ميثيل بيروليدون أو 17- ميثيل فورماميد عند 60 درجة مئوية أو أعلى والتنشيط بواسطة بنزو ترايازول - 1- يل-أوكسي تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات 1 مكافئ بالنسبة لحمض سلفونيك هكسا ديكاتويك sulfonic hexadecanoic acid وتمت إضافة 2 مكافئ من داي أيزو بروييل إيثيل أمين بالنسبة لحمض سلفونيك هكسا ديكانويك أيضاً. تم غسل راتنج الببتيديل باستخدام 1- ميثيل 5 بيروليدون ساخن أو dine ~N فورماميد مباشرةً قبل إضافة حمض سلفونيك هكسا ديكانويك
منشط. تم استخدام كمية زائدة من 4-3 من قالب تكوين السلفونيك وترك الإقران ليتقدم > 16 ساعة. إجراء لتخليق آلي لمجموعات التعديل على وحدة ليسين بنائية: بالنسبة لتخليق مجموعات التعديل تم استخدام قوالب التكوين التالية: Fmoc -8- أمينو -3؛ 6- داي أوكسا أوكتانويك «Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid 10106-11108-011) حمض Fmoc -6- أمينو - هكسانويك CAS No. ¢Fmoc-Ahx) Fmoc-6-amino-hexanoic acid 88574-06-5)؛ «000-01-018؛ وحمض إيكوساتيدايويك مونو -تيرت- بيوتيل إستر (CAS No. 843666-40-0) eicosanedioic acid mono-tert-butyl ester تم إقران مجموعات التعديل بامستخدام داي أيزو بروبيل كربو داي إيميد Oxymay نقي في 8-4 مكافئ بالنسبة 0 الاستبدال الراتنج. يكون زمن الاقتران 16-2 ساعة عادةً يلي ذلك خطوة تغطية باستخدام 1 مولار أنهيدريد أسيتيك لمدة 20 دقيقة. تمت إزالة مجموعة 9 11- فلورين -9- يل ميثوكسي كربونيل بواسطة 725 بيبريدين في 17- ميثيل بيروليدون لمدة 4*2 دقيقة. يلي ذلك الغسل كما تم وصفه في SPPS بسلسلة جزبئات الببتيد. تكون كل خطوات التخليق الأخرى متشابهة أيضاً كما تم وصفها أعلاه مع تخليق سلسلة الجزيئات. تم تنفيذ إقران حمض 16- سافونيك هكسا ديكانويك بواسطة 5 الإجراء اليدوي كما تم وصفها أعلاه باستخدام بنزو ترايازول -1- يل-أوكسي تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات على هيئة كاشف إقران .coupling reagent 3 شق ببتيد تقييد الراتنج resin bound peptide مع أو بدون مجموعات تعديل مرتبطة وتنقية قبل نزع حماية تى أف أيه TRA تم غسل راتنج الببتيديل باستخدام داي كلورو ميثان أو داي إيثيل إيثر ether 416091 والتجفيف. تمت إزالة الببتيد ومجموعاة حماية السلسلة الجانبية بواسطة إضافة 0 40-20 مل (0.25 مللي مول بالمقياس) 60-30 (0.4 مللي مول بالمقياس) مل 792 «TFA 5 تى آى بى أس TIPS و73 11:0 لمدة 4-2 ساعات. ثم تم ترشيح TFA وفي بعض الحالات تم التركيز بواسطة تيار من أرجون stream of argon وتمت إضافة داي إيثيل إيثر لترسيب الببتيد. تم غسل الببتيد ثلاث -خمس مرات باستخدام داي إيثيل إيثر والتجفيف. الطرق العامة للكشف والتمييز 5 يتعلق ذلك eal) بطرق لكشف وتمييز الببتيدات الناتجة؛ Lay في ذلك طرق أل سى أم أس (LEMS أم أيه JI دى آى MALDI و يو بى أل سى 0012.
طرق كروماتوجراف سائل Liquid Chromatography -طيف كتلنة Mass Spectrometric (457_LCMSO01) (LC-MS) Detection النظام: Agilent 1290 infinity series UPLC العمود: 50x2.1 +Eclipse C18 مم 1.8 ميكرو الكاشف: Agilent Technologies LC/MSD TOF 6230 (G6230A) خطوة الكاشف: طريقة التأيين: مصدر Agilent Jet Stream نطاق المسح: m/z أدنى 100 m/z أقصى 3200 نظام العكس الخطي linear reflector mode 0 نظام موجب النظام: التدرج الخطي: 5 7 إلى 95 7 8 زمن الدورة التدريجية: 6 دقيقة 4.5-0 دقيقة 795-5 B 5-4.5 795 ق 55-5 75-95 8 6-5 875 5 معدل التفاعل: 0.40 مل/ دقيقة ثابت درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية المذيب TFA 70.02 3120 7 99.90 :A المذيب :B 99.90 7 أسيتونيتريل» 70.02 TFA 0 طريقة زمن مج ليزر مساعد بمصفوفة لمطياف كتلة matrix-assisted laser desorption ita (MALDI-MS) time of flight mass spectroscopy تم تحديد الأوزان الجزيئية للببتيدات باستخدام زمن مج ليزر مساعد بمصفوفة لمطياف ills AS ¢ مسجل على a3. (Bruker) Microflex استخدام مصفوفة من حمض ألفا- سيانو -4- هيدروكسي سيناميك cinnamic acid 00«7نرط-000-4ر-01018. تم احتساب الوزن الجزيئي للمنتج بناءًة على تتيجة تحليل زمن مج ليزر مساعد بمصفوفة لمطياف كتلة طائر باستخدام البرنامج المتوفر من المصنّْع.
تخليق المركبات الوسيطة تخليق حمض 16- سلفو- هكسا ديكاتويك 16-sulfo-hexadecanoic acid تمت إذابة 16- هكسا ديكانوليد 16-Hexadecanolide )997 جم» 3.92 مول) في ميثانول methanol )15.1 لتر) وتمت إضافة حمض تولوين -4- سلفونيك مونو هيدرات toluene-4- sulfonic acid monohydrate 5 )90.0 جم» 0.473 مول). تم تسخين خليط التفاعل في مفاعل reactor 50 لتر عند 35 درجة مثئوية لمدة 16 ساعة. بعد التبريد تمت إضافة صوديوم هيدروجين كريونات sodium hydrogen carbonate )56.0 جم»؛ 0.67 مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة دقيقة. تم تبخير المذيب على مبخر معملي Heidolph rotary evaporator سعة 20 لتر. تمت إضافة أسيتات إيثيل Ethyl acetate )12 لتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام 75 محلول من 0 صوديوم هيدروجين كريونات (10 لتر). تم فصل الطبقة العضوية ¢Organic layer تم استخلاص طبقة المستحلب emulsion layer باستخدام أسيتات إيثيل (3 x 3 لتر)؛ تم فصل المادة الملاطية غير القابلة للذويان insoluble muddy material البيضاء وتم غسل طبقة أسيتات إيثيل مرة أخرى باستخدام 75 محلول من صوديوم هيدروجين كربونات (5 لتر). تم تجميع الطبقات العضوية Organic layers وغسلها باستخدام محلول مشبع saturated solution من صوديوم هيدروجين 5 كربونات (5 لتر) وبراين brine )10 لتر). تم تبخير المذيب على مبخر معملي Heidolph سعة 0 لتر. تم بلورة المنتج الخام من مركبات هكسان hexanes )8 لتر). تم Jie المحلول الساخن في مركبات هكسان وبعد ذلك تركه للبلورة في حمام ثلج. تم ترشيح المادة على فريت كبيرة والغسل باستخدام مركبات هكسان باردة (2 لتر). تم تجفيف المادة النقية في وسط مفزغ. الحصيلة: 1062.2 جم (295). Re (:58:0؛ (gla كلورو ميثان/ ميثانول dichloromethane/methanol ~~ 0 95: 5(: 0.65. "HNMR spectrum (300 MHz, CDCl3, on): 3.67 (s, 3 H); 3.67-3.60 (m, 2 H); 2.30 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.67-1.53 (m, 4 H); 1.25 (s, 22 H). تمت إذابة الإستر أعلاه )957 جم؛ 3.34 مول) في داي كلورو ميثان (7 لتر) على مبخر معملي Heidolph سعة 20 لتر. تمت إضافة تراي إيثيل أمين Triethylamine )695 مل» 4.98 مول)؛ 5 "تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 درجة Lise (عن Gb الوضع الثلج في حمام مبخر evaporator (bath وتمت إضافة live سلفونيل كلوريد methanesulfonyl chloride )325 مل» 4.19 مول) في داي كلورو ميثان (200 (Je ببطء أثناء 10 دقائق بواسطة أنبوب خارجي باستخدام تفريغ
صغير. بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل إلى 35 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. يظهر تحليل أن al آر NMR تحويل كامل. تمت إضافة الماء (690 (de وتم تبخير المذيبات. تمت إضافة أسيتات إيثيل (8 لتر) وتم غسل الخليط باستخدام 1 مولار من حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid (4 لتر) و75 محلول من كربونات الصوديوم sodium carbonate (4 لتر). بما أن استخلاص كريونات الصوديوم يشكل مستحلب يتم استخلاص هذه الطبقة باستخدام أسيتات إيثيل (4 لتر) والإضافة إلى الجزء الرئيسي. تم غسل طبقة أسيتات الإيثيل المجمعة باستخدام براين (4 لتر)ء والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية anhydrous sodium sulfate والترشيح. تم تبخير المذيب للحصول على حمض 16- ميثان سلفونيل أوكسي- هكسا ديكانويك Hise إستر -16 methanesulfonyloxy-hexadecanoic acid methyl ester على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. 0 الحصيلة: 1225.4 جم )7100( 'H NMR spectrum (300 MHz, CDCl3, dn): 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.00 (s, 3H); 2.30 (t,J=7.5Hz, 2 H) 1.82-1.67 (m, 2 H); 1.68-1.54 (m, 2 H); 1.36-1.17 (m, 22 H). تمت إذابة الميسيلات mesylate أعلاه (1.23 كجم؛ 3.34 مول) في أسيتون )8 لتر) وتمت إضافة ليثيوم بروميد can 585( lithium bromide 6.73 مول) وتم تسخين خليط التفاعل على مبخر معملي Heidolph سعة 20 لتر عند 50 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. بعد تبخير المذيب المبرد؛ تمت إضافة أسيتات إيثيل (10 لتر) وتم غسل الخليط باستخدام 75 محلول من صوديوم هيدروجين كريونات (3 x 15 لتر) وبراين (8 لتر). تم تبخير المذيب إلى الجفاف للحصول على حمض 16- برومو - هكسا ديكانويك ميثيل إستر 16-bromo-hexadecanoic acid methyl ester على هيئة زيت بلون أصفر باهت حيث يبداً في التبلور. 0 الحصيللة: 1219 جم (7105)؛ تحتوي على أسيتون ومنتج إدخال ألدون أسيتون acetone 21001 . ¢Si02) Rr مركبات هكسان/ أسيتات إيقيل hexanes/ethyl acetate 9: 1): 0.90. (s, 3 H); 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2 H); 2.32 (t, 3.65 :لوة ,تلوط '"H NMR spectrum (300 MHz, J=7.5 Hz, 2 H); 1.92-1.77 (m, 2 H) 1.69-1.53 (m, 2 H); 1.50-1.35 (m, 2 H); 1.25 (bs, 10 H). 25 تم تسخين محاليل من كبريتيت صوديوم sodium sulfite )327 جم؛ 2.60 مول) في الماء )1.26 (A وحمض 16- برومو - هكسا ديكانويك ميثيل إستر 16-bromo-hexadecanoic acid methyl cas 728) ester 2.00 مولء 796 نقاء) في 1- برويانول 1-0:008001 )945 (dw وميثانول
(420 مل) إلى الإرجاع في مفاعل سعة 6 لتر مجهز بمقلب ميكانيكي mechanical stirrer لمدة 8 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى 27 درجة مئوية والتخفيف باستخدام تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran (2 لتر). تم ترشضيح خليط التفاعل وتم غسل المادة الصلبة باستخدام تتراهيدروفيوران (3 x 700 مل). تم تبريد ناتج الترشيح إلى 0 درجة مئوية وتم ترسيب a آخر من المادة. تم ترشيح ذلك الراسب والغسل باستخدام تتراهيدروفيوران )2 x 200 مل). تم تجميع المواد الصلبة وخلطها مع الماء (8.4 لتر) في قدر سعة 20 لتر. تمت إضافة محلول من هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide )120 جم؛ 3.00 مول). تم تسخين الخليط إلى الغليان لمدة حوالي 5 ساعات. تمت إضافة محلول من حمض كبريتيك sulfuric acid (430 مل؛ 8.00 مول) في الماء )500 مل) ببطء في خليط التفاعل (يتم تشفكيل كبريت داي أكسيد sulfur (dioxide 0 تم تسخين خليط التفاعل إلى الغليان لمدة 10 دقائق ويعد ذلك تركه ليبرد إلى 15 درجة مثوية alas) ثلج). تم ترشيح الخليط على قمع Biichner خلال ورق مرشح filter paper Seitz Seitz (مرشح ذو عدة طبقات (several layers filter مع تطبيق تفريغ. يكون ذلك الإجراء بطيء جداً وستغرق يومين. تم غسل المادة الصلبة عدة مرات باستخدام الماء had) عند رقم هيدروجيني ليكون ناتج الترشيح بين 2 و3. يستغرق ذلك الإجراء حوالي ثلاثة أيام. تم تجفيف المادة البيضاء 5 الموحلة في فرن عند 80 درجة مئوية لإنتاج المنتج المرغوب فيه. الحصيلة: 510 جم (776). 'H NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d, 6u): 2.45-2.33 (m, 2 H); 2.18 (t, J=7.3 Hz, 2 H): 1.60-1.40 (m, 4 H); 1.24 (s, 22 H). due neg) MS-ESI في M-) 357.5 « (M-H) 335.5 :(m/z ‘NaHCO3 + H2O/MeCN (M-2H)* 167.3 « (2H+Na 0 المثتال 1: تخليق مركبات ببتيد YY تم تخليق مركبات ببتيد YY من الاختراع وفقاً للطرق العامة للتحضير كما تم وصفها lel بتيد YY البشري(36-3) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH:> 5 وزن جزيئي المحتسبة: 4049.6 جم/ مول زمن مج ليزر مساعد بمصفوفة لمطياف كتلة طائر؛ المكتشفة: 4048.2 fon مول المركب 1
— 7 7 — ١(إبسيلون- 47-[(54)-4-كريوكسي -4-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو)- بيوتانويل] أمينو] «Lys7 ¢Argd]-[J— sls قلماف «Trp30 «Tyr28 1م]]إبتيد YY البشري (36-3) OH ou 9% o HO ~N NASA ASANO H H 0 0 02-1 OH ويا وى NH, اع هم 7 ا انالا دابع اقم / انع ما ع ع م 5ح م ع ع مي> يبع م > لام HO H O 0 وزن جزبئي (متوسط) محتسب: 4840.37 جم/ مول 1 _457: المكتشفة [M+5H]5+ 969.06 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ديآ 61018 11028 «Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-3) في هوية متوالية رقم: 3. المركب 2 0 «لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- 17 (إبسيلون-47-[(584)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lin ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]-[4يتف تومل «GInl8 17028 11030 031م][بتيد YY البشري (36-4) 0 H 0
HO #7 .سساح صا ااا H lo) 0” NH
OH
H3;C._ CH,
LU rren PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 H O H oO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4682.21 جم/ مول LCMSO1 15 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1171.36؛ +11+51[5] 937.28 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ديآ 61018 11028 «Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 4. المركب 3
٠ 7 8 ٠ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]-
YY 31نم ][بتيد ¢Trp30 11028 «Glnl8 تومل ¢Argd]-[Ji ul إيتؤكسي] إيتوكسي] )36-4( البشري 0 H O
H ee 0 0 2 a أإأماسحس صسا Lo H 0 5 5 0 H OH
HsC_CHs
Lr PEN PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN NH, 0 HO H O 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4972.52 جم/ مول 1 457: المكتشفة +11741[4]: 1244.14؛ تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ديآ 61018 11028 «Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 4. المركب 4 WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-18(إبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] ¢Argd]-Jgl Sa تومل «Pro9 قاماف «Tyr28 0 031م]إبتيد YY البشري(36-4) ه مفي40 a H N fo بس NH HC CH, 00 OH و ب TC. P Ne PEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN HO H O © وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4835.43 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1209.62؛ :[M+5H]5+ 967.91
٠ 7 9 ٠ 031م]]إبتيد ¢Trp30 «Tyr28 61018؛ Pro9 cLys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .5 البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: YY المركب لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -54(11-4)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] 5 (Lys7 إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[لوتفذ [yal أمينو]- إيثوكسي] إيثتوكسي]- أسيتيل] )36-4( البشري YY 031م]1]بتيد «Trp30 «Tyr28 )؛ 58 901و |, 0
H © ساح سام ASAIN N بره 5, 0 2
H
HN Ono N ~~ Oy 0 0) H OH
H3C_CH,
Lr PEN YPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQR-N NH, 0 HO H oO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5101.63 جم/ مول 1276.46؛ :[M+4H]4+ المكتشفة :457 LCMSO1 0
YY 031م]]بتيد «Trp30 11028 61018 7ديآ ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 6 المركب - ميثيل بيوتانويل)-18(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي —3)—{4- WIN
YY ]ابتيد 031 ¢Trp30 17728 61018 ¢Lys7 بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]-ز[لدوع 5 )36-4( البشري 0 H 0
H ممصي H 0 02-1١
OH
H,C_CH,
La PEN YPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN NH, 0 H oO HO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4654.18 جم/ مول
٠ 8 0 ٠ 931.67 :]11+511[5+ المكتشفة +11+411[4]: 1164.33؛ المكتشفة :457_ ] 1
YY 031م]]بتيد «Trp30 11028 61018 تديآ ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 7 المركب :الفا -44)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي - نونا ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]- [كيفى «Trp30 «Tyr28 ¢«Glnl8 ¢Lys7 31دماإبتيد YY البشري (36-4) H 0 0 HO NAO H 0 0-1 OH ب HC CHs TRQR-N NH, ا انالا 7 اطع ا قم 7 اع فا ع ع م قحم م ع ع م Lr PEN H O H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4710.26 جم/ مول LCMSO1 0 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1178.36؛ المكتشفة +11+511[5]: 942.89 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ديآ 61018 11028 «Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 4. المركب 8 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١لإبسيلون-147-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- 5 كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [كوتى (Lys7 58 )؛ «Trp30 «Tyr28 031م]1]بتيد YY البشري (36-4) DO | 1 nH OP ONH 0 © بها Jo N TN NT ل HN OH 0 0 HsC._CHs a PEN YyPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN “NH, H oO H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4827.37 جم/ مول
٠ 8 1 ٠ 966.29 :[M+5H]5+ 1207.62؛ المكتشفة :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1
YY 031م]]بتيد «Trp30 11028 61018 7ديآ ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 9 المركب «لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-18لإبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا 5
YY 031م]إبتيد «Trp30 «Tyr28 «Glnl8 تومل ¢Argd]-[d—silssn ديكانويل - أمينو) )36-4( البشري 0 H
HO SP ل ا ا OH 0 oo 0“ "NH
OH
HaC._CHs
LG E-N PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRAQR-N NH, 0 H 0 " وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4827.37 جم/ مول 1177.09 :[M+4H]4+ المكتشفة :457 10101501 0
YY 031م]]بتيد «Trp30 11728 61018 «Lys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم:
Sal ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-6-47-[[(54)-4-كربوكسي -4-(19-كربوكسي -3(-44- IN (Trp30 «Tyr28 «GIn18 «Lys7 ¢Argd]-dasil Sa [sind بيوتانويل] (sud -نونا ديكانويل 5 (36-4) البشري YY 1م]]إبتيد
٠ 8 2 ٠
OL OH
SO GOSS H
بن 0
HNO
OH
HsC._CHj
Lr PEN NPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, 0 H O H 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4823.42 جم/ مول 1206.63 :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1
