JP2002517483A - 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト - Google Patents

神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト

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JP2002517483A
JP2002517483A JP2000553404A JP2000553404A JP2002517483A JP 2002517483 A JP2002517483 A JP 2002517483A JP 2000553404 A JP2000553404 A JP 2000553404A JP 2000553404 A JP2000553404 A JP 2000553404A JP 2002517483 A JP2002517483 A JP 2002517483A
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cycloalkyl
twenty
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aryl
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English (en)
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サンディープ ダガー，
バーナード アール． ニュースタッド，
アンドリュー ダブリュー． スタンフォード，
ユシェン ウ，
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここでａおよびｂは、０〜２であって、ただしその合計が０〜３であり；Ｑは、（ｉ）または（−Ｎ＝）であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ（ＯＲ8）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ23）2−、必要に応じて置換されたアルケニル、アルキニルまたは（ｉｉ）であり；Ｒ1は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたアミノ、アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、アリールオキシアルキルであり、（ｉｉｉ）ここでｍは、１〜４であるか、あるいは（ｉｖ）ここでｄおよびｅは、０〜２であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、アルキルであり、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8またはＣＦ3であり；Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、またはＲ6およびＲ7は、３〜７員環の炭素環式環または４〜７員環の複素環式環を形成し；Ｒ8は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ11は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；そしてＲ23は、Ｒ8またはハロゲンである化合物、ならびにさらなる新規な化合物が、特許請求され；摂食障害および糖尿病の処置に上記の新規な化合物を使用する薬学的組成物および方法もまた、特許請求される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、摂食障害および糖尿病の処置において、有用な選択的神経ペプチド
Ｙ Ｙ５レセプターアンタゴニスト、その化合物を含む薬学的組成物およびその
化合物を用いた処置の方法に関する。
【０００２】 神経ペプチドＹは、３６アミノ酸ペプチドであり、これは、中枢神経系および
末梢神経系に広汎に分布している。このペプチドは、種々のレセプターサブタイ
プを介して多数の生理的効果を媒介する。動物における研究によって、神経ペプ
チドＹが食物摂取の強力な刺激物であることが示され、そして神経ペプチドＹ
Ｙ５レセプターの活性化が摂食亢進および熱発生の減少を生じることが実証され
た。従って、神経ペプチドＹをＹ５レセプターサブタイプにおいてアンタゴナイ
ズする化合物は、肥満および摂食亢進のような摂食障害の処置のためのアプロー
チを代表する。
【０００３】 フェニルアミドおよび尿素は、抗アテローム性硬化症薬剤として知られる。例
えば、米国特許第４、６２３、６６２号を参照のこと。そして、安息香酸アミド
は、抗糖尿病薬剤として、米国特許第５、３７８、７２８号において開示されて
いる。Ｎ、Ｎ−アルキレンビス−（ベンズアミド）は、内分泌性薬剤として知ら
れている。米国特許第４、００９、２０８号を参照のこと。ＷＯ ９８／３５９
５７（１９９８年８月２０日公開）は、選択的な神経ペプチドＹレセプターアン
タゴニストとしてのアミド誘導体を開示している。
【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、構造式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩
に関する。
【０００５】
【化１３】 ここで、 ａおよびｂは、独立して、０、１または２であり、ただし、ａおよびｂの合計
は０〜３であり； Ｑは、
【０００６】
【化１４】 であり、 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ（ＯＲ8）−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｒ23）2−、−Ｃ（Ｒ25）＝Ｃ（Ｒ25）−、−Ｃ≡Ｃ−または
【０００７】
【化１５】 であり、 Ｒ1は、Ｒ15−アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、−ＮＨＲ12、−Ｎ（Ｒ12）2 、−（Ｃ1−Ｃ9）アルキル−、ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ9）ア
ルキル、
【０００８】
【化１６】 であり（ここで、ｍは１−４である）、または
【０００９】
【化１７】 であり（ここで、ｄおよびｅは、独立して、０、１または２である）； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5直鎖アルキルまたは分枝ア
ルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ14（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、ハ
ロゲン、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8およびＣＦ3からなる群より選択さ
れ； Ｒ6およびＲ7は独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）アルケニ
ル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ9）−アルキル、（
Ｃ1−Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル
および（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より
選択され、または、Ｒ6およびＲ7は、それらが付着している炭素と一緒になって
、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環の炭素環式環を形成するか、ま
たは４員環、５員環、６員環または７員環のヘテロ環式環を形成し、ここで、 １、２または３つの環メンバーは、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選
択され； Ｒ8は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル
、Ｒ15−アリールおよびＲ24−ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ15−アリー
ルまたはＲ24−ヘテロアリールであり； Ｒ11は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ12）シクロア
ルキルからなる群より選択され； Ｒ12は、独立して、直鎖または分枝の（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ 2 −Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ9）−アルキル、 Ｎ（
Ｒ”）（Ｒ19）−（Ｃ2−Ｃ9）−アルキル、ＨＳ（Ｃ2−Ｃ9）−アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ9）−アルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ9）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロア
ルキル、Ｒ14−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ15−アリール、Ｒ24−ヘテロ
アリール、Ｒ15−アリール（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ24−ヘテロアリール（Ｃ 1 −Ｃ6）−アルキル、
【００１０】
【化１８】 （ここで、ｊおよびｋは、独立して、０、１または２である）、および
【００１１】
【化１９】 （ここで、ｑは、１または２であり、そしてｓは、０、１または２である）；ま
たは２つのＲ12基がそれらが付着している窒素とともに以下の式の環を形成する
【００１２】
【化２０】 ここで、ｐは、０、１または２であり； Ｒ10は、−ＮＲ18−、−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ13は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシお
よびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３の置換基であり； Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、Ｒ13−アリールおよびＲ13−ヘテ
ロアリールからなる群より独立して選択される１〜３の置換基であり； Ｒ15は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ポリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
、Ｒ17Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）2、−Ｓ（Ｒ17）、Ｒ17Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｒ17）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＣＯＯＲ1 7 、−ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）2、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ17）2、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、Ｒ17Ｓ（Ｏ）−、
Ｒ17ＳＯ2−、Ｒ17ＳＯ2ＮＲ17−およびトリ（Ｃl−Ｃ6）−アルキルシリルから
なる群より独立して選択される１〜３の置換基であり； Ｒ16は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ12）スピロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ4）スピロアルキレンジオキシ、Ｒ15−
アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、ベンジル、Ｎ−ピペリジニル、−ＣＯＲ8、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9および−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9からなる群より独立
して選択される1〜３の置換基であるか、または２つのＲ16基が隣接する環の炭
素原子に付着する場合、その炭素原子と一緒になって、それらは、（Ｃ5−Ｃ7）
シクロアルキル環を形成し得る； Ｒ17は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ13−アリールおよ
びＲ13−ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ18は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15−アリール、
Ｒ24−ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯＲ8および
−ＳＯ2Ｒ9からなる群より選択され； Ｒ19は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15−
アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ
Ｒ8または−ＳＯ2Ｒ9であり； Ｒ20は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12 ）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
オキソ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはポリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル； Ｒ21およびＲ22は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シ
クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15 −アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、Ｒ15−アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ま
たはＲ24−ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる群より選択され； Ｒ23は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シ
クロアルキル、Ｒ15−アリール、およびＲ24−ヘテロアリールからなる群より選
