JP2003504403A - リン酸輸送阻害物質 - Google Patents

リン酸輸送阻害物質

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ロバート・ジー・フランツ
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Abstract

(57)【要約】 慢性腎不全および尿毒症性骨疾患の治療に有用なＮ−アリール−２−スルホンアミドベンズアミドが開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ある種のＮ−アリール−２−スルホンアミドベンズアミドによるリ
ン酸貯留の阻害による慢性腎不全、尿毒症性骨疾患および関連疾患の治療を包含
する。
【０００２】 （発明の背景） 腎臓が損傷している場合、恒常性の回復に関与する適応メカニズムは、さらな
る損傷を引き起こし、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）への容赦ない進行を引き起こすこ
とがある（Hostetter et al, Am. J. Physiol. 241:F85-F93 (1981)）。ＥＳＲ
Ｄは、アメリカ合衆国において２７０,０００人を超える患者がいる。透析およ
び腎移植の使用によって、ＥＳＲＤ患者の生存率が劇的に改善されたが、これら
の患者には長期管理を困難にする多くの問題が生じている。ＥＳＲＤ患者の罹患
率に関与する初期の主要な因子は、進行性の腎排泄機能低下によって誘発される
ミネラルおよび骨の代謝の異常性である。他の因子のうち、リン酸（Ｐｉ）貯留
は、腎不全の進行ならびに続発性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴＨ）および尿毒症
性骨疾患の発生において主要な役割を果たすと同定されてきた。
【０００３】 慢性腎不全（ＣＲＦ）の進行におけるＰｉ貯留についての役割は、主に、実験
動物による研究により証明された。Ibels et al., N. Engl. J. Med. 298:122-1
26, (1978) は、まず、ラットのＣＲＦモデルにおいて、血清クレアチニンレベ
ルの安定化または改善、蛋白尿の減少、組織学の改善および死亡率の低下によっ
て評価して、食事性Ｐｉ制限によって腎機能低下が予防されたことを証明した。
ラットの腎毒性血清腎炎モデルにおいて同様のことが見出された（Karlinsky et
al., Kidney Int. 17:293-302 (1980)）。しかしながら、これらの研究は、低
Ｐｉ食が食物摂取量の減少に付随しており、かくして、それ自体によってＣＲＦ
の進行を低下させることができるタンパク質摂取量が減少する点について批評さ
れた。したがって、Lumlertgul et al., Kidney Int. 29:658-666, (1986) は、
５／６腎切除ラットに正常なＰｉ食物を与えたが、１つのグループにはＰｉ結合
剤を与えた。全てのラットを対で飼育し、カロリー、タンパク質、炭水化物、ビ
タミンおよびミネラル摂取量は同様であった。６週目および１２週目の両方で、
Ｐｉ結合剤を摂取しているラットは、Ｐｉ結合剤を供給していないラットよりも
低いタンパク質排泄、低い血清クレアチニンレベル、低い腎カルシウム含量およ
び小さい組織学的傷跡を示した。この研究は、実験動物において、食事性Ｐｉ制
限がカロリーおよびタンパク質摂取量とは無関係にＣＲＦの進行に対して有益な
作用を及ぼし得ることを明確に証明した。
【０００４】 上記で検討したＣＲＦの進行に対する食事性Ｐｉ制限の有益な作用に加えて、
過剰の食事性ＰｉがＣＲＦの進行を加速し得ることも証明された。ラットのＣＲ
Ｆモデルにおける多くの研究（Kleinknecht et al., Kidney Int. 5:534-541, (
1979)；Haut et al., Kidney Int. 17:722-731, (1980)；Gimenez et al., Kidn
ey Int. 22:36-41, (1982)）は、血清クレアチニンレベルおよび組織学的病変の
重篤度によって評価して、高Ｐｉ食が腎機能のより急速な悪化を引き起こすこと
を証明した。
【０００５】 また、食事性Ｐｉ制限が患者におけるＣＲＦの進行を遅延させることを示唆し
ているいくつかの証明がある。Maschio et al., Kidney Int., 22:371-376, (19
82) および Maschio et al., Kidney Int., 24:S 273-S 277, (1983) では、軽
度または中度の腎機能不全症患者に、７６ヶ月間までタンパク質およびＰｉを制
限した食物を与えた。それらにより、食事性制限群における腎機能の低下速度は
、対照群と比べて、特に、軽度のＣＲＦ患者において、遅かったことが判明した
。Barsotti et al., Kidney Int. 24:S278-S284, (1983) および Barsotti et a
l., Clin. Nephrol. 21:54-59, (1984) では、ＣＲＦ患者に低タンパク質食また
は低タンパク質−低Ｐｉ食のいずれかを与え、両方の群において、腎機能の低下
速度が食事性制限の開始後に遅くなったことが証明された。重要なことに、それ
らによって、低タンパク質−低Ｐｉ食を与えた患者において、低タンパク質食の
みの場合と比較して低下速度が遅くなったこともまた観察された。低Ｐｉ食を与
えた４人の子供の研究において、制限食物を与えた６ヶ月間の間の血清クレアチ
ニンレベルは、同様の期間正常な食物を与えた場合と比較して半分であった（Mc
Crory et al., J. Pediatr. 111:410-412, (1987)）。さらにまた、低Ｐｉ食を
