KR20180019616A - 선택적인 pyy 화합물 및 그것의 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아미노산 변형 7Lys, 30Trp, 및 31Leu, 및 이들에 더하여 22Ile 및/또는 28Tyr을 가진 PYY 화합물, 및 이들의 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선택적 Y2 수용체 작동제이다. 또한, 본 발명은 이러한 PYY 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 PYY 화합물의 의학적 사용에 관한 것이다.

Description

선택적인 PYY 화합물 및 그것의 사용
본 발명은 펩티드 YY(PYY)의 유사체 및/또는 유도체, 및 이들의 제약학적 사용에 관한 것이다.
서열목록의 인용
서열목록은 "서열목록"이란 제목으로 포함되며, 13999바이트로서 2015년 6월 10일과 2016년 6월 12일에 생성되었고, 여기 인용하여 포함된다.
PYY는 원위부 소장과 결장에서 L-세포로부터 식사 도중 방출된다. PYY는 위장(GI)관에서 지엽적인 효과를 가지며 또한 포만감 신호로서 중점적으로 작용한다고 알려져 있다. PYY는 C-말단 아미드를 가진 36개 아미노산 펩티드(PYY(1-36))로서 자연적으로 분비되지만 순환 PYY의 대략 50%를 구성하는 PYY(3-36)로 절단된다. 이 변성을 담당하는 효소는 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPPIV)이다. PYY(3-36)은 프로테아제 및 다른 청소 기전에 의해 빠르게 제거된다. PYY(3-36)의 반감기는 돼지에서 <30분인 것으로 보고되었다. 따라서, PYY는 차선의 약동학적 특성을 나타내며, 이는 이 펩티드가 적어도 하루 2회 투여되어야 한다는 것을 의미한다.
PYY(1-36)은 아주 적은 선택성으로 Y1, Y2 및 Y5 수용체를 활성화하며 Y4 수용체는 약간 덜하지만, DPPIV 처리된 PYY(3-36)는 일부 Y1 및 Y5 친화성이 보유될지라도 Y1, Y4 및 Y5 수용체에 비해 Y2 수용체에 대해 증가된 선택성을 나타낸다. Y2 수용체 활성화는 식욕 및 음식섭취를 감소시키는 것으로 알려져 있고, Y1 및 Y5 수용체 활성화는 식욕 및 음식섭취의 증가를 초래한다. 또한, Y1 및 Y5 수용체 활성화는 혈압의 증가를 초래할 수 있다.
PYY(3-36)는 동물 모델 및 사람에서 이들 펩티드의 특정한 증명된 효과, 및 비만인 사람은 PYY의 낮은 기저 수준과 이 펩티드의 더 낮은 식사 반응을 가진다는 사실에 기초하여 비만 및 관련된 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이 제안되었다. 또한, Y2 작동제가 위장(GI)관에서 항-분비 및 전-흡수 효과를 가진 것으로 증명되었다. 다수의 위장 장애의 치료에서 Y2 작동제의 잠재적인 사용이 제안되었다.
예를 들어 Zucker 래트와 식이-유도 비만(DIO) 마우스에서 증명된 효과에 기초하여 Y2 선택적 PYY(3-36) 유사체는 글루코오스 대사에 긍정적인 효과를 가지며, 따라서 당뇨병의 치료에 사용되는 것이 제안되었다.
WO 2009/138511은 장기-작용 Y2 및/또는 Y4 수용체 작동제에 관한 것이다. WO2011/033068은 C-말단 단백질가수분해성 분해에 대해 안정화된 PYY 유사체에 관한 것이다. WO2011/058165는 연장된 약동학적 특성을 가진 Y2 수용체 작동제에 관한 것이다.
비만 및 당뇨병과 같은 Y 수용체 조정에 반응하는 상태의 치료를 위해 Y 수용체 아형 Y2에 대해 특이적이며 중요하게는 또한 연장된 약동학적 특성을 나타내는 PYY 유사체를 사용하는 것이 매력적일 수 있으며, 이러한 것은 PYY 또는 PYY(3-36)보다 더 낮은 투여 빈도의 투약 섭생으로 사용될 수 있다.
본 발명은 PYY 화합물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
iii) hPYY (1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신 및/또는 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및
v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기를 가지며, 사람 PYY(3-36)(hPYY(3-36), SEQ ID NO:2)과 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신; ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판; iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신; iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신; 및 v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기를 가지며, 사람 PYY(3-36)(hPYY(3-36), SEQ ID NO:2)과 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신; ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판; iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신; iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신; v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및 vi) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기를 가지며, 사람 PYY(3-36)(hPYY(3-36), SEQ ID NO:2)과 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 이러한 PYY 화합물과 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물, 뿐만 아니라 PYY 화합물의 의학적 사용에 관한 것이다.
또한, 또는 대안으로, 한 양태에서, 본 발명은 Y2 수용체 작동제인 PYY 화합물에 관한 것이다.
또한, 또는 대안으로, 한 양태에서, 본 발명은 Y 수용체 아형 Y1, Y4 및 Y5와 비교하여 Y 수용체 아형 Y2를 향해서 선택성을 나타내는 PYY 화합물에 관한 것이다.
또한, 또는 대안으로, 한 양태에서, 본 발명은 hPYY(3-36)의 반감기보다 더 긴 반감기를 가진 PYY 화합물에 관한 것이다. 또한, 또는 대안으로, 한 양태에서, 본 발명은 hPYY(1-36)의 반감기보다 더 긴 반감기를 가진 PYY 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 PYY 화합물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신 및/또는 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및
v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기를 가진다.
다른 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신; ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판; iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신; iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신; 및 v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기를 가진다.
다른 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신; ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판; iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신; iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신; v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및 vi) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기를 가진다.
본 발명의 PYY 화합물은 사람 PYY(3-36)(hPYY(3-36), SEQ ID NO:2)과 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 Y 수용체 아형 Y2 작동제인 PYY 화합물에 관한 것이다.
또한, 또는 대안으로, 한 양태에서, 본 발명은 Y 수용체 아형 Y1, Y4 및 Y5와 비교하여 Y 수용체 아형 Y2를 향해서 선택성을 나타내는 PYY 화합물에 관한 것이다.
한 양태에서, 다른 수용체에 비해 특정 수용체에 대해 "선택적"인 펩티드는 액톤(Actone) 기능 효능 분석과 같은 수용체 기능에 대한 분석에서 시험관내 측정되고 EC50 값에 의해 비교되었을 때, 또는 수용체 결합 친화성을 측정하는 섬광 근접 분석(SPA)으로 측정되고 Ki 값에 의해 비교되었을 때, 다른 Y 수용체에 비해 하나의 Y 수용체에 대해 적어도 10배, 예컨대 적어도 20배, 적어도 50배, 또는 적어도 100배 더 높은 효능을 나타내는 펩티드를 말한다.
이후 그리스 문자들은 이들의 기호나 상응하는 작명으로 표시될 수 있으며, 예를 들어 α=알파, β=베타, ε=엡실론, γ=감마, ω=오메가 등이다.
PYY 화합물
여기 사용된 용어 "hPYY(1-36)"은 사람 펩티드 YY를 말하며, 이것의 서열은 SEQ ID NO:1로서 서열목록에 포함된다. SEQ ID NO:1의 서열을 가진 펩티드는 또한 자생 hPYY로 지명될 수 있다.
여기 사용된 용어 "PYY 화합물"은 hPYY(1-36)의 변이체인 펩티드, 또는 화합물을 말한다. 여기 사용된 용어 "PYY 화합물"은 또한 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)의 변이체인 펩티드, 또는 화합물을 말할 수 있다. 여기 사용된 용어 "PYY 화합물"은 또한 hPYY(4-36)의 변이체인 펩티드, 또는 화합물을 말할 수 있다.
본 발명의 PYY 화합물의 C-말단은 아미드이고, 자생hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1) 및 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)의 C-말단도 각각 마찬가지이다.
본 발명의 PYY 화합물은 PYY 유사체 및/또는 그것의 유도체일 수 있다.
용어 "PYY 유사체"는 백본에 적어도 하나의 아미노산 변형이 존재하는 PYY 화합물에 대해 사용된다.
용어 "PYY 유도체"는 공유 부착된 적어도 하나의 비-아미노산 치환체를 포함하는 PYY 화합물에 대해 사용된다.
따라서, PYY 유사체의 유도체는 적어도 하나의 아미노산 변형 및 공유 부착된 적어도 하나의 비-아미노산 치환체를 포함하는 PYY 화합물이다.
본 발명의 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
본 출원에서 전체적으로 사용된 용어 "아미노산 변형"은 hPYY(3-36)와 비교하여 아미노산에 대한 변형의 의미로 사용된다. 이 변형은 아미노산의 결실, 아미노산의 부가, 또는 하나의 아미노산의 다른 것으로의 치환의 결과일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신; ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판; iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신; 및 iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 있는 위치에 티로신을 포함하며, 이는 본 발명의 이 양태의 PYY 화합물이 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7, 30, 28, 및 31에 상응하는 위치에서의 이들 변형에 더하여 hPYY(3-36)과 비교하여 최대 6개의 아미노산 변형을 포함할 수 있음을 의미한다.
다른 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신; ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판; iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신; iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 있는 위치에 티로신; 및 v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 있는 위치에 이소류신을 포함하며, 이는 본 발명의 이 양태의 PYY 화합물이 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7, 30, 22, 28, 및 31에 상응하는 위치에서의 이들 변형에 더하여 hPYY(3-36)과 비교하여 최대 5개의 아미노산 변형을 포함할 수 있음을 의미한다.
예로서, [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)은 hPYY(3-36)과 비교하여 6개의 아미노산 치환을 포함한다. 다른 예로서, [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)은 hPYY(3-36)과 비교하여 6개의 아미노산 치환과 1개의 결실을 포함하며, 이는 이 화합물이 hPYY(3-36)과 비교하여 7개의 아미노산 변형을 가짐을 의미한다.
본 발명의 PYY 화합물 또는 PYY 유사체는 i) 변화되는 아미노산 잔기에 상응하는 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)에서의 아미노산 잔기의 번호(즉, hPYY(1-36)에서의 상응하는 위치), 및 ii) 실제 변화를 참조하여 설명될 수 있다.
표현 "에 등가인 위치" 또는 "상응하는 위치"는 hPYY(1-36)를 참조하여 변이체 PYY 서열에서의 변화 부위를 특정하기 위해 사용된다.
일반적으로, 본 출원에서 전체적으로 PYY 유사체의 특정 위치를 말할 때 언급된 위치는 hPYY(1-36)의 해당 특정 위치에 상응하는 PYY 유사체의 위치이다.
서열목록에서 주어진 서열의 제1 아미노산 잔기는 no. 1이 배정된다. 이것은, 예를 들어 hPYY(3-36)의 제1 아미노산 잔기인 이소류신에는 서열목록에서 no. 3이 배정된다는 것을 의미한다. 그러나, 본 출원 전체에서 이 위치는 hPYY(1-36)의 위치 3에 상응하는 위치라고 언급된다.
본 출원에서 전체적으로 사용된 표현인, PYY 화합물은 hPYY(1-36)의 특정한 위치에 상응하는 위치에 특정 아미노산을 포함한다,는 해당 위치에 있는 자생 아미노산이 해당 특정 아미노산으로 대체된 것을 의미한다.
다음은 적합한 유사체 명명의 비제한적 예이다.
[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)은, 위치 7에 있는 자연 발생 알라닌이 리신으로 치환되고, 위치 28에 있는 자연 발생 류신이 티로신으로 치환되고, 위치 30에 있는 자연 발생 류신이 트립토판으로 치환되고, 위치 31에 있는 자연 발생 발린이 류신으로 치환되고, 위치 1과 2에 있는 티로신과 프롤린이 각각 결실된, 사람 PYY(1-36)의 유사체를 지칭한다. 마찬가지로, [Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)은 또한 위치 7에 있는 자연 발생 알라닌이 리신으로 치환되고, 위치 28에 있는 자연 발생 류신이 티로신으로 치환되고, 위치 30에 있는 자연 발생 류신이 트립토판으로 치환되고, 위치 31에 있는 자연 발생 발린이 류신으로 치환된, 사람 PYY(3-36)의 유사체를 지칭한다고 말할 수 있다.
다음은 PYY 유사체의 유도체에 대한 적합한 명명의 비제한적 예이다. N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)은 hPYY(4-36)의 유사체의 유도체를 지칭하며, 여기서 [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]은 사람 PYY(4-36)과 비교하여 아미노산 변화를 지칭하며, 숫자는 PYY(1-36)의 상응하는 위치를 인용하는 것이고, 치환체 3-메틸부탄오일이 N-말단 아미노산 잔기의 알파 아미노 기에 부착되며, 치환체 [(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]은 hPYY(1-36)에서 위치 7에 상응하는 위치에 있는 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된다.
아미노산 잔기는 전체 이름, 1-문자 코드, 및/또는 3-문자 코드에 의해 식별될 수 있다. 이들 세 가지 방식은 완전히 동등하다.
특정한 명시된 변화를 "포함하는" 유사체는 hPYY(1-36)과 비교하여 더 이상의 변화를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 유사체는 명시된 변화를 "가진다".
PYY 유사체
PYY 유사체는 hPYY(1-36) 또는 hPYY(3-36)와 비교하여 다수의 아미노산 잔기가 변형된 PYY 펩티드이다. 이들 변형은 치환, 삽입, 및/또는 결실을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
구체적인 양태에서, 본 발명의 PYY 유사체는 "비-필수" 아미노산 잔기의 하나 이상의 변형을 포함한다. 본 발명과 관련하여, "비-필수" 아미노산 잔기는 Y2 수용체를 향한 PYY 유사체의 활성을 폐기하거나 실질적으로 감소시키기 않고 사람 PYY 아미노산 서열에서 변경될 수 있는, 즉 결실되거나 치환될 수 있는 잔기이다.
치환. 한 양태에서, 아미노산은 보존적 치환에 의해 치환될 수 있다. 여기 사용된 용어 "보존적 치환"은 하나 이상의 아미노산이 다른 생물학적으로 유사한 잔기로 대체된 것을 표시한다. 예들은 유사한 특징을 가진 아미노산 잔기의 치환, 예를 들어 작은 아미노산, 산성 아미노산, 극성 아미노산, 염기성 아미노산, 소수성 아미노산 및 방향족 아미노산을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 PYY 유사체는 PYY의 서열에 하나 이상의 비천연 및/또는 비-아미노산, 예를 들어 아미노산 의태체의 치환을 포함할 수 있다.
결실 및 말단절단(truncation). 한 양태에서, 본 발명의 PYY 유사체는 하나 이상의 삽입 또는 치환과 조합하여 또는 단독으로, 사람 PYY의 아미노산 서열로부터 결실된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다.