YY 031م]]بتيد «Trp30 11028 61018 7ديآ ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: 5 11 المركب -4-)54(11-4- بيوتانويل)-؟1(إبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي (Hine -3(-)4- لها «Lys7 كريوكسي -4-(7 1 -كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانتويل] أمينو] بيوتانويل]-[4يتذ؛ )36-4( البشري YY 031م]]بتيد ¢Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Pro9
HO 0 0
Ary 7
N
0 ب 0 0 0 ضيب <6
OH
HaC.__CHj عم PPEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 H oO H o 10 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4851.39 جم/ مول 1213.61 :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1 031م]]إبتيد ¢Trp30 «Tyr28 61018؛ Pro9 cLys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .5 البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: YY
٠ 8 3 ٠ 12 المركب -4-)54([1-4- Ss SA (SHAT نوليسبإ(١7-)ليوناتويب ميثيل =3)-{4- WN «Lys7 كريوكسي -4-(9 1 -كريوكسي نونا ديكانويل أمينو) بيوتانتويل] أمينو] بيوتانويل]-[4يتذ؛ البشري(36-4) YY 031م]]بتيد ¢Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Pro9
HO_ _O 0 راصال H of? 0 “°C
HN">0
OH
ما E-N PPEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 H oO H O 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4879.44 جم/ مول 1220.62 :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1 031م]]إبتيد ¢Trp30 «Tyr28 61018؛ Pro9 cLys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .5 البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: YY 13 المركب 0 »الألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) 4 (إبسيلون -47-[2-[2-[211-2-[2-[84([1-2)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]-
YY 31د ]ابتيد 111030 11128 «Glnl8 «Ser9 «Lys7 ¢Argd]—[Jii ul إيثوكسي] إيثنوكسي] )36-4( البشري 0 H O
H الي 2 a Sa راص اه اس N “Lg H 0 5
H
HNP Ono No Ono 0 H OH
HsC.__CH, ed {x PE-NPSEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, 0 H O H Oo 15 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5002.55 جم/ مول
— 4 8 — LCMSO1 1457 المكتشفة :[M+4H]4+ 1251.75 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من الف تومل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Ser9 2031.]إبتيد YY البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: 6. المركب 14 #«لألفا-4)-(2- ميثيل بيوتانويل)-؟(إبسيلون -47-[2-[211-21-2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [جعتى «Lys7 فتك 18مفل 11728 111030 31د ]ابتيد YY البشري (36-4) 0 H O
H ما ند مم ا H 0 5 5
HNP Ono ~~~ Oy 0 0 H OH ١000و عام PTEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 HO H oO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5016.58 جم/ مول 0 1255.19 :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1 2031.]إبتيد «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thr9 تومل <Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .7 البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: YY المركب - "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي 15 6031]إبتيد «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thrl3 هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل]- [لوع 7و؟جكء البشري(36-4) YY 0 0 لممسسلسششلتلي6ة H 00H OH ١0605 ما E-N PGEDATPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 H O H O وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5016.58 جم/ مول
— 5 8 — LCMSO1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1174.85 تم تقديم متوالية الحمض ١ لأميني من <Argd] تومل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thr13 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 8. المركب 16 =3)-{4-WIN 5 ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[2[1-[2-[2-[[54(1)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] ¢Argd]—[ iad تمك YY aifLeu3l 11030 «Tyr28 «Glnl8 «Thrl3 البشري (36-4) H O 0 H ما ند مم ا H H 5 0 HNP Ono ~~~ Oy 0 H OH 0 و000١ PGEDATPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, عام HO H oO 0 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4986.55 جم/ مول 1م 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1247.70 تم تقديم متوالية الحمض ١ لأميني من اإجوعف «Thr13 <Lys7 قلملف «Tyr28 1030 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 8. المركب 17 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل]-[نوعى ت؟مك «Trp30 «Tyr28 ¢Ala24 «Glnl8 6031]إبتيد YY البشري(36-4) 0 م © HO Noss A OH 0 0411 OH HsC._CHj E-N PGEDASPEELQRYYASARHYYNWLTRQRN NH, ميا H O H oO 0
وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4640.13 جم/ مول 1 ] _457: المكتشفة +11+411[4]: 1161.08؛ المكتشفة +11+511[5]: 928.87 تم mad متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل 01018 (Trp30 «Tyr28 ¢Ala24 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 9. المركب 18 لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل]-[4يتذ؛ 7+ «Trp30 «Tyr28 «le24 «GInl8 31د6.]]إبتيد YY البشري (36-4) ثانيه H مالي an H 0 OH H3C_CH, p= P Ne GEDASPEELQRYYASIRHYYNWLTRQ ed
039 جزيئي (متوسط) محتسب: 4682.21 جم/ مول 1 _457: المكتشفة :[M+4H]4+ ¢1171.36 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تويك 61018 124 (Trp30 «Tyr28
1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 10. المركب 19
5 «لألها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-17(إبسيلون-6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كربوكسي -نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sil مكسسانويل- [4يتف «Lys7 قلملق 24عال (Tyr28 0 031م]]بتيد YY البشري (36-4)
— 7 8 — OH و ب0 NSO H 0 © O”"NH OH H3C._CHj rp E-N PGEDASPEELQRYYASIRHYYNWLTRAQR-N NH, H O ن " 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4823.42 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ ¢1206.86 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من العف تومل «Tyr28 Ile24 «GInl8 11030 31دم]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 10. المركب 20 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] أمينو] هكساتويل- الف «Tyr28 224 «GInl8 «Lys7 0 031م]]بتيد YY البشري (36-4) OH J NASA OH 0 HNO OH HC.
CH, lee Ur P E-N PGEDASPEELQRYYASIRHYYNWLTRQRN NH, H O H 0 10 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4795.37 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ ¢1199.88 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من العف تومل «Tyr28 Ile24 «GInl8 11030 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 10. 5 المركب 21
٠ 8 8 ٠ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي [sisal -4-(17-كربوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]
YY 031م.]إبتيد 1030 ¢Tyr28 «GInl8 9د ¢Lys7 إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]- [كعتف )36-4( البشري 0 H O
SOS
2 ong Pt 0 N 0 سيت ص on ص و00
Ur PEN YPPEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, 0 HO HO 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5012.58 جم/ مول 1 457: المكتشفة +11+413[4]: 1254.12 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من Pro9 cLys7 ¢Argd] 61018؛ ¢Trp30 «Tyr28 031م]]إبتيد .5 البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: YY 22 المركب 0 ألا -4)- أسيتيل» 7الإبسيلون-7)-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل
YY 031م]إبتيد «Trp30 «Tyr28 124 «GInl8 «Lys7 أمينو)- بيوتانوبيل] زوع )36-4( البشري OH Ovo 0 NISSAN 0 H لي 0 0 OH
HC RPEN-PGEDASPEELQRYYAS ا RHYYNWL TRQ Ne H, 0 HO H O وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4640.13 جم/ مول :457_LCMSO1 المكتشفة +114411[4]: 1161.08؛ تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تويك 61018 124 (Trp30 «Tyr28 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 11.
٠ 8 9 ٠ 23 المركب 47-[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا -نوليسبإلا١ (Trp30 11622 61018 «Lys ¢Argdl-[dosilisn [sud ديكاتويل أمينو)- بيوتاتويل] )36-3( البشري YY 1م]]إبتيد OH on %o
H 05 سم Se CN NN H 0 H 0 2
CH, OH و نا سا PEN NPGEDASPEELQRYY ١ SLRHYLNWLTRQRN NH, 0 H O H O 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4832.43 جم/ مول 967.50 :]11+511[5+ المكتشفة +11+411[4]: 1208.90؛ المكتشفة :457_ ] 1
YY 31نه.]إبتيد 1030 1222 «Glnl8 <Lys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .2 : البشري (36-3) في هوية متوالية رقم 24 المركب 0 -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل يسكويرك-4-)54([[-2[-2[-2[[-2[-2[-2[-47-نوليسبإلا١ أمينو)- بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[4عرتم؛ البشري(36-3) YY 031م]إبتيد ¢Trp30 22ع1» «GInl8 ¢Lys7 0 H 0
H ص 20 الي SO ENE “Lo H 0 H 5
HNP Ono ~~ Oy 0 0 H OH
HI RPENNPGEDASPEELQRYYISLRHYLNWLTRQ Ne H, 0 5 (متوسط) محتسب: 4993.63 جم/ مول isa وزن 15 1249 41 :[M+4H]4+ 1ه 457: المكتشفة
YY 031.]]بتيد «Trp30 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من [كوفى توما 018ل6» 22ع1» .2 : البشري (36-3) في هوية متوالية رقم
— 0 9 — المركب 25 لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل cArgd]-[dasilisy (sud تومل «Glnl8 21622 11030 31نم ]ابتيد YY البشري (36-4) 0 ب © 0 02-11 OH H3C._CHg 0 ! J x PEN NPGEDASPEELQRYYISLRHYLNWLTRQRN NH, oO HO Ho 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4674.28 جم/ مول 1 457: المكتشفة +117411[4]: 1169.34؛ المكتشفة :[M+5H]5+ 935.66 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Glnl8 <Lys7 ¢Argd] 1222 1030 31نه.]إبتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم : 13. 0 المركب 26 لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[كيتف تومل ¢Trp30 122 «GInl8 031 ][بتيد YY البشري (36-4) H 0 0 H ب CU N سا 0 H a 0 H HNN Ono ~~~ Oy 0 H OH 0 HiC._CH, Ca PEN YyPGEDASPEELQRYYISLRHYLNWLTRQRN NH, H O H O 15 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4964.59 جم/ مول 1 457: المكتشفة +11+411[4]: 1241.90
٠ 9 1 ٠
YY 031.]]بتيد «Trp30 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من [كوفى توما 018ل6» 22ع1» .13 : البشري (36-4) في هوية متوالية رقم 27 المركب - "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي
YY 31دمتابتيد «Trp30 2622 ¢«GInl8 Pro9 «Lys7 هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [ديفى 5 )36-4( البشري 0 H 0
HO No ASS OH 0 0-7
OH
H4C.__CHs rrr PPEDASPEELQRYYISLRHYLNWLTRQR-N NH, 0 H oO H ن وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4714.34 جم/ مول 1179.63 :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1 2031.]]بتيد «Trp30 1122 018ل6» «Pro9 «Lys7 "تم تقديم متوالية الحمض الأميني من الوعفى 0 .14 البشري )36-4( في هوية متوالية رقم: YY 28 المركب »الألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-47-[211-21-21-2-[21-2-[(54)-4-كربوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] 61018؛ LysT Argan أمينر]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينر] إيتركسي] إيتوكسي] 5 )36-4( البشري YY 031م]1إبتيد «Trp30 2؛ CNEL 0
H Oss N “Lg H 0 0 H 5
H
HN Oo Nemo O كم 0 H OH و00 عم PGEDASPEELQRYYISLRHYLNWLTRQR-N NH, 0 H Oo H oO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5093.70 جم/ مول
1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1274.50 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من cLys7 ¢Argd] 61018 1122 1030 6031.]إبتيد YY البشري (36-4) في agp متوالية رقم: 13. المركب 29 للها -4)-(3- dine بيوتانويل)-؟1(إبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -54([1-4)-4- كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sual بيوتانويل]-[4وثم 7ديآ؛ YY aifLeu3l »1:030 «Tyr28 »122 +58 البشري (36-4) HO__O 4 OH Sy OH وجب" H OH ملي و0 .6و1 P Ne GEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQ Co ب 8 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4853.40 جم/ مول 0 10115801 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1214.45 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تويك 61018 122 (Trp30 «Tyr28 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 15. المركب 30 لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي 5 -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[لعتف تويك 01018؛ «Trp30 «Tyr28 »2 31نم.]ابتيد YY البشري (36-4)
— 3 9 — OH 9 005 Aon دح مص ص H Oi H 5 0 0 H Oy 0 ~~ سوب 7 HNN H OH 0 H3C.__ CH; E-N PGEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQR-N NH, مب H oO ن H 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5143.71 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1286.98 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ومل قلماف 122 «Tyr28 1030 31دم]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 15. المركب 31 »األفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)- 6 (إبسيلون -47-[2-[2-[211-2-[2-[2-[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيثوكسي] إيثنوكسي] «Tyr28 122 «Glnl8 ¢Lys7 ¢Argd]—[ isl 11030 031 ]ابتيد YY 0 البشري (36-4) H © 0 Sa SN N Lo H 0 2 الي H 5 5 0 HNO oN ~~ Oy 0 H OH 0 HaC._CHs LG E-N PGEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQR-N NH, H oO H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5014.60 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1254.42 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ومل قلماف 122 «Tyr28 1030 YY aifleu3l 5 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 15. المركب 32
٠ 9 4 ٠ ميثيل بيوتانويل)-18(إبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي —3)—{4- WIN «Tyr28 21622 قلماف ¢Lys7 -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] أمينو] هكساتويل الف البشري(36-4) YY 031م]إبتيد 0
OH
°% o 0 خصصصنصنصصحا H
HN H 0
OH
HaC._CHj
Ca PEN yPGEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQRN NNH, 0 H ن H oO وزن جزبئي (متوسط) محتسب: 4837.45 جم/ مول 5 1210.11 :[M+4H]4+ المكتشفة :457_ 1 (Trp30 «Tyr28 122 61018 تويك ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .15 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: YY ]ابتيد 1 33 المركب -4-)54([-4- «لألفا-44-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي 0 «Lys7 كريوكسي -4-(9 1 -كريوكسي نونا ديكانويل أمينو) بيوتانتويل] أمينو] بيوتانويل]-[4يتذ؛ البشري(36-4) YY 031م]]بتيد «Trp30 «Tyr28 1622 ؛ 58
HO_ _O 0 off 0 ae
HN"
OH
HC CH ©
Uk PEN YPGEDASPEELQRYY|ISLRHYYNWL TRQRN NH, 0 H ن HO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4881.46 جم/ مول
— 5 9 — LCMSO1 1457 المكتشفة :[M+4H]4+ 1221.13 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 122 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 15. المركب 34 «لزلفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lin ديكانويل أمينو) ¢Argd]-[dosilisn تومل «Tyr28 ¢Ala24 21622 «GInl8 10030 1م]]إبتيد YY البشري (36-4) 0 0 H ساسا صا مسا ساد .ا HO 0 02-1 OH ب و060١ PGEDASPEELQRYYISARHYYNWLTRQRN NH, عم H O H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4682.21 جم/ مول LCMSO01 0 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ 937.4 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «GInl8 <Lys7 ¢Argd] 2622 24علفى «Tyr28 11030 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 16. المركب 35 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - 5 هبتا ديكانويل أمينو) ¢Argd]-[silisn تومل 01018 «Trp30 «Tyr28 «GIn22 6031.]إبتيد YY البشري(36-4) H 0 0 KAN A HO OH ue 0-١ OH H;C._CHj lod E-N PGEDASPEELQRYYQSLRHYYNWLTRQRN NH, ما H 0 H Oo 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4739.26 جم/ مول
1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1185.70 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل (Trp30 ¢Tyr28 061022 «Glnl8 1م ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 17. المركب 36
«<ؤلفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[4وجف تومل 61018» ¢Tyr28 «GIn22 11030 031م.]إبتيد YY البشري (36-4)
H مل متم H Sood ool H OH 0 HyC._CH, Gn P re GEDASPEELQRYYQSLRHYYNWLTRAQ ed
10 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5029.57 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1258.45 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل (Trp30 ¢Tyr28 061022 «Glnl8 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 17. المركب 37
=3)-{4-WIN 5 ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[لعتف «Lys7 01018؛
— 7 9 — «Gln22 28( 030 [3مطاببتيد YY الشضدوي(36-4) H O ~~ AINAAN oA OH رن H . 0 H H OH 0 HaC.