択され； Ｒ24は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ポリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
、Ｒ17Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）2、−Ｓ（Ｒ17）、Ｒ17Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｒ17）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＣＯＯＲ1 7 、−ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）2、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ17）2、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＯＲ14−、Ｒ17Ｓ（Ｏ）−
、Ｒ17ＳＯ2−、Ｒ17ＳＯ2ＮＲ17−およびトリ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルシリルか
らなる群より独立して選択される１〜２の置換基であり；ならびに Ｒ25は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびポリハロ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される。
【００１３】 式Ｉの化合物の好ましい群において、Ｑは、
【００１４】
【化２１】 であり、ここで、Ｒ4はＨである。好ましくはまた、Ｒ3がＨであり、そしてＲ2
およびＲ5が独立して、Ｈまたはハロゲンである化合物である。Ｒ6およびＲ7は
、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、特に、メチルであるか、またはＲ6およ
びＲ7は、それらが付着している炭素とともに、Ｃ3−Ｃ6炭素環式環を形成する
。
【００１５】 式Ｉの組成物において、Ｘは、好ましくは、−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；または−
Ｃ（Ｒ8）2であり、ここで特に、Ｒ8はＨである。より好ましくは、Ｘは、−Ｃ
（Ｒ8）2−であり、そしてＸが−ＣＨ2−である化合物が特に好ましい。
【００１６】 式Ｉの化合物において、ａは、好ましくは１または２であり、ｂは好ましくは
０である。
【００１７】 式Ｉの化合物において、Ｒ1は、好ましくは、−ＮＨＲ12または−Ｎ（Ｒ12）2 、
【００１８】
【化２２】 であり、ここで、 Ｒ18は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2Ｒ9であり；Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6
）アルキルまたはアリールであり；そしてＲ22は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは
（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【００１９】 本発明の別の局面は、摂食障害または糖尿病の処置のための薬学的組成物であ
り、この組成物は、有効量の式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと共
に含む。
【００２０】 本発明のさらに別の局面は、摂食障害または糖尿病の処置のための方法であっ
て、この方法は、有効量の式Ｉの化合物を、そのような処置が必要な患者に投与
する工程を包含する。
【００２１】 また、式Ｉのものに類似する新規化合物もまた特許請求される。ここで、ｂは
、０であり、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ1に対応する置換基は
、必要に応じて、置換されたアルキルである。
【００２２】 （詳細な説明） 他に言及されない限り、以下の定義は、本願の明細書の発明の詳細な説明およ
び特許請求の範囲を通じて適用される。これらの定義は、用語がそれ自身で使用
されようと、他の用語と組み合わせて使用されようとに拘らず、適用される。従
って、「アルキル」との定義は、「アルキル」および「アルコキシ」の「アルキ
ル」部分にも適用される。等々。
【００２３】 アルキルは、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素
鎖を表す。炭素原子の数が特定されていない場合（例えば、用語低級アルキルが
使用される場合）、１〜６炭素の鎖の長さが意図される。
【００２４】 Ｘが−Ｃ（Ｒ25）＝Ｃ（Ｒ25）−である場合、シスおよびトランスの両方の立
体配座が意図される。
【００２５】 シクロアルキルは、３〜１２の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。好ま
しくは、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル環である。
【００２６】 Ｒ16の定義において、用語（Ｃ3−Ｃ12）スピロシクロアルキルとは、その両
端で同じ環の炭素に結合した（Ｃ2−Ｃ1l）アルキレン鎖、すなわち、
【００２７】
【化２３】 をいう。
【００２８】 同様に、用語（Ｃ3−Ｃ4）スピロアルキレンジオキシとは、その両端で同じ環
の炭素原子に結合した（Ｃ2−Ｃ3）アルキレンジオキシ基、すなわち、
【００２９】
【化２４】 である。
【００３０】 Ｒ6およびＲ7の定義において、用語「ヘテロ環式環」とは、１〜３つのヘテロ
原子を含む４〜７員環の飽和環をいう。ここで、このヘテロ原子は、独立して、
−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群より選択される。ここで、残りの環の
メンバーは、炭素である。ヘテロ環式環が１を超えるヘテロ原子を含む場合、隣
接する酸素原子、隣接する硫黄原子、または連続する３つのヘテロ原子が存在す
る場合は、環は形成されない。ヘテロ環式環の例としては、テトラヒドロフラニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペ
ラジニルがある。
【００３１】 ２つのＲ12基が式
【００３２】
【化２５】 の環を形成する場合、当業者は，−ＮＲ8Ｒ9および−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9置換基は
、ピペリジニルの窒素に隣接する炭素には付着され得ないことを認識する。
【００３３】 ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３４】 ポリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとは、同じまたは異なる炭素原子に付着され得
る１〜５のハロゲン原子によって置換された直鎖または分枝のアルキル鎖をいう
（例えば、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、Ｆ3ＣＣＨ2−および −ＣＦ2ＣＦ 3 ）。
【００３５】 ヒドロキシ（Ｃl−Ｃ6）アルキルとは、任意の置換可能な炭素上に、ヒドロキ
シ基に置換されたアルキル鎖をいう。同様に、オキソ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとは
、＝Ｏ部分に置換されたアルキル鎖をいう。
【００３６】 アリールとは、フェニルまたはナフチルを表す。
【００３７】 ヘテロアリールとは、１〜３つのヘテロ原子を含む５〜１０員環の単一または
ベンゾ縮合された芳香環をいう。このヘテロ原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−
および−Ｎ＝からなる群より選択され、ただし、この環は、隣接する酸素原子お
よび／または硫黄原子を含まない。単一の環のヘテロアリール基の例としては、
ピリジル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。ベンゾ縮
合されたヘテロアリール基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾ
リニル、チアナフテニル（すなわち、ベンゾチエニル）、インドリル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾフラザニルがある。窒素含有へテロア
リール基のＮ−オキシドもまた、含まれる。すべての位置異性体が意図される（
例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。好ましいヘテロア
リール基は、ピリジル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニ
ルがある。
【００３８】 変数がその構造式の中で１回を超えて出現する場合（例えば、Ｒ8）、１回を
超えて出現する各変数の同一性は、独立して、その変数についての定義から選択
され得る。
【００３９】 少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性
体（ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む）が、本発明の
一部であることが意図される。本発明は、ｄ異性体およびｉ異性体を、その純粋
形態および混合物形態（ラセミ混合物を含む）の両方において包含する。異性体
は、従来技術を使用して、光学的に純粋な、または光学的に富化された出発物質
のいずれかを反応させることによって、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離す
ることによって、調製され得る。
【００４０】 式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。これには、水
和形態が含まれる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノール
など）を用いた溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等価である
。
【００４１】 式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。
塩形成のための適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸
がある。塩は、充分量の所望の酸と遊離塩基形態とを接触させて従来の様式で塩
を生成することによって調製される。遊離の塩基形態は、適切に希釈された塩基
水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモ
ニア水溶液または希重炭酸ナトリウム水溶液）を用いてその塩を処置することに
よって、再生され得る。この遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、
特定の物理的特性（例えば、極性溶媒での溶解度）において若干異なるが、その
塩は、その他の点では、本発明の目的についてそのそれぞれの遊離塩基形態と等
価である。
【００４２】 式Ｉの化合物は、以下の実施例に示すように当業者に公知のプロセスによって
生成され得る。代表的には、特許請求される化合物（ここで、Ｘは、−Ｓ−また
は−Ｏ−である）は、以下の反応スキームに示されるように調製され得る。
【００４３】
【化２６】 ここで、式ＩＩのアミンは、塩基の存在下で酸塩化物または塩化カルバモイル
と反応するか、または標準的なアミド結合剤（例えば、ＥＤＣおよびＤＭＡＰ）
の存在下でカルボン酸と反応する。式ＩＩの出発物質は、公知の方法を用いて調
製され得る。
【００４４】 式Ｉの化合物は、選択的な神経ペプチドＹ５アンタゴナイズ活性を有する。こ
の活性は、肥満および摂食亢進のような摂食障害を処置するための薬理学的活性
と相関付けられている。
【００４５】 式Ｉの化合物は、神経ペプチドＹ５レセプターアンタゴニスト活性を示すため
に指定された試験手順において薬理学的活性を示す。この化合物は、薬学的な治
療用量では非毒性である。以下は、試験手順の説明である。
【００４６】 （ｃＡＭＰアッセイ） 種々のＮＰＹレセプターサブタイプを発現するＣＨＯ細胞を、１０％ＦＣＳ（
ＩＣＮ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％非必須アミノ酸および２
００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１１８
１１−０３１）を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中
で、加湿５％ＣＯ2雰囲気下で維持した。同様に、種々のＮＰＹレセプターサブ
タイプを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ ＦＣＳ（ＩＣＮ）、１％ペニ
シリン−ストレプトマイシンおよび２００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登
録商標）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１１８１１−０３１）を補充したＤｕｌｂｅｃ
ｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で加湿５％ＣＯ2雰囲気下で
維持した。アッセイの２日前に、細胞をＴ−１７５組織培養フラスコから、細胞
剥離溶液（１×；非酵素的［Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ−５９１４］）を用いて剥離し、
そして９６ウェルの密度の平底組織培養プレート中に、１５，０００〜２０，０
００細胞／ウェルで播種した。約４８時間後、細胞単層をＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶
液（ＨＢＳＳ）リンスし、次いで約１５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（１ｍ
Ｍ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ−
５８７９）を含有し、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２％
ＢＳＡ［ＨＨ］）を補充したＨＢＳＳとともに、目的のアンタゴニスト化合物と
共にまたはなしで、３７℃で予備インキュベートした。２０分後、１ｍＭ ＩＢ
ＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト化合物）を除き、そして一つの濃
度の目的のアンタゴニスト化合物の存在または非存在下で、１．５μＭ（ＣＨＯ
細胞）または５μＭ（ＨＥＫ−２９３細胞）フォルスコリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ
−６８８６）および種々の濃度のＮＰＹを含有するアッセイ緩衝液に置き換えた
。１０分の終わりに、その培地を除去し、そしてその細胞単層を７５μｌのエタ
ノールで処置した。この組織培養プレートを、プラットフォームシェーカで１５
分間振盪し、その後、そのプレートを、エタノールをエバポレートするために温
水浴に移した。すべてのウェルを乾燥状態へともたらす際に、細胞残渣を、２５
０μｌのＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）アッセイ緩衝液を用いて再可溶化し
た。各ウェル中のｃＡＭＰの量を、［125Ｉ］−ｃＡＭＰ ＦｌａｓｈＰｌａｔ
ｅ（登録商標）キット（ＮＥＮ ＃ＳＭＰ−００１）を用いて、そして製造業者
に提供されたプロトコルに従って定量した。データを、ｐｍｏｌ ｃＡＭＰ／ｍ
ｌまたはコントロールの％として示した。すべてのデータ点を、三連で決定し、
そしてＥＣ50（ｎＭ）を非線形（シグモイド）回帰式を用いて算出した（Ｇｒａ
ｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍTM）。アンタゴニスト化合物のＫBを、以下の式を用い
て見積もった：
【００４７】
【数１】 ここで、［Ａ］は、アンタゴニストの非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥＣ 50 であり、［Ａ’］は、アンタゴニストの存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥ
Ｃ50であり、そして［Ｂ］は、アンタゴニストの濃度である。
【００４８】 （ＮＰＹ レセプター結合アッセイ） ヒトＮＰＹレセプターを、ＣＨＯ細胞中で発現させた。結合アッセイを、総容
量２００μｌ中で、５−１０μｇの膜タンパク質および０．１ｎＭ 125Ｉ−ペ
プチドＹＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２およびＮＰＹ５ レセプターについて）または
０．１ｎＭ 125Ｉ−膵臓ポリペプチド（ＮＰＹ４ レセプター）を含む、５０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2お
よび０．１％ ＢＳＡ中で行った。非特異的結合を、１μＭ ＮＰＹの存在下で
決定した。この反応混合物を、３０℃（ＮＰＹ１レセプター）または室温（ＮＰ
Ｙ２レセプター、ＮＰＹ４レセプターおよびＮＰＹ５レセプター）で９０分間イ
ンキュベートし、次いで０．５％のポリエチレンイミン中に予備浸透させたＭｉ
ｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＦＣガラス繊維フィルタープレートを通して濾過した。こ
の濾過物を、リン酸緩衝化生理食塩水を用いて洗浄し、放射能をＰａｃｋａｒｄ
ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター中で測定した。
【００４９】 本発明の化合物について、約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲の神経ペプチ
ド Ｙ５のレセプター結合活性を観察した。本発明の化合物は、好ましくは、約
０．１〜約２５０ｎＭ、より好ましくは０．１〜１００ｎＭ、および最も好まし
くは約０．１〜約１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【００５０】 式Ｉの化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性
のキャリアを、活性化合物と混合する。薬学的に受容可能なキャリアは、固体ま
たは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散
顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈
剤、風味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作
用し得る１以上の物質を含み得；これはまた、カプセル化材料であり得る。
【００５１】 液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として
は、非経口注入のための水または水プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【００５２】 使用直前に、経口または非経口投与のための液体形態の調製物に変換されるこ
とが意図される固体形態の調製物もまた包含される。そのような液体形態として
は、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの特定の固体形態調製物は、
最も簡便には、単位投薬形態で提供され、そしてそれ自体が、単回液体投薬量単
位を提供するために使用される。
【００５３】 本発明はまた、別の送達システムを意図する。これには、経皮送達が含まれる
がそれに限定されない。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤および／また
は乳剤の形態を採り得、そしてこの目的について、当該分野において慣用的であ
るように、マトリクスまたはリザーバのタイプの経皮パッチ中に、含まれ得る。
【００５４】 好ましくは、この薬学的組成物は、単位投薬形態中に存在する。そのような形
態において、この調製物は、活性成分の適切な量を含む単位用量に再分割される
。この単位投薬量形態は、包装された調製物であり得、この包装は、別個の量の
調製物（例えば、包装（ｐａｃｋｅｔｅｄ）錠剤、カプセル剤およびバイアルま
たはアンプル中の粉末）を含む。単位投薬量形態はまた、カプセル剤、カシェ剤
または錠剤自体であり得るか、またはこの形態は、包装形態中のこれらの任意の
適切な数であり得る。
【００５５】 活性化合物の単位用量調製物中の量は、特定の適用ならびに活性成分の効力お
よび意図される処置に従って、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの間、好ましくは、約
０．５〜１００ｍｇの間を変動し得るかまたは調整され得る。この組成物はまた
、所望であれば、他の治療薬剤を含み得る。
【００５６】 一日投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。この投薬量
は、その患者の要求、処置される状態の重篤度、および使用される特定の化合物
に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、医療分野
の技術範囲内である。簡便のため、一日投薬量の合計は、一日を通した部分にお
いて分割され得、そして投与され得るか、または連続送達を提供することによっ
て投与され得る。
【００５７】 本明細書において開示された本発明は、以下の実施例によって例示される。こ
の実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別の機構経路
および類似構造は、当業者に明白であり得る。
【００５８】 実施例において、以下の略語を使用する：フェニル（Ｐｈ）、アセチル（Ａｃ
）、エーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）およびエタノール（ＥｔＯＨ）。室温はＲＴである。
【００５９】 （調製物１）
【００６０】
【化２７】 無水Ｅｔ2Ｏ（１００ｍｌ）中の４−アミノチオフェノール（１２．５２ｇ、
０．１００モル）および２−メチル−１−ペンテン（２５．３０ｇ、０．３００
モル）の攪拌混合物に、濃Ｈ2ＳＯ4（１５．３ｍｌ、０．３００モル）を慎重に
加えた。この明澄な溶液を、４５分間攪拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ3（２
００ｍｌ）に注いだ。得られた白色固体を収集し、冷水で数回洗浄し、そして減
圧下で乾燥させて１（１００％）を得た。
【００６１】
【数２】 （調製物２）
【００６２】
【化２８】 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｍｌ、９
．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（３．２５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の
混合物を、２０時間ＲＴで攪拌し、次いで、冷水中に注いだ。この全体を、ＣＨ 2 Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、そして濃縮した。この残渣に、２−メチル−１−ペンテン（２．２
ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ2Ｏ（５．０ｍｌ）を添加した。激しく攪
拌した混合物に、緩和に濃Ｈ2ＳＯ4（１．０ｍｌ）を加えた。１時間後、この反
応混合物を、冷水に注いだ。この全体を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出
し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレ
ートした。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製（１：２０
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２を得た（１００％）。
【００６３】
【数３】 （調製物３）
【００６４】
【化２９】 ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のＳ−（１，１−ジメチルブチル）チオウロニウム４
−トルエンスルホネート（Ｅｖａｎｓ、Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、
（１９６２）、５０４５頁に記載されるように生成した）（５．００ｇ、１５．
０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ3（１滴
）を、１時間還流した。この反応混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の３−クロ
ロ−４−フルオロニトロベンゼンを加えた。この混合物を、０．５時間還流し、
放冷し、そして冷水中に注いだ。この全体を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）出
抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して
、３を得た（８４％）。これを、さらなる精製なしに使用した。
【００６５】
【数４】 （調製物４）
【００６６】
【化３０】 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ニトロチオフェノール（５００ｍｇ、３．２２ｍ
ｍｏｌ）、１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．４３ｍｌ、４．８ｍｍ
ｏｌ）、およびＮａＨ（８０％、９７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を３日間
攪拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、そしてその全体をＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレー
トした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）にかけて、４（１９０ｍｇ、２６％）を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ８．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３１（ｍ，
２Ｈ，ＡｒＨ）、２．９３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｓ）、１．０５（ｓ，９Ｈ，（Ｃ
Ｈ3）3）。
【００６７】 （調製物５）
【００６８】
【化３１】 工程１：
【００６９】
【化３２】 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中２−メチル−２−ペンタノール（１．５ｍｌ、１５ｍｍ
ｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ2雰囲気下でＮａＨ（鉱油中６０％分散、６００ｍｇ、
１５ｍｍｏｌ）を加えた。この冷浴をとりのぞき、そして懸濁物を４時間攪拌し
た。混合物を氷浴中で冷却し、４−フルオロニトロベンゼン（１．１ｍｌ、１０
ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物をＲＴで攪拌した。１８時間後、反
応混合物を氷水スラリ（３００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔ2Ｏ（３×２００ｍｌ
）で抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ抽出物をＨ2Ｏで洗浄（６×２００ｍｌ）および
飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレート
して、油（２．４ｇ）を得た。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（３
：１ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）により、６（１．５０ｇ、６７％）が油として得
られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ８．２２（２Ｈ，ｍ，Ａ
ｒＨ）、７．０９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、１．７７（２Ｈ，ｍ，−ＯＣ（ＣＨ3
）2 ＣＨ2 −）、１．５２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ3）、１．４７（６Ｈ，ｓ，−
ＯＣ（ＣＨ3）2−）、１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 −）
。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】 工程２：ＣＨ3ＯＨ（４０ｍｌ）中の６（１．４０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）およ
び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）の混合物を、Ｈ2のバルーン下で攪拌した。１
６時間後、触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）による濾過によって除去し、そして