삽입. 한 양태에서, 본 발명의 PYY 유사체는 하나 이상의 결실 또는 치환과 조합하여 또는 단독으로, 사람 PYY의 아미노산 서열에 삽입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 PYY 유사체는 PYY의 서열에 하나 이상의 비천연 아미노산 및/또는 비-아미노산의 삽입을 포함할 수 있다.
PYY 펩티드는 척추동물, 예컨대 사람, 마우스, 양, 염소, 소, 또는 말로부터 유래될 수 있다. 용어 "척추동물"은 어류, 양서류, 설치류, 조류, 및 포유류를 포함하는 척삭동물문의 주 분류인 척추동물아문의 일원을 의미하며, 이들은 모두 분절된 척수강 및 뚜렷한 잘-분화된 머리를 특징으로 한다. 용어 "포유류"는 사람뿐만 아니라 포유류강, 예를 들어 반려 포유류, 동물원 포유류, 및 음식 소재 포유류에 속하는 항상성 기전을 지닌 동물계의 모든 다른 온혈 동물을 의미한다. 반려 포유류의 일부 예들은 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이) 및 말이고, 음식 소재 포유류의 일부 예들은 돼지, 소, 양 등이다. 한 양태에서, 포유류는 사람 또는 반려 포유류이다. 한 양태에서, 포유류는 사람, 남성 또는 여성이다.
용어 "펩티드"는, 예를 들어 본 발명의 PYY 화합물과 관련하여 사용되었을 때, 아미드(또는 펩티드) 결합에 의해 상호연결된 일련의 아미노산을 포함하는 화합물을 말한다.
아미노산은 아민 기와 카복실산 기, 및 선택적으로 주로 측쇄라고 하는 하나 이상의 추가적인 기를 함유하는 분자이다.
용어 "아미노산"은 단백질성(또는 코딩된 또는 천연) 아미노산(특히 20개의 표준 아미노산)뿐만 아니라 비-단백질성(또는 비-코딩된 또는 비-천연) 아미노산을 포함한다. 단백질성 아미노산은 단백질에 자연적으로 통합된 것들이다. 표준 아미노산은 유전자 코드에 의해 암호화된 것들이다. 비-단백질성 아미노산은 단백질에서 발견되지 않거나, 또는 표준 세포 기전에 의해 생성되지 않는다(예를 들어, 이들은 번역-후 변형을 거쳤을 수 있다). 비-단백질성 아미노산의 비제한적 예들은 단백질성 아미노산의 D-이성질체이다. 단백질성 아미노산의 D-이성질체의 한 예는 아스파르트산의 D-이성질체이며, 이것은 또한 D-Asp로 쓰여질 수 있다.
이후 광학 이성질체가 언급되지 않은 PYY 화합물의 모든 아미노산은 L-이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다(달리 명시되지 않는다면).
PYY 유도체
PYY 펩티드 또는 유사체와 관련하여 여기 사용된 용어 "유도체"는 하나 이상의 치환체가 펩티드에 공유 부착된 화학적으로 변형된 PYY 펩티드를 의미한다.
본 발명의 한 양태에서, 치환체는 N-말단 치환체일 수 있다.
또한, 또는 대안으로, 한 양태에서, 치환체는 변형 기일 수 있거나, 또는 대안으로 연장 기라고 언급될 수 있다.
N-말단 치환체
본 발명의 한 양태에서, PYY 화합물은 PYY 화합물의 N-말단에 있는 아미노산 잔기에서 알파-아미노기에 공유 부착된 치환체를 포함한다. 한 양태에서, hPYY(1-36)의 위치 1-3에 상응하는 위치에서는 아미노산 잔기가 부재하고, N-말단 치환체가 hPYY(1-36)의 위치 4에 상응하는 위치에서 아미노산 잔기에 공유 부착된다.
한 양태에서, N-말단 치환체는 알콕시 기이다. 한 양태에서, N-말단 치환체는 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다. 다른 양태에서, N-말단 치환체는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
변형 기/연장 기
한 양태에서, PYY 화합물은 hPYY(1-36)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에서 아미노산 잔기에 공유 부착된 치환체 또는 변형 기를 포함한다. 하나의 추가의 양태에서, 치환체 또는 변형 기는 단백질과 비-공유 콘쥬게이트를 형성할 수 있고, 이로써 혈류와 함께 유도체의 순환을 촉진하며, 또한 PYY 유도체와 알부민의 콘쥬게이트가 신장 청소에 의해 아주 서서히 제거된다는 사실로 인하여 유도체의 작용 시간을 연장하는 효과를 가진다. 따라서, 치환체, 또는 변형 기는 전체적으로 또한 연장 기라고 언급될 수 있다.
변형 기는 아실화에 의해, 즉 변형 기의 카복실산 기와 리신 잔기의 엡실론 아미노 기 사이에 형성된 아미드 결합을 통해서 PYY 펩티드의 리신 잔기에 공유 부착될 수 있다. 리신의 아미노 기는 또한 환원성 아민화에 의해 변형 기의 알데하이드에 연결될 수 있다. 다른 양태에서, 시스테인의 티올 기는 미카엘 부가반응에 의해 변형 기의 말레이미도에 연결될 수 있거나, 또는 친핵성 치환에 의해 변형 기의 클로로- 또는 요도-아세틸 기에 연결될 수 있다.
한 양태에서, 변형 기는 아실화에 의해, 즉 변형 기의 카복실산 기와 리신 잔기의 엡실론 아미노 기 사이에 형성된 아미드 결합을 통해서 hPYY(1-36)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에서 리신 잔기에 공유 부착된다.
본 발명의 유도체는 동일한 분자식과 결합된 원자 순서를 갖지만 공간에서 이들 원자의 3-차원 배향은 아주 다른 상이한 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 예시된 유도체의 입체이성질화는 실험 섹션에서 표준 명명법을 이용하여 명칭뿐만 아니라 구조가 제시된다. 달리 언급되지 않는다면 본 발명은 청구된 유도체의 모든 입체이성질 형태에 관한 것이다.
여기서 광학 이성질체가 언급되지 않은 PYY 화합물의 모든 아미노산은 L-이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다(달리 명시되지 않는다면).
제약학적으로 허용되는 염
본 발명의 PYY 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 염은, 예를 들어 염기와 산의 화학 반응에 의해 형성되며, 예를 들어 2NH3 + H2SO4 -> (NH4)2SO4가 있다. 염은 염기성 염, 산성 염일 수 있거나, 또는 둘 다 아닐 수 있다(즉, 중성 염). 염기성 염은 물에서 수산화 이온을 생성하고, 산성 염은 하이드로늄 이온을 생성한다. 본 발명의 유도체의 염은 각각 첨가된 양이온 또는 음이온과 함께 음이온성 기 또는 양이온성 기들 사이에 형성될 수 있다. 이들 기는 펩티드 부분에 자리할 수 있고, 및/또는 본 발명의 유도체의 측쇄에 자리할 수 있다. 본 발명의 유도체의 음이온성 기의 비제한적 예는 측쇄에 있는 것뿐만 아니라 만일 있다면 펩티드 부분에 있는 자유 카복실 기를 포함한다. 펩티드 부분은 종종 Asp 및 Glu와 같은 내부 산성 아미노산 잔기에 자유 카복실 기를 포함한다. 펩티드 부분에 있는 양이온성 기의 비제한적 예는 N-말단의 자유 아미노 기뿐만 아니라 존재한다면 His, Arg 및 Lys와 같은 내부 염기성 아미노산 잔기의 임의의 자유 아미노 기를 포함한다.
기능적 특성
첫 번째 기능적 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 우수한 Y2 수용체 효능을 가진다. 또한, 또는 대안으로, 두 번째 양태에서, 이들은 Y2 수용체에 매우 잘 결합한다. 바람직하게, 이들은 hPYY(1-36) 및 hPYY(3-36)와 비교하여 이 수용체를 완전히 활성화하는 능력과 조합된 Y2 수용체에 강하게 결합하는 능력에 의해 반영되는 대로 완전한 Y2 수용체 작동제이다.
또한, 또는 대안으로, 두 번째 기능적 양태에서, 본 발명은 Y 수용체 아형 Y1, Y4 및 Y5와 비교하여 Y 수용체 아형 Y2를 향한 선택성을 나타내는 PYY 화합물에 관한 것이다.
또한, 또는 대안으로, 세 번째 기능적 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 개선된 약동학적 특성을 가진다. 또한, 또는 대안으로, 네 번째 기능적 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 증가된 반감기 및/또는 감소된 청소율을 가진다. 또한, 또는 대안으로, 다섯 번째 기능적 양태에서, 이들은 혈중 글루코오스를 감소시키는 생체내 효과를 가진다. 또한, 또는 대안으로, 여섯 번째 기능적 양태에서, 이들은 음식 섭취를 감소시키는 생체내 효과를 가진다. 또한, 또는 대안으로, 일곱 번째 기능적 양태에서, 이들은 체중을 감소시키는 생체내 효과를 가진다.
생물학적 활성 - 시험관내 효능
첫 번째 기능적 양태에 따라서, 본 발명의 PYY 화합물은 생물학적으로 활성이거나, 또는 효능이 있다. 특정 구체예에서, 효능 및/또는 활성은 시험관내 효능, 즉 기능적 Y2 수용체 분석에서의 성능, 더 구체적으로는 사람 Y2 수용체를 활성화하는 능력을 말한다. 용어 절반 최대 유효 농도(EC50)는 일반적으로 용량 반응 곡선을 참조하여 베이스라인과 최대값 사이의 중간 반응을 유도하는 농도를 말한다. EC50은 화합물의 효능의 척도로서 사용되며, 최대 효과의 50%가 관찰되는 농도를 나타낸다. 본 발명의 유도체의 시험관내 효능은 실시예 2에 설명된 대로 결정될 수 있고, 당해 유도체의 EC50이 결정된다. EC50 값이 낮을수록 효능은 더 좋다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 유도체는 10nM 이하의 EC50에 상응하는 실시예 2의 방법을 사용하여 결정된 시험관내 효능을 가진다. 한 양태에서, 본 발명의 유도체는 5nM 이하의 EC50에 상응하는 실시예 2의 방법을 사용하여 결정된 시험관내 효능을 가진다. 한 양태에서, 본 발명의 유도체는 1nM 이하의 EC50에 상응하는 실시예 2의 방법을 사용하여 결정된 시험관내 효능을 가진다.
생물학적 활성 - 시험관내 수용체 결합
두 번째 기능적 양태에 따라서, 본 발명의 PYY 화합물은 Y2 수용체에 매우 잘 결합한다. 이것은 실시예 3에 설명된 대로 결정될 수 있다. 일반적으로, Y2 수용체에 대한 결합은 가능한 좋아야 하며, 낮은 Ki 값에 상응한다. Ki 값은 Cheng-Prusoff 식 Ki = IC50/(1+[L]/Kd)에 의해 결정되며, 여기서 IC50은 작동제의 절반 최대 억제 농도이고, [L]은 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 결합에 대한 해리 상수이다. 예로서, 특정 양태에서, Y2 수용체 결합 친화성(Ki)은 10nM 아래이다. 본 발명의 한 양태에서, Y2 수용체 결합 친화성(Ki)은 5nM 아래이다. 본 발명의 한 양태에서, Y2 수용체 결합 친화성(Ki)은 1nM 아래이다.
생물학적 활성 - 생체내 약리학
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 PYY 화합물은 생체내에서 효능이 있는데, 이것은 임의의 적합한 동물 모델, 및 임상 시험에서 본 분야에 잘 알려진 대로 결정될 수 있다.
당뇨병 db/db 마우스가 적합한 동물 모델의 한 예이며, 예를 들어 실시예 5에 설명된 대로 혈중 글루코오스 저하 효과가 이러한 마우스에서 생체내 결정될 수 있다.
이에 더하여, db/db 마우스에서 음식 섭취의 억제는 실시예 5에 또한 설명된 대로 음식 섭취 및 체중에 대한 효과를 결정하기 위한 적합한 모델이다.
일반적으로, 5, 10 또는 30nmol/kg 용량의 글루코오스 저하 효과는 글루코오스 수준의 낮은 상대적 %에 가능한 상응할 만큼 좋아야 한다.
예로서, 본 발명의 특정 양태에서, 투약(5, 10 또는 30nmol/kg)하고 23 또는 40시간 후 글루코오스 수준의 상대적 %는 90% 아래이다.
예로서, 본 발명의 특정 양태에서, 5nmol/kg 투약하고 23 또는 40시간 후 음식 섭취의 상대적 %는 75% 아래이다. 예로서, 본 발명의 특정 양태에서 10nmol/kg 투약하고 23 또는 40시간 후 음식 섭취의 상대적 %는 65% 아래이다. 예로서, 본 발명의 특정 양태에서, 5nmol/kg 투약하고 23 또는 40시간 후 음식 섭취의 상대적 %는 50% 아래이다.
약동학적 프로파일
세 번째 기능적 양태에 따라서, 본 발명의 PYY 화합물은 증가된 말단 반감기 및/또는 감소된 청소율과 같은 개선된 약동학적 특성을 가진다.
말단 반감기의 증가 및/또는 청소율의 감소는 당해 화합물이 신체로부터 더 서서히 제거된다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 경우, 이것은 약리학적 효과의 연장된 지속기간을 수반한다.
본 발명의 유도체의 약동학적 특성은 약동학적(PK) 연구에서 적합하게 생체내 결정될 수 있다. 이러한 연구는 체내에서 제약학적 화합물이 흡수, 분포 및 제거되는 방식, 및 이들 과정이 시간의 경과에 따라 체내에서 화합물의 농도에 영향을 미치는 방법을 평가하기 위해 수행된다.
제약학적 약물 개발의 발견 및 전임상 단계에서, 마우스, 래트, 원숭이, 개 또는 돼지와 같은 동물 모델이 이런 특성화를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델 중 어느 것이 본 발명의 유도체의 약동학적 특성을 시험하기 위해 사용될 수 있다.
말단 반감기 및/또는 청소율의 추정은, 새로운 약물 화합물의 평가에서, 투약 섭생 및 약물 개발에서의 중요 변수의 평가와 관련된다.
약동학적 프로파일 - 미니피그에서의 생체내 반감기
세 번째 기능적 양태에 따라서, 본 발명의 유도체는 개선된 약동학적 프로파일을 가진다. 특정 구체예에서, 약동학적 특성은, 예를 들어 실시예 4에 설명된 대로 정맥내 투여 후 미니피그에서 생체내 말단 반감기(T1/2)로서 결정될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 미니피그에서의 말단 반감기는 적어도 15시간이다. 본 발명의 한 양태에서, 미니피그에서의 말단 반감기는 적어도 20시간이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 미니피그에서의 말단 반감기는 적어도 40시간이다.