CH lor LQ E-N PGEDASPEELQRYYQSLRHYYNWLTRQRN NH, H oO ن H 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5158.68 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1290.62 تم تقديم متوالية الحمض ١ لأميني من ¢Argd] تومل قلماف «Tyr28 «GIn22 1030 1م ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 17. المركب 38 لألفا-4)-(3- ميقيل بيوتانويل)-؟(إبسيلون -47-[2-[21-211-21-2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- 0 ايثوكسي] ¢Argd]-[ sil [Sel تمك «Val22 «Glnl8 17128 111030 31د ]ابتيد YY البشري (36-4) H © 0 SA Lo H اال H H 5 0 HNP ONG ~~ On H OH 0 H3;C._ CH; Laren PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQR-N NH, H Oo H oO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5000.58 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]J4+ 1251.20 5 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل (Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 18. المركب 39
— 8 9 — "لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-18(إبسيلون -47-[2-[211-21-2-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل]- [sind إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينر] إيتوكسي] إيتركسي] أسيتيل]-[كوتف تدرا 61018 )36-4( البشري YY 31م]]إبتيد «Trp30 «Tyr28 «Val22 00s OH 0
H OL هلأس .أ .كل م ساحس ص السام Aon 0 0 H 5
H
HNN Ong ~~ Oy 0 0 H OH
H3;C._CHj,
LG E-N PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 " ن H ن 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5129.69 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1283.37 تم تقديم متوالية الحمض ١ لأميني من [إجوعف تومل «Tyr28 «Val22 «GInl8 1030 .18 البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: YY ]ابتيد 1 40 المركب 0 - "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي 6031]إبتيد «Trp30 «Tyr28 «Val22 «Glnl8 هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل]- [لوع 7و؟جكء البشري(36-4) YY 12 1
H TET H
0
O”>NH
OH
H3C._ CH, 1 . J ما E-N PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRN NH, 0 H oO H O وزن جزيني (متوسط) محتسب: 4710.26 [o> مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1178.49 تم تقديم متوالية الحمض ١ لأميني من [إجوعف تومل «Tyr28 «Val22 «GInl8 1030 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 18. المركب 41
— 9 9 — لها -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- (؟1لإبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -54(11-4)-4- كربوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sual بيوتاتويل]-[4ع6:م Lys7 58 )؛ ¢Trp30 «Tyr28 ¢Val22 031م]إبتيد YY البشري (36-4) H HO 200 0 HO N. ~ penny © H H 0 0 O”>NH OH H3C._CHj 1 - Ure E-N PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQR-N NH, HO H O 0 وزن جزبئي (متوسط) محتسب: 4839.38 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1210.80 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل قلمالف [Leu31l «Trp30 1:28 «Val22 بتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم : 18 المركب 42 0 «للفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [موتفى تومل «Trp30 11028 01018 «Thr9 031.]إبتيد YY البشري(36-4) 0 Oy~~~~~~~~Hoy و OH بروخ0 H3C._CH; J P E-N PTEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, H O H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4726.26 جم/ مول 5 1011501 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1182.59 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من <Argd] تومل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thr9 2031.]إبتيد YY البشري(36-4) في هوية متوالية رقم: 7. المركب 43
"زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل ¢Argd]-[dasilisy (sue تومل (Trp30 «Tyr28 «GIn22 «GIn18 «Thr9 1م]]إبتيد YY البشري )36-4( 0 ولمممسطملمطط_ارندهة 0 OH يروخ ١005 E-N PTEDASPEELQRYYQSLRHYYNWLTRQRN NH, ما HO HO 0 5 وزن جزبئي (متوسط) محتسب: 4783.31 جم/ مول 1 457: المكتشفة +11+411[4]: 1196.87 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 17728 «GIn22 «GInl18 «Thr9 «Lys7 ¢Argd] 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 19. المركب 44 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل (sue بيوتانوبل]- [لوتف تومل ¢Thr9 قلملف (Trp30 «Tyr28 «Val22 1م]]إبتيد YY البشري )36-4( 0 Oy~~~~~~~~Hoy و 00H OH و00 PTEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRN NH, يع ما H 0 HO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4754.32 جم/ مول 5 1011501 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1189.59 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من [موف «Thr9 <Lys7 قلماف «Trp30 «Tyr28 «Val22 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 20. المركب 45
"زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lin ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]- زنوت تومل قاعطك (Trp30 «Tyr28 01022 «GIn18 1م]]إبتيد YY البشري (36-4) 0 H لاعت_ايه 0 OH 00 HC CH; Ure E-N PGEDATPEELQRYYQSLRHYYNWLTRQR-N NH, H O ن H 0 وزن جزبئي (متوسط) محتسب: 4753.29 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1189.35 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل قاعطك «Tyr28 »6022 «GInl18 111030 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 21. المركب 46 0 «لألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-8الابسيلون -47-[54(1-21-21-211-21-21-2)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو]- إيثوكسي] إيتوكسي] أسسيتيل]-ز[كيى «Lys7 3اعطك «Trp30 «Tyr28 ¢Val22 «GIn18 1م]]إبتيد YY البشري (36-4) 0 0 SNA “Lo H اال H H 5 0 OH 0 ب ونانث ١0 E-N PGEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQR-N NH, ما H O H O 0 5 وزن جزيني (متوسط) محتسب: 5014.60 [o> مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1254.56 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GIn18 «Thrl3 «Lys7 «Argd] 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 22. المركب 47
"زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل (sud بيوتانوبل] [لوف «Lys7 قاع (Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 1م]]إبتيد YY البشري )36-4( 0 H واللمططلدصلري6ة 0 OH OH 07 H3;C._CHj; PGEDATPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQR-N NH, عمجا H O H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4724.29 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1182.1 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Argd] تومل «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GIn18 «Thrl3 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 22. المركب 48 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي - نونا ديكانويل أمينو) بيوتانوبل]- [كيفى «Trp30 «Tyr28 ¢«Glnl8 ¢Lys7 31دماإبتيد YY a ارقي (36-4) H 0 0 HO NAO H 0 02 OH ب ونم E-N PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, ميا H oO ن H 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4710.26 جم/ مول 5 1011501 457: المكتشفة :IM+5H]5+ ¢1178.36 :[M+4H]4+ 942.89 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ديآ 61018 11028 «Trp30 031م]]بتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: A المركب 49
"زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] زنوت «Trp30 «Tyr28 1622 61018 «Lys7 0031م ]إبتيد YY البشري(36-4) H 0 0 OH مع ص ا HO 0 0411 OH HsC._CHs crew PGEDASPEELQRYYISLRHYYNWLTRQR-N NH, H O H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4724.29 جم/ مول 1م 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1182.10 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] 7ومل قلماف 122 «Tyr28 1030 1 ]ابتيد YY البشري (36-4) في هوية متوالية رقم: 15. المركب 50 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -17(إبسيلون-110-[(54)-4-كريوكسي -2[1-4-[21-2- [[54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [Sil إيتوؤكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل]- ز[كنويعفى 10ومكل «Trp30 «Tyr28 61022 «Glnl8 1م]]- ببتيد YY (36-4) 0 H 0 إ
H oA AAA A H 0 ا 1
Oy 0 H 0 oH 0
HsC.__CH,
Lrrenroy DASPEELQRYYESLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 Ho H 6 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4956.48 جم/ مول 1م 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1240.39 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من اموف <Lysl0 قلمالف «Tyr28 «Glu22 1030 1م]]-ببتيد (36-4)YY في هوية متوالية رقم: 23.
المركب 51 "ا(ألا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -410-[211-21-21-2-[54(1-2[1-2)-4- كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]- أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]-[4يتى «Tyr28 «Glu22 «GInl8 «Lys10 11030 031م]]- ببتيد YY (36-4) HO 0 Se A H N 0 0 1 0 يس TN N Yo ا لين ب ونام 6و باه DASPEELQRYYESLRHYYNWLTRQRN ال ol Ho Ho وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4973.51 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1244.34 +11+51115]: 995.3 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Tyr28 «Glu22 «GInl8 <Lysl10 ¢Argd] 1030 0 031م]]-ببتيد 36-4(7577) في هوية متوالية رقم: 23. المركب 52 "ا(ألا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -410-[211-21-21-2-[54(1-2[1-2)-4- كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إيتثوكسي] «Lys10 ¢Argd]-[ iu قلملف «Trp30 «Tyr28 «Glu23 5 311:م]]-ببتيد (36-4)YY 9 أ 0 H ما( H TT g A لم1 N 0 0 HN ~~ Yo ON 0 OH HsC._CHs Ie Laren P GN DASPEELQRYYAELRHYYNWLTRQRN NH, H oO لم H 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4956.52 جم/ مول 1 ]_457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1653.21 :[M+3H]3+ 1240.16
تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd ملومل «Glu23 «GInl8 1:28 11030 1م]]-ببتيد (36-4)YY في هوية متوالية رقم: 24. المركب 53 «لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-1لإبسيلون-410-[(54)-4-كربوكسي -2[1-4-[2-[2- [[84)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [asi إيتوؤكسي]- أسيتيل] أمينو] ¢Argd]—[J= lion 10ومكل «Trp30 «Tyr28 61023 «Glnl8 1م]]-ببتيد (36-4)YY o , 9 Jot A, 3 0 A رآ Sd Se 0 0 “oH OH ”0 ب و 0و1 G-N DASPEELQRYYAELRHYYNWLTRQRN NH, م Cerca o! " J Ho 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4940.48 جم/ مول 1ه] _457: المكتشفة :[M+4H]4+ ¢1647.85 :[M43H]3+ 1236.14؛ +11511[5]: 989.11 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من Trp30 «Tyr28 «Glu23 «GInl8 <Lysl10 ¢Argd] 1م]]-ببتيد (36-4)YY في هوية متوالية رقم: 24. 5 المركب 54 :الألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-410-[(54)-4-كريوكسي -211-4-[21-2- [[84)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [asi إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتاتويل]- زعي وم «Trp30 «Tyr28 61022 «GInl8 «Lys10 1م]]-ببتيد (36-4)YY
0 HO
H ST Ye Se Lo H 0 0 H
HNN Noo Oy 0 H x i 6 0 of?
HsC_CHs
LCA DASPEELQRYYESLRHYYNWLTRQRN NH, 0 Ho Ho وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4996.54 جم/ مول 1000.1 :[M+5H]5+ 1249.9؛ [M+4H]4+ المكتشفة :457_ 1 «Trp30 «Tyr28 «Glu22 «GIn18 <Lys10 Pro9 «Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .25 في هوية متوالية رقم: (36-4)YY 31:م]]-ببتيد 5 المركب "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -17(إبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا (36-4)YY 1].2031]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 ¢«GInl8 «Lys7 ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [4كوعفى 0 H
HO ,صصح حا 0 00 0240
OH
H;C._CH; ب E-N PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, ما 0 H ن H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4704.24 جم/ مول 1 457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1177.09 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] 1.2031]-ببتيد 7 (36-4) في هوية متوالية رقم: 4. المركب 56 15 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -17(إبسيلون-110-[(54)-4-كريوكسي -2[1-4-[21-2- [[84)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [eS sind إيثؤكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل]- [موف ومض 0لومل (Trp30 «Tyr28 «GInl8 1م]]-ببتيد (36-4)YY
H 0 0 H مام نه ع مم H 0 k 0 7 0 بوصخ حو حار ص رن >of 0 HaC.__CHg Cao EAPP-NYDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN NH, H 0 Ho 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4938.51 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1235.38 :[M+4H]4+ 988.72 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 «GIn18 «Lys10 «Pro9 «Argd] ببتيد (36-4)YY في هوية متوالية رقم: 26. المركب 57 "أله -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7١(إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]-[ديتم Lys7 8 ؛ 70122 «Tyr28 11030 031م]1]-ببتيد (36-4)YY المح رب 1 بال 0 ب 7 0 N ~~ OH 0 HN Oo ~~ « OH 1 0 ب H;C._CHgj ونا ايا( PGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQRN عم HO H O 10 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4855.42 جم/ مول :457_LCMSO1 المكتشفة :[M+4H]4+ ¢1619.50 :[M43H]3+ 1214.88؛ +11511[5]: 972.10 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من العف —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 «Lys7 (36-4)YY ain 5 في هوية متوالية رقم: 18. المركب 58 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟!(إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(15- كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينر] [Sul إيتوكسي] أسيتيل]-[كوتف Lys7 58 )؛ «Trp30 «Tyr28 031م]1]-ببتيد (36-4)YY
HO TTT eg SE N «~__OH 0 0 وح HN OH 0 ا H;C_CH, ~ Ur PEN YPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, H O HO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4799.31 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1200.70 :[M+4H]4+ 960.76 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] 1.2031]-ببتيد (36-4)YY 5 في هوية متوالية رقم: 4. المركب 59 WN -3)~{4— ميثيل بيوتانويل) 18 لإبسيلون-410-[(84)-4-كريوكسي -21-2[1-2[17-4- [[54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [St إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل]-[4يتذ؛ «Tyr28 «GInl8 «Lys10 11030 031م1]- ببتيد (36-4)-yy 10 H O 0 H oS Sa Lg H 0 H / 0 & 54 0-0 H3C._CHj; EAPG-N DASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, م H oO H O 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4898.45 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1225.39؛ :[M+5H]5+ 980.70 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 61018 1810 ¢Argd] 031م1]-ببتيد (36-4)-YY 5 في هوية متوالية رقم: 27 المركب 60 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١لإبسيلون-147-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]-[4وثم 7ل 58 24ملفى «Trp30 «Tyr28 031م]1]-ببتيد (36-4)YY
ححا رب H 0-8 م 0 0 H 0لا NA Oro 5 OH 0 0 ب HsC_CH, Lr PEN NPGEDASPEELQRYYASARHYYNWL TRQRN NH, HO HO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4785.29 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1197.13 :[M+4H]4+ 957.89 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 ¢Ala24 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] ببتيد (36-4)YY في هوية متوالية رقم: 9. المركب 61 لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[كوتف تومل «Tyr28 «GIn18 Pro9 11030 031م]]-ببتيد (36-4)-YY 0 H O 0 Rog M I! N 0 0 ANS << ب HN on سحتو ب H3C_ CH, Ur PEN YPPEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, HO HO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4984.53 جم/ مول 1 ]_457: المكتشفة :IM+5H]5+ ¢1246.8 :[M+4H]4+ 997.5 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل «Glnl8 Pro9 11028 10030 031م1]- 5 ببتيد (36-4)-YY في هوية متوالية رقم: 5. المركب 62
-13(-4- "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -147-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي
Lys7 كريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]-[4يتم (36-4)YY 031م]1]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 )؛ 58
H PA a] 99 H 02-11
H NTS Og AN ALO H 0 0 OH
H3;C._CHs, 0 ! J
Ure EN YPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN NH, 0 H O H O وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4771.26 جم/ مول 5 954.84 :[M+5H]5+ ¢1193.57 :[M+4H]4+ المكتشفة :457_ LCMSO1 1.2031]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 في هوية متوالية رقم: (36-4)YY 63 المركب 0 «لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-»الإبسيلون -47-[2-[211-21-2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]- [كعتف ¢Trp30 ¢Tyr28 «Glnl8 ¢Lys7 031م]]-ببتيد 7777 (3- 36( 0 H O
H الالال OH 3 المدامس السام 0 N 0
HN اص << صب
TONE Lon
HC _CHj ~
UrpEN PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, 0 HO HO وزن جزبئي (متوسط) محتسب: 47 4944 جم/ مول 1 ]_457: المكتشفة :[M+4H]4+ ¢1236.6 +11+511[15]: 989.3 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] 1.2031]-ببتيد (36-3)YY في هوية متوالية رقم: 3.