フィルターパッドをＣＨ3ＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液をエバポレ
ートして、５（１．２１ｇ、１００％）を油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，４００ＭＨｚ）、δ６．８３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．６６（２Ｈ，ｍ
，ＡｒＨ）、１．６１−１．５０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2ＣＨ2−）、１．２５（６
Ｈ，ｓ，−ＯＣ（ＣＨ3）2−）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ 2 ＣＨ3 ）。
【００７１】 （調製物６）
【００７２】
【化３３】 工程１：
【００７３】
【化３４】 ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、６
．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパン
チオール（０．７１ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．５６ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）から調製されたカリウム２−メチル−２−プロパンチオレートの溶液を
加えた。反応混合物を０．２５時間還流し、そして氷中で冷却した。セライトで
の濾過により固体を除去し、そして濾液をエバポレートしてシロップにした。こ
れをＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。フラッシュク
ロマトグラフィー（１：４ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）による残渣の精製によって
、８（０．８０ｇ、６０％）がワックス状の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＡｒＨ）、１．７０（９Ｈ，ｓ，−Ｓ（ＣＨ3）3）
。
【００７４】 工程２：ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）中の８（４１４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）お
よびＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（９５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4
（３０１ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２０分後、反応混合物を濃
縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：９７ ＣＨ3ＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）により精製して、７（１２０ｍｇ、３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ
）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2）、１．４３
（９Ｈ，ｓ，−Ｓ（ＣＨ3）3）。
【００７５】 （調製物７）
【００７６】
【化３５】 工程１：３，３−ジメチルペンタン酸（１１．００ｇ、８４．０ｍｍｏｌ；Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８５）４９３）およびＳＯＣｌ2（８０．０ｇ、６７８
ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、無色
の油（１０．０ｇ、８０％）として酸塩化物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，
４００ＭＨｚ）、δ２．８３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ＣＯ）、１．３９（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ2 ）、１．０２（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）2）、０．８
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ2）。
【００７７】 工程２：
【００７８】
【化３６】 乾燥Ｅｔ2Ｏ（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（６．００ｇ、４１．０ｍｍｏ
ｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３７ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ４−フル
オロフェニルマグネシウムブロマイドをゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で
３時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。全体をＥｔ
ＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン）による残渣の精製によって、生成物（７．００ｇ、８２％）が無色の
油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ７．９０（２
Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．０５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、２．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ 2 ＣＯ）、１．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ2 ）、０．８７（６Ｈ
，ｓ，（ＣＨ3）2Ｃ）、０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ2 ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】 工程３：密封されたチューブにおけるＤＭＳＯ（２０．０ｍｌ）中の工程２の
生成物（２．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ3（６．２４ｇ、９
６．０ｍｍｏｌ）を加えた。激しく攪拌した反応混合物を、１４０℃で５日間過
熱し、次いでＲＴに冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注いだ。全
体をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（
１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、調製物７（０．６６ｇ、３３％）が淡
茶色の油として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ７．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，ＡｒＨ）、２．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ＣＯ）、１．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＨ3）、０．９８（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）2Ｃ）、０．８６（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ2）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００８０】 （調製物８）
【００８１】
【化３７】 出発物質としての２、２−ジメチルペンタン酸および調製物７について記載さ
れる３工程手順を使用して、標記化合物を調製した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，
４００ＭＨｚ）、δ７．７６（２Ｈ，ｍ）、６．６１（２Ｈ，ｍ）、４．０５（
２Ｈ，ｂｓ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．２０（４Ｈ
，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｅ ２０６（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００８２】 （調製物９）
【００８３】
【化３８】 工程１：
【００８４】
【化３９】 無水Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）中のシクロプロピルアセトニトリル（４．７ｇ、５
８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｅｔ2Ｏ（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ４
−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを加え、そして反応混合物を０℃に
て２時間攪拌した。反応混合物をＲＴに加温し、そしてさらに２時間攪拌した。
１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを３に調整し、全体をＥｔ2Ｏ（４×５０ｍｌ）
で抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ層を飽和Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＣｌで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグ
ラフィー（２：９８ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により生成物（５．０２ｇ、５６
％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ７．９８（２Ｈ，ｍ
）、７．１３（２Ｈ，ｔ）、２．８５（２Ｈ，ｄ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０
．６１（２Ｈ，ｍ）、０．１９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ） + 。
【００８５】 工程２：
【００８６】
【化４０】 Ｎ2下で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（５．０ｇ、２８ｍｍ
ｏｌ）の攪拌氷冷溶液に、ＫＨ（１６．０ｇ、鉱油中３５％、１４０ｍｍｏｌ）
を加え、そして反応混合物を０．５時間攪拌した。次いで、ＣＨ3Ｉ（１６ｍｌ
、２８０ｍｍｏｌ）を、その氷冷反応混合物に滴下して加えた。ＲＴにて４時間
攪拌後、反応混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌを注意深く加えた
。全体をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン、次いで１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により生成物
（３．９６ｇ、６８％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
、δ７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｍ）、１．１４（６Ｈ，ｓ）、１
．１３（１Ｈ，ｍ）、０．５１（２Ｈ，ｍ）、０．４２（２Ｈ，ｍ）。
【００８７】 工程３：調製物７工程３の手順を使用して、ＮａＮ3との工程２の生成物の反
応により、調製物９が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ
７．８６（２Ｈ，ｍ）、６．６７（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｂｓ）、１．
１６（１Ｈ，ｍ）、１．１５（６Ｈ，ｓ）、０．４９（２Ｈ，ｍ）、０．４２（
２Ｈ，ｍ）。
【００８８】 （調製物１０）
【００８９】
【化４１】 工程１：
【００９０】
【化４２】 アセトン（１５０ｍＬ）中の４−フルオロニトロベンゼン（１０．０ｇ、７０
．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルメルカプタン（１４．８ｍＬ、１０６ｍ
ｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１９．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還
流した。冷却した反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×１００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そ
して濃縮して、油（１７．１ｇ、８７％）を得た。これを、さらに精製すること
なく使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ８．１８（ｍ，２
Ｈ，ＡｒＨ）、７．３８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、６．９４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）
、４．２８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2−）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ−）。
【００９１】 工程２：調製物６工程２の手順に従う、ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ／ＮａＢＨ4での
工程１の生成物（１７ｇ、６２ｍｍｏｌ）の還元により、生成物アニリン（６．
６７ｇ、４４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ７．１
８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．６１（ｍ，２Ｈ
，ＡｒＨ）、３．９５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2−）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ
−）。
【００９２】 工程３：
【００９３】
【化４３】 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の工程２の生成物（６．６７ｇ、２７．２ｍｍｏ
ｌ）、トリメチルアセチルクロリド（５．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、およびＤＭ
ＡＰ（６．６４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の混合物を０．３時間攪拌した。次いで
、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）を添加し、そして混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した
。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。Ｅｔ2
Ｏ／ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2からの残渣の再結晶化により、生成物（４．６ｇ、５
１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ３３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９４】 工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の工程３の生成物（５００ｍｇ、１．４６
ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷混合物にＣＦ3ＣＯＯＨ（６ｍＬ）およびＨｇ（ＯＡｃ）2 （４６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１．３時間後、反応混合物をＨ2
Ｏ中に注ぎ、水性Ｎａ2Ｓを加え、そして混合物を１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレート
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
に供して、生成物（３０５ｍｇ、１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，
４００ＭＨｚ）、δ７．５１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ3）3−）。
【００９５】 （実施例１）
【００９６】
【化４４】 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の調製物１（１０．００ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）
およびピリジン（７．７０ｍｌ、９５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルア
セチルクロリド（８．８０ｍｌ、７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲ
Ｔにて０．５時間攪拌し、次いで２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注いだ。この
混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、標記の化合物（７６％）を得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ７．５０−７．３９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ
）、７．３２（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１．５０−１．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2 ）、１．２９（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3Ｃ）、１．１７（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3 ）2Ｃ
）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3 ＣＨ2）。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ
）+。
【００９７】 適切な出発物質および実質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製し得
る（表３）。
【００９８】
【表３】 （実施例２）
【００９９】
【化４５】 トルエン（６０ｍｌ）中の調製物１（１．０３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ 3 Ｎ（３．４０ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．５８５ｇ、
１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流し、次いでＲＴに冷却した。（ＣＨ3
）2ＮＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（４．９０ｍｌ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物をＲＴにて１．５時間撹拌し、次いで冷水に注いだ。全体をＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＮＯ4）、濾過し、そして濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
る残渣の精製により、白色固体として標記化合物（１．０３ｇ、７４％）が得ら
れた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ７．４３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ Ｈ ）、６．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）、３．０７（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3 ）3）
、１．４５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2 ＣＭｅ2Ｓ）、１．２３（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3 ）2ＣＳ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ2）。ＭＳ（Ｃ
ｌ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１００】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を調製し得る
（表４）。
【０１０１】
【表４】 （実施例３）
【０１０２】
【化４６】 ＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）中の調製物２（２．３２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）お
よびＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（４．８３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、Ｎ
ａＢＨ4（１．５３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１．５時間後
、この反応混合物を水に注ぎ入れ、この全部をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、所望の３−フルオロ−４−（１’，１’−ジメチル−ブチルチオ）
アニリンを得た（５６％）。ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）中のアニリン（６０ｍｇ
、０．２６４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１１ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、およ
び（ＣＨ3）3ＣＣＯＣｌ（０．０６５ｍｌ、０．５２８ｍｍｏｌ）の混合物を一
晩撹拌し、次いでｐｌｃ（１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物
を得た（４１％）。
【０１０３】
【数５】 同様に、以下の式の化合物を調製した：
【０１０４】
【化４７】 調製物３の化合物および適切な酸塩化物または塩化カルバミルを使用し、実施
例３の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１０５】
【化４８】 （実施例４）
【０１０６】
【化４９】 工程１：アセトン（５０ｍｌ）中の、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２
．６ｍｌ、２３．３ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン（２．００
ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６．４７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物
を、２０時間還流した。この反応混合物を冷水に注ぎ入れた。この全部をＣＨ2
Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ 4 ）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：３
０→１：２０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、少量の４−フルオロ−２−（
４’−メトキシベンジルメルカプト）ニトロベンゼンを含む所望の２−フルオロ
−４−（４’−メトキシベンジルメルカプト）ニトロベンゼンを得た。ＭＳ（Ｃ
ｌ）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０７】 工程２：ＣＨ3ＯＨ中の、２−フルオロ−４−（４’−メトキシ−ベンジルメ
ルカプト）ニトロベンゼンおよびＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（６．０８ｇ、２５．６ｍ
ｍｏｌ）の激しく撹拌した氷冷混合物に、ＮａＢＨ4（１．９３ｇ、５１．１ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷
水に注ぎ入れた。この全部をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートして、２−
フルオロ−４−（４’−メトキシベンジルメルカプト）アニリンを得た。ＭＳ（
Ｃｌ）ｍ／ｅ２６４（ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】 工程３：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の、工程２の生成物、ピリジン（３．１
ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）および（ＣＨ3）3ＣＣＯＣｌ（３．２ｍｌ、２５．６
ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌し、次いで冷水に注ぎ入れた。この全部をＣＨ 2 Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして濃縮して、２−フルオロ−４−（４’−メトキシベンジルメルカ
プト）フェニル−２，２−ジメチルプロパンアミドを得た。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ
３４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】 工程４：ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２０ｍｌ）中の工程３の生成物の溶液を、２８時間、
８０℃で加熱し、次いで濃縮した。残渣（９６３ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（２ｍｌ）に
溶解した。２−メチル−１−ペンテン（２．０ｍｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（０．５
ｍｌ）を撹拌しながら添加した。２０分後、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０
０ｍｌ）に注ぎ入れ、そして水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残渣をｐｌｃ（１：１０ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して、２，４−ジフルオロニトロベンゼンから出発する全
収率が１６％で表題化合物を得た。
【０１１０】
【数６】 （実施例５）
【０１１１】
【化５０】 １：１ Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（３．９
５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（３９７ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の還
流懸濁液に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の調製物４（３１９ｍｇ、１．４２ｍｍｏ
ｌ）の加熱溶液を添加した。この懸濁液を６時間還流し、冷却し、そしてセライ
トを通して濾過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮してアニリン（１８５ｍｇ）を得た。ＣＨ2Ｃｌ2
（２ｍｌ）中の、このアニリンの一部（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリメ
チルアセチルクロリド（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（６２ｍｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）を一晩撹拌した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（