PYY 화합물의 생성
본 발명의 PYY 화합물과 유사한 펩티드의 생성은 본 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 유도체의 PYY 부분은, 예를 들어 고전적 펩티드 합성, 예를 들어 t-Boc 또는 Fmoc 화학을 사용하는 고체상 펩티드 합성 또는 다른 잘 확립된 기술에 의해 생성될 수 있으며, 예를 들어 Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, "Organic Synthesis on solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, 및 "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000을 참조한다.
또한, 또는 대안으로, 이들은 재조합 방법에 의해, 즉 펩티드의 발현을 허용하는 조건하에 적합한 영양 배지에서 펩티드를 발현할 수 있고 유사체를 암호화하는 DNA 서열을 함유하는 숙주 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다. 이들 펩티드의 발현에 적합한 숙주 세포의 비제한적 실시예는 대장균(Escherichia coli), 사카로미세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae), 뿐만 아니라 포유류 BHK 또는 CHO 셀라인이다.
비-천연 아미노산 및/또는 공유 부착된 치환체를 포함하는 본 발명의 PYY 화합물은, 예를 들어 실험 부분에 설명된 대로 생성될 수 있다.
본 발명의 다수의 PYY 화합물을 제조하는 방법의 구체적인 실시예는 실험 부분에 포함된다.
단백질 정제
본 발명의 PYY 화합물은, 제한은 아니지만 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성, 소수성, 및 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)), 전기영동 과정, 또는 추출을 포함하는 본 분야에 알려진 다양한 과정에 의해 정제될 수 있다(예를 들어, Protein Purification, J.-C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989 참조).
투여 방식
용어 "치료"는 문맥상 다른 의미이거나 명백히 상충되지 않는다면 참조된 질환, 장애, 또는 상태의 예방과 최소화를 모두 포함하는 의미이다(즉, "치료"는 본 발명의 PYY 화합물 또는 본 발명의 PYY 화합물을 포함하는 조성물의 예방적 투여와 치료적 투여를 모두 말한다).
투여 경로는 신체의 원하는 또는 적절한 위치에 본 발명의 화합물을 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있으며, 예컨대 비경구, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 경로일 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 경구, 폐, 직장, 경피, 볼, 설하, 또는 코 경로로 투여될 수 있다.
제약학적 조성물
본 발명의 PYY 화합물을 포함하는 주사가능한 조성물은 원하는 최종 생성물을 제공하기에 적절한 성분들을 용해하고 혼합하는 것을 수반하는 종래의 제약 산업 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 한 과정에 따라서, 본 발명의 PYY 화합물은 침전이 최소화되거나 회피되는 적합한 pH에서 적합한 버퍼에 용해된다. 주사가능한 조성물은, 예를 들어 멸균 여과에 의해 멸균이 이루어진다.
조성물은 안정화된 조제물일 수 있다. 용어 "안정화된 조제물"은 증가된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 가진 조제물을 말하며, 바람직하게는 둘 다 가진 조제물을 말한다. 일반적으로, 조제물은 만료일에 도달될 때까지 사용 및 저장 동안 안정해야 한다(권장된 사용 및 저장 조건에 따를 때).
용어 "물리적 안정성"은 열-기계적 스트레스에 노출된 결과로서, 및/또는 탈안정화 계면 및 표면(예컨대 소수성 표면)과의 상호작용의 결과로서 생물학적으로 비활성이고/거나 불용성인 응집체를 형성하는 폴리펩티드의 경향을 말한다. 수성 폴리펩티드 조제물의 물리적 안정성은 다양한 시간 기간 동안 상이한 온도에서 기계/물리적 스트레스(예를 들어, 교반)에 노출 후 육안 검사에 의해, 및/또는 탁도 측정에 의해 평가될 수 있다. 대안으로, 물리적 안정성은, 예를 들어 티오플라빈 T 또는 "소수성 패치" 프로브와 같은 폴리펩티드의 입체구조 상태에 대한 프로브 또는 분광분석제를 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "화학적 안정성"은 온전한 폴리펩티드와 비교하여 잠재적으로 감소된 생물학적 효능, 및/또는 증가된 면역원성 효과를 가진 화학적 변성 생성물의 형성을 초래하는 폴리펩티드 구조의 화학적(특히 공유) 변화를 말한다. 화학적 안정성은, 예를 들어 SEC-HPLC, 및/또는 RP-HPLC에 의해, 상이한 환경 조건에 노출 후 다양한 시간-지점에서 화학적 변성 생성물의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 개선된 물리적 안정성을 가진 PYY 화합물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 개선된 화학적 안정성을 가진 PYY 화합물을 제공한다.
조합 치료
또한, 본 발명에 따른 PYY 화합물로의 치료는, 예를 들어 항당뇨병제, 항비만제, 식욕조절제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터의 결과이거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제 및 비만으로부터의 결과이거나 비만과 관련된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로부터 선택되는, 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 조합될 수 있다.
이들 약리학적 활성 물질의 예들은 GLP-1 수용체 작동제, 인슐린, DPP-IV(디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 아밀린 작동제 및 렙틴 수용체 작동제이다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명에 따른 PYY 화합물은 GLP-1 작동제와 조합된다. 이 화합물은 단일 제형으로 공급될 수 있으며, 단일 제형은 두 화합물을 모두 함유하거나, 또는 제1 단위 제형으로서 PYY 화합물의 제제와 제2 단위 제형으로서 GLP-1 작동제의 제제를 포함하는 키트의 형태이다.
본 발명의 PYY 화합물과 조합될 수 있는 GLP-1 작동제의 비제한적 예들은 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 듈라글루타이드, 릭시세나타이드, 타스포글루타이드, 및 알비글루타이드이다.
Novo Nordisk A/S에 의해 2009년 현재 시판중인 1일 1회 투여를 위한 모노아실화된 GLP-1 유도체인 리라글루타이드가 WO 98/08871에 개시된다.
WO 2006/097537은 주 1회 투여를 위한 모노아실화된 GLP-1 유도체인 세마글루타이드를 포함하는 추가의 GLP-1 유도체를 개시하며, 이것은 Novo Nordisk A/S에 의해 개발중이다.
엑세나타이드는 길라 몬스터의 침에서 발견된 호르몬인 엑센딘-4의 합성 버전이다. 이것은 GLP-1과 유사한 생물학적 특성을 나타낸다.
듈라글루타이드는 GLP-1-Fc 구성물이다(IgG4로부터의 GLP-1 - 링커 - Fc).
릭시세나타이드는 6개의 Lys 잔기로 C-말단 변형된 엑센딘-4(1-39)에 기초한다.
타스포글루타이드는 사람 GLP-1의 아미노산 서열 7-36의 8-(2-메틸알라닌)-35-(2-메틸알라닌)-36-L-아르기닌아미드 유도체이다.
알비글루타이드는 HSA와 융합된 GLP-1 다이머 같은, 재조합 사람 혈청 알부민(HSA)-GLP-1 하이브리드 단백질이다. 구성성분인 GLP-1 펩티드는 위치 8의 Ala가 Gly로 치환된 유사체이다.
제약학적 처방
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 PYY 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 PYY 화합물은 다음의 의학적 치료를 위해 사용될 수 있다:
(i) 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 제2형 당뇨병, 내당능손상, 제1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY(소아의 성숙기 개시 당뇨병), 임신성 당뇨병의 모든 형태의 예방 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨병성 질환의 진행, 예컨대 제2형 당뇨병의 진행의 지연 또는 예방, 내당능손상(IGT)의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행의 지연, 인슐린 저항성의 지연 또는 예방, 및/또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 매스의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성의 회복;
(iv) 식이 장애, 예컨대 비만의, 예를 들어 음식 섭취 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 예방 및/또는 치료; 폭식성 식이 장애, 폭식증, 및/또는 항정신병약 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 위 배출의 지연; 신체 운동성의 증가; 및/또는 퇴행성 관절염 및/또는 요실금과 같은 비만에 대한 공존이환의 예방 및/또는 치료;
(v) 맥관장애, 말초신경병증을 포함하는 신경병증, 신병증, 및/또는 망막병증과 같은 당뇨병성 합병증의 예방 및/또는 치료;
(vi) 지질 변수의 개선, 예컨대 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 총 혈청 지질의 저하; HDL 증가; 작은 치밀 LDL의 저하; 트리글리세라이드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 사람에서 리포단백질 a(Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관내 및/또는 생체내에서 아포리포단백질 a(apo(a))의 생성의 억제;
(vii) 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료; 및/또는
(viii) 수면무호흡증의 예방 및/또는 치료;
(ix) 성공적인 체중 감량(약물 유도에 의한 것이든 식이요법과 운동에 의한 것이든) 후 체중 관리 - 즉, 성공적인 체중 감량 후 체중 증가의 예방.
다음의 처방이 특히 바람직하다: 제2형 당뇨병, 및/또는 비만.
한 양태에서, 대상에서 에너지 대사를 변경시키기 위한 방법이 여기 개시된다. 이 방법은 본 발명의 PYY 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 이로써 에너지 소비를 변경시킨다. 에너지는 모든 생리학적 과정에서 연소된다. 신체는 이들 과정의 효율을 조정하거나, 또는 발생하는 과정의 수와 성질을 변화시킴으로써 에너지 소비의 속도를 직접 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 소화 동안 신체는 음식이 장을 통해 이동하고 음식이 소화되는데 에너지를 소비하며, 세포 내에서 세포 대사의 효율은 다소의 열을 생성하도록 변경될 수 있다.
한 양태에서, 이 출원에서 설명된 정확한 회로의 임의의 및 모든 조작을 위한 방법이 여기 개시되며, 이것은 음식 섭취를 대등하게 변경시키고, 에너지 소비를 상호적으로 변경시킨다. 에너지 소비는 세포 대사, 단백질 합성, 대사 속도 및 칼로리 이용의 결과이다. 따라서, 이 구체예에서, 말초 투여는 증가된 에너지 소비, 및 칼로리 이용의 감소된 효율을 가져온다. 한 양태에서, 본 발명에 따른 PYY 화합물의 치료적 유효량이 대상에 투여되며, 이로써 에너지 소비를 증가시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 식욕 감소를 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 음식 섭취 감소를 위한 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 비만으로 고통받는 모든 대상은 과체중으로 고통받는다고 생각된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 PYY 화합물의 사용에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 비만으로 고통받는 대상은 사람, 예컨대 성인 사람 또는 소아 사람이다(유아, 아동 및 청소년을 포함하는). 체질량 지수(BMI)는 키와 체중에 기초한 체지방의 척도이다. 계산식은 BMI = 체중 kg/(키 m)2이다. 비만으로 고통받는 사람 대상은 ≥30의 BMI를 가질 수 있다; 이 대상은 또한 비만이라고 언급될 수 있다. 일부 구체예에서, 비만으로 고통받는 사람 대상은 ≥35의 BMI 또는 ≥30 내지 <40의 범위의 BMI를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 비만은 중증 비만 또는 병적 비만이며, 이 경우 사람 대상은 ≥40의 BMI를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은, 선택적으로 적어도 하나의 체중-관련 공존이환의 존재하에, 과체중의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은, 선택적으로 적어도 하나의 체중-관련 공존이환의 존재하에, 과체중의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 PYY 화합물의 사용에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 과체중으로 고통받는 대상은 사람, 예컨대 성인 사람 또는 소아 사람이다(유아, 아동 및 청소년을 포함하는). 일부 구체예에서, 과체중으로 고통받는 사람 대상은 ≥25의 BMI, 예컨대 ≥27의 BMI를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 과체중으로 고통받는 사람 대상은 25 내지 <30의 범위 또는 27 내지 <30의 범위의 BMI를 가진다. 일부 구체예에서, 체중-관련 공존이환은 고혈압, 당뇨병(예컨대 제2형 당뇨병), 이상지질혈증, 고 콜레스테롤, 및 폐쇄성 수면무호흡증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 체중 감소를 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 체중 감소를 위한 본 발명의 PYY 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명에 따라서 체중의 감소를 받게되는 사람은 ≥25의 BMI, 예컨대 ≥27의 BMI 또는 ≥30의 BMI를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따라서 체중의 감소를 받게되는 사람은 ≥35의 BMI 또는 ≥40의 BMI를 가질 수 있다. 용어 "체중의 감소"는 비만 및/또는 과체중의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
특정 구체예
본 발명은 본 발명의 이후의 비제한적 구체예들에 의해 더 설명된다:
1. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 가진 PYY 화합물, 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 상기 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신 및/또는 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및
v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기
를 포함하며,
상기 변형 기는 A-[B] r -C- 또는 A-[B] r -C-[B] w -에 의해 정의되며, 여기서
A는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택되고
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 p는 12-18의 범위 내의 정수이고, q는 15-17의 범위 내의 정수이며;
B-는 화학식 3이고
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1-3의 범위 내의 정수이고,
w는 1-3의 범위 내의 정수이며;
C-는 부재하거나 또는 화학식 4 및 화학식 5로부터 선택되고
화학식 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
화학식 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
여기서 s는 1-3의 범위 내의 정수이고, t는 1-3의 범위 내의 정수이고, u는 1-4의 범위 내의 정수이고, v는 3-7의 범위 내의 정수이고, x는 1-3의 범위 내의 정수이며;
여기서 *는 부착 지점을 표시하고,
여기서 A, B, 및 C는 상기 부착 지점을 통해 나타낸 순서대로 아미드 결합을 통해서 서로 연결되며; 여기서 변형 기가 A-B-C-B인 경우에는 C는 부재할 수 있다.
2. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 가진 PYY 화합물, 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 상기 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신; 및
v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기
를 포함하며,
상기 변형 기는 A-[B] r -C- 또는 A-[B] r -C-[B] w -에 의해 정의되며, 여기서
A는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택되고
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 p는 12-18의 범위 내의 정수이고, q는 15-17의 범위 내의 정수이며;
B-는 화학식 3이고
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1-3의 범위 내의 정수이고,
w는 1-3의 범위 내의 정수이며;
C-는 부재하거나 또는 화학식 4 및 화학식 5로부터 선택되고
화학식 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
화학식 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
여기서 s는 1-3의 범위 내의 정수이고, t는 1-3의 범위 내의 정수이고, u는 1-4의 범위 내의 정수이고, v는 3-7의 범위 내의 정수이고, x는 1-3의 범위 내의 정수이며;
여기서 *는 부착 지점을 표시하고,
여기서 A, B, 및 C는 상기 부착 지점을 통해 나타낸 순서대로 아미드 결합을 통해서 서로 연결되며; 여기서 변형 기가 A-B-C-B인 경우에는 C는 부재할 수 있다.
3. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 가진 PYY 화합물, 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 상기 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신;
v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및
vi) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기
를 포함하며,
상기 변형 기는 A-[B] r -C- 또는 A-[B] r -C-[B] w -에 의해 정의되며, 여기서
A는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택되고
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 p는 12-18의 범위 내의 정수이고, q는 15-17의 범위 내의 정수이며;
B-는 화학식 3이고
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1-3의 범위 내의 정수이고,
w는 1-3의 범위 내의 정수이며;
C-는 부재하거나 또는 화학식 4 및 화학식 5로부터 선택되고
화학식 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
화학식 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
여기서 s는 1-3의 범위 내의 정수이고, t는 1-3의 범위 내의 정수이고, u는 1-4의 범위 내의 정수이고, v는 3-7의 범위 내의 정수이고, x는 1-3의 범위 내의 정수이며;
여기서 *는 부착 지점을 표시하고,
여기서 A, B, C 및 D는 상기 부착 지점을 통해 나타낸 순서대로 아미드 결합을 통해서 서로 연결되며; 여기서 변형 기가 A-B-C-B인 경우에는 C는 부재할 수 있다.
4. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택되며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이고, q는 15이다.
5. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 12-18의 범위 내의 정수이다.
6. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 14-18의 범위 내의 정수이다.
7. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이다.
8. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 12이다.
9. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 14이다.
10. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16이다.
11. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 18이다.
12. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15-17의 범위 내의 정수이다.
13. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15이다.
14. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 16이다.
15. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 17이다.
16. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1-2의 범위 내의 정수이고;
w는 1-2의 범위 내의 정수이다.
17. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1-2의 범위 내의 정수이다.
18. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1이고, w는 1이다.
19. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1이다.
20. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 2이고; w는 2이다.
21. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 2이다.
22. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1이고; w는 2이다.
23. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 2이고; w는 1이다.
24. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 부재하거나 또는 화학식 4a 및 화학식 5a로부터 선택되며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
여기서 u는 1-4의 범위 내의 정수이고, x는 1-3의 범위 내의 정수이다.
25. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 부재하거나 또는 화학식 4a 및 화학식 5a로부터 선택되며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
여기서 u는 1-2의 범위 내의 정수이고, x는 1이다.
26. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 부재한다.
27. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 화학식 4a이며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
여기서 u는 1-2의 범위 내의 정수이다.
28. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 화학식 4a이며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
여기서 u는 1이다.
29. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 화학식 4a이며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
여기서 u는 2이다.
30. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 화학식 5a이며
화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
여기서 x는 1이다.
31. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
C-는 화학식 5a이며
화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
여기서 x는 2이다.
32. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r은 1이고; 및
C-는 부재한다.
33. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 2이고; 및
C-는 부재한다.
34. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15-17의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 부재한다.
35. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 부재한다.
36. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 2이고; 및
C-는 부재한다.
37. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 12-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 1-3의 범위 내의 정수이고; 및
C-는 화학식 4이며
화학식 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
여기서 s는 1-3의 범위 내의 정수이고, t는 1-3의 범위 내의 정수이고, u는 1-4의 범위 내의 정수이다.
38. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*,
여기서 q는 15-17의 범위 내의 정수이고;
B- 는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 1-3의 범위 내의 정수이고; 및
C-는 화학식 4이며
화학식 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
여기서 s는 1-3의 범위 내의 정수이고, t는 1-3의 범위 내의 정수이고, u는 1-4의 범위 내의 정수이다.
39. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 12-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 1-3의 범위 내의 정수이고; 및
C-는 화학식 5이며
화학식 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
여기서 v는 3-7의 범위 내의 정수이고, x는 1-3의 범위 내의 정수이다.
40. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15-17의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
여기서 r은 1-3의 범위 내의 정수이고; 및
C-는 화학식 5이며
화학식 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
여기서 v는 3-7의 범위 내의 정수이고, x는 1-3의 범위 내의 정수이다.
41. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 화학식 4a이며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
여기서 u는 1이다.
42. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 화학식 4a이며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
여기서 u는 2이다.
43. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 1이며
화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
여기서 p는 16-18의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 화학식 5a이며
화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
여기서 x는 1이다.
44. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15-17의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 화학식 4a이며
화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
여기서 u는 1이다.
45. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서
A-는 화학식 2이며
화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
여기서 q는 15-17의 범위 내의 정수이고;
B-는 화학식 3이며
화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*,
여기서 r은 1이고; 및
C-는 화학식 5a이며
화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
여기서 x는 1이다.
46. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 18에 상응하는 위치에 글루타민을 포함한다.
47. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 4에 상응하는 위치에 아르기닌 또는 글리신을 포함한다.
48. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 4에 상응하는 위치에 아르기닌을 포함한다.
49. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 9에 상응하는 위치에 프롤린, 세린, 또는 트레오닌을 포함한다.
50. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 13에 상응하는 위치에 트레오닌을 포함한다.
51. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 글루탐산 또는 발린을 포함한다.
52. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 23에 상응하는 위치에 글루탐산을 포함한다.
53. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 24에 상응하는 위치에 알라닌 또는 이소류신을 포함한다.
54. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1 및 2에 상응하는 위치가 부재한다.
55. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1-3에 상응하는 위치가 부재한다.
56. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1-3에 상응하는 위치가 부재하고, PPY 화합물은 N-말단 치환체를 더 포함하며, N-말단 치환체는 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
57. 구체예 56에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
58. 구체예 56에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 최대 8개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
59. 구체예 56에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
60. 구체예 56에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 3-메틸부탄오일이다.
61. 구체예 56에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 아세틸이다.
62. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 9개의 아미노산 변형을 가진다.
63. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 8개의 아미노산 변형을 가진다.
64. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 7개의 아미노산 변형을 가진다.
65. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 6개의 아미노산 변형을 가진다.
66. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 5개의 아미노산 변형을 가진다.
67. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 2개의 아미노산 변형을 가진다.
68. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 3개의 아미노산 변형을 가진다.
69. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 4개의 아미노산 변형을 가진다.
70. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 5개의 아미노산 변형을 가진다.
71. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 6개의 아미노산 변형을 가진다.
72. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 7개의 아미노산 변형을 가진다.
73. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 8개의 아미노산 변형을 가진다.
74. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 4 내지 10개 범위의 아미노산 변형을 가진다.
75. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 6 내지 8개 범위의 아미노산 변형을 가진다.
76. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 4 내지 6개 범위의 아미노산 변형을 가진다.
77. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 4개의 아미노산 변형을 가진다.
78. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 5개의 아미노산 변형을 가진다.
79. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 6개의 아미노산 변형을 가진다.
80. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 7개의 아미노산 변형을 가진다.
81. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 8개의 아미노산 변형을 가진다.
82. 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 9개의 아미노산 변형을 가진다.
83. 다음 화합물로부터 선택되는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물:
N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(화합물 1);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 2);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 3);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 4);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)(화합물 5);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시-펜타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 6);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 7);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 8);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일-아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 9);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 10);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 11);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 12);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 13);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 14);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 15);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 16);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 17);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 18);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)(화합물 19);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 20);
N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 21);
N{알파-4}-아세틸,N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 22);
N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(화합물 23);
N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(화합물 24);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 25);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 26);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 27);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 28);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 29);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 30);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 31);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 32);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 33);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 34);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 35);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 36);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 37);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 38);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 39);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 40);
N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-(N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 41);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 42);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 43);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 44);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 45);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 46);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 47);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 48);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 49);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 50);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 51);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 52);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 53);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 54);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 55);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 56);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 57);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 58);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 59);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 60);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 61);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 62);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)(화합물 63);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 65);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 66);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 67);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 68);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]-에톡시]아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 69);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 70); 및
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 71).
84. 다음 화합물로부터 선택되는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물:
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 2);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 3);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 4);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 8);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 14);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 16);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 19);
N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 21);
N{알파-4}-아세틸,N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 22);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 32);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 36);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 38);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 40);
N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-(N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 41); 및
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 48).
85. 다음 화합물로부터 선택되는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물:
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 4);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 8);
N{알파-4}-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 21);
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 32); 및
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 40).
86. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 2)이다.
87. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 3)이다.
88. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 4)이다.
89. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 8)이다.
90. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 14)이다.
91. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 16)이다.
92. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 19)이다.
93. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 21)이다.
94. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-아세틸,N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 22)이다.
95. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 32)이다.
96. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 36)이다.
97. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 38)이다.
98. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 40)이다.
99. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-(N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 41)이다.
100. 구체예 1에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 48)이다.
101. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변화를 가진 PYY 화합물; 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 여기서 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신 및/또는 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신
을 포함한다.
102. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변화를 가진 PYY 화합물; 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 여기서 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신
을 포함한다.
103. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변화를 가진 PYY 화합물; 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 여기서 PYY 화합물은
i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신;
iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신
을 포함한다.
104. hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신을 포함하는, 구체예 101-103 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
105. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 4에 상응하는 위치에 아르기닌을 포함한다.
106. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 9에 상응하는 위치에 프롤린, 세린, 또는 트레오닌을 포함한다.
107. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 13에 상응하는 위치에 트레오닌을 포함한다.
108. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 18에 상응하는 위치에 글루타민을 포함한다.
109. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 글루탐산 또는 발린을 포함한다.
110. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 23에 상응하는 위치에 글루탐산을 포함한다.
111. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 24에 상응하는 위치에 알라닌 또는 이소류신을 포함한다.
112. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1 및 2에 상응하는 위치는 부재한다.
113. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1-3에 상응하는 위치는 부재한다.
114. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1-3에 상응하는 위치는 부재하고, PYY 화합물은 N-말단 치환체를 더 포함하며, N-말단 치환체는 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
115. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
116. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 최대 8개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
117. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기이다.
118. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 3-메틸부탄오일이다.
119. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 N-말단 치환체는 아세틸이다.
120. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 9개의 아미노산 변형을 가진다.
121. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 8개의 아미노산 변형을 가진다.
122. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 7개의 아미노산 변형을 가진다.
123. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 6개의 아미노산 변형을 가진다.
124. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 5개의 아미노산 변형을 가진다.
125. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 2개의 아미노산 변형을 가진다.
126. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 3개의 아미노산 변형을 가진다.
127. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 4개의 아미노산 변형을 가진다.
128. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 5개의 아미노산 변형을 가진다.
129. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 6개의 아미노산 변형을 가진다.
130. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 7개의 아미노산 변형을 가진다.
131. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최소 8개의 아미노산 변형을 가진다.
132. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 4 내지 10개 범위의 아미노산 변형을 가진다.
133. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 6 내지 8개 범위의 아미노산 변형을 가진다.
134. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 4 내지 6개 범위의 아미노산 변형을 가진다.
135. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 4개의 아미노산 변형을 가진다.
136. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 5개의 아미노산 변형을 가진다.
137. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 6개의 아미노산 변형을 가진다.
138. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 7개의 아미노산 변형을 가진다.
139. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 8개의 아미노산 변형을 가진다.
140. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은 hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 9개의 아미노산 변형을 가진다.
141. 다음 화합물로부터 선택되는 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물:
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 64); 및
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 72).
142. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 64)이다.
143. 구체예 101-103 중 어느 것에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 PYY 화합물은
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 72)이다.
144. 사람 Y2 수용체 작동제인 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
145. 전체 사람 Y2 수용체 작동제인 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
146. 선택적 사람 Y2 수용체 작동제인 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
147. 선택적 전체 사람 Y2 수용체 작동제인 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
148. 사람 Y2 수용체를 활성화할 수 있는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
149. 사람 Y2 수용체를 발현하는 전체 세포를 사용한 분석에서 사람 Y2 수용체를 활성화할 수 있는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
150. 실시예 2의 액톤 기능 효능 분석에서 사람 Y2 수용체를 활성화할 수 있는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
151. 사람 Y2 수용체에 결합할 수 있는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
152. 사람 Y2 수용체에 결합할 수 있는 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물로서, 여기서 사람 Y2 수용체에 대한 결합은 실시예 3의 분석과 같은 경쟁 결합 분석에서 측정된다.
153. 개선된 약동학적 특성을 가진 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
154. 증가된 반감기 및/또는 감소된 청소율을 가진 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
155. db/db 마우스 모델의 단일-용량 연구에서 결정된 혈중 글루코오스를 감소시키는 생체내 효과를 가진 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
156. db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구에서 결정된 음식 섭취를 감소시키는 생체내 효과를 가진 선행하는 구체예 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
157. 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
158. 의약으로서 사용하기 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
159. 모든 형태의 당뇨병 및 관련된 질환, 예컨대 식이 장애, 당뇨병성 합병증, 심혈관 질환 및/또는 수면무호흡증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한; 및/또는 지질 변수의 개선, β-세포 기능의 개선, 및/또는 당뇨병성 질환 진행의 지연 또는 예방을 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
160. 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
161. 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
162. 모든 형태의 당뇨병 및 관련된 질환, 예컨대 식이 장애, 당뇨병성 합병증, 심혈관 질환 및/또는 수면무호흡증의 치료 및/또는 예방을 위한; 및/또는 지질 변수의 개선, β-세포 기능의 개선, 및/또는 당뇨병성 질환 진행의 지연 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 사용.
163. 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 사용.
164. 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 사용.
165. 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 제약학적으로 활성인 양을 투여함에 의한 모든 형태의 당뇨병 및 관련된 질환, 예컨대 식이 장애, 당뇨병성 합병증, 심혈관 질환 및/또는 수면무호흡증의 치료 및/또는 예방; 및/또는 지질 변수의 개선, β-세포 기능의 개선, 및/또는 당뇨병성 질환 진행의 지연 또는 예방을 위한 방법.
166. 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 제약학적으로 활성인 양을 투여함에 의한 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법.
167. 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 제약학적으로 활성인 양을 투여함에 의한 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법.
168. 예를 들어 음식 섭취의 감소, 체중의 감소, 식욕의 억제, 포만감의 유도에 의한 식이 장애, 예컨대 비만의 치료 및/또는 예방; 폭식성 식이 장애, 신경성 폭식증, 및/또는 항정신병약 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 위 배출의 지연; 신체 운동성의 증가; 및/또는 퇴행성 관절염 및/또는 요실금과 같은 비만에 대한 공존이환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
169. 비만의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물.
170. 예를 들어 음식 섭취의 감소, 체중의 감소, 식욕의 억제, 포만감의 유도에 의한 식이 장애, 예컨대 비만의 치료 및/또는 예방; 폭식성 식이 장애, 신경성 폭식증, 및/또는 항정신병약 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 위 배출의 지연; 신체 운동성의 증가; 및/또는 퇴행성 관절염 및/또는 요실금과 같은 비만에 대한 공존이환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 사용.
171. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 사용.
172. 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 제약학적으로 활성인 양을 투여함에 의한, 예를 들어 음식 섭취의 감소, 체중의 감소, 식욕의 억제, 포만감의 유도에 의한 식이 장애, 예컨대 비만의 치료 및/또는 예방; 폭식성 식이 장애, 신경성 폭식증, 및/또는 항정신병약 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 위 배출의 지연; 신체 운동성의 증가; 및/또는 퇴행성 관절염 및/또는 요실금과 같은 비만에 대한 공존이환의 예방 및/또는 치료 방법.
173. 구체예 1-143 중 어느 하나에 따른 PYY 화합물의 제약학적으로 활성인 양을 투여함에 의한 비만의 치료 및/또는 예방 방법.
실시예
이 실험 부분은 축약어 리스트로 시작하며, 그 후 본 발명의 화합물의 일반적인 합성 방법 및 특성화를 포함하는 섹션이 이어진다. 다음에, 구체적인 PYY 화합물들의 제조에 관한 많은 실시예가 뒤따르고, 마지막으로 이들 화합물의 활성 및 특성에 관한 다수의 실시예들이 포함되었다(섹션 표제 약리학적 방법).
실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
축약어 리스트
ACN: 아세토니트릴
Ahx: 6-아미노-헥산산
Aib: 알파-아미노이소부탄산
Boc: tert-부틸옥시카보닐
CH3CN: 아세토니트릴
cpm: 분당 카운트
DCM: 디클로로메탄
DIC: 디이소프로필카보디이미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Et2O: 디에틸에테르
Fmoc: 9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐
HFIP: 헥사플루오로이소프로판올
HMWP: 고분자량 단백질
h: 시간
H2O: 물
HOAc: 아세트산
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
Min: 분
Mtt: 4-메틸트리틸
MW: 분자량
NMeArg: N(알파)-메틸-L-아르기닌
NMF: 1-메틸-포름아미드
NMP: 1-메틸-피롤리딘-2-온
OtBu: tert-부틸에스테르
Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rpm: 분당 회전수
r.t: 실온
tBu: tert-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
TIPS: 트리이소프로필실란
Trt: 트리페닐메틸
재료 및 방법
일반적인 제조 방법
이 섹션은 펩티드 백본의 고체상 합성 및 백본에 부착된 측쇄의 합성을 위한 방법에 관한 것이다(아미노산의 커플링, Fmoc-아미노산의 디커플링 방법, 수지로부터 펩티드의 절단 및 그것의 정제 방법을 포함하는 SPPS 방법).
1. 수지 결합된 보호된 펩티드 백본의 합성
펩티드 백본의 자동 단계별 조립을 위한 과정.
제조자 제공된 기계 프로토콜을 사용하여 0.25mmol 규모 또는 0.4mmol 규모로 고체상 펩티드 합성장치 Prelude(Protein Technologies, Tucson, USA)에서 Fmoc 전략에 따라서 보호된 펩티딜 수지를 합성했다. 사용된 Fmoc-보호된 아미노산 유도체는 권장 표준이었다: 예를 들어 Bachem, Iris Biotech, Protein Technologies 또는 Novabiochem으로부터 공급된 Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Glu-Otbu, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, 또는 Fmoc-Val-OH 등. Fmoc-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산은 Polypeptides로부터 구입했다. 명시된 것은 없지만 아미노산의 천연 L-형태가 사용된다. NMP(N-메틸피롤리돈)에서 DIC(디시클로헥실카보디이미드)와 Ozyma Pure(에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트, Merck, Novabiochem, Switzerland) 매개 커플링을 사용하여 커플링을 행했다. 수지 치환에 대해 아미노산을 4-8배 과량으로 사용하여 Fmoc-아미노산의 커플링을 상기 설명된 대로 행했다(4-8 당량). 커플링 시간은 1시간에서 최대 4시간의 범위였다. Fmoc-Arg(pbf)-OH는 이중 커플링 과정을 사용하여 커플링했다(1시간+1시간). 펩티드 아미드의 합성에 사용된 수지는 Tentagel RAM(Rapp Polymere, Germany), Rink amid ChemMatrix 수지(Matrix Innovation, Canada), Rink-Amide 수지(Merck/Novabiochem)일 수 있다. 사용된 보호된 아미노산 유도체는 표준 Fmoc-아미노산이었다(예를 들어, Protein Technologies, 또는 Novabiochem으로부터 공급된). 유도체화될 수 있는 리신의 엡실론 아미노 기를 Mtt로 보호했다. N-말단 아미노산 또는 빌딩은 Boc-보호된 아미노산, 예를 들어 Boc-Ile로서 커플링했다. 대안으로, 이소발레르산이 Fmoc-아미노산에 대한 상기 설명된 커플링 과정에 따라서 커플링되었다. Prelude에서의 단계별 고체상 조립은 다음의 단계를 사용하여 행해졌다: 단계 1) 2x4분 동안 NMP에서 25% 피페리딘을 사용하여 탈보호(Fmoc의 제거), 단계 2) NMP 및 DCM로 세척(피페리딘의 제거), 단계 3) NMP 중 3M DIC 1/10 부피와 NMP 중 콜리딘 1/10 부피의 첨가에 의해 개시되는 커플링으로서 1-4시간 동안 4-8 당량 과량의 Fmoc-아미노산(NMP 중 0.3M Oxyma Pure 중 0.3M Fmoc-아미노산)의 커플링, 가끔 질소를 불어넣어 혼합을 행했다, 단계 4) 세척(NMP 및 DCM의 사용에 의한 과량의 아미노산 및 시약의 제거). 마지막 단계는 DCM 세척을 포함했으며, 이것은 수지를 리신 측쇄에 변형 기를 바로 부착할 수 있는 상태로 만들었다.
2. 수지 결합된 보호된 펩티드 백본에 변형 기의 부착
Mtt -보호(리신( Mtt ))의 수동 제거 과정: 변형 기의 합성 전에 부착 부위(리신)의 Mtt 기가 제거되어야 한다. 수지를 주사기 또는 반응 플라스크에 넣고 2x30분 동안 75% 헥사플루오로이소프로판올(HFIP) + 25% DCM로 처리하여 Mtt 기를 제거했다. 다음에, 수지를 상기 설명된 대로 DCM과 NMP로 세척하고, NMP 중 5% DIPEA 또는 NMP 중 25% 피페리딘으로 중화한 후(중화 단계), 변형 기를 커플링하기 전에 NMP 세척했다. 대안으로, 중화 단계는 생략되었다.
Mtt -보호(리신( Mtt ))의 Prelude 제거 과정: Prelude에서 수지를 75% 헥사플루오로이소프로판올(HFIP) + 25% DCM로 2x2분 이후 2x30분 동안 처리하여 리신에서 Mtt 기를 제거했다. 다음에, 수지를 DCM과 NMP로 세척한 후, NMP 중 25% 피페리딘을 사용하여 4분까지 중화 단계를 행하고, 이어서 변형 기의 합성을 준비했다.
리신 잔기 위 변형 기의 수동 합성 과정: 빌딩 블록 Fmoc-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(CAS No. 166108-71-0), Fmoc-TTDS-OH(CAS No.172089-14-4, IRIS Biotech GmbH), Fmoc-6-아미노-헥산산(Fmoc-Ahx; CAS No. 88574-06-5), Fmoc-L-Glu-OtBu (84793-07-7), 및 에이코산디오산 모노-tert-부틸 에스테르(CAS No. 843666-40-0)를 수지 치환에 대해 4-8 당량의 DIC 및 Oxyma Pure를 사용하여 커플링했다. 커플링 시간은 일반적으로 2-16시간이고, 이후 1M 무수아세트산을 사용하여 15-60분 동안 캡핑 단계를 행했다. NMP 중 25% 피페리딘에 의해 Fmoc-기를 제거한 후 세척했다. 16-설폰 헥사데칸산을 섭씨 60도 이상에서 NMP 또는 N-메틸포름아미드(NMF)에 용해하고, 설폰 헥사데칸산에 대해 1 당량의 PyBOP로 활성화하고, 설폰 헥사데칸산에 대해 2 당량의 디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 또한 첨가했다. 활성화된 설폰 헥사데칸산의 첨가 직전에 펩티딜 수지를 뜨거운 NMP 또는 NMF로 세척했다. 설폰 빌딩 블록의 3-4배 과량이 사용되었고, 커플링은 >16시간 진행되도록 했다.
리신 잔기 위 변형 기의 자동 합성 과정: 변형 기의 합성을 위해 다음의 빌딩 불록을 사용했다: Fmoc-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산, Fmoc-TTDS-OH, Fmoc-6-아미노-헥산산(Fmoc-Ahx; CAS No. 88574-06-5), Fmoc-Glu-OtBu, 및 에이코산디오산 모노-tert-부틸에스테르(CAS No. 843666-40-0). 수지 치환에 대해 4-8 당량으로 DIC 및 Oxyma Pure를 사용하여 변형 기를 커플링했다. 커플링 시간은 일반적으로 2-16시간이며, 이후 1M 무수아세트산을 사용하여 20분 동안 캡핑 단계를 행했다. 2x4분 동안 NMP 중 25% 피페리딘에 의해 Fmoc-기를 제거한 후, 펩티드 백본의 SPPS에서 설명된 대로 세척했다. 모든 다른 합성 단계는 백본 합성에서 상기 설명된 것과 동일했다. 커플링 시약으로서 pyBOP를 사용하여 상기 설명된 수동 과정에 의해 16-설폰 헥사데칸산의 커플링을 행했다.
3. 부착된 변형 기를 가진 또는 갖지 않는 수지 결합된 펩티드의 절단 및 정제
TEA 탈보호 전에 펩티딜 수지를 DCM 또는 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다. 2-4시간 동안 20-40mL(0.25mmol 규모), 30-60mL(0.4mmol 규모) 92% TFA, 5% TIPS 및 3% H2O의 첨가에 의해 펩티드 및 측쇄 보호기를 제거했다. 다음에, TFA를 여과했으며, 일부 경우 아르곤의 스트림에 의해 농축하고, 디에틸에테르를 첨가하여 펩티드를 침전시켰다. 펩티드를 디에틸에테르로 3-5회 세척하고 건조시켰다.
일반적인 검출 및 특성화 방법
이 섹션은 결과의 LCMS, MALDI 및 UPLC 방법을 포함하는 펩티드의 검출 및 특성화를 위한 방법에 관한 것이다.
LC-MS 방법(457_ LCMS01 )
시스템: Agilent 1290 인피니티 시리즈 UPLC
칼럼: Eclipse C18+ 2.1x50mm 1.8u
검출기: Agilent Technologies LC/MSD TOF 6230(G6230A)
검출기 셋업:
이온화 방법: Agilent 제트 스트림 소스
스캐닝 범위: m/z min. 100, m/z max. 3200
선형 반사장치 모드
포지티브 모드
시스템:
선형 구배: 5% 내지 95% B
구배 런-타임: 6분 0-4.5분 5-95% B, 4.5-5 95% B, 5-5.5 95-5% B 5.5-6 5% B
유속: 0.40ml/min 고정
칼럼 온도: 40℃
용매 A: 99.90% H2O, 0.02% TFA
용매 B: 99.90% CH3CN, 0.02% TFA
MALDI -MS 방법
바탕질-보조 레이저 탈착 시간 대 비행 질량분광기(MALDI-MS)를 사용하여 펩티드의 분자량을 결정하고 Microflex(Bruker)에서 기록했다. 알파-시아노-4-하이드록시 신남산의 바탕질을 사용했다. 생성물의 분자량은 제조자로부터 공급된 소프트웨어를 사용하여 MALDI-MS 분석 결과에 기초하여 계산되었다.
중간체의 합성
16- 설포 - 헥사데칸산의 합성
16-헥사데칸올라이드(997g, 3.92mol)를 메탄올(15.1L)에 용해하고, 톨루엔-4-설폰산 일수화물(90.0g, 0.473mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 50L 반응기에서 55℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후 탄산수소나트륨(56.0g, 0.67mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반했다. 용매를 Heidolph 20L 회전 증발기에서 증발시켰다. 에틸아세테이트(12L)를 첨가하고, 탄산수소나트륨 5% 용액(10L)으로 혼합물을 추출했다. 유기층을 분리했다; 에멀젼 층을 에틸아세테이트(3x3L)로 추출하고, 탁한 흰색의 불용성 물질을 분리하고, 에틸아세테이트 층을 탄산수소나트륨 5% 용액(5L)으로 다시 세척했다. 유기층을 합치고, 탄산수소나트륨 포화 용액(5L) 및 간수(10L)로 세척했다. 용매를 Heidolph 20L 회전 증발기에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산(8L)으로부터 결정화했다. 뜨거운 헥산 용액을 따른 다음 아이스배스에서 결정화되도록 두었다. 큰 프릿에서 물질을 여과하고 차가운 헥산(2L)으로 세척했다. 순수한 물질을 진공에서 건조시켰다.
수율: 1062.2g(95%). RF(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 95:5): 0.65.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, δH): 3.67(s, 3 H); 3.67-3.60(m, 2 H); 2.30(t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.67-1.53(m, 4 H); 1.25(s, 22 H).
상기 에스테르(957g, 3.34mol)를 Heidolph 20L 회전 증발기에서 디클로로메탄(7L)에 용해했다. 트리에틸아민(695mL, 4.98mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고(증발기 배스에 얼음을 넣어서), 디클로로메탄(200mL) 중 메탄설포닐 클로라이드(325mL, 4.19mol)를 작은 진공을 사용하여 외부 튜빙에 의해 10분 동안 서서히 첨가했다. 다음에, 반응 혼합물을 1시간 동안 35℃로 가열했다. NMR 분석은 완전한 전환을 나타냈다. 물(690mL)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 에틸아세테이트(8L)를 첨가하고, 혼합물을 1M 염산(4L) 및 탄산나트륨 5% 용액(4L)로 세척했다. 탄산나트륨 추출은 에멀젼을 형성했으므로 이 층을 에틸아세테이트(4L)로 추출하고 주 부분에 첨가했다. 합친 에틸아세테이트 층을 간수(4L)로 세척하고, 무수황산나트륨에서 건조시키고 여과했다. 용매를 증발시켜 흰색 고체인 16-메탄설포닐옥시-헥사데칸산 메틸에스테르를 얻었다.
수율: 1225.4g(100%).
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, δH): 4.22(t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.66(s, 3 H); 3.00(s, 3 H); 2.30(t, J=7.5 Hz, 2 H) 1.82-1.67(m, 2 H); 1.68-1.54(m, 2 H); 1.36-1.17(m, 22 H).