المركب 64 ألا -4)-(3- ¢Trp30 «Tyr28 01018 cArgd]—(dasilisy Jie 031م]]-ببتيد 777 (36-4) H 0 HsC_CHs pe PEAPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQRN NH, 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4199.56 جم/ مول LCMSO1 5 457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1050.9 :[M+4H]4+ 841.1 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Argd] 031م]1]-ببتيد —4)YY 36( في هوية متوالية رقم: 28 المركب 65 »الفا -4-(3- ميثيل بيوتانويل)- 1لإبسيلون -21{7-]211-21-2-]201-21-21-211-21-2= 0 [21-2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] [sud] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]-[4يتف ¢Trp30 ¢Tyr28 «GInl8 Pro9 «Lys7 031م1]- ببتيد (36-4)YY H 0 0 fe) ~¢° مس0 NN مح HO D0 0 0 0 ae H NH 9 0 H oo 0 I H NANO oA AAO NS Oo H OH 0 HsC_CHj 4 ! J Ur PEN YPPEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQRN NH, HO HO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5302.90 جم/ مول 1 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1326.31 :[M+4H]4+ 1061.05 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل «Glnl8 Pro9 11028 10030 031م1]- ببتيد (36-4)YY في هوية متوالية رقم: 5. المركب 66
لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل]-[كوتف تومل «Tyr28 «GIn18 Pro9 11030 031م]]-ببتيد (36-4)YY 0 0 H
O= 5 INN ANN OH i : Ph 3 H OH
H,C_ CH,
LG E-N PPEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, 0 H ن H O 5 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 5034.61 جم/ مول 1007.91 :[M+5H]5+ ¢1259.57 :[M+4H]4+ المكتشفة :457_ LCMSO1 031م1]- 10030 11028 «Glnl8 Pro9 تومل ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .5 في هوية متوالية رقم: (36-4)YY ببتيد 67 المركب 0 -16(-4- لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]-[كوت تويك 01018؛ (36-4)YY 1].2031]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 0
H Og’ o Mead] 0 H 0 NH
H ب حر مص“ حلي OH 0 0 OH
H,C.__CH,
LG E-N PGEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, lo] H oO H oO وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4849.39 جم/ مول 15 970.89 :[M+5H]5+ ¢1213.10 :[M+4H]4+ المكتشفة :457_ LCMSO1 1.2031]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] تم تقديم متوالية الحمض الأميني من .4 في هوية متوالية رقم: (36-4)YY
المركب 68 »الألغا-44-(3- ميثيل بيوتانويل)-18لابسيلون -7)-[211-21-21-2-[54([1-21-2)-4-كربوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sisal إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]- [كعتف تومل 01018 ¢Trp30 ¢Tyr28 031م]]-ببتيد 777 (4- 36) 0 H 0 HO BONN NA OH 3 0 0 BY 1 ل AO شك حص Ooo Oy on H,C._CH, رجالا LG EEN NPGEDASPEELQRYYASLRHYYNWL TRQR-N H oO H oO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4994.55 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1249.40 :[M+4H]4+ 999.30 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 ¢Argd] 1.2031]-ببتيد (36-4)YY 0 في هوية متوالية رقم: 4. المركب 69 الفا -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-14لإبسيلون-410-[(54)-4-كربوكسي -21-2[1-2[1-4- [[54)-4-كربوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي]- إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] بيوتاتويل]- [كوؤت «Pro9 10وا» 61018» ¢Trp30 «Tyr28 031م]]-ببتيد ~YY 5 )36-4( H 9 0 JENNA A H gs 1 برط 02 H Se 0 : رام H oH’ © ”0 0 HaC.__CH, : J Leven P-N“NDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, H o " 6 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4960.54 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1240.87؛ :[M+5H]5+ 992.67
تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Pro9 «Argd] ملومل —[Leu31 1030 «Tyr28 «GIn18 ببتيد (36-4)-YY في هوية متوالية رقم: 26. المركب 70 "زألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -7١(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(13-كريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتانويل] زيف توجك ¢Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Pro9 031.]]-ببتيد 7757 (36-4) 0 HO 0 0 H yo H OH 0* 07 0 HsC_CHs ! J LGA P E-N PPEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, H O HO 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4666.17 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+5H]5+ ¢1167.32 :[M+4H]4+ 933.84 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Trp30 11028 «GInl8 Pro9 Lys? ¢Argd] 031م1]- ببتيد (36-4)-YY في هوية متوالية رقم: 5. المركب 71 :الألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟ا(إبسيلون-47-[2-[2-[2-[(54)-4-كريوكسي -4-(13- كريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]-[4يتم Lys7 «Pro9 5 قلمله» ¢Trp30 «Tyr28 031م]]-ببتيد 77 -(36-4) HO NH 0 0 OH ب “حب م حلي H OH 0 0 HyC._CHj LG E-N PPEDASPEELQRYYASLRHYYNWLTRQR-N NH, H oO H Oo 0 وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 4811.32 جم/ مول LCMSO1 _457: المكتشفة :[M+4H]4+ 1203.60؛ :[M+5H]5+ 963.09
تم تقديم متوالية الحمض الأميني من ¢Argd] تومل «Glnl8 Pro9 11028 10030 031م1]- ببتيد (36-4)-YY في هوية متوالية رقم: 5. المركب 72 Jin -3)-{4- iN بيوتانويل)- -[كوتف «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 1]2031]-ببتيد (36-4)-YY 5
H
0 م PEAPGEDASPEELQRYYVSLRHYYNWLTRQ Ned وزن جزيئي (متوسط) محتسب: 427.61 جم/ مول 846.03 :[M+5H]5+ 1057.27؛ :[M+4H]4+ المكتشفة :457 1 تم تقديم متوالية الحمض الأميني من «Tyr28 «Val22 «GInl8 ¢Argd] 11030 1.6031]- ببتيد (36-4)-YY 0 في هوية متوالية رقم: 29. الطرق العقاقيرية يمكن توضيح استخدام مشتقات ببتيد YY ببتيد أو نظائرها من الاختراع الحالي على هيئة عوامل Alas صيدلانياً في خفض اكتساب الوزن ومعالجة السمنة في الثدييات (مثل البشر)؛ ولمعالجة السكر بواسطة نشاط العوامل المساعدة في التجارب التقليدية وفي التجارب في المعمل وفي الجسم الحي الموصوفة أدناه. توفر تلك التجارب أيضاً وسيلة بواسطتها يمكن مقارنة أنشطة المركبات ببتيد YY من ذلك الاختراع مع أنشطة المركبات المعروفة. YY قوة المستقبل بمركبات ببتيد :2 Jal يتمثل غرض ذلك المثال في اختبار النشاط أو القوة؛ للمركبات ببتيد YY في المعمل. تكون قوة 0 22 في المعمل هي قياس لتنشيط نوع فرعي من مستقبل 72 البشري في تجرية خلية كاملة. تم تحديد قوة 72 بالمركبات ببتيد YY من المثال 1 باستخدام تجرية القوة الوظيفية Actone كما تم وصفه أدناه. تم تضمين بتيد YY البشري(36-3) ig) متوالية رقم: 2) كمرجع. تجرية قوة وظيفية Actone
تكون مستقبلات الببتيد العصبي (NPY) Neuropeptide YY هي سبع مستقبلات عابرة للغشاء مقترنة ب :6 حيث بشكل أساسي ترسل إشالة خلال مسار معتمد على CAMP عن طيق تثبيط alas سيكلاز أدينيلات Cus adenylate cyclase تؤدي إلى انخفاض في CAMP zl) من أيه تى بى ATP تعتمد تجربة Actone على قناة كالسيوم calcium channel معدلة التي لها ارتباط انتقائي ل «cAMP مما ينتج فيض كالسيوم خلوي ccellular calcium influx مكتشب بواسطة صبغة كالسيوم مستجيبة calcium responsive dye حتى يتم قياس المستويات المنخفضة من cAMP كنتيجة لتنشيط مستقبل الببتيد العصبي 7» يتم إضافة عامل مساعد لمستقبل أدرينية 1 امتصوعة «B1/B2-adrenoreceptor أيزو بروتيرينول 19001016:6001» إلى سيكلاز أدينيلات نشطة وزيادة مستويات CAMP في الخلية. يتم كشف تركيزات الكالسيوم الخلوي المنخفضة؛ التي 0 تعكس انخفاض في مستويات CAMP بسبب تنشيط مستقبل الببتيد العصبي 7؛ على هيئة انخفاض
في التفلور من الصبغة الحساسة للكالسيوم. تم نشر WA اتش إى 293-45 HEK-293 تعبر Lily عن قناة الكالسيوم الحساسة ل CAMP ومستقبل الببتيد العصبي 72 Y البشري (CodexBiosolution, Gaithersburg, MD, USA) في أطباق مطلية ببولي ليسين poly lysine ذات 384 (pe عند كثافة 14000 خلية/ (pe )28:000 5 خلية/ عين للخلايا (V2 في حجم 25 ميكرو لتر في وسط Eagle معدل — Dulbecco (DMEM) Dulbecco's Modified Eagle Medium يحتوي على 710 مصل جنين fetal dae calf serum معطل (FCS) shall 71 بنسيلين- ستريبتوميسين «Penicillin-Streptomycin 0 ميكرو [o> مل أمينو جلوكوسيد aminoglycoside جى 418 6418 مضاد حيوباً antibiotic و1 ميكرو جم/ مل gual نيوكليوسيد بيوروميسين مضاد حيوباً aminonucleoside antibiotic puromycin 20 و 0.1 مللي مولار حمض (54)-4-كريوكسي -4-[[(54)-4-كريوكسي -4-(19- كريوكسي Ligh ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويك (4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(19-carboxynonadecanoylamino)butanoylJamino]butanoic acid (أو مركب مشتق من حمض دهني fatty acid derived compound آخر يرتبط بمواقع ارتباط حمض دهني fatty acid binding sites بألبومين بدون ألفة بالمستقبلات 7 (للتشبع بألبومين. تم احتضان الخلايا طوال 5 اليل عند +37 درجة مئوية في بيئة مرطبة في 75 600 يلي ذلك إضافة 25 ميكرو لتر كالسيوم محلول منظم للصبغة calcium dye buffer يحتوي على: 1 دورق صبغة كالسيوم 5 ( Molecular
(Devices, Sunnyvale, CA, USA منحل في 100 مل محلول منظم اتش بى أس أس HBSS يحتوي على 20 مللي مولار Hepes 70.1 ألبومين البيض «Tween 20 70.005 «Ovalbumin مللي مولار برويينيسيد ¢probenecid 250 ميكرو مولار مقبط inhibitor بى دى إى PDE 4-- بيوتوكسي -4- ميثوكسي بنزيل) إيميدازوليدين-2- أون 4-(3-Butoxy-4- methoxybenzyl)imidazolidin-2-one 5 و8 (Ale مولار 0012© وتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 0. تم احتضان الخلايا لمدة 1 ساعة مع محلول الكالسيوم المنظم للصبغة وبعد ذلك وضعه في Cus (Molecular Devices) FLIPR Tetra System يضيف نظام مناولة السائل المركب ببتيد YY (تتراوح من 0.03-30 نانو مولار تركيز نهائي) وأيزو بروتيرينول isoproterenol )0.05 ميكرو مولار تركيز نهائي) في نفس الوقت مباشرةٌ يلي ذلك قياس إشارةٍ fluorescence sti (Ex540/Em590) signal 0 لمدة 360 ثانية مع فترات فاصلة 30 ثانية. تم تنفيذ كل القياسات في صور مزدوجة وتم تقييم قيم نصف أقصى تركيز فعّال بواسطة تحليل انحدار غير خطي nonlinear regression analysis لمنحنيات استجابة response curves جيب تمام الجرعة باستخدام برنامج 5.02 Pad software, La Jolla, CA, USA) GraphPad Prism v 6:801). تم عرض قيم نصف أقصى تركيز فعّال في الجدول 1. 5 الجدول 1. القوة في المعمل نصف أقصى Cha نصف أقصى تركيز فال أقصى تركيز BEERS المركب المركب المركب 2 (نانو Jad 72 2 (نانو بتيد YY البشري(1- 36( 25 1.75 51 بتيد YY البشري(3- nd 52 0.38 26 0.92 (36
ا اناا 039 ]096 - IC] I 8 ono 66 - ,019 8 05 096-00 ono] )0% TT I I 090-04 | ا تظهر كل مركبات ببتيد YY من الاختراع قوة 72 جيدة. المثال 3: ارتباط نوع فرعي من مستقبل 1 ¢Y2 174 و75 Jia غرض ذلك المثال في اختبار الارتباط في المعمل للمركبات ببتيد YY بالأنواع الفرعية من مستقبل (YS 5 74 »72 YT على التوالي. تكون ألفة ارتباط المستقبل هي قياس لألفة مركب لأنواع فرعية لمستقبل 771 772 74 و75 بشرية؛ على التوالي. يتم تحديد الارتباط في المعمل للمركبات ببتيد YY من المثال 1 في تجربة تقارب تالو كما تم وصفه أدناه ٠. تم تضمين بتيد YY البشري (36-3) (المثال 34 هوية متوالية رقم : 0 كمرجع. تجربة تقارب A
سلالات خلية تعبر وراثياً عن مستقبل الببتيد العصبي 7. تم استزراع كل LAN عند +37 درجة مئوية في جو رطب باستخدام 75 ,00. تم استزراع نسيلة بى اتش كيه-21 BHK-21 من 6- 8-482 خلية ذات تعبير وراثي قابل للحث لمستقبل Y1 البشري (NPY IR_HUMAN (P25929) (Uniprot في وسط Jas Eagle ب Dulbecco باستخدام 710 مصل جنين بقري fetal bovine serum 5 معطل بالحرارة (FBS) 71 بنسيلين- ستريبتوميسين «(P/S) Penicillin-Streptomycin 1 مجم/ مل 6418 مضاد حيوياً؛ 1 مجم/ مل مضادات حيوية 8 Hygromycin و71 أحماض أمينية غير أساسية. تمت إضافة 1 Mo مولار أيزو بروبيل 1-8-0- ثيو جالاكتو بيرانوسيد Isopropyl (IPTG) B-D-1-thiogalactopyranoside قبل 24 ساعة من تجميع الخلايا لحث تعبير hy لمستقبل أن بى واى-واى 1 1 11077-7. تم استنبات استقرار خلايا سى اتش أوه-كيه 1 010-61 0 تعبر وراثياً عن مستقبل Y2 البشري (Uniprot <NPY2R_HUMAN ¢P49146) في وسط Eagle معدّل ب Dulbecco أف-2 1 2-12 باستخدام 710 مصل جنين GR ؛» 1 بنسيلين- ستريبتوميسين»؛ 150 ميكرو جم/ مل 3 Hygromycin و10 ميكرو جم/ مل مضاد حيوي بوروميسين Puromycin antibiotic تم استنزراع استقرار خلايا CHO-K1 تعبر وراثياً عن مستقبل 4 البشري (50391؛ 10748-11011817 (Uniprot في وسط Eagle معدل ب F- Dulbecco 12 باستخدام 710 مصل جنين بقري» 71 بنسيلين- ستريبتوميسين»؛ 10 ميكرو fon مل بوروميسين. تم استزراع HEK-293 WAS تعبر وراثياً بشكل مستقر عن مستقبل Y5 البشري (Uniprot <NPY5R_HUMAN «Q15761) في وسط وسط Eagle معدل ب F-12 Dulbecco يحتوي على 710 مصل جنين بقري؛ 71 بنسيلين- ستريبتوميسين» 250 ميكرو جم/ مل 418G