１：１０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物を白色固体として得た（
３７ｍｇ、９５％）。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】 （実施例６）
【０１１３】
【化５１】 実施例１の手順を使用して、調製物５（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とトリメ
チルアセチルクロリド（０．１２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）との反応によって、表
題化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ、９９％）。
【０１１４】
【数７】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製し得
る。
【０１１５】
【化５２】
【０１１６】
【化５３】 以下の化合物は、適切な出発物質および同様の方法を使用して調製され得る。
【０１１７】
【化５４】 （実施例７）
【０１１８】
【化５５】 実施例１の手順を使用して、調製物６の生成物（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）とトリメチルアセチルクロリド（２５μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）との反応によ
って、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、６５％）。
【０１１９】
【数８】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物が調製され
得る：
【０１２０】
【化５６】 （実施例８）
【０１２１】
【化５７】 工程１：
【０１２２】
【化５８】 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の調製物１（２．００ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およ
びピリジン（１．５０ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモイソブ
チリルブロミド（１．８０ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合
物を室温で１５分間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、そしてＣＨ2Ｃｌ2 （３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）にかけて、１３を白色固体として得た（９９％）。
【０１２３】
【数９】 工程２：ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のＥｔ2ＮＨ（５８μｌ、０．５５８ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（８．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、続い
て１３（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温
で３０分間撹拌し、次いで、直接ｐｌｃ（１：１５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
かけて、表題化合物を得た（６１％）。
【０１２４】
【数１０】 同じ手順および適切なアミンを使用して、以下の化合物もまた調製した：
【０１２５】
【化５９】 （実施例９）
【０１２６】
【化６０】 工程１：
【０１２７】
【化６１】 調製物１の生成物（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−プロピオ
ニルブロミド（０．１０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、１３
について記載された手順（実施例８、工程１）により、１４を得た（２１８ｍｇ
、６４％）。
【０１２８】
【数１１】 工程２：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の、１４（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、
ベンジルアミン（６５μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（８３ｍｇ、
０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。２時間後、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加
し、そしてその全部をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をｐ
ｌｃ（１：１ ＥｔＯＡｔ／ヘキサン）にかけて、表題化合物をガラス状物とし
て得た（７０ｍｇ、６２％）。
【０１２９】
【数１２】 適切なアミンおよび本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物もまた調製さ
れ得る：
【０１３０】
【化６２】 （実施例１０）
【０１３１】
【化６３】 Ｅｔ2Ｏ（０．５ｍｌ）中の調製物１０（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およ
び３−シクロペンチル−２−メチルプロプ−１−エン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（２６μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応混合物を１８時間撹拌し、次いでｐｌｃ（１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
にかけて、生成物を得た（２８ｍｇ、３５％）。
【０１３２】
【数１３】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製する
。
【０１３３】
【化６４】 （実施例１１）
【０１３４】
【化６５】 工程１：
【０１３５】
【化６６】 ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の調製物１（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−
ｔ−ブトキシ−カルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２．４０ｇ、１０．５
ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．０８２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥ
ＤＣ（１．８３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で
１６時間撹拌し、ついて、Ｈ2Ｏ（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と
の間で分配した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そし
てエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：５ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）にかけて、生成物を白色固体として得た（２．１６ｇ、５４％）
。
【０１３６】
【数１４】 工程２：
【０１３７】
【化６７】 工程１の生成物（２．１６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（７０
ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、そしてこの反応混合物を０．５時間撹拌した
。この混合物を減圧下で濃縮して、白色固体（１．８０ｇ）を得、これはさらに
精製せずに使用した。
【０１３８】
【数１５】 工程３：ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）中の、工程２の生成物（０．１０ｇ、０．
２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に
、ベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を３日間撹拌し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。この混合物を１０
％ ＮＨ4ＯＨ、１Ｍ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をｐｌｃ（１：９９ ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて、生成物を白色固体として得た（９０ｍｇ、７０％
）。分析 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ2の計算値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，７．００；Ｎ，
６．０８；Ｓ，１３．９２。実測値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，７．０５；Ｎ，６．
０７；Ｓ，１３．７２％。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３９】 適切なスルホニルクロリド出発物質および工程３の手順を使用して、以下の化
合物を調製した：
【０１４０】
【化６８】 （実施例１２）
【０１４１】
【化６９】 工程１：
【０１４２】
【化７０】 １，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）中の、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリドン（１０．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）およびＣＨ3ＮＨ2水溶液（４０
％ ｗ／ｗ、１０ｍｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１６．０ｇ、０．
０７５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで、１Ｍ Ｎａ
ＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、その全部をＥｔ2Ｏ（７００ｍｌ）で抽出した。
有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮し
て、生成物をオイル状物として得（１０．５ｇ、９７％）、これは直接工程２で
使用した。
【０１４３】
【数１６】 工程２：
【０１４４】
【化７１】 実施例２の手順を使用して、工程１の生成物、トリホスゲンおよび調製物１の生
成物を反応させて、生成物を得た。
【０１４５】
【数１７】 工程３：
【０１４６】
【化７２】 実施例１１、工程２の手順を使用して、工程２の生成物を１，４−ジオキサン中
の４Ｍ ＨＣｌと反応させて、生成物を得た。
【０１４７】
【数１８】 工程４：１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中の、工程３の生成物（２０
０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５５ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１２ｍｌ
、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、この反応混合物を１Ｍ
ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で抽出した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をｐｌｃ
（濃ＮＨ4ＯＨで飽和させた１：９ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて、生成物
を白色固体として得た（１６６ｍｇ、７９％）。分析 Ｃ23Ｈ37Ｎ3ＯＳの計算
値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，９．２４；Ｎ，１０．４１；Ｓ，７．９４。実測値：
Ｃ，６８．０９；Ｈ，９．１８；Ｎ，１０．３６；Ｓ，７．５６％。ＭＳ（Ｃｌ
）ｍ／ｅ ４０４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】 この生成物を過剰のＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌで処理し、続いてＥｔ2Ｏを減圧下
でエバポレートして、そのＨＣｌ塩を得た。分析 Ｃ23Ｈ28Ｎ3ＯＳＣｌ・０．
５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，８．９６；Ｎ，９．３４；Ｓ，７．１
２。実測値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，８．６５；Ｎ，９．３０；Ｓ，６．８１％。
【０１４９】 適切なケトンまたはアルデヒド出発物質および工程４の手順を使用して、以下
の化合物を調製した：
【０１５０】
【化７３】 （実施例１３）
【０１５１】
【化７４】 実施例１１、工程３の手順を使用して、実施例１２の工程３の生成物と１−ナ
フタレンスルホニルクロライドとの反応により、この生成物を得た。Ｃ23Ｈ37Ｎ 3 ＯＳ・０．２５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、６４．０３；Ｈ、６．９０；
Ｎ、７．７０；Ｓ、１１．８８。実測値：Ｃ、６３．７５；Ｈ、６．７７；Ｎ、
７．７０；Ｓ、１２．０５％。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ５４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】 適切なスルホニルクロライド出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１５３】
【化７５】 （実施例１４）
【０１５４】
【化７６】 工程１：
【０１５５】
【化７７】 １，２−ジクロロエタン（７５ｍｌ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４０％ｗ／ｗ水性ＣＨ3
ＮＨ2（６．０ｍｌ）の攪拌した混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（９．６ｇ、４