상기 메실레이트(1.23kg, 3.34mol)를 아세톤(8L)에 용해하고, 리튬 브로마이드(585g, 6.73mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Heidolph 20L 회전 증발기에서 50℃에서 12시간 동안 가열했다. 냉각 후 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트(10L)를 첨가하고, 탄산수소나트륨 5% 용액(3x15L) 및 간수(8L)로 혼합물을 세척했다. 건조한 상태가 되도록 용매를 증발시키고, 연황색 오일인 16-브로모-헥사데칸산 메틸에스테르를 수득했으며, 이것은 결정화하기 시작했다.
수율: 1219g(105%); 아세톤과 아세톤 알돌화의 생성물을 함유함.
RF(SiO2, 헥산/에틸아세테이트 9:1): 0.90.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, δH): 3.65(s, 3 H); 3.42(t, J=6.9 Hz, 2 H); 2.32(t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.92-1.77(m, 2 H) 1.69-1.53(m, 2 H); 1.50-1.35(m, 2 H); 1.25(bs, 10 H).
아황산나트륨(327g, 2.60mol)의 수용액(1.26L) 및 1-프로판올(945mL)과 메탄올(420mL) 중 16-브로모-헥사데칸산 메틸에스테르(728g, 2.00mol, 96% 순도)를 기계 교반기가 장착된 6L 반응기에서 48시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 27℃로 냉각하고 테트라하이드로푸란(2L)으로 희석했다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 테트라하이드로푸란(3x700mL)으로 세척했다. 여과물을 0℃로 냉각하고, 물질의 다른 부분을 침전시켰다. 이 침전물을 여과하고 테트라하이드로푸란(2 x200mL)으로 세척했다. 고체를 합치고 20L 포트에서 물(8.4L)과 혼합했다. 수산화나트륨(120g, 3.00mol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 약 5시간 동안 가열 비등시켰다. 황산(430mL, 8.00mol)의 수용액(500mL)을 반응 혼합물에 서서히 첨가했다(이산화황이 형성됨). 반응 혼합물을 10분 동안 가열 비등시킨 다음 15℃로 냉각했다(아이스배스). 혼합물을 진공을 적용하면서 여과지 Seitz(몇 개 층 필터)를 통해 부흐너 깔대기에서 여과했다. 이 과정은 매우 느리며 2일이 걸렸다. 고체 물질을 여과물의 pH가 2 내지 3이 될 때까지 증류수로 몇 번 세척했다. 이 과정은 약 3일이 걸렸다. 탁한 흰색 물질을 80℃에서 오븐에서 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다.
수율: 510g(76%).
1H NMR 스펙트럼(300MHz, DMSO-d6, δH): 2.45-2.33(m, 2 H); 2.18(t, J=7.3 Hz, 2 H); 1.60-1.40(m, 4 H); 1.24(s, 22 H).
MS-ESI(neg, H2O/MeCN + NaHCO3 중 샘플; m/z) : 335.5(M-H)-, 357.5(M-2H + Na)-, 167.3(M-2H)2-
실시예 1: PYY 화합물의 합성
본 발명의 PYY 화합물을 상기 설명된 일반적인 제조 방법에 따라서 합성했다.
hPYY (3-36)
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
MW 이론치: 4049.6 g/mol
MALDI MS, 실측치: 4048.2 g/mol
화합물 1
N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
Figure pct00001
MW(평균) 이론치: 4840.37 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+5H]5+ 969.06
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:3에 주어진다.
화합물 2
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00002
MW(평균) 이론치: 4682.21 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1171.36; [M+5H]5+ 937.28
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 3
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00003
MW(평균) 이론치: 4972.52 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1244.14;
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 4
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00004
MW(평균) 이론치: 4835.43 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1209.62; [M+5H]5+: 967.91
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 5
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00005
MW(평균) 이론치: 5101.63 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1276.46;
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 6
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시-펜타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00006
MW(평균) 이론치: 4654.18 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1164.33; 실측치 [M+5H]5+:931.67
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 7
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00007
MW(평균) 이론치: 4710.26 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1178.36; 실측치 [M+5H]5+:942.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 8
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00008
MW(평균) 이론치: 4827.37 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1207.62; 실측치 [M+5H]5+:966.29
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 9
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일-아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00009
MW(평균) 이론치: 4827.37 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1177.09
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 10
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00010
MW(평균) 이론치: 4823.42 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1206.63
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 11
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00011
MW(평균) 이론치: 4851.39 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1213.61
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 12
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00012
MW(평균) 이론치: 4879.44 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1220.62
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 13
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00013
MW(평균) 이론치: 5002.55 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1251.75
[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:6에 주어진다.
화합물 14
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00014
MW(평균) 이론치: 5016.58 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1255.19
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:7에 주어진다.
화합물 15
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00015
MW(평균) 이론치: 5016.58 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1174.85
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:8에 주어진다.
화합물 16
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00016
MW(평균) 이론치: 4986.55 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1247.70
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:8에 주어진다.
화합물 17
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00017
MW(평균) 이론치: 4640.13 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1161.08; 실측치 [M+5H]5+: 928.87
[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:9에 주어진다.
화합물 18
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00018
MW(평균) 이론치: 4682.21 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1171.36;
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:10에 주어진다.
화합물 19
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00019
MW(평균) 이론치: 4823.42 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1206.86;
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:10에 주어진다.
화합물 20
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00020
MW(평균) 이론치: 4795.37 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1199.88;
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:10에 주어진다.
화합물 21
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00021
MW(평균) 이론치: 5012.58 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1254.12
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 22
N{알파-4}-아세틸,N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00022
MW(평균) 이론치: 4640.13 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1161.08;
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:11에 주어진다.
화합물 23
N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
Figure pct00023
MW(평균) 이론치: 4832.43 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1208.90; 실측치 [M+5H]5+: 967.50
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:12에 주어진다.
화합물 24
N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
Figure pct00024
MW(평균) 이론치: 4993.63 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1249.41
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:12에 주어진다.
화합물 25
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00025
MW(평균) 이론치: 4674.28 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1169.34; 실측치 [M+5H]5+: 935.66
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:13에 주어진다.
화합물 26
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00026
MW(평균) 이론치: 4964.59 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1241.90
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:13에 주어진다.
화합물 27
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00027
MW(평균) 이론치: 4714.34 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1179.63
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산서열은 SEQ ID NO:14에 주어진다.
화합물 28
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00028
MW(평균) 이론치: 5093.70 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1274.50
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:13에 주어진다.
화합물 29
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00029
MW(평균) 이론치: 4853.40 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1214.45
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:15에 주어진다.
화합물 30
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00030
MW(평균) 이론치: 5143.71 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1286.98
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:15에 주어진다.
화합물 31
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00031
MW(평균) 이론치: 5014.60 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1254.42
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:15에 주어진다.
화합물 32
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00032
MW(평균) 이론치: 4837.45 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1210.11
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:15에 주어진다.
화합물 33
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00033
MW(평균) 이론치: 4881.46 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1221.13
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은SEQ ID NO:15에 주어진다.
화합물 34
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00034
MW(평균) 이론치: 4682.21 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+5H]5+: 937.4
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:16에 주어진다.
화합물 35
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00035
MW(평균) 이론치: 4739.26 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1185.70
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:17에 주어진다.
화합물 36
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00036
MW(평균) 이론치: 5029.57 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1258.45
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:17에 주어진다.
화합물 37
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00037
MW(평균) 이론치: 5158.68 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1290.62
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:17에 주어진다.
화합물 38
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00038
MW(평균) 이론치: 5000.58 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1251.20
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:18에 주어진다.
화합물 39
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00039
MW(평균) 이론치: 5129.69 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1283.37
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:18에 주어진다.
화합물 40
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00040
MW(평균) 이론치: 4710.26 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1178.49
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:18에 주어진다.
화합물 41
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-(N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00041
MW(평균) 이론치: 4839.38 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1210.80
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:18에 주어진다.
화합물 42
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00042
MW(평균) 이론치: 4726.26 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1182.59
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:7에 주어진다.
화합물 43
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00043
MW(평균) 이론치: 4783.31 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1196.87
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:19에 주어진다.
화합물 44
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00044
MW(평균) 이론치: 4754.32 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1189.59
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:20에 주어진다.
화합물 45
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00045
MW(평균) 이론치: 4753.29 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1189.35
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:21에 주어진다.
화합물 46
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00046
MW(평균) 이론치: 5014.60 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1254.56
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:22에 주어진다.
화합물 47
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00047
MW(평균) 이론치: 4724.29 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1182.1
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:22에 주어진다.
화합물 48
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00048
MW(평균) 이론치: 4710.26 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1178.36; [M+5H]5+: 942.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 49
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
Figure pct00049
MW(평균) 이론치: 4724.29 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1182.10
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:15에 주어진다.
화합물 50
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00050
MW(평균) 이론치: 4956.48 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1240.39
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:23에 주어진다.
화합물 51
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00051
MW(평균) 이론치: 4973.51 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1244.34 [M+5H]5+: 995.3
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:23에 주어진다.
화합물 52
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00052
MW(평균) 이론치: 4956.52 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+3H]3+: 1653.21 [M+4H]4+: 1240.16
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:24에 주어진다.
화합물 53
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00053
MW(평균) 이론치: 4940.48 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+3H]3+: 1647.85; [M+4H]4+: 1236.14;
[M+5H]5+: 989.11
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:24에 주어진다.
화합물 54
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00054
MW(평균) 이론치: 4996.54 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1249.9; [M+5H]5+: 1000.1
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:25에 주어진다.
화합물 55
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00055
MW(평균) 이론치: 4704.24 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1177.09
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 56
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00056
MW(평균) 이론치: 4938.51 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1235.38; [M+5H]5+: 988.72
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:26에 주어진다.
화합물 57
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00057
MW(평균) 이론치: 4855.42 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+3H]3+: 1619.50; [M+4H]4+: 1214.88;
[M+5H]5+: 972.10
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:18에 주어진다.
화합물 58
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00058
MW(평균) 이론치: 4799.31 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1200.70; [M+5H]5+: 960.76
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 59
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure pct00059
MW(평균) 이론치: 4898.45 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1225.39; [M+5H]5+: 980.70
[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:27에 주어진다.
화합물 60
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00060
MW(평균) 이론치: 4785.29 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1197.13; [M+5H]5+: 957.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:9에 주어진다.
화합물 61
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure pct00061
MW(평균) 이론치: 4984.53 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1246.8; [M+5H]5+: 997.5
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 62
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00062
MW(평균) 이론치: 4771.26 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1193.57; [M+5H]5+: 954.84
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 63
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)
MW(평균) 이론치: 4944.47 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1236.6; [M+5H]5+: 989.3
Figure pct00063
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:3에 주어진다.
화합물 64
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00064
MW(평균) 이론치: 4199.56 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1050.9; [M+5H]5+: 841.1
[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:28에 주어진다.
화합물 65
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00065
MW(평균) 이론치: 5302.90 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1326.31; [M+5H]5+: 1061.05
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 66
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00066
MW(평균) 이론치: 5034.61 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1259.57; [M+5H]5+: 1007.91
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 67
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00067
MW(평균) 이론치: 4849.39 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1213.10; [M+5H]5+: 970.89
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 68
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
Figure pct00068
MW(평균) 이론치: 4994.55 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1249.40; [M+5H]5+: 999.30
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:4에 주어진다.
화합물 69
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]-에톡시]아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure pct00069
MW(평균) 이론치: 4960.54 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1240.87; [M+5H]5+: 992.67
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:26에 주어진다.
화합물 70
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure pct00070
MW(평균) 이론치: 4666.17 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1167.32; [M+5H]5+: 933.84
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 71
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure pct00071
MW(평균) 이론치: 4811.32 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1203.60; [M+5H]5+: 963.09
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:5에 주어진다.
화합물 72
N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
Figure pct00072
MW(평균) 이론치: 427.61 g/mol
457_LCMS01: 실측치 [M+4H]4+: 1057.27; [M+5H]5+: 846.03
[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:29에 주어진다.
약리학적 방법
포유류(예컨대 사람)에서 체중 증가의 감소 및 비만의 치료에서, 및 당뇨병의 치료에서 제약학적 활성제로서 본 발명의 PYY 펩티드 유도체 또는 그것의 유사체의 활용은 종래의 분석 및 아래 설명된 시험관내 및 생체내 분석에서 이 작동제의 활성에 의해 증명될 수 있다.
이러한 분석은 또한 본 발명의 PYY 화합물의 활성이 공지된 화합물의 활성과 비교될 수 있는 수단을 제공한다.
실시예 2: PYY 화합물의 수용체 효능
이 실시예의 목적은 PYY 화합물의 활성 또는 효능을 시험관내 시험하는 것이다. Y2 시험관내 효능은 전체 세포 분석에서 사람 Y2 수용체 아형의 활성화에 대한 척도이다.
실시예 1의 PYY 화합물의 Y2 효능을 아래 설명된 액톤 기능 효능 분석을 사용하여 결정했다. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)이 기준으로 포함되었다.
액톤 기능 효능 분석
뉴로펩티드 Y(NPY) 수용체는 Gi-연결된 7개의 경막 수용체로서, 주로 아데닐레이트 시클라아제 활성을 억제함으로써 cAMP 의존성 경로를 통해 신호를 보내고, 그 결과 ATP로부터 cAMP 생성의 감소를 가져온다. 액톤 분석은 cAMP에 대한 선택적 결합을 가진 변형된 칼슘 채널에 기초하며, 세포 칼슘 유입을 초래하고, 이것이 칼슘 반응성 염료에 의해 검출된다. NPY 수용체 활성화의 결과로서 cAMP의 감소된 수준을 측정하기 위해, β1/β2-아드레노수용체 작동제인 이소프로테레놀을 첨가하여 아데닐레이트 시클라아제를 활성화하고 세포에서 cAMP 수준을 증가시킨다. NPY 수용체 활성화로 인한 cAMP 수준의 감소를 반영하는 감소된 세포 칼슘 농도는 칼슘 감음성 염료로부터 형광의 감소로서 검출된다.