و1 ميكرو [o> مل بوروميسين puromycin 0 تحضير الغشاء. تم فصل الخلايا المستنبتة Cultured cells بشكل ميكانيكي عن طريق التجريد والغسل في PBS مبرّد بالثلج )137 Als مولار Ae 2.7 NaCl مولار (KCl 4.3 مللي مولار ب0طتددل؛ 1.47 (A مولار 1211:00 ذو pH معدّل إلى 7.4) ونقلها إلى الأنابيب وفصلها بالطرد المركزي لمدة 5 دقائق عند 1000 جم عند +4 درجة مثوية. تم إعادة تعليق الحبات في محلول منظم للتجانس homogenization buffer ميرد بالثلج؛ :Y1 20 مللي مولار «Hepes 10 5 مم إى دى تى أيه EDTA باستخدام 2 قرص من خليط مثبط بروتياز protease inhibitor خالي من EDTA كامل/50 مل :Y4 272 ¢(7.4 pH (Roche, Mannheim, Germany) 20 مللي
مولار Hepes 5 مللي مولار MgCla 1 مجم/ مل باسيتراسين :Y5 ¢7.1 pH ¢Bacitracin 10 Abs مولار (NaCl 20 مللي مولار (Ale 0.22 Hepes مولار 161:70 1.26 Ale مولار «CaCl 0.81 مللي مولار 01850 pH 7.4 وبعد ذلك التجانس لمدة 30 ثانية باستخدام مجانس نسيج tissue homogenizer عند سرعة متوسطة. تم فصل ناتج التجانس homogenate بالطرد المركزي عند 35000 جم باستخدام وحدة طرد مركزي فائق ultracentrifuge لمدة 10 دقائق عند +4 درجة مئوية وتم Jie المادة الطافية supernatant وإضافة محلول منظم للتجانس جديد. تم تكرار مجانسة الحبات لإجمالي ثلاث مرات. تم إعادة تعليق الحبة النهائية في ملليمترات قليلة من محلول منظم للتجانس وتم تحديد تركيز البروتين باستخدام طريقة Bradford وقياسها عند 595 نانو متر في قارئ طبق صغير. تم تعديل تركيز البروتين إلى 1 مجم/ مل وتقلها إلى أنابيب تبريد cryotubes 0 وتخزينها عند -80 درجة مئوية. تمت إضافة 250 مللي مولار سكروز إلى أغشضية YS membranes قبل التجميد. التجرية. تم تتفيذ تجرية ارتباط تجرية Scintillation Proximity لمستقبل Y البشري في أطباق بيضاء ذات 96 عين بحجم إجمالي 200 ميكرو لتر لكل عين. تم إعادة تكوين كريات مطلية من جرثومة القمح الراصة تحتوي على سائل (PerkinElmer, Waltham, MA, USA) BB في محلول 5 منظم للارتباط؛ 7/1 Ae 50 :Y2 مولار Hepes 1 مللي مولار «CaCla 5 مللي مولار 218012 ctween 20 2 70.25 ألبومين البيض pH 7.4؛ 774 Me 20 :Y5 مولار Hepes 10 Abs مولار (NaCl 0.22 مللي مولار (Ale 1.26 (KH2POs مولار Ale 0.81 «CaCla مولار ب50ع11 70.1 باسيتراسين bacitracin و70.25 ألبومين البيض pH 7.4 والخلط مع مستحضر الغشاء للحصول على تركيز نهائي 0.5 مجم كرية/ عين و3 ميكرو جم من أغشية [YT عين» 3 0 ميكرو جم من أغشية 72/ عين؛ 1 ميكرو جم من أغشية 74/ عين أو 20 ميكرو جم من أغشية 5 عين. تمت إضافة 50000 دورة بالدقيقة لكل عين من ]21[ (36-1)YY win بشري ترابطي إشضعاعي يقابل تركيز 100 بيكو مولار في تجارب ارتباط YT 172 و75. تمت إضافة 0 دورة بالدقيقة لكل من ]1[ بشري ترابطي إشعاعي تم استخدام بولي ببتيد بنكرياسي (PP) Pancreatic Polypeptide يقابل تركيز 100 بيكومولار في تجرية ارتباط 74. 5 تمت إذابة alas) المجففة بالتجميد في 0 داي Jive مسلتفوكسيد dimethyl sulfoxide (DMSO) 719 11:0 و71 حمض أسيتيك (CH3COOH) acetic acid لتخزين محاليل من
9552000 مولار Y4 Y1) و5ل7) 955200 مولار (Y2) وتم تنفيذ تخفيفات مسلسلة ) 1: 10( في محلول منظم للارتباط بتركيزات نهائية تتراوح من 10000 نانو مولار إلى 1 بيكومولار في تجارب (YT 74 و75 و1000 نانو مولار إلى 0.1 بيكومولار في التجرية 2. تم إحكام الأطباق والاحتضان عند +25 درجة مئوية لمدة 2 ساعة في هزاز ذو لوح مضبوط plate shaker عند 400 عدة بالدقيقة وبعد ذلك الفصل بالطرد المركزي عند 1500 عدة بالدقيقة لمدة 10 دقائق قبل قراءة soul على إضاءة لوح صغير وعداد luminescence counter 3G تم ترك ألواح تجرية YI Scintillation Proximity لتستقر في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة قبل القراءة. تم قياس إزاحة المركب الترابطي الإضعاعي radioligand كانخفاض في التلأّلوٌ وتم احتساب قيم ICs0 بواسطة تحليل انحدار غير خطي لمنحنيات استجابة الجرعة الجيبية sigmoidal dose تم الحصول 0 على قيم Ki لتحديد ألفة الارتباط بواسطة معادلة (Ki=ICS0/(1+[L1/Kd) Cheng-Prusoff بما في ذلك Kd ad مخصصة لمستقبل 0.556=Y1) نانو مولار؛ 0.275=Y2 نانو مولار؛ 0.111=Y4 نانو مولار؛ 0.345=Y5 نانو مولار) » تركيز مركب ترابطي إشعاعي وقيم 1050. الجدول 2: ألفة ارتباط مستقبل Y 72 71 74 75 نسبة أنسبة Ki | sb) Ki (ثنانو | Ki (تنانو | 15 (تناتو | ِ p= | مولار) مولار) مولار) مولار) do. Ra) نص أقصى اف تركيز | أقص المركب ae فغّال لذ اى Y4/Y تركيز 2 فال ل Y5/ Y2 بتيد yy 036 0.16 1.70 0.61 4.6 1.7 البشري )36-1(
97| 6 45 35 41 046 [yy بتيد (36-3) البشري 7416 2299 | 10000< 1134 950 0 247 2949 | 10000< 0.26 2 1032 229 0 102 4593 | 10000< 0.45 3 1368 650 8 221 4654 | 10000< 0.34 4 3272] 1087 9708| 10000< 1091 142 3 5293 | 10000< 0.49 9989 7942 | 10000< 1582 244 3 115 6329 | 10000< 0.40 1259 764 4 260 4282 | 10000< 0.34 10 8120 5400 10000< 173 1926] 10000< 1047 297 3 172 6040 | 10000< 0.58 13 1488 472 3 248 7814 8815 0.53 14 1010 433 2 202 4698 | 10000< 0.47 15 1629 433 2 158 5947 | 10000< 0.37 16 3792 2730 | 10000< 1115 419 3 201 5354 | 10000< 0.48 18 5739 sg99 | 10000<
1086 4730 0> 1196 139 6 93 7957 | 10000> 0.67 21 1304 365 6 135 4827 | 10000< 0.37 22 2144 10000< 2178 IE 1460 10000< 23% اد 2613 10000< 56 218 8 5809 2002 | 10000< 5697 ل ows 9068 2675 10000< 112 6| 9468 225 1894 | 10000< 0.20 32 3820 2579 | 10000<
S686 3127] 10000< 1069 357 7 132 3958 | 10000< 0.37 35 1397 4 213 4891 9233 0.35 36 1097 647 1 518 8777 | 10000< 0.80 37 1634 773 8 217 4578 | 10000< 0.28 38 157 | 1349 1 5 762 6545 | 10000< 0.49 39 1480 549 3 173 4663 | 10000< 032 40 1381 631 6 284 6217 | 10000< 0.45 41
565 9 334 7251 | 10000< 0.59 42 105] 1320 0 3 509 6404 | 10000< 0.49 43 142] 2021 3 2 470 6670 | 10000< 0.33 44 1194 651 3 228 4180| 10000< 035 45 2720 585 4 155 7209 | 10000< 0.27 46 126 | 1715 0 0 315 4288 | 10000< 025 47 9989 7942] 10000 3789 3692 | 10000< < 7 434< 8 1907 SIE) SPY 2] wwe] سك 1505 د EC I
ا HC حك لك مك اكات IC) لمات FR) لسن سس سمه EE I تعرض كل مركبات ببتيد YY من الاختراع ارتباط 772 جيد في حين ألفة الارتباط على المستقبلات Y4 1 و75 تنخفض بشكل كبير. المثال 4: دراسة الحركية الدوائية في الخنازير الصغيرة يتمثل غرض هذه الدرإسة في تحديد jee النصف في الجسم الحي للمركبات ببتيد YY بعد
الإعطاء في الوريد إلى الخنازير الصغيرة؛ أي إطالة مدتها داخل الجسم وبالتالي مدة تأثيرها. يتم تنفيذ ذلك في دراسة حركية دوائية؛ Cus يتم تحديد jee النصف النهائي للمشتق محل الاهتمام. بواسطة التعبير عمر النصف النهائي يعني بصفة عامة الفترة الزمنية التي تستغرقه إلى نصف تركيز بلازما معين» مقاس بعد طور التوزيع المبدئي initial distribution phase
0 الدراسات في الجسم al) على تقييم الحركية الدوائية في خنازير صغيرة Gottingen بعد الإعطاء داخل الوريد. الحيوانات. خنازير صغيرة Gottingen إناث» 25-15 كجم؛ مشتراه من Ellegaard Minipigs, Denmark تم تبييت الحيوانات في Animal Unit, Novo Nordisk A/S وتم الحفظ والتداول وفقاً للإجراء الطبيعي في Animal Unit بعد الحد الأدنى 2 أسووع من التأقلم تم إدخال قسطرتين
5 وربديتين مركزيتين central venous catheters في الوريد الأجوف الذنبي cava caudalis 7602 في
كل حيوان. بعد الجراحة تكون الحيوانات في حظيراتها المستقلة الطبيعية أثناء تجرب الحركية الدوائية. وزن الجسم. تم وزن الحيوانات اسبوعياً. تم منع الطعام عن الحيوانات في الصباح قبل إعطاءها الجرعة ولكن يكون لها وصول بلا قيد إلى الماء؛ تم إمداد الطعام أثناء إعطاء الجرعة.
إعطاء الببتيدات ومحاليل الجرعة .dosing solutions تم إعطاء حقنات في الوريد Intravenous injections خلال القسطرة القصيرة المركزية ccentral short catheter حيث يتم كسحها باستخدام حد أدنى 0 مل من محلول ملحي معقم sterile saline بعد الإعطاء. تم إعطاء جرعة من مادو الاختبار عند 15 نانو مول/ كجم؛ =n 3؛ في حجم 0.05 مل/ كجم. المحلول المنظم: 50 مللي مولار صوديوم فوسفات Ale 70 ¢sodium phosphate مولار كلوريد صوديوم «sodium chloride
pH Tween 80 70.05 0 7.4 أو 0 مللي مولار اتس إى بى إى أس (HEPES 72.2 جليسرول «glycerol 70.05 بولي سوريات pH «80 Polysorbate 6.5. عينات الدم والتحليل. تم سحب عينات الدم من خلال القسطرة المركزية وفقاً للجدول التالي: جرعة dy 5 15 30 45 دقيقة؛ 1 ساعة؛ 1.5 ساعة؛ 2 ساعة؛ 3 ساعات؛»؛ callus 6 ساعات»؛ 8 ساعات» 10 ساعات» 24 ساعة؛ 48 ساعة؛ 72 ساعة؛ 96 ساعة؛ 120 ساعة؛ 5 168 ساعة؛ 192 ساعة؛ 216 ساعة؛ 240 ساعة؛ 264 ساعة و288 ساعة. في اليوم 1 تم إقران القسطرات إلى أنابيب التمدد Cua cextension tubes سوف يتم إزالتها عند نهاية اليوم 1. تم سحب العينات (0.8 مل) من خلال القسطرة. تم تجميع الدم في أنابيب الاختبار التي تحتوي على محلول منظم EDTA )8 مللي مولار) و50 ميكرو لتر محلول منظم Val-Pyr (محلول منظم للتثبيت تحتوي على 3.097 جم K3EDTA مذابة في 50 مل Trasylol وتمت إضافة 0.5 مل 0 20 مللي مولار sale] 23. Val-Pyr تنظيم pH إلى 7.4). بعد كل عينة دم تم غسل القسطرة بحد أدنى 5 مل من معقم 0.9 7 NaCl و10 أى إى [IE مل هيبارين heparin تم طلب تقنية تعقيم لتجنب نمو بكتيري في القسطرة التي تزيد عن خطر تكوين تجلط في القسطرة. تم حفظ العينات على ثلج رطب حتى الطرد المركزي (10 دقائق»؛ 4 درجة مئوية؛ 1942 جم). بعد ذلك؛ تم نقل البلازما (حد أدنى 0 ميكرو لتر) فوراً إلى أنواع Micronic والحفظ عند -20 درجة مئوية حتى 5 التحليل. تم تحليل عينات البلازما بواسطة كروماتوجراف سائل Chromatography 010و آ/إكشف طيف كتلة (LC/MS) Mass Spectrometric Detection كما تم وصفه أدناه.
البيانات والنتائج. تم تحليل سمات تركيز البلازما- الزمن بواسطة تحليل الحركيات الدوائية بدون غرفة باستخدام (Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA) Phoenix تم تنفيذ الاحتسابات باستخدام قيم التركيز - الزمن المستقلة من كل حيوان. تحليل العينات تجرية كمية لعينات البلازما. تم تقييم مواد الاختبار في البلازما بواسطة كروماتوجراف تدفق مضطرب Turbulent Flow Chromatography مقترن بكروماتوجراف سائل Liquid Chromatography باستخدام كف طيف كتلة Mass Spectrometric Detection تالي (17:0/1/0/145). تسمح انتقائية الطريقة بمركبات مختلفة سيتم تحديد كميتها في إحدى العينات؛ على سبيل المثال شريط جرعات cassette dosing من أربعة مركبات لكل حيوان. تم احتساب 0 تركيزات مادة الاختبار في عينات غير معروفة باستخدام مسحة القمة كدالة من الكمية. تم تكوين رسوم معايرة تعتمد على عينات البلازما مرتفعة باستخدام ناتج التحليل بواسطة تحليل انحدار. يكون النطاق الديناميكي النمطي للتجرية هو 1 - 24000 نانو مول/ لتر. تم ضمان كفاءة الطريقة بواسطة التقييم المشترك لعينات مقارنة للجودة (QC) quality control في صور مزدوجة عند ثلاث مستويات من التركيز. تم تحضير محاليل الخام والتشغيل من نواتج التحليل في البلازما والاحتضان 5 بواسطة 37 درجة مثوية sad 1 ساعة. فصل العينة. تمت إضافة 40.0 ميكرو لتر “EDTA بلازما 160 ميكرو لتر 750 ميثانول» 71 حمض فورميك formic acid ثم التدوير والفصل بالطرد المركزي عند 14300 عدة بالدقيقة )16457 جم) عند 4 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة. تم نقل المادة الطافية إلى طبق ذو96 عين؛ (تم احتضان الأطباق مسبقاً مع 70.4 بى أس أيه BSA 37 درجة مئوية لمدة نصف ساعة). كان 0 حجم الحقن هو 25 ميكرو لتر. بالنسبة لتنظيف العينة تم استخدام عمود X 0.5) TurboFlow Cyclone 50 مم) من Thermo «Scientific, Franklin, MA, USA وتم تنفيذ فصل كروماتوجراف سائل إما على عمود Onyx x 2.0) C18 50 مم) من Phenomenex, Torrance, CA, USA تكون مواد التصفية Eluents متساوية التأثير وتوليفات تدريجية من ميثانول؛ أسيتونيتريل» Milli-Q الماء وحمض فورميك. تم 5 تنفيذ كشف انتقائي بواسطة مقياس طيف كتلة يعمل في تأيين بنموذج موجب.