５ｍｍｏｌ）を部分にわけて添加した。反応混合物を、１６時間激しく攪拌し、
次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍｌ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートし、油（４．６０ｇ
、９０％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１５６】
【数１９】 工程２：
【０１５７】
【化７８】 実施例２の手順を使用して、工程１の生成物と、調製物１由来のイソシアネー
トとの反応により、この生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】 工程３：
【０１５９】
【化７９】 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、工程２の生成物（１．１３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）お
よび３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。その反応混
合物を、１Ｍ ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレート
した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１：９９ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ 2 ）により、生成物（０．９０ｇ、８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３６３（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１６０】 工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の、工程３の生成物（１００ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）および４０％ｗ／ｗ（ＣＨ3）2ＮＨ（０．０９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ
）の攪拌した混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
を添加した。１６時間後、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、そして全体を、
ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして濃縮した。調製用ｔｌｃ（１：７：９２の濃ＮＨ4ＯＨ／
ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による残渣の精製により、より極性の小さいシス異性
体、１４Ａ（４８ｍｇ、４５％）、およびより極性の大きいトランス異性体、１
４Ｂ（３１ｍｇ、２９％）を得た。
【０１６１】 １４Ａ、シス異性体
【０１６２】
【数２０】 １４Ｂ、トランス異性体
【０１６３】
【数２１】 適切なアミンおよび実施例１４、工程４に概説したのと本質的に同じ手順を使
用して、以下の化合物を調製した。
【０１６４】
【化８０】
【０１６５】
【化８１】
【０１６６】
【化８２】 （実施例１５）
【０１６７】
【化８３】 実施例２の手順を使用して、調製物７、ｉＰｒ2ＮＥｔ、トリホスゲン、およ
び４−（２−メチルアミノ）エチルピリジンを反応させ、その生成物を得た。
【０１６８】
【数２２】 本質的に同じ手順による調製物７、８、または９、トリホスゲン、および適切
なアミンの反応により、以下の化合物を得た：
【０１６９】
【化８４】 ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ20、およびＲ12は、以下の表に定義される。
【０１７０】
【化８５】 （実施例１６）
【０１７１】
【化８６】 工程１：実施例１１、工程２に記載される手順を使用して、実施例１５Ｈの化
合物を、ＨＣｌで処理し、塩酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）+
。
【０１７２】 工程２：実施例１２、工程４に記載される手順を使用して、シクロプロパンカ
ルボキシアルデヒドを、工程１の生成物と反応させ、表題化合物を得た。ＭＳ
ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した
：
【０１７４】
【化８７】 （実施例１７）
【０１７５】
【化８８】 工程１：ＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）中のｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（９
．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）の混合物
に、Ｎ−メチル−エチレンジアミン（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添
加した。その反応混合物を、２時間攪拌した。ＣＨ3ＣＮの除去後、その残渣を
、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏで洗浄した。有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートし、無色の油（１０
．２ｇ）を得、これを、工程２において直接使用した。
【０１７６】 工程２：
【０１７７】
【化８９】 実施例２の手順を使用して、調製物８、トリホスゲン、および工程１の生成物
を反応させ、この生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】 工程３：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の工程２の生成物（９５ｍｇ、０．３１ｍｍ
ｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＳＯ2Ｃ
ｌ（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後に、その反応混合
物を調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ １０：１：０．１）
にかけ、その生成物（７０ｍｇ、５９％）を得た。
【０１７９】
【数２３】 （実施例１８）
【０１８０】
【化９０】 ＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ）中の実施例１５（３３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の
溶液に、室温で、ＮａＢＨ4（６８ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加し
た。その反応物を、室温で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3中に流し込
んだ。その全体を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、
Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮
した。粗生成物（２３０ｍｇ、６９％）を、次の工程で、さらなる精製をせずに
使用した。
【０１８１】
【数２４】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を得た：
【０１８２】
【化９１】 ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ20、およびＲ12は、以下の表におけるように定義される。
【０１８３】
【化９２】 （実施例１９）
【０１８４】
【化９３】 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の実施例１８（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ
）の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（７２３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈ
（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間
攪拌し、次いで、濃縮した。その残渣を、調製用ＴＬＣ（１：１０（ＣＨ3ＯＨ
中の２Ｍ ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2）に供し、その生成物（１８０ｍｇ、８２％）
を無色の油として得た。
【０１８５】
【数２５】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した
：
【０１８６】
【化９４】 ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ20、およびＲ12は、以下の表にて定義するとおりである。
【０１８７】
【化９５】 （実施例２０）
【０１８８】
【化９６】 工程１：
【０１８９】
【化９７】 調製物８と、実施例１４、工程１の生成物との、実施例２の手順に従う反応によ
り、この生成物を得た。
【０１９０】
【数２６】 工程２：
【０１９１】
【化９８】 実施例１４、工程３の手順による工程１の生成物の、ＨＣｌとの反応により、こ
の生成物を得た。
【０１９２】
【数２７】 工程３：実施例１４、工程４の手順による、工程２の生成物と、シクロプロパ
ンメチルアミンとの反応により、この生成物を、シスおよびトランスの異性体の
混合物として得、これを調製用ｔｌｃ（１：９（ＣＨ3ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）／
ＣＨ2Ｃｌ2）によって分離した。
【０１９３】 ２０Ａ、より極性の小さいシス異性体
【０１９４】
【数２８】 ２０Ｂ、より極性の大きいトランス異性体
【０１９５】
【数２９】 工程２の生成物から同様に調製されたものは、以下であった： ２０Ｃ
【０１９６】
【化９９】 ２０Ｄ
【０１９７】
【化１００】 ２０Ｅ
【０１９８】
【化１０１】 ２０Ｆ
【０１９９】
【化１０２】 （実施例２１）
【０２００】
【化１０３】 実施例１８の手順による実施例２０ＡのＮａＢＨ4による還元により、表題化
合物を得た。
【０２０１】
【数３０】 同様に調製されたものは、以下であった： ２１Ａ
【０２０２】
【化１０４】 （実施例２２）
【０２０３】
【化１０５】 実施例１９の手順による、実施例２０の、Ｅｔ3ＳｉＨ／ＴＦＡによる還元に
より、表題化合物を得た。
【０２０４】
【数３１】 同様に、以下の化合物を調製した： ２２Ａ
【０２０５】
【化１０６】 （実施例２３）
【０２０６】
【化１０７】 工程１：
【０２０７】
【化１０８】 実施例１の手順を使用して、調製物８、トリメチルアセチルクロライド、およ
びピリジンの反応により、この生成物を得た。
【０２０８】
【数３２】 工程２：乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）中の工程１の生成物（１００ｍｇ、０
．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジメチルアミノ）３フッ化硫黄（５５７ｍｇ、
３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、８０℃で一晩加熱し、次い
で、室温まで冷却させた。その粗混合物を、ｐｌｃ（１：６ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）にかけ、無色の油としてその生成物（２５．０ｍｇ、２３％）を得た。
【０２０９】
【数３３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 ４Ｃ２０６ 31/438 31/438 ４Ｈ００６ 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/47 31/47 31/472 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/54 31/54 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 Ｃ０７Ｃ 233/29 Ｃ０７Ｃ 233/29 275/34 275/34 311/05 311/05 323/29 323/29 323/32 323/32 323/39 323/39 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/58 211/58 211/60 211/60 211/96 211/96 213/40 213/40 213/74 213/74 213/75 213/75 217/06 217/06 223/04 223/04 223/22 223/22 233/64 １０５ 233/64 １０５ 295/12 295/12 Ｚ Ａ 295/14 295/14 Ｚ Ａ 295/20 295/20 Ａ Ｚ 491/113 491/113 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 ニュースタッド， バーナード アール． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052， ウェスト オレンジ， ブルッ ク プレイス 24 (72)発明者 スタンフォード， アンドリュー ダブリ ュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928， チャザム タウンシップ， オ ーバールック ロード 27 (72)発明者 ウ， ユシェン アメリカ合衆国 ニューヨーク 10016， ニュー ヨーク， イースト 40ティー エイチ ストリート 235， アパートメ ント 20シー Ｆターム(参考） 4C034 AC10 DB01 DU07 4C050 AA04 BB07 CC17 EE01 FF01 GG01 HH01 4C054 AA02 CC02 CC08 CC09 DD01 DD04 DD08 EE01 EE04 EE08 FF01 FF05 FF08 FF30 FF38 4C055 AA01 BA01 BA06 BA28 BA47 BB01 BB02 BB10 BB17 CA01 CA06 CA34 CA52 CA53 CB01 CB04 CB17 DA01 DA06 DA28 DB17 4C086 AA01 AA03 BA13 BC17 BC21 BC28 BC30 BC31 BC32 BC38 BC50 BC73 BC88 CB22 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA70 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA03 GA01 GA31 JA46 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA70 ZC35 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB27 BM10 BM71 BP30 BR30 BU44 BV72 TA04