10% 열 비활성화된 태아 소 혈청(FCS), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 250μg/mL 아미노글리코시드 항생제 G418 및 1μg/mL 아미노뉴클레오시드 항생제 퓨로마이신 및 알부민의 포화를 위한 0.1mM (4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄산(또는 Y 수용체에 대해 친화성이 없는 알부민의 지방산 결합 부위에 결합하는 다른 지방산 유래된 화합물)을 함유하는 DMEM 배지 중에서 25μL의 부피로 cAMP 감응성 칼슘 채널 및 사람 NPY Y2 수용체를 발현하는 HEK-293 세포(CodexBiosolution, Gaithersburg, MD, USA)를 폴리리신 코팅된 384웰 플레이트에 14,000 세포/웰(Y2 세포의 경우 28,000 세포/웰)의 밀도로 파종했다. 5% CO2 가습 환경에서 세포를 +37℃에서 하룻밤 인큐베이션하고, 이어서 20mM Hepes, 0.1% 오브알부민, 0.005% Tween 20, 1.5mM 프로베네시드, 250μM PDE-억제제 4-(3-부톡시-4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2-온 및 8mM CaCl2를 함유한 100mL HBSS 버퍼에 용해된 1바이알 칼슘 5 염료(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 함유하는 25μL 칼슘 염료 버퍼를 첨가하고, pH를 7.40으로 조정했다. 칼슘 염료 버퍼와 함께 세포를 1h 동안 인큐베이션한 다음 FLIPR Tetra System(Molecular Devices)에 넣었으며, 여기서 액체 취급 시스템이 PYY 화합물(30-0.03nM 범위의 최종 농도)과 이소프로테레놀(0.05μM 최종 농도)을 동시에 직접 첨가하고, 이어서 30초 간격으로 360초 동안 형광 신호를 측정했다(Ex540/Em590). 모든 측정은 2번 수행되었고, EC50 값은 GraphPad Prism v 5.02(Graph Pad software, La Jolla, CA, USA)를 사용하여 S자 용량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 계산되었다. EC50 값들은 표 1에 제시된다.
Figure pct00073
본 발명의 PYY 화합물은 모두 우수한 Y2 효능을 나타낸다.
실시예 3: Y1, Y2, Y4 및 Y5 수용체 아형 결합
이 실시예의 목적은 Y1, Y2, Y4 및 Y5 수용체 아형에 대한 PYY 화합물의 결합을 시험관내 시험하는 것이다. 수용체 결합 친화성은 사람 Y1, Y2, Y4 및 Y5 수용체 아형에 대한 화합물의 친화성의 척도이다. 실시예 1의 PYY 화합물의 시험관내 결합을 아래 설명된 대로 섬광 근접 분석(SPA)에서 결정했다. hPYY(3-36)(실시예 X, SEQ ID NO:2)가 기준으로 포함되었다.
섬광 근접 분석(SPA)
NPY -수용체 발현 셀라인 . 모든 세포를 5% CO2 가습 분위기에서 +37℃에서 배양했다. 사람 Y1 수용체(P25929, NPY1R_사람, Uniprot)의 유도 발현을 가진 BHK-21 클론 6-482-8 세포를 10% 열 비활성화된 태아 소 혈청(FBS), 1% 페니실린-스트렙토마이신(P/S), 1mg/mL G418 항생제, 1mg/mL 히그로마이신 B 항생제 및 1% 비-필수 아미노산을 가진 듈베코스 변형 이글 배지(DMEM)에서 배양했다. NPY-Y1 수용체 발현의 유도를 위해 1mM 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드(IPTG)를 세포 수거 24시간 전에 첨가했다. 사람 Y2 수용체(P49146, NPY2R_사람, Uniprot)를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 10% FBS, 1% P/S, 150μg/mL 히그로마이신 B 및 10μg/mL 퓨로마이신 항생제를 가진 DMEM F-12에서 배양했다. 사람 Y4 수용체(P50391, NPY4R_사람, Uniprot)를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 10% FBS, 1% P/S, 10μg/mL 퓨로마이신을 가진 DMEM F-12에서 배양했다. 사람 Y5 수용체(Q15761, NPY5R_사람, Uniprot)를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 250μg/mL G418 및 1μg/mL 퓨로마이신을 함유하는 DMEM F-12 배지에서 배양했다.
막 제제. 배양된 세포를 긁어서 기계적으로 떼어내고 얼음 냉각된 PBS(137mM NaCl, 2.7mM KCl, 4.3mM Na2HPO4, 1.47mM KH2PO4 pH 7.4로 조정됨)에서 세석하고 튜브로 옮겨서 +4℃에서 1000g에서 5분 동안 원심분리했다. 펠릿을 얼음 냉각된 균질화 버퍼(Y1: 20mM Hepes, 10mM EDTA, 2개의 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 정제/50mL(Roche, Mannheim, Germany, pH 7.4); Y2, Y4: 20mM Hepes, 5mM MgCl2, 1mg/mL 바시트라신, pH 7.1; Y5: 10mM NaCl, 20mM Hepes, 0.22mM KH2PO4, 1.26mM CaCl2, 0.81mM MgSO4, pH 7.4)에 재현탁하고, 이후 조직 균질화기를 사용하여 중간 속도에서 30초 동안 균질화했다. 균질화물을 +4℃에서 10분 동안 원심분리기를 사용하여 35000g에서 원심분리하고 상청액을 버리고 신선한 균질화 버퍼를 첨가했다. 펠릿의 균질화를 총 3번 반복했다. 최종 펠릿을 균질화 버퍼 수 mL에 재현탁하고, 브래드포드 방법을 사용하여 단백질 농도를 결정하고, 마이크로플레이트 리더에서 595nm에서 측정했다. 단백질 농도를 1mg/mL로 조정하고 동결튜브로 옮겨서 -80℃에 보관했다. 냉동 전에 Y5 막에 250mM 수크로오스를 첨가했다.
분석. 흰색 96웰 플레이트에서 웰당 200μL의 총 부피로 사람 Y 수용체 SPA 결합 분석을 수행했다. 섬광 액체를 함유한 밀배아응집소 코팅 비드(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)를 결합 버퍼(Y1, Y2: 50mM Hepes, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.02% Tween 20, 0.25% 오브알부민 pH 7.4; Y4, Y5: 20mM Hepes, 10mM NaCl, 0.22mM KH2PO4, 1.26mM CaCl2, 0.81mM MgSO4, 0.1% 바시트라신 및 0.25% 오브알부민 pH 7.4)에서 재구성하고, 막 제제와 혼합하여 0.5 mg 비드/웰 및 3μg의 Y1 막/웰, 3μg의 Y2 막/웰, 1μg의 Y4 막/웰 또는 20μg의 Y5 막/웰의 최종 농도를 얻었다. Y1, Y2 및 Y5 결합 분석에서는 100pM의 농도에 상응하는 웰당 50000cpm의 방사성 리간드 사람 [125I]-PYY(1-36)을 첨가했다. Y4 결합 분석에는 100pM의 농도에 상응하는 웰당 50000cpm의 방사성 리간드 사람 [125I]-췌장 폴리펩티드(PP)를 사용했다.
동결 건조된 유사체를 80% 디메틸 설폭사이드(DMSO), 19% H2O 및 1% 아세트산(CH3COOH)에 용해하여 2000μM(Y1, Y4 및 Y5) 및 200μM(Y2)의 스톡 용액을 만들었고, 결합 버퍼에서 연속 희석(1:10)을 수행하여 Y1, Y4 및 Y5 분석은 10000nM 내지 1pM, Y2 분석은 1000nM 내지 0.1pM의 범위의 최종 농도를 얻었다. 플레이트를 밀봉하고 400rpm으로 설정된 플레이트 진탕기에서 2시간 동안 +25℃에서 인큐베이션한 후 10분 동안 1500rpm에서 원심분리한 다음, 마이크로플레이트 섬광 및 발광 계수기에서 발광을 판독했다. Y1 SPA 플레이트는 판독 전 16시간 동안 실온에 내버려 두었다. 발광의 감소로서 방사성 리간드의 이동이 측정되었고, IC50 값은 S자 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 계산되었다. 수용체 특이적 Kd 값(Y1 = 0.556nM; Y2 = 0.275nM; Y4 = 0.111nM; Y5 = 0.345nM), 방사성 리간드 농도 및 IC50 값을 포함하는 Cheng-Prusoff 식(Ki = IC50/(1+[L]/Kd)에 의해 결합 친화성에 대한 Ki 값이 획득되었다.
Figure pct00074
Figure pct00075
본 발명의 PYY 화합물은 모두 우수한 Y2 결합을 나타내지만, 수용체 Y1, Y4 및 Y5에 대한 결합 친화성은 상당히 감소된다.
실시예 4: 미니피그에서의 약동학적 연구
이 연구의 목적은 미니피그에 정맥내 투여 후 PYY 화합물의 생체내 반감기, 즉 체내에서 이들의 시간 연장 및 그로 인한 작용 시간의 연장을 결정하는 것이다. 이것은 해당 유도체의 말단 반감기가 결정되는 약동학적(PK) 연구에서 행해진다. 말단 반감기는 일반적으로 초기 분포 단계 후 측정되는, 특정 혈장 농도가 절반이 되는데 걸리는 시간 기간을 의미한다.
정맥내 투여 후 괴팅겐 미니피그에서 약동학적 평가에 대한 생체내 연구
동물. 괴팅겐 미니피그 암컷 15-25kg을 Ellegaard Minipigs, Denmark에서 구입했다. 동물을 Animal Unit(Novo Nordisk A/S)에 가두고 Animal Unit의 정규 과정에 따라 유지 및 취급했다. 최소 2주의 적응기간 후 2개의 영구 중심정맥 카테터를 각 동물의 꼬리 대정맥에 삽입했다. 수술 후 동물은 약동학적 실험 동안 이들의 정규 개별 우리에 두었다.
체중. 동물은 매주 체중을 재었다. 동물은 투약 전 오전에는 금식했지만 물은 자유롭게 마실수 있었고, 투약 동안에는 사료가 공급되었다.
펩티드의 투여 및 투약 용액. 짧은 중심 카테터를 통해서 정맥내 주사를 제공했고, 이것은 투여 후 최소 10mL의 멸균 식염수로 플러싱했다. 0.05mL/kg의 부피로 시험 물질을 15nmol/kg으로 투여했다(n=3). 버퍼: 50mM 인산나트륨, 70mM 염화나트륨, 0.05% Tween 80, pH 7.4 또는 20mM HEPES, 2.2% 글리세롤, 0.05% 폴리소르베이트 80, pH 6.5.
혈액 샘플 및 분석. 혈액 샘플을 다음의 일정에 따라서 중심 카테터를 통해서 채혈했다: 투약 전, 5, 15, 30, 45분, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 10h, 24h, 48h, 72h, 96h, 120h, 168h, 192h, 216h, 240h, 264h 및 288h. 1일째에 카테터를 연장 튜브와 결합시키는데, 이것은 제1일이 끝날 때 제거될 것이다. 카테터를 통해서 샘플(0.8mL)을 채취했다. EDTA 버퍼(8mM) 및 50μL Val-Pyr 버퍼(50mL 트라실롤에 용해된 3.097g K3EDTA 및 0.5mL 20mM Val-Pyr을 함유하는 안정화 버퍼가 첨가되고, pH가 7.4로 조절되었다)를 함유하는 시험 튜브에 혈액을 수집했다. 각 혈액 샘플 후, 카테터를 최소 5mL의 멸균 0.9% NaCl 및 10 IE/mL 헤파린으로 플러싱했다. 카테터에서 응혈 형성의 위험을 증가시키는 카테터 내 세균 성장을 피하기 위해 무균 기술이 요구되었다. 샘플은 원심분리때까지 물기 있는 얼음에 유지되었다(10분, 4℃, 1942g). 이어서, Micronic 튜브로 혈장(최소 200μL)을 즉시 옮기고, 분석때까지 -20℃에 유지했다. 혈장 샘플을 아래 설명된 대로 LC/MS에 의해 분석했다.
데이터 및 결과. Phoenix(Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA)를 사용하여 혈장 농도-시간 프로파일을 분석했다. 계산은 각 동물로부터의 개별 농도-시간 값을 사용하여 수행되었다.
샘플 분석
혈장 샘플의 정량 분석. 후속 질량 분광검출기를 가진 액체 크로마토그래피와 결합된 난류 크로마토그래피(TFC/LC/MS)에 의해 혈장에서 시험 물질을 분석했다. 이 방법의 선택성은 하나의 샘플에서 여러 화합물이 정량되는 것을 허용하며, 예를 들어 동물당 4개의 화합물의 카세트 용량이 정량되었다. 피크 영역을 사용하여 양의 함수로서 미지의 샘플에서 시험 물질의 농도를 계산했다. 피분석물이 섞인 혈장 샘플에 기초한 캘리브레이션 그래프를 회귀 분석에 의해 구성했다. 이 분석의 전형적인 동적 범위는 1 - 2,000nmol/L였다. 이 방법 성능은 3개 농도 수준에서 이중으로 품질제어(QC) 샘플을 동시 분석함으로써 보증되었다. 혈장에서 피분석물의 스톡 및 작동 용액을 제조하고 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션했다.
샘플 제조. 40.0μL EDTA-혈장을 160μL 50% 메탄올, 1% 포름산에 첨가하고 휘저은 다음 20분 동안 4℃에서 14300rpm(16457g)에서 원심분리했다. 상청액을 96웰 플레이트로 옮겼다(이 플레이트는 1/2시간 동안 37℃, 0.4% BSA로 예비 인큐베이션되었다). 주사 부피는 25μL였다.
샘플 정화를 위해 Thermo Scientific, Franklin, MA, USA로부터의 TurboFlow 사이클론 칼럼(0.5 x 50mm)을 사용했고, Phenomenex, Torrance, CA, USA로부터의 Onyx C18 칼럼(2.0 x 50mm)에서 LC 분리를 행했다. 용리제는 등용매, 및 메탄올, 아세토니트릴, Milli-Q 워터 및 포름산의 구배 조합이었다. 포지티브 방식 이온화에서 작동되는 질량분광기에 의해 선택적 검출을 행했다.
데이터 취급. Phoenix(Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA)를 사용하여 비-구획 약동학적 분석에 의해 혈장 농도-시간 프로파일을 분석했다. 계산은 각 동물로부터의 개별 농도-시간 값을 사용하여 수행되었다.
Figure pct00076
본 발명의 시험된 PYY 화합물은 hPYY(3-36)의 반감기와 비교하여 매우 긴 반감기를 가진다.
실시예 5: db/db 마우스에서의 약동학적 연구
당뇨병 상태에서 혈중 글루코오스 및 음식 섭취에 대한 PYY 화합물의 생체내 효과를 결정하기 위해 아래 설명된 대로 비만 당뇨병 마우스 모델(db/db 마우스)에서 화합물을 시험했다.