تداول البيانات. تم تحليل سمات تركيز البلازما- الزمن بواسطة تحليل الحركيات الدوائية بدون غرفة باستخدام (Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA) Phoenix تم تنفيذ الاحتسابات باستخدام قيم التركيز - الزمن المستقلة من كل حيوان. الجدول 3: عمر النصف (نصف عمر الانتهاء) حة ا ال رقم المركب رقم المركب (ساعات) (ساعات) بتيد YY البشري(36-3) 32 اس ال | I IE لس I EIR aw sw w® ا I I | EI اسساتت — TT 5
يكون لمركبات ببتيد YY من الاختراع المختبرة أعمار نصف طويلة جداً بالمقارنة بعمر النصف ل بتيد YY البشري (36-3). المثال 5: دراسات الديناميكية الدوائية في فئران db/db حتى يتم تحديد التأثيرات في الجسم all للمركبات ببتيد YY على جلوكوز الدم وامتصاص الطعام في إعداد سكري؛ تم اختبار المركبات في نموذج فأري للسمنة؛ سكري )8( (db/db كما تم وصفه أدناه. تم تبييت db/db Oi ذكور بإيقاع يومي عادي (دورة ظلام 6 مساءاً إلى 6 صباحاً) وتوفر وصول بلا قيد للنظام الغذائي Ne.
Altromin عمر 13-11 أسابيع تم مطابقة الفئران لتحديد جلوكوز الدم بالإضافة إلى وزن الجسم والتقسيم على مجموعات متطابقة من 9 فثران وتبيتها 3 لكل قفص. تم 0 إعطاء hill جرعة تحت الجلد باستخدام المركب المشار إليه أو المادة ALY (50 مللي مولار Me 4070 © pH 4 مولار (Tween 80 70.05 NaCl عند حجم 2.5 مل/ كجم عند الجرعات المشار إليها عند 4 مساءاً (الزمن =0( وفي بعض التجارب تم إعطاء حقن ثاني عند الزمن =23 ساعة. تم قياس جلوكوز الدم وامتصاص طعام عند نقاط الزمن المشار إليها بعد الحقن» على سبيل المثال عند 23 ساعة )23 س) و40 ساعة (40 س) بعد الحقن. تم سحب 5 عينات الدم لجلوكوز الدم من وريد dal في أنبوب شعري مطلي coated capillary tube ب 5 ميكرو لتر هيبارين حيث يتم وضعها في أنبوب 27 باستخدام محلول نظام Biosen® )250 ميكرو لتر). تم تحليل العينات على معدة Biosen® مباشرة. تم تسجيل قياسات جلوكوز الدم (BG) Blood glucose كمتوسط المادة الناقلة المعدلة 7 جلوكوز الدم بالنسبة للمعالجة الأولية والاحتساب كما يلي: 0 71-100جلوكوز الدم(مادة ABU متوسط)-#جلوكوز الدم] حيث؛ #جلوكوز الدم<100*[جلوكوز الدم(الزمن-)/جلوكوز الدم(المعالجة الأولية)] و #جلوكوز الدم(مادة ناقلة. متوسط)- متوسط 7 ad جلوكوز الدم للمجموعة الناقلة عند الزمن t= بالنسبة للمعالجة الأولية بالمادة الناقلة. تم تسجيل امتصاص الطعام كمتوسط امتصاص الطعام لكل قفص كنسبة مئوية لمتوسط امتصاص 5 الطعام للمجموعة الناقلة للفترة الزمنية المشار إليها.
الجدول 4: التأثير على جلوكوز الدم في GE 00/00. تم تسجيل قياسات جلوكوز الدم كمتوسط
المادة الناقلة المعدلة 7 جلوكوز الدم بالنسبة للمعالجة الأولية
المركب الجرعة # التغير النسبي في جلوكوز الدم (نانو مول/ كجم) | 24-0 ساعة 40-24 h 6 ا و و
© الجدول 5: التأثير على امتصاص الطعام في Gli 00/00. تم تسجيل امتصاص الطعام كمتوسط امتصاص الطعام لكل قفص كنسبة مئوية لمتوسط امتصاص الطعام للمجموعة الناقلة للفترة الزمنية
المشار إليها.
المركب الجرعة # امتصاص الطعام النسبي (نانو مول/ كجم) | 24-0 ساعة 40-24 h ]9 I] I I # © I)
8[ 8[ 6 © تدعم تلك البيانات بشكل قوي تأثير خفض الجلوكوز بالدم وتثبيط امتصاص الطعام لمركبات ببتيد YY من الاختراع.
قائمة التتابع <110> NOVO NORDISK A/S <120> SELECTIVE PYY COMPOUNDS AND USES THEREOF > 130< 1 <160> 29 5 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS 10 <400> 1
Tyr Pro lle Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15
Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 15
Arg GIn Arg Tyr <210> 2 <211> 34
<212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 2 lle Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn 1 5 10 15 5
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg 0
Arg Tyr <210> 3 <211> 34 10 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (34)..(34) <223> AMIDATION <400> 3 lle Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin 1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin
Arg Tyr 5 <210> 4 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> 10 <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION 15 <400> 4
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 5 <211> 33 <212> PRT 5 <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 5
Arg Pro Glu Lys Pro Pro Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 1 5 10 15 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 20 25 30
Tyr <210> 6
<211> 3 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 6 10
Arg Pro Glu Lys Pro Ser Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr 15 <210> 17 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL
<220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) 5 <223> AMIDATION <400> 7
Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 10
Tyr <210> 8 <211> 33 <212> PRT 15 <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220>
<221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 8
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gin Arg 5 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 9 10 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY 15 <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION
>400< 9
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Ala Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 5
Tyr <210> 10 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL 10 <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) 5 <223> AMIDATION <400> 10
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser lle Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 11 <211> 34 5 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (34)..(34) <223> AMIDATION <400> 11
GIx Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn 15 1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser lle Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin 20 25 30
Arg Tyr
<210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> ARTIFICIAL 5 <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (34)..(34) 10 <223> AMIDATION <400> 12 lle Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin 1 5 10 15
Arg Tyr Tyr lle Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg 0 15
Arg Tyr <210> 13 <211> 33
<212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 13
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 10 1 5 10 15
Tyr Tyr lle Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 14 15 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220>
<223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION 5 <400> 14
Arg Pro Glu Lys Pro Pro Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr lle Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 10
Tyr <210> 15 <211> 33 <212> PRT 15 <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220>
<221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 15
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 5 1 5 10 15
Tyr Tyr lle Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 16 10 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY 15 <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION
<400> 6
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr lle Ser Ala Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 5
Tyr <210> 17 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL 10 <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) 5 <223> AMIDATION <400> 17
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg GIn Arg
Tyr <210> 18 <211> 33 5 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 18
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 15 1 5 10 15
Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 20 25 30
Tyr
<210> 19 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> 5 <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION 10 <400> 19
Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg GIn Arg 15
Tyr <210> 20 <211> 33
<212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 20
Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 10 1 5 10 15
Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 21 15 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220>
<223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION 5 <400> 21
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu GIn Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg GIn Arg 10
Tyr <210> 22 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL 15 <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE
<222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 22
Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu GIn Arg 1 5 10 15 5
Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 23 <211> 33 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> Amidation <400> 23
Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Glu Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg GIn Arg
Tyr 5 <210> 24 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> Amidation 5 <400> 24
Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Glu Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 25 <211> 33 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (33)..(33) <220> <221> MOD RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION 15 <400> 25
Arg Pro Glu Ala Pro Pro Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Glu Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr <210> 26 <211> 33 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MOD RES 10 <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 26
Arg Pro Glu Ala Pro Pro Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 1 5 10 15 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 20 25 30
Tyr <210> 27
<211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY 5 <220> <221> MOD RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 27 10
Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr 5 <210> 28 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MOD RES <222> (33)..(33) 5 <223> AMIDATION <400> 28
Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gin Arg 1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg 10
Tyr <210> 29 <211> 33 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220>
<221> MISC FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 29
Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu GIn Arg 5 1 5 10 15
Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gin Arg
Tyr
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- مركب ببتيد (PYY) Peptide YY YY به بحد أقصى 10 تعديلات حمض أميني amino acid بالمقارنة بببتيد YY البشري Liga) (36-3)(hPYY). human Peptide YY متوالية رقم: 2)؛ حيث يشتمل المركب ببتيد Peptide YY YY على (i ليسين 178102 عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 0 من ببتيد YY البشري human Peptide YY Liga) )36-1( 5 متوالية رقم: 1)؛ (ii تريبتوفان tryptophan عند الموقع المقابل للموقع 30 من ببتيد YY البشري human Peptide Liga) (36-1) YY متوالية رقم: 1)؛ (iii ليوسين leucine عند الموقع المقابل للموقع 31 من ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-1) (هوية متوالية رقم: ١)؛ (iv 0 تيروسين tyrosine عند الموقع المقابل للموقع 28 من ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-1) (هوبة متوالية رقم: 1) و/ أو أيزو ليوسين isoleucine عند الموقع المقابل للموقع 22 من ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ و (v مجموعة تعديل modifying group مرتبطة بمجموعة الإبسيلون أمينو epsilon amino من الليسين Tysine المذكورة عند الموقع المقابل للموقع 7 أو 0 من ببتيد YY البشري human Peptide YY 5 (36-1) (هوية متوالية رقم: 1)؛ Cua يتم تعريف مجموعة التعديل modifying group المذكورة بواسطة =A-[B]-C أو A-[B]-C- «[]» حيث —A تكون منتقاة من 1 Chem. و2 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 HO3S-(CH2)q-CO-* :Chem.2 20 حيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-14« وو هي عدد صحيح في النطاق 17-15( 3- هي 3 Chem. ¥[NH-CH(COOH)-(CHz)2-CO-]-* :Chem. 3 ay عدد صحيح في النطاق 3-1 « هي عدد صحيح في النطاق 53-1©- تكون غائبة أو منتقاة من 4 Chem. و5 Chem. :Chem. 4 *-و[-00-(0112)-0-.[02(2)-0]-002(2)-1111] * *[INH-(CH2)y-CO-]x-* :Chem. 5 حيث و هي عدد صحيح في النطاق ]30 + هي عدد صحيح في النطاق 3m] 0 هي عدد صحيح في النطاق 4-1؛ » هي عدد صحيح في النطاق 7-3 و3 هي عدد صحيح في النطاق 3-1 حيث * تشير إلى نقطة الارتباط وحيث BA و© تكون متداخلة عن طريق روابط الأميد amide bonds وفي المتوالية المشار لها عن طريق نقاط الارتباط المذكورة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً «pharmaceutically acceptable salt أميد camide أو إستر ester من مركب ببتيد Peptide YY YY 10 المذكور؛ وحيث إذا كانت مجموعة التعديل modifying group هي ¢A-B-C-B © لا يمكن أن تكون غائبة. 2- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث —A تكون منتقاة من 1 Chem. و2 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem.1 15 ع ؛: HO3S-(CH2)-CO-* وحيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-16» وو هي 15. 3- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث م- هي 1 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 20 وحيث p هي عدد صحيح في النطاق 18-14 4- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1؛ Cus م- هي 1 Chem. «HOOC-(CH2),-CO-* :Chem. 1 وحيث « هي عدد صحيح في النطاق 18-165- مركب ببتيد YY وفقاً لعنصر الحماية Cua] 8- هي 3 .0670 ¥[NH-CH(COOH)-(CH2)>-CO-]-* :Chem. 3 r هي عدد صحيح في النطاق 2-1؛ 3< هي عدد صحيح في النطاق 2-16— مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ©- تكون غائبة أو منتقاة من Chem. 4a و52 Chem. *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]o-* :Chem. 4a *[NH-(CH2)5-CO-]x-* :Chem. 5au Cua 10 هي عدد صحيح في النطاق 4-1 وخر هي عدد صحيح في النطاق 3-1 7- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث المواضع المقابلة للمواضع 1 و2 من ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة.5 8- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1 Cus المواضع المقابلة للمواضع 3-1 من ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة. 9- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث المواضع المقابلة للمواضع 3-1 من ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-1) (هوية متوالية رقم: 1) تكون غائبة؛ وحيث0 المركب ببتيد Peptide YY YY يشتمل أيضاً على مجموعة استبدال بطرف N-terminal N csubstituent حيث مجموعة الاستبدال بطرف N-terminal substituent N هي مجموعة ألكوكسي alkoxy تشتمل ما يصل إلى 12 ذرة كربون carbon 0- مركب ببتيد Peptide YY YY وفقاً لعنصر الحماية 1 منتقى مما يلي:5 »الإبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي -4-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو)- بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-<Arg4]—carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)-butanoyl]amino]butanoyl] تومل [Leu31 11030 «Tyr28 58 ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-3) (المركب 1(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-8!(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل «Tyr28 «GInl18 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 2(¢ —3)—{4-UIIN ميثيل sb IN- (ails -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- (36-4)hPYY[Leu31 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 <Lys7 «Arg4]-ethoxylethoxy]acetyl] (المركب 3)؛ 5 «الألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟[إبسيلون-6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [sued مكسساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- «Arg4]-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl تومل «Tyr28 «GInl8 «Pro9 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 4(¢ 0 «للفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- 18 [إبسيلون-47-[2-[211-2[1-2-[54(1-21-2)-4-كربوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]Jamino]butanoylJamino]-ethoxy]ethoxy]- «<Arg4]—acetyl]amino]ethoxyJethoxylacetyl] 5 تومل [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «Glnl8 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 5(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي - بنتا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-<Arg4]—carboxy-4-(15-carboxy-pentadecanoylamino)butanoyl] تومل «Tyr28 «GInl18 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 6(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- 77 (إبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -4-(19-كربوكسي - نونا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(19-carboxy-nonadecanoylamino)butanoyl] 5 تومل «Tyr28 «GInl8 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 7(¢ WIN -4{-—)3= ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كربوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- <Argd]-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] 0 تومل «GIn18 [Leu31 ¢Trp30 «Tyr28 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 8(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- ١ (إبسيلون-7)-[(54)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوكسا ديكاتنويل - أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Argd]—carboxy-4-(16-sulfohexadecanoyl-amino)butanoyl] 7وسماآ» «Tyr28 «GInl18 [Leu31 «Trp30 5 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 9(¢ IN -3)—{4= ميثيل بيوتانويل)-8لإبسيلون-7)-6-[[(584)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي -نونا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] [sued مكساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxy- nonadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl - العف تومل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 [Leu3l 0 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 10(¢ —3)—{4-LalN ميقيل بيوتانويل)-؟ا(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4- كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- «GIn18 «Pro9 «Lys7 «Arg4]—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl] [Leu31 «Trp30 «Tyr28 5 ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-4) (المركب 11(¢ —3)—{4-LalN ميقيل بيوتانويل)-؟