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式を有する化合物： 【化１】 またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで ａおよびｂは、独立して、０、１、２であるが、ただしａおよびｂの合計は０
    〜３であり； Ｑは、 【化２】 であり、 Ｘは、 【化３】 であり、Ｒ1は、Ｒ15−アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、 【化４】 であり、ここでｍは、１〜４であり、または 【化５】 であり、 ここでｄおよびｅは、独立して０、１もしくは２であり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖状アルキルまたは
    分枝状アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ14−（Ｃ3〜Ｃ12）シクロア
    ルキル、ハロゲン、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8およびＣＦ3からなる群
    より選択され； Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルケ
    ニル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキ
    ルおよび（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群よ
    り選択されるか、またはＲ6およびＲ7は、それらが結合する炭素と共に、３、４
    、５、６または７員環の炭素環式環を形成するか、または４、５、６もしくは７
    員環の複素環式環であって、ここで１個、２個もしくは３個の環のメンバーが、
    独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される、複素環式環を形成し； Ｒ8は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル
    、Ｒ15−アリールおよびＲ24−ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ9は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ15−アリー
    ルもしくはＲ24−ヘテロアリールであり； Ｒ11は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ12）シクロア
    ルキルからなる群より選択され； Ｒ12は、独立して、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、ヒドロキ
    シ（Ｃ2〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキル、
    Ｎ（Ｒ11）（Ｒ19）−（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキル、ＨＳ（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ9）−アルキルチオ−（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
    ロアルキル、Ｒ14−（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ15−アリール、Ｒ24−ヘ
    テロアリール、Ｒ15−アリール（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｒ24−ヘテロアリール
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、 【化６】 ここでｊおよびｋは、独立して、０、１もしくは２であり、および 【化７】 ここで、ｑは、１もしくは２であり、そしてｓは、０、１もしくは２であるか；
    または２個のＲ12基は、それらが結合される窒素と一緒になって、以下の式の環
    ： 【化８】 を形成し、ここでｐは、０、１もしくは２であり； Ｒ10は、−ＮＲ18−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり； Ｒ13は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシお
    よびＣＦ3から独立して選択される１〜３個の置換基であり； Ｒ14は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、Ｒ13−アリールおよびＲ13−ヘテ
    ロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり； Ｒ15は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    、Ｒ17Ｏ−Ｎ（Ｒ17）2、−Ｓ（Ｒ17）、Ｒ17Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ1 7 ）2Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＣＯＯＲ17、−
    ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）2、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17） 2 、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、Ｒ17ＳＯ2−、Ｒ17ＳＯ2
    ＮＲ17−およびトリ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルシリルからなる群より独立して選択
    される、１〜３個の置換基であり； Ｒ16は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ12）スピロシクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）スピロアルキレンジオキシ、Ｒ15−
    アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、ベンジル、Ｎ−ピペリジニル、−ＣＯＲ8、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9および−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9からなる群より独立
    して選択されるか、または２個のＲ16基が隣接する環の炭素原子に結合される場
    合、その炭素原子と一緒になって、それらは、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル環を
    形成し得； Ｒ17は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ12）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ13−アリールおよびＲ13−ヘ
    テロアリールからなる群より独立して選択され； Ｒ18は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ12）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ15−アリール、Ｒ24−ヘテロ
    アリール、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯＲ8および−ＳＯ2Ｒ9か
    らなる群より独立して選択され； Ｒ19は、Ｈ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ15−
    アリール、Ｒ24−ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ
    Ｒ8もしくは−ＳＯ2Ｒ9であり； Ｒ20は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12 ）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    オキソ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ21およびＲ22は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキ
    ル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ15−アリール
    、Ｒ24−ヘテロアリール、Ｒ15−アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびＲ24−ヘ
    テロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より独立して選択され； Ｒ23は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シ
    クロアルキル、Ｒ15−アリール、およびＲ24−ヘテロアリールであり； Ｒ24は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ポリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    、Ｒ17Ｏ−Ｎ（Ｒ17）2、−Ｓ（Ｒ17）、Ｒ17Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ1 7 ）2Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＣＯＯＲ17、−
    ＣＯＮ（Ｒ17）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）2、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17） 2 、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、Ｒ17ＳＯ2−、Ｒ17ＳＯ2
    ＮＲ17−およびトリ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルシリルからなる群より独立して選択
    される、１〜２個の置換基であり；ならびに Ｒ25は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルおよびポリハロ
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より選択される、化合物。
  2. 【請求項２】 Ｑが以下： 【化９】 である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4が各々Ｈであり；そしてＲ2およびＲ5が、独立
    して、水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Ｘが、−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ8）−もしくは
    −Ｃ（Ｒ23）2−である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが、−Ｃ（Ｒ23）2−であり、そしてＲ23が水素である、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａが１もしくは２であり、そしてｂが０である、請求項１に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が−ＮＨＲ12または−Ｎ（Ｒ12）2である、請求項１に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が以下： 【化１０】 であり、ここでＲ18が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2Ｒ9であり；Ｒ9は、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり；そしてＲ22は、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルまたは（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項
    ７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6およびＲ7が各々（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、あるい
    はＲ6およびＲ7は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6炭素環式環
    を形成する、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 以下の構造式： 【化１１】 を有する化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物であって、
    ここでＲ20、Ｒ6、Ｒ7、ａ、Ｘ、およびＲ12は、以下の表： 【表１】 において定義される、化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の構造式： 【化１２】 を有する化合物からなる群より選択される化合物であって、 ここでＲ20、Ｒ6、Ｒ7、ａ、Ｘ、Ｒ5、Ｒ2、Ｒ3、ＱおよびＲ1は、以下の表： 【表２】 において定義される、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に定義されるような化合物を、薬学的に受容可能
    なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 摂食障害または糖尿病を処置するための医薬の調製のため
    の、請求項１に記載の化合物の使用。
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