수컷 db/db 마우스를 정상 일일 리듬(6pm에서 6am까지 어두운 주기)으로 수용하고 Altromin 사료에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 11-13주령에서 마우스를 혈중 글루코오스 및 체중별로 일치시키고, 9마리씩 일치하는 그룹으로 나눈 다음 우리당 3마리씩 수용한다. 나타낸 화합물 또는 부형제(50mM Na2HPO4, pH 7,4, 70mM NaCl, 0.05% Tween 80)를 4pm(시간 = 0)에 나타낸 용량으로 2.5mL/kg의 부피로 마우스에 피하 투여하고, 일부 실험에서는 시간 = 23h에 2차 주사를 제공했다. 혈중 글루코오스 및 음식 섭취를 주사 후 나타낸 시간 지점에서, 예를 들어 주사 후 23시간(23h) 및 40시간(40h)에서 측정한다. 혈중 글루코오스를 위한 혈액 샘플을 꼬리 정맥으로부터 5μL 헤파린 코팅된 모세관 튜브에 채혈하고, 이것을 Biosen® 시스템 용액(250μL)을 가진 에펜드로프 튜브에 넣는다. Biosen® 기기로 즉시 샘플을 분석한다.
혈중 글루코오스(BG) 측정은 치료 전에 대해 상대적인 부형제 조정된 % BG의 평균으로서 보고되며, 다음과 같이 계산된다:
100 - [% BG(부형제, 평균) - % BG]
여기서,
% BG = 100 * [BG(시간=t)/BG(치료 전)]
% BG(부형제, 평균) = 부형제 치료 전에 대해 상대적인 시간 = t에서 부형제 그룹에 대한 % BG 값의 평균
음식 섭취는 나타낸 간격에 대해 부형제 그룹의 평균 음식 섭취의 퍼센트로서 우리당 평균 음식 섭취로서 보고된다.
Figure pct00077
Figure pct00078
이들 데이터는 본 발명의 PYY 화합물의 혈중 글루코오스 저하 효과 및 음식 섭취 억제를 강하게 뒷받침한다.
본 발명의 특정한 특징들이 여기 예시되고 설명되었지만, 많은 변형, 치환, 변화 및 등가물이 이제 당업자에게 생길 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 실제 사상에 들어가는 모든 이러한 변형 및 변화를 아우르도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVO NORDISK A/S <120> SELECTIVE PYY COMPOUNDS AND USES THEREOF <130> 150019WO01 <160> 29 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 1 Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu 1 5 10 15 Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr 20 25 30 Arg Gln Arg Tyr 35 <210> 2 <211> 34 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 2 Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn 1 5 10 15 Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr <210> 3 <211> 34 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> AMIDATION <400> 3 Ile Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln 1 5 10 15 Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr <210> 4 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 4 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 5 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 5 Arg Pro Glu Lys Pro Pro Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 6 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 6 Arg Pro Glu Lys Pro Ser Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 7 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 7 Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 8 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 8 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 9 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 9 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Ala Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 10 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 10 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 11 <211> 34 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> AMIDATION <400> 11 Glx Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln 1 5 10 15 Arg Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr <210> 12 <211> 34 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> AMIDATION <400> 12 Ile Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln 1 5 10 15 Arg Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gln 20 25 30 Arg Tyr <210> 13 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 13 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 14 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 14 Arg Pro Glu Lys Pro Pro Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 15 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 15 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 16 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 16 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ile Ser Ala Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 17 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 17 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 18 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 18 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 19 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 19 Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 20 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 20 Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 21 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 21 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 22 <211> 33 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 22 Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 23 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Amidation <400> 23 Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Glu Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 24 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Amidation <400> 24 Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Glu Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 25 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 25 Arg Pro Glu Ala Pro Pro Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Glu Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 26 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 26 Arg Pro Glu Ala Pro Pro Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 27 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 27 Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 28 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 28 Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr <210> 29 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial protein based on human PYY <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> AMIDATION <400> 29 Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg 1 5 10 15 Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg 20 25 30 Tyr

Claims (14)

  1. hPYY(3-36)(SEQ ID NO:2)와 비교하여 최대 10개의 아미노산 변형을 가진 PYY 화합물, 또는 상기 PYY 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르로서, PYY 화합물은
    i) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 리신;
    ii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 30에 상응하는 위치에 트립토판;
    iii) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 31에 상응하는 위치에 류신;
    iv) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 28에 상응하는 위치에 티로신 및/또는 hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 22에 상응하는 위치에 이소류신; 및
    v) hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 7 또는 10에 상응하는 위치에 있는 상기 리신의 엡실론 아미노 기에 부착된 변형 기
    를 포함하고,
    상기 변형 기는 A-[B]r-C- 또는 A-[B]r-C-[B]w에 의해 정의되며, 여기서
    A-는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택되고
    화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
    화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
    p는 14-18의 범위의 정수이며, q는 15-17의 범위의 정수이고;
    B-는 화학식 3이고
    화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
    r은 1-3의 범위의 정수이며, w는 1-3의 범위의 정수이고;
    C-는 부재하거나 또는 화학식 4 및 화학식 5로부터 선택되고
    화학식 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
    화학식 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
    s는 1-3의 범위의 정수이고, t는 1-3의 범위의 정수이고, u는 1-4의 범위의 정수이고, v는 3-7의 범위의 정수이고, x는 1-3의 범위의 정수이며;
    여기서 *는 부착 지점을 표시하고, A, B 및 C는 상기 부착 지점을 통해서 나타낸 순서대로 아미드 결합을 통해서 상호 연결되며, 변형 기가 A-B-C-B인 경우 C는 부재할 수 있는, PYY 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, A-는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택되며
    화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
    화학식 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
    여기서 p는 16-18의 범위의 정수이고, q는 15인 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A-는 화학식 1이며
    화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
    여기서 p는 14-18의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A-는 화학식 1이며
    화학식 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
    여기서 p는 16-18의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, B-는 화학식 3이며
    화학식 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
    여기서 r은 1-2의 범위의 정수이고, w는 1-2의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, C-는 부재하거나 또는 화학식 4a 및 화학식 5a로부터 선택되며
    화학식 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
    화학식 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
    여기서 u는 1-4의 범위의 정수이고, x는 1-3의 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1 및 2에 상응하는 위치가 부재하는 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1-3에 상응하는 위치가 부재하는 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, hPYY(1-36)(SEQ ID NO:1)의 위치 1-3에 상응하는 위치가 부재하고, PYY 화합물은 N-말단 치환체를 더 포함하며, N-말단 치환체는 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기인 것을 특징으로 하는 PYY 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 다음 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 PYY 화합물:
    N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(화합물 1);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 2);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 3);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 4);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 5);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시-펜타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 6);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 7);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 8);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일-아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 9);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 10);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 11);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 12);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 13);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 14);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 15);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 16);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 17);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 18);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 19);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 20);
    N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 21);
    N{알파-4}-아세틸,N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 22);
    N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(화합물 23);
    N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)(화합물 24);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 25);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 26);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 27);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)(화합물 28);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 29);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 30);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 31);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-6-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]헥산오일-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 32);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 33);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 34);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 35);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 36);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 37);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 38);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 39);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 40);
    N{알파-4}-}-(3-메틸부탄오일)-(N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 41);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 42);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 43);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 44);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 45);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 46);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 47);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(19-카복시-노나데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 48);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시-헵타데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)(화합물 49);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 50);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 51);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 52);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 53);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 54);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 55);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 56);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 57);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 58);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 59);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 60);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 61);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 62);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(15-카복시펜타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)(화합물 63);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데칸오일아미노)부탄오일]아미노]-에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 65);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 66);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 67);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(화합물 68);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-10}-[(4S)-4-카복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(16-설포헥사데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]-에톡시]아세틸]아미노]부탄오일]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 69);
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 70); 및
    N{알파-4}-(3-메틸부탄오일)-N{엡실론-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카복시-4-(13-카복시트리데칸오일아미노)부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(화합물 71).
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 PYY 화합물, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  12. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 PYY 화합물.
  13. 모든 형태의 당뇨병 및 관련된 질환, 예컨대 식이 장애, 당뇨병성 합병증, 심혈관 질환 및/또는 수면무호흡증의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한; 및/또는 지질 변수의 개선, β-세포 기능의 개선, 및/또는 당뇨병성 질환 진행의 지연 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 PYY 화합물.
  14. 예를 들어 음식 섭취의 감소, 체중의 감소, 식욕의 억제, 포만감의 유도에 의한 식이 장애, 예컨대 비만의 치료 및/또는 예방; 폭식성 식이 장애, 신경성 폭식증, 및/또는 항정신병약 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 위 배출의 지연; 신체 운동성의 증가; 및/또는 퇴행성 관절염 및/또는 요실금과 같은 비만에 대한 공존이환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 PYY 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AU2011343190B2 (en) 2010-12-16 2016-12-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
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EP3883636A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN114206375A (zh) * 2019-08-07 2022-03-18 诺和诺德股份有限公司 包含pyy化合物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
JP2023500895A (ja) 2019-11-11 2023-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎｐｙ２受容体アゴニスト
EP4309722A2 (en) 2019-12-13 2024-01-24 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
KR20230045088A (ko) 2020-08-07 2023-04-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 가용성 npy2 수용체 작용제
AU2022210988B9 (en) 2021-01-20 2024-02-22 Viking Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders
EP4299057A1 (en) 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4180060A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
WO2023084118A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4299052A1 (en) 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and a permeation enhancer
EP4299071A1 (en) 2022-07-01 2024-01-03 Adocia Compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
US20240091318A1 (en) 2022-08-18 2024-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960701653A (ko) * 1993-03-29 1996-03-28 발라수브라마니암 엠비카이파칸 펩타이드 yy의 유사체 및 그의 용도
US20060034923A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-16 Quest Pharmaceutical Services Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
WO2007022123A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
WO2008008363A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
WO2009033710A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of peptide yy, alone or in combination with glucagon-like peptide, for use in medicine
WO2011033068A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
WO2015071355A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Selective pyy compounds and uses thereof

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
CA2271788A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 University Of Cincinnati Analogs of peptide yy and uses thereof
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
JP2002517483A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 シェーリング コーポレイション 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
RU2275207C2 (ru) 2000-12-14 2006-04-27 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способ снижения доступности питательного вещества, способ подавления аппетита
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
DE60230818D1 (de) 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7811989B2 (en) 2003-01-17 2010-10-12 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide YY analogs
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
CN100444898C (zh) 2003-09-19 2008-12-24 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
EP1670515A2 (en) 2003-09-19 2006-06-21 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
CN101665538A (zh) 2003-12-18 2010-03-10 诺沃挪第克公司 与白蛋白样物质相连的新glp-1类似物
EP1789440A4 (en) 2004-02-11 2008-03-12 Amylin Pharmaceuticals Inc REASONS FOR THE FAMILY OF PANCREATIC POLYPEPTIDES AND POLYPEPTIDES CONTAINING THEM
JP2007525495A (ja) 2004-02-11 2007-09-06 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 選択可能な特性を有するハイブリッドポリペプチド
CN1933848A (zh) 2004-03-17 2007-03-21 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y2选择性受体激动剂
MXPA06010345A (es) 2004-03-17 2007-06-19 7Tm Pharma As Agonistas de receptor selectivo de y4 para intervenciones terapeuticas.
MXPA06010347A (es) 2004-03-17 2007-06-19 7Tm Pharma As Agonistas de receptor selectivo de y2 para intervenciones terapeuticas.
GB2427550B (en) 2004-03-17 2007-05-30 7Tm Pharma As Y2/Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
KR20070029247A (ko) 2004-07-08 2007-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 폴리펩티드 연장 태그
WO2006020207A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US20090054326A1 (en) 2005-07-11 2009-02-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
JP2009501755A (ja) 2005-07-18 2009-01-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 肥満の治療に使用される新規ペプチド
JP2009508885A (ja) 2005-09-21 2009-03-05 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ４選択性レセプターアゴニスト
AU2005337101A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 7Tm Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
ES2381497T3 (es) 2005-12-07 2012-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistas del receptor del neuropéptido-2
WO2007068718A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Novo Nordisk A/S Polypeptide protracting tags
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
JP5412273B2 (ja) 2006-03-21 2014-02-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
EP2101822A2 (en) 2007-01-18 2009-09-23 Novo Nordisk A/S Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity
US20100016237A1 (en) 2007-01-18 2010-01-21 Novo Nordisk A/S Novel Peptides for Use in the Treatment of Obesity
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
US20100279930A1 (en) 2007-07-09 2010-11-04 Stephen Robert Bloom Human pancreatic polypeptide (hpp) analogues and their effects on feeding behaviour
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
US8598314B2 (en) 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
MX2010011845A (es) * 2008-05-16 2010-11-22 Novo Nordisk As Agonistas del receptor y2 y/o y4 de larga accion.
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
WO2010052144A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof
UA102432C2 (ru) 2009-02-20 2013-07-10 Іпсен Фарма С.А.С. Цитотоксичные конъюгаты с соединением, которое связывает рецептор нейропептиду y
IN2012DN03042A (ko) 2009-10-13 2015-07-31 Hoffmann La Roche
US20130096055A1 (en) 2009-11-13 2013-04-18 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
WO2011131646A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
EP2855517A1 (en) 2012-05-29 2015-04-08 Novo Nordisk A/S Pancreatic polypeptide compounds and use
ES2732291T3 (es) 2013-05-02 2019-11-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Péptidos terapéuticos
WO2015071356A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Hpyy(1 -36) having a beta-homoarginine substitution at position 35

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960701653A (ko) * 1993-03-29 1996-03-28 발라수브라마니암 엠비카이파칸 펩타이드 yy의 유사체 및 그의 용도
US20060034923A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-16 Quest Pharmaceutical Services Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
WO2007022123A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
WO2008008363A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
KR101466933B1 (ko) * 2006-07-11 2014-12-01 큐피에스 엘엘씨 펩타이드의 지속 방출 전달을 위한 의약 조성물
WO2009033710A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of peptide yy, alone or in combination with glucagon-like peptide, for use in medicine
KR20100063715A (ko) * 2007-09-11 2010-06-11 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 약제에 사용하기 위한 펩티드 ｙｙ 단독 또는 글루카곤양 펩티드와의 배합물의 용도
WO2011033068A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
WO2015071355A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Selective pyy compounds and uses thereof
KR20160075819A (ko) * 2013-11-15 2016-06-29 노보 노르디스크 에이/에스 선택적 pyy 화합물 및 그것의 사용

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016275735A1 (en) 2017-12-07
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SA517390445B1 (ar) 2020-12-21
RU2017145348A (ru) 2019-07-12
US10005824B2 (en) 2018-06-26
CA2988500A1 (en) 2016-12-15
WO2016198682A1 (en) 2016-12-15
US20170313750A1 (en) 2017-11-02
RU2726777C2 (ru) 2020-07-15
ZA201707782B (en) 2019-08-28
MA43205A (fr) 2018-09-19
CN107849110B (zh) 2021-11-26
MX2017015105A (es) 2018-05-07

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