ا(إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4- كريوكسي -4-(19-كربوكسي نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-«GIn18 <«Pro9 تومل «Arg4]-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]¢(12 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28—3)—{4-UIIN ميثيل sb IN- (ails -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي5 -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]-إيثوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-YY ببتيد [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «Glnl8 تومل قي <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(13 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري 10GIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -17(إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي-4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]-إيثوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- 5YY ببتيد [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thr9 تومل <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl]¢(14 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -3(-)4- WINN{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia «GIn18 «Thr13 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 0¢(15 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 ¢Trp30 «Tyr28—3)—{4-UIIN ميثيل sb IN- (ails -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي-4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]-إيثوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 5carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-YY ببتيد [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Thrl3 <Lys7 <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl]¢(16 (المركب (36—4) human Peptide YY البشريلألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل قلملف <Ala24 [Leu31 «Trp30 «Tyr28 ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-4) (المركب 17)؛ =3)-{4-WIN 5 ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] تومل «GInl8 1624 [Leu31 «Trp30 «Tyr28 ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-4) (المركب 18(¢ IN -3)—{4= ميثيل بيوتانويل)-8لإبسيلون-7)-6-[[(584)-4-كريوكسي -4-(19-كريوكسي Lig= 0 ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] [sual مكساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(19-carboxy- «Argd]—-nonadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl تومل «Tyr28 124 «GInl8 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 19(¢ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون- 6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل (sued بيوتانويل] [sued مكسساتويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- «Arg4]-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl تومل «Tyr28 124 «GInl8 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 20(¢ أله ا-4)-)-(3- ميثيل بيوتانويل)- ؟الإبسيلون-17-[211-2[1-21-2-[54(1-21-2)-4- 0 كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon- 73-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- heptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]Jamino]ethoxy]ethoxy]acetyl [Leu31l 1:10:30 128 «GInl8 «Pro9 <Lys7 «Argd]-] ببتيد YY البشري human PeptideYY 5 )36-4( (لمركب 21( IN -4)- أسيتيل» 7الإبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو)- بيوتاتويل] N{Alpha-4}-acetyl, N{Epsilon-7 }-[(4S)-4-carboxy-4-(17-«Trp30 «Tyr28 1624 «GInl8 تومل «Arg4]-carboxyheptadecanoylamino)-butanoyl]¢(22 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31الإبسيلون - 47-[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتاديكانويل أمينو)- بيوتانويل] أمينو] بيوتاتويل] N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)-butanoyl]amino]butanoyl] 5 تومل[Leu31 ¢Trp30 1622 58 ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-3) (المركب¢(23"الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويلأمينو)- بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل]N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)- 0 «Lys7 «Arg4]-butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] (المركب (36-3) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 1622 5824(¢ لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- «GInl8 <Lys7 <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 116222 [Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 25(¢ »الألفا-4)-(3- ميثيل S50 Sd (S4) 121212112121 21 {7 Css IN= (a silisas -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] أمينو]- [Sel 0 إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- [Leu31 «Trp30 <Ile22 «GInl8 «Lys7 ¢Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] ببتيد YY البشري (36—4)human Peptide YY (المركب 26(¢ =3)-{4-WIN 5 ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي - Lia ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-«GIn18 «Pro9 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl]¢(27 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 1030 2)»؛—3)—{4-UIIN ميثيل sb IN- (ails -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي-4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل]5 أمينو]- [Soil إيثوؤكسي] أسيتيل] أمينو] إيتؤكسي] [Sil أسيتيل] Ni alpha-4}-3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]Jamino]butanoyl]amino]-dle22 «GInl8 <Lys7 «Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]¢(28 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 -4-)54([-4- ميقيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي —3)-{4-UIIN 0كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-116222 «GInl8 تومل «Arg4]—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl][Leu31 «Trp30 «Tyr28 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 29)؛ «لألها-4)-(3- ميثيل بيوتانويل) -؟1(إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[54(1)-4-كريوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoylJamino]butanoyl]amino]- dle22 «GInl8 <«Lys7 «Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] 0 ¢(30 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي sb IN- (ails ميثيل —3)—{4-UIIN -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- إيثوكسي] إينوكسي] أسيتيل] [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 5 carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 22ع1» «Glnl8 تومل ¢<Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(31 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YYميثيل بيوتانويل)-17[إبسيلون-6-47-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -3(-)4- WIN N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)- مكسساتويل [sued -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- «Tyr28 122 «GInl8 تومل «Arg4]-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl ¢(32 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 5 -4-)54([-4- بيوتانويل)-؟الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي (Lise =3)~{4- LAIN N{alpha-4}-(3- كريوكسي -4-(19-كريوكسي نونا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتاتويل] Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(19- 116222 6018 تومل «Arg4]—-carboxynonadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl] (المركب 33)؛ )36-4( human Peptide YY البشري YY 031م]] ببتيد «Trp30 «Tyr28 0 - -4-(17-كريوكسي aS SA (SA) HT = ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون -3(-)4- WIN N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia 116222 «GInl8 <Lys7 <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 4 ‘(34 5 - ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -3(-)4- WIN N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia «GIn22 «GInl8 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] ¢(35 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 ميثيل بيوتانويل)-؟1(ابسيلون-47-[2-[2-[211-2-[2-[2-[54(1)-4-كربوكسي —3)-4-WIN 0 [sisal -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- إيثوكسي] إينوكسي] أسيتيل] [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- [Leu31l 1030 128 ¢GIn22 «GInl8 تومل «Arg4]—amino]ethoxylethoxylacetyl] 5 ¢(36 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيدألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون -47-[2-[2[1-2-[21-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]- 3«GIn22 «GInl8 تومل «Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(37 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 ميثيل بيوتانويل) -17(إبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي -3(-)4- GIN -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]-N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] 0 [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]- YY ببتيد [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 <Lys7 <Argd]—ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(38 (المركب (36—4) human Peptide YY البشري«ألفا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1(إبسيلون -47-[2-[21-2[1-2-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -4-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتانويل]- أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy- 4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl]-«GIn18 «Lys7 «Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxylacetyl] 0 (المركب (36-4) human Peptide YY البري YY ببتيد [Leu31 11030 ¢Tyr28 «Val22 ¢(39 - ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -3(-)4- WIN N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia«Val22 «GInl18 <Lys7 <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 5 ¢(40 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 -4-)54([-4- ميثيل بيوتانويل)- (17[إبسيلون - 47-[(54)-4-كريوكسي -3(-)-)4- WIN N{alpha-4}-}- كريوكسي -4-(17-كريوكسي -هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] بيوتاتويل] (3-Methylbutanoyl)-(N{Epsilon-7 }-[(4S)-4-carboxy-4-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy-«Tyr28 «Val22 «GInl8 تمل <Arg4]—heptadecanoylamino)butanoyl]amino]butanoyl][Leu31 «Trp30 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-4( (المركب 41)؛لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia«GIn18 («Thr9 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 5¢(42 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia«GIn18 تومل فنطكى <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] (المركب )36-4( human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 1028 «GIn22 10¢(43لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia«GIn18 تومل فنطكى <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] (المركب )36-4( human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 «Val22 5«(44- ميثيل بيوتانويل)-17(إبسيلون -47-[(54)-4-كربوكسي -4-(17-كريوكسي —3)—{4-GlINN{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia«GIn18 «Thrl3 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] (المركب (36—4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 «GIn22 20¢(45S50 Sd (S4) 121212112121 21 {7 Css IN= (a silisas »الألفا-4)-(3- ميثيل-4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو]-إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 5carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-amino]-<Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl] تومل قلتطك «Trp30 1128 «Val22 «GInl8 031م1]ببتيد YY البشري human Peptide YY (36-4) (المركب 46)؛لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia«GIn18 «Thr13 تومل <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] 5[Leu31 «Trp30 «Tyr28 «Val22 ببتيد YY البشري human Peptide YY )36—4( (المركب«(47- ميثيل بيوتانويل)- 77 (إبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -4-(19-كربوكسي -3(-)4- WINنونا ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(19-carboxy-nonadecanoylamino)butanoyl] 0 تومل «Tyr28 «GInl8¢(48 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30لألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-7الإبسيلون -47-[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي -N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتانويل] Lia116222 «GInl8 <Lys7 <Arg4]—carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl] ¢(49 (المركب (36-4) human Peptide YY البشري YY ببتيد [Leu31 «Trp30 «Tyr28 5الفا -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)- 18 (إبسيلون-410-[(54)-4-كربوكسي -21-2[1-211-4-[[54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثؤكسي]إيتوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)-4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] ~~ 20(36-4) YY ببتيد —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 ¢«Glu22 «Glnl8 «Lys10 «Arg4](المركب 50)؛أل ا-4-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون-110-[2[1-21-2-[54([1-21-21-21)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- [sual إيتوكسي] إيثتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]-—[Leu31 «Trp30 «Tyr28 22ن61» «GInl8 <Lys10 «Argd]-amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]ببتيد (36-4)YY (المركب 51)؛أل ا-44)-(3- ميثيل بيوتاتويل)- 18 لإبسيلون -410-[21-2[1-21-2-[54(1-21-2)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو]- إيثتوكسي] إيثتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-«Trp30 «Tyr28 «Glu23 «GInl8 «Lysl0 <Arg4]—ethoxy]ethoxy]acetyl] 16031]-ببتيد(36-4)YY (المركب 52)؛0 «زلفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟الإبسيلون -410-[(54)-4-كريوكسي -2[1-211-4-[2- [[54)-4-كربوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [asl إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl]«Trp30 «Tyr28 ¢«Glu23 «Glnl8 «Lys10 «Argd] 5 031م.]]-ببتيد (36-4)YY (المركب 53(¢ WN -3)~{4— ميثيل بيوتانويل)- 18 (إبسيلون-410-[(54)-4-كريوكسي -211-4-[2-[2- [[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] [Sil إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethox y]-acetyl]amino]butanoyl] ~~ 20 (المركب (36-4)YY 031م]1]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 ¢«Glu22 «GInl8 ¢Lys10 وم «Argd] ¢(54 ميثيل بيوتانويل)-؟(إبسيلون-47-[(54)-4-كربوكسي -4-(16-سلفوكسا —3)—{4-UIIN N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- ديكانويل أمينو) بيوتاتويل]«Tyr28 «GInl8 تومل «Arg4]—carboxy-4-(16-sulfohexadecanoylamino)butanoyl] 5 ¢(55 (المركب (36-4)YY 031م.]]-ببتيد «Trp30WIN -3)—{4— ميثيل بيوتانويل)- ؟لإبسيلون-410-[(54)-4- كربوكسي -21-2[1-2[1-4- [[64)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوؤكسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- —carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] 5 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 ¢Lys10 «Pro9 «Argd] 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 56(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- «Lys7 «Arg4]-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxyJethoxylacetyl] 0 «Trp30 «Tyr28 «Val22 «GInl8 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 57(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-11لإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(15- كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(15- «Lys7 «Argd]—carboxypentadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxylacetyl] 15 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 031م1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 58(¢ WIN -3)—{4— ميثيل بيوتانويل)- ؟لإبسيلون-410-[(54)-4- كربوكسي -21-2[1-2[1-4- [[64)-4-كريوكسي -4-(17-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوؤكسي] إيثوكسي]- أسيتيل] أمينو] بيوتانويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)- 4-carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 0 —carboxyheptadecanoylamino)butanoylJamino]ethoxy]ethoxy]-acetyl]amino]butanoyl] ¢Trp30 «Tyr28 ¢«GInl8 «Lys10 ¢Argd] 031م1]-ببتيد (36-4)-YY (المركب 59(¢ WIN -4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17- كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [ginal إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3- Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17- 5 «Lys7 «Argd]—carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethox y]acetyl] «Trp30 «Tyr28 ¢<Ala24 «GInl8 031م]1]-ببتيد (36-4)YY (المركب 60)؛ازألفا-4)-(3- ميثيل بيوتانويل)-8لإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[2-[2-[54(1)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] [inal إيثتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو] إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(15- carboxypentadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- 5¢<Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] تومل «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Pro9 1.2031]- ببتيد(36-4)-YY (المركب 61)؛-13(-4- ميثيل بيوتانويل)-؟1[إبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -3(-)4- WINكريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(13- 0 «GIn18 تومل ¢Argd4]-carboxytridecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] (المركب 62)؛ (36-4)YY 031م]1]-ببتيد «Trp30 «Tyr28—3)—{4-UIIN ميثيل sb IN- (ails -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي -4-(15-كريوكسي بنتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو]N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- إيتوكسي] إينوكسي] أسيتيل] 15 [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(15- carboxypentadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ai [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «GInl8 توما ¢Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] (المركب 63)؛ (36-3)YY=3)-{4-WlIN "١ 0 ميثيل بيوتانويل)- ؟الإبسيلون-17-[21-2[1-21-2-[2[1-21-21-211-21-2- [2-[2-[[(54)-4-كريوكسي -4-(17-كريوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو]- إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2- [[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butanoyl]amino]- 5 ethoxyJethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]e [1603]-ببتيد 11030 «Tyr28 «GInl8 «Pro9 تومل «Arg4]—thoxy]ethoxy]acetyl] (المركب 65)؛ (36-4)YY—3)—{4-UIIN ميثيل بيوتانويل)-8الإبسيلون -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو] إيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] -2[[-2[-2[-2[-} N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- sulfohexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxylethoxylacetyl]- 5 ببتيد -]1.2031 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 «Pro9 تومل ¢<Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(66 (المركب (36-4)YY -16(-4- ميثيل بيوتانويل)-1لإبسيلون-47-[2-[2-[2-[[(54)-4-كربوكسي -3(-)4- WIN N{alpha-4}-(3- سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيتوكسي] أسيتيل] Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- 0 «GIn18 «Lys7 <Argd]-sulfohexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxyJethoxyJacetyl] (المركب 67)؛ (36-4)YY 031م]1]-ببتيد «Trp30 «Tyr28 -47-[2-[2-[2-[21-[21-2-[54(1)-4-كريوكسي sb IN- (ails ميثيل —3)—{4-UIIN -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيتوكسي] إيثوكسي] أسيتيل]- أمينو] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[2-[2-[2-[[2- بإيثوكسي] إيثوكسي] أسيتيل] 5 [2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- sulfohexadecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]- ai [Leu3l «Trp30 «Tyr28 «GInl8 توما ¢Arg4]—amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] ¢(68 (المركب (36-4)YY -2[-2[-211-4- ميثيل بيوتانويل)-؟1لإبسيلون-410-[(54)-4-كريوكسي =3)-{4-UIN 0 [[54)-4-كربوكسي -4-(16-سلفوهكسا ديكانويل أمينو) بيوتانويل] أمينو] إيثوكسي]- إيثوكسي] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-10}-[(4S)-4- أسيتيل] أمينو] بيوتاتويل] carboxy-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(16- —sulfohexadecanoylamino)butanoylJamino]ethoxy]-ethoxy]acetyl]amino]butanoyl]¢Argd] 5 ومس ¢Trp30 «Tyr28 ¢«GInl8 <Lysl0 031م1]-ببتيد (36-4)-YY (المركب 69)؛ WIN -3)—{4— ميثيل بيوتانويل)-17لإبسيلون-47-[(54)-4-كريوكسي -4-(13-كريوكسي تراي ديكانويل أمينو) بيوتاتويل] N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-[(4S)-4- <Arg4]—carboxy-4-(13-carboxytridecanoylamino)butanoyl] تومل «GIn18 «Pro9 ~[Leu31 «Trp30 «Tyr28 و NN/{alpha-4 }-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxy-4-(13- «Argd4]-carboxytridecanoylamino)butanoyl]amino]ethoxy]ethoxy]acetyl] تومل Pro9 —[Leu31 «Trp30 «Tyr28 «GInl8 51. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد Peptide YY YY طبقاً لعنصر الحماية 1؛ excipient Elms مقبول صيدلانياً أو سواغات excipient مقبولة صيدلانياً.12. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد Peptide YY YY طبقاً لعنصر الحماية 10 وسواغ excipient مقبول صيدلانياً أو سواغات excipients مقبولة صيدلانياً.3. مركب ببتيد Peptide YY YY طبقاً لعنصر الحماية 1 المشتمل على ae عند الحد الأقصى له من 10 تعديلات على الحمض الأميني بالمقارنة مع ببتيد YY البشري human Peptide YY 5 (3- 36( ) المتوالية بهوية )248( حيث يشتمل المركب Peptide YY YY iin على (i لايسين leucine عند الموضع المناظر للموضع 7 من ببتيد YY البشري human Peptide YY ( 36-1) (متولية بهوية رقم: ١)؛ (ii تريتوفان tryptophan عند الموضع المناظر للموضع 30 من ببتيد YY البشري human Peptide YY 0 (36-1) (متوالية بهوية رقم: 1)؛ (iid ليوسين Jeucine عند الموضع المناظر للموضع 31 من ببتيد YY البشري human Peptide YY )36-1( (متوالية بهوية رقم: 1)؛ (iv تيروسين tyrosine عند الموضع المناظر للموضع 28 من ببتيد YY البشري human Peptide YY ( 36-1) (متوالية بهوية رقم: 1)؛ و(v مجموعة معدلة مرتبطة مع مجموعة أمينية من إبسيلون epsilon amino group من اللايسين Iysine المذكور عند موضع مناظر للموضع 7 من ببتيد YY البشري human Peptide YY ( 1- 36( (متوالية بهوية رقم: 1( حيث يتم تعريف المجموعة المعدلة من خلال ¢A-[BJr-C- حيث - هي 1 ع HOOC-(CH2)p-CO-* :Chem. 1 وحيث p عبارة عن عدد صحيح في مدى من 18-14( 3- عبارة عن 3 Chem. :Chem. 3 *-[-0112(2-00)-(1111-011)000011]*وحيث « Ble عن عدد صحيح في مدى من 3-1؛ و ©- تم اختيارها من 5Chem. *[NH-(CH2)v-CO-]x-* :Chem. 5 حيث تكون Ble v عن عدد صحيح في مدى من 6-4؛ وتكون x عبارة عن عدد صحيح في مدى من 3-15 حيث تشير * إلى نقاط الريط» وحيث أن BA و © مرتبطة بصورة داخلية من خلال روابط أميد amide bonds وفي المتوالية الموضحة من خلال النقطة المذكورة للريط؛ أو الملح المقبول صيدلانياً أو الأميد amide أو الإستر ester من مركب ببتيد Peptide YY YY المذكور.4- مركب ببتيد IN Peptide YY YY ألفا -44-(3- ميثيل بيوتانويل IN=( إبسيلون -] كربوكسي -4-(17- كربوكسي - هيبتا ديكانويل أمينو ) بيوتانويل ] أمينو -57-44(1-6-4+7 0 البشري YY ببتيد Leu31] «Trp30 «Tyr28 «GInl8 09؛ ¢«Lys7 ¢Argd]— هيكسانويل N{alpha-4}-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7 }-6-[[(4S)-4- (human Peptide YY carboxy-4-(17-carboxy-heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl-(4 المركب ) [Argd,Lys7,Pro9,GIn18,Tyr28, Trp30,Leu311hPYY (4-36)5. مركب ببتيد YY YY عهنامهطمن WI IN -44-(3- ميثيل بيوتانويل IN=( إبسيلون - 6-7-[(44-(5- كريوكسي -4-(17- كربوكسي - هيبتا ديكانويل أمينو ) بيوتانويل ] أمينو ] هيكسانويل - [كوعف «Lys7 قلماف 1624 N{alpha- (Leu31]hPYY(4-36 «Trp30 «Tyr28 41-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl-[Arg4,Lys7,GIn18,1le24,Tyr28, 5 Trp30,Leu31]hPYY ( المركب 20(6-». مركب ببتيد WIN Peptide YY YY -44)-(3- ميثيل بيوتانويل )-11( إبسيلون - 6-7-[[(44-(5- كربوكسي -4-(17- كربوكسي - هيبتا ديكانويل أمينو ) بيوتانويل ] أمينو ] 0 هكساتريل N{alpha- (Leu31]hPYY(4-36 «Trp30 «Tyr28 1622 «GInl8 «Lys7 ¢Argd]- 41-(3-Methylbutanoyl)-N{Epsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxy-4-(17-carboxy- heptadecanoylamino)butanoyl]amino]hexanoyl-[Arg4,Lys7,GIn18,11e22, Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY ( المركب 32).17. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد YY YY ع010م08طبقاً لعنصر الحماية 13؛ وسواغ excipient مقبول صيدلانياً أو سواغات excipients مقبولة صيدلانياً. 8 تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد Peptide YY YY طبقاً لعنصر الحماية 14( وسواغ excipient مقبول صيدلانياً أو سواغات excipients مقبولة صيدلانياً.9. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد Peptide YY YY طبقاً لعنصر الحماية 15؛ وسواغ excipient مقبول صيدلانياً أو سواغات excipients مقبولة صيدلانياً.0. تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ببتيد Peptide YY YY طبقاً لعنصر الحماية 16( 5 وسواغ excipient مقبول صيدلانياً أو سواغات excipients مقبولة صيدلانياً.لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15171785 | 2015-06-12 | ||
| PCT/EP2016/063429 WO2016198682A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-06-13 | Selective pyy compounds and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517390445B1 true SA517390445B1 (ar) | 2020-12-21 |
Family
ID=53404384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390445A SA517390445B1 (ar) | 2015-06-12 | 2017-11-30 | مركبات ببتيد yy انتقائية واستخداماتها |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10005824B2 (ar) |
| EP (1) | EP3307768A1 (ar) |
| JP (1) | JP6731958B2 (ar) |
| KR (1) | KR102476550B1 (ar) |
| CN (1) | CN107849110B (ar) |
| AR (1) | AR104984A1 (ar) |
| AU (1) | AU2016275735B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017025108A2 (ar) |
| CA (1) | CA2988500A1 (ar) |
| IL (1) | IL255781B (ar) |
| MA (1) | MA43205A (ar) |
| MX (1) | MX2017015105A (ar) |
| MY (1) | MY187047A (ar) |
| RU (1) | RU2726777C2 (ar) |
| SA (1) | SA517390445B1 (ar) |
| TW (1) | TWI694082B (ar) |
| WO (1) | WO2016198682A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201707782B (ar) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2011343190B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-12-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
| US10933120B2 (en) | 2012-03-22 | 2021-03-02 | Novo Nordisk A/S | Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof |
| RS59026B1 (sr) | 2013-11-15 | 2019-08-30 | Novo Nordisk As | Selektivna pyy jedinjenja i njihova upotreba |
| WO2015071356A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Novo Nordisk A/S | Hpyy(1 -36) having a beta-homoarginine substitution at position 35 |
| EP3468385A4 (en) | 2016-06-14 | 2020-02-26 | PureCircle USA Inc. | STEVIOL GLYCOSIDE COMPOSITIONS, PRODUCTION METHODS AND USES |
| TWI804571B (zh) | 2018-02-02 | 2023-06-11 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑及n-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
| TWI749381B (zh) | 2018-11-01 | 2021-12-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 蛋白質酪胺酸-酪胺酸類似物及其使用方法 |
| EP3883636A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| CN114206375A (zh) * | 2019-08-07 | 2022-03-18 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含pyy化合物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 |
| JP2023500895A (ja) | 2019-11-11 | 2023-01-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｎｐｙ２受容体アゴニスト |
| EP4309722A2 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-24 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| KR20230045088A (ko) | 2020-08-07 | 2023-04-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 가용성 npy2 수용체 작용제 |
| AU2022210988B9 (en) | 2021-01-20 | 2024-02-22 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders |
| EP4299057A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| EP4180060A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| WO2023084118A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| EP4299052A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and a permeation enhancer |
| EP4299071A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-03 | Adocia | Compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| US20240091318A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-03-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08510205A (ja) | 1993-03-29 | 1996-10-29 | ユニバーシティ オブ シンシナティ | Ｙｙペプチドのアナログとその用途 |
| US5574010A (en) | 1994-11-14 | 1996-11-12 | The Regents Of The University Of California | Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof |
| CA2271788A1 (en) | 1996-11-13 | 1998-05-22 | University Of Cincinnati | Analogs of peptide yy and uses thereof |
| EP0908515A3 (en) | 1997-09-16 | 2000-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pancreatic polypeptide |
| US6046167A (en) | 1998-03-25 | 2000-04-04 | University Of Cincinnati | Peptide YY analogs |
| JP2002517483A (ja) | 1998-06-08 | 2002-06-18 | シェーリング コーポレイション | 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト |
| US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
| RU2275207C2 (ru) | 2000-12-14 | 2006-04-27 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способ снижения доступности питательного вещества, способ подавления аппетита |
| US6589938B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-08 | National University Of Singapore | Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders |
| DE60230818D1 (de) | 2001-09-24 | 2009-02-26 | Imp Innovations Ltd | Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit |
| US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| US7811989B2 (en) | 2003-01-17 | 2010-10-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Peptide YY analogs |
| US7572581B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-08-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator nucleotide-related methods and systems |
| CN100444898C (zh) | 2003-09-19 | 2008-12-24 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
| EP1670515A2 (en) | 2003-09-19 | 2006-06-21 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
| TW200522976A (en) | 2003-09-19 | 2005-07-16 | Novo Nordisk As | Novel plasma protein affinity tags |
| CN101665538A (zh) | 2003-12-18 | 2010-03-10 | 诺沃挪第克公司 | 与白蛋白样物质相连的新glp-1类似物 |
| EP1789440A4 (en) | 2004-02-11 | 2008-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | REASONS FOR THE FAMILY OF PANCREATIC POLYPEPTIDES AND POLYPEPTIDES CONTAINING THEM |
| JP2007525495A (ja) | 2004-02-11 | 2007-09-06 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 選択可能な特性を有するハイブリッドポリペプチド |
| CN1933848A (zh) | 2004-03-17 | 2007-03-21 | 7Tm制药联合股份有限公司 | 用于治疗性干预的y2选择性受体激动剂 |
| MXPA06010345A (es) | 2004-03-17 | 2007-06-19 | 7Tm Pharma As | Agonistas de receptor selectivo de y4 para intervenciones terapeuticas. |
| MXPA06010347A (es) | 2004-03-17 | 2007-06-19 | 7Tm Pharma As | Agonistas de receptor selectivo de y2 para intervenciones terapeuticas. |
| GB2427550B (en) | 2004-03-17 | 2007-05-30 | 7Tm Pharma As | Y2/Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions |
| GB0412181D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| KR20070029247A (ko) | 2004-07-08 | 2007-03-13 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 폴리펩티드 연장 태그 |
| WO2006020207A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-02-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
| AU2005271242B9 (en) * | 2004-08-12 | 2012-04-12 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds |
| WO2006049681A2 (en) | 2004-08-30 | 2006-05-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Selective neuropeptide y2 receptor agonists |
| US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
| GB0504857D0 (en) | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| US20090054326A1 (en) | 2005-07-11 | 2009-02-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy |
| JP2009501755A (ja) | 2005-07-18 | 2009-01-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 肥満の治療に使用される新規ペプチド |
| CA2617649A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| JP2009508885A (ja) | 2005-09-21 | 2009-03-05 | ７ティーエム ファーマ エイ／エス | 治療的介入のためのｙ４選択性レセプターアゴニスト |
| AU2005337101A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-04-12 | 7Tm Pharma A/S | Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions |
| ES2381497T3 (es) | 2005-12-07 | 2012-05-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas del receptor del neuropéptido-2 |
| WO2007068718A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide protracting tags |
| US20070197445A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-08-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
| JP5412273B2 (ja) | 2006-03-21 | 2014-02-12 | アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用 |
| GB0613196D0 (en) | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| CN101511380B (zh) * | 2006-07-11 | 2012-12-12 | 昌达生物科技公司 | 用于持续释放递送肽的药物组合物 |
| GB0621973D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Philogen Spa | Binding molecules and uses thereof |
| US20090099074A1 (en) | 2007-01-10 | 2009-04-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Modulating food intake |
| EP2101822A2 (en) | 2007-01-18 | 2009-09-23 | Novo Nordisk A/S | Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity |
| US20100016237A1 (en) | 2007-01-18 | 2010-01-21 | Novo Nordisk A/S | Novel Peptides for Use in the Treatment of Obesity |
| GB0708226D0 (en) | 2007-04-27 | 2007-06-06 | 7Tm Pharma As | Y-receptor agonists |
| US20100279930A1 (en) | 2007-07-09 | 2010-11-04 | Stephen Robert Bloom | Human pancreatic polypeptide (hpp) analogues and their effects on feeding behaviour |
| WO2009030771A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
| EP2187911A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Mondobiotech Laboratories AG | Use of peptide yy, alone or in combination with glucagon-like peptide, for use in medicine |
| US8598314B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| MX2010011845A (es) * | 2008-05-16 | 2010-11-22 | Novo Nordisk As | Agonistas del receptor y2 y/o y4 de larga accion. |
| US8299023B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists |
| GB0817067D0 (en) | 2008-09-18 | 2008-10-22 | 7Tm Pharma As | Intestinal treatment |
| WO2010052144A2 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof |
| UA102432C2 (ru) | 2009-02-20 | 2013-07-10 | Іпсен Фарма С.А.С. | Цитотоксичные конъюгаты с соединением, которое связывает рецептор нейропептиду y |
| EP2477643A1 (en) * | 2009-09-18 | 2012-07-25 | Novo Nordisk A/S | Long-acting y2 receptor agonists |
| IN2012DN03042A (ar) | 2009-10-13 | 2015-07-31 | Hoffmann La Roche | |
| US20130096055A1 (en) | 2009-11-13 | 2013-04-18 | Novo Nordisk A/S | Long-acting y2 receptor agonists |
| WO2011131646A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Novo Nordisk A/S | Long-acting gastrin derivatives |
| GB201101459D0 (en) | 2011-01-27 | 2011-03-16 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and thier effects on fedding behaviour |
| EP2855517A1 (en) | 2012-05-29 | 2015-04-08 | Novo Nordisk A/S | Pancreatic polypeptide compounds and use |
| ES2732291T3 (es) | 2013-05-02 | 2019-11-21 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Péptidos terapéuticos |
| RS59026B1 (sr) * | 2013-11-15 | 2019-08-30 | Novo Nordisk As | Selektivna pyy jedinjenja i njihova upotreba |
| WO2015071356A1 (en) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Novo Nordisk A/S | Hpyy(1 -36) having a beta-homoarginine substitution at position 35 |
-
2016
- 2016-06-13 TW TW105118511A patent/TWI694082B/zh active
- 2016-06-13 MA MA043205A patent/MA43205A/fr unknown
- 2016-06-13 BR BR112017025108A patent/BR112017025108A2/pt active Search and Examination
- 2016-06-13 AU AU2016275735A patent/AU2016275735B2/en active Active
- 2016-06-13 AR ARP160101755A patent/AR104984A1/es unknown
- 2016-06-13 MY MYPI2017704318A patent/MY187047A/en unknown
- 2016-06-13 JP JP2017564450A patent/JP6731958B2/ja active Active
- 2016-06-13 WO PCT/EP2016/063429 patent/WO2016198682A1/en active Application Filing
- 2016-06-13 RU RU2017145348A patent/RU2726777C2/ru active
- 2016-06-13 CN CN201680045277.3A patent/CN107849110B/zh active Active
- 2016-06-13 KR KR1020177037622A patent/KR102476550B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-13 EP EP16734567.7A patent/EP3307768A1/en active Pending
- 2016-06-13 MX MX2017015105A patent/MX2017015105A/es unknown
- 2016-06-13 CA CA2988500A patent/CA2988500A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-06-28 US US15/635,456 patent/US10005824B2/en active Active
- 2017-11-16 ZA ZA2017/07782A patent/ZA201707782B/en unknown
- 2017-11-20 IL IL255781A patent/IL255781B/en unknown
- 2017-11-30 SA SA517390445A patent/SA517390445B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016275735A1 (en) | 2017-12-07 |
| AR104984A1 (es) | 2017-08-30 |
| IL255781A (en) | 2018-04-30 |
| EP3307768A1 (en) | 2018-04-18 |
| MY187047A (en) | 2021-08-27 |
| KR20180019616A (ko) | 2018-02-26 |
| JP2018522843A (ja) | 2018-08-16 |
| RU2017145348A3 (ar) | 2019-09-09 |
| CN107849110A (zh) | 2018-03-27 |
| JP6731958B2 (ja) | 2020-07-29 |
| TWI694082B (zh) | 2020-05-21 |
| IL255781B (en) | 2021-10-31 |
| KR102476550B1 (ko) | 2022-12-13 |
| BR112017025108A2 (pt) | 2018-07-31 |
| TW201710284A (zh) | 2017-03-16 |
| AU2016275735B2 (en) | 2020-02-06 |
| RU2017145348A (ru) | 2019-07-12 |
| US10005824B2 (en) | 2018-06-26 |
| CA2988500A1 (en) | 2016-12-15 |
| WO2016198682A1 (en) | 2016-12-15 |
| US20170313750A1 (en) | 2017-11-02 |
| RU2726777C2 (ru) | 2020-07-15 |
| ZA201707782B (en) | 2019-08-28 |
| MA43205A (fr) | 2018-09-19 |
| CN107849110B (zh) | 2021-11-26 |
| MX2017015105A (es) | 2018-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA517390445B1 (ar) | مركبات ببتيد yy انتقائية واستخداماتها | |
| EP3068421B1 (en) | Selective pyy compounds and uses thereof | |
| TWI707865B (zh) | Gip衍生物及其用途 | |
| TWI792596B (zh) | 新穎脂肪酸及其於共軛至生物分子之用途 | |
| EP3068795B1 (en) | Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35 | |
| JP2008543297A (ja) | トランスグルタミナーゼを介した成長ホルモンのコンジュゲート | |
| ZA200607492B (en) | Y2/Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions | |
| WO2016124687A1 (en) | Selective pyy compounds and uses thereof | |
| RU2678312C1 (ru) | Селективные соединения пептида yy и их применения | |
| ES2727721T3 (es) | hPYY (1-36) con sustitución de beta-homoarginina en la posición 35 | |
| SA516371099B1 (ar) | مركبات ببتيد yy انتقائية واستخداماتها |