与えたこれらの子供の成長速度は、対照期間と比較して有意に増大した。他のヒ
トの研究（Barrientos et al., Electrolyte Metab. 7:127-133, (1982)；Ciadr
ella et al., Nephron 42:196-199, (1986)；Gin et al., Metabolism 36:1080-
1085, (1987)）では、主に短い期間では、ＣＲＦの経過に対するＰｉ制限の影響
が観察されなかった。それにもかかわらず、あまり十分ではないヒトの無作為化
試験と共に上記で検討された多くの動物研究は、特に、軽度〜中度の腎機能不全
において、Ｐｉの食事性制限がＣＲＦの進行を遅延させるのに有益であることを
示唆している。
【０００６】 過剰なＰｉが腎不全の速度を増大させるというメカニズムは知られていない。
しかしながら、ほとんどの証明は、Ｐｉと細胞性Ｃa２＋蓄積との間の相互作用
を支持している。腎臓が無い場合、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）のレベルの上昇
に対して続発的なＰｉ再吸収の低下と共にＰｉの濾過負荷量の増加は、尿細管流
体Ｐｉ濃度の増加を引き起こす。これは、Ｃa２＋の経上皮フラックスを増加さ
せ、細胞性Ｃa２＋レベルを上昇させてＣa２＋誘発性細胞損傷を引き起こす（Bo
rle et al., Endocrinology 102:1725-1732, (1978)）。別に、または、さらに
、リン酸カルシウム沈着が生じて腎石灰化および腎石灰沈着症を引き起こすこと
がある（Lau, K., Kidney Int. 36:918-937, (1989)）。
【０００７】 最後に、Shapiro et al., Am. J. Physiol. 258:F183-F188, (1990) は、ラッ
トにおけるＣＲＦの５／６腎切除モデルに通常伴う腎代謝亢進がこのモデルにお
けるＣＲＦの進行に関与しているかもしれないと示唆した。かくして、食事性Ｐ
ｉの制限は、このモデルにおいて３１Ｐ−ＮＭＲによって評価されたように、Ａ
ＴＰの定常状態濃度を変化させることなく、腎酸素消費量を５０％減少させ、細
胞内Ｐｉ濃度を低下させた。
【０００８】 慢性腎不全（ＣＲＦ）は、アメリカ合衆国だけでも２７０,０００人を超える
患者がおり、推定６８億ドルの年間保健医療費がかかる。ＣＲＦ患者の罹患率に
関与する初期の主要な因子は、進行性の腎排泄機能低下によって誘発される電解
質および骨の代謝の異常性である。リン酸（Ｐｉ）貯留がＣＲＦの進行および尿
毒症性骨疾患の発生において主要な役割を果たすことが確認された。
【０００９】 文献における研究は、食事性Ｐｉ制限が、動物モデルにおいて、および少数の
患者研究において、ＣＲＦの進行を遅延させ；ＣＲＦ動物モデルおよび患者にお
いて高い血漿ＰＴＨレベルを低下させ；１,２５−(ＯＨ)２ビタミンＤの循環レ
ベルおよび腸のＣa２＋吸収を増大させることを示している。
【００１０】 かくして、腸および腎臓によるＰｉ輸送の阻害は、ＣＲＦおよび尿毒症性骨疾
患の進行を遅延させるのに有益であると考えられる。かくして、腸および腎臓に
よるＰｉ輸送の阻害は、ＣＲＦおよび尿毒症性骨疾患の進行を遅延させるのに有
益である。
【００１１】 結果的に、腎疾患および尿毒症性骨疾患の治療のために、リン酸の食事性制限
に加えて、哺乳動物におけるリン酸貯留を低下させる別の手段を見出すことが必
要とされている。
【００１２】 （発明の概要） 本発明は、慢性腎不全および尿毒症性骨疾患の治療的処置としての、腎臓およ
び／または腸におけるＰｉ輸送の選択的阻害のためのリン酸輸送阻害物質として
のＮ−アリール−２−スルホンアミドベンズアミドの新規使用方法に関する。
【００１３】 （発明の詳細な記載） 本発明は、慢性腎不全および尿毒症性骨疾患、ならびに、他の関連疾患、例え
ば、高リン酸血症、ビタミンＤ代謝、およびリン酸の貯留によって引き起こされ
る続発性副甲状腺機能亢進症の治療のためのリン酸輸送の阻害物質の使用に関す
る。好ましくは、本明細書で使用するための阻害物質は、ヒトを含む多くの種か
らの組織、好ましくは、腎組織および腸組織におけるＮa＋依存性Ｐｉ輸送を選
択的に阻害する物質である。
【００１４】 本発明は、ナトリウム依存性リン酸輸送の阻害物質である化合物であって、式
（Ｉ）：
【化４】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキ
ル、アシル、アロイル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、カル
ボキシ、カルボアルコキシ、カルバミル、アルキルカルバミル、アリールカルバ
ミル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニルアゾ、アミノ、ニトロ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アロ
イルアミノ、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、アルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルファミル
、アリールスルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択
されるか；または Ｒ１および／またはＲ２基は、それが置換している環と一緒にベンゾチオフェ
ン、ナフタレン、キノリンまたはイソキノリンを形成する縮合要素を表すか；ま
たは (Ｒ１)ｎおよび／または(Ｒ２)ｍならびにそれが置換している環は、チオフェ
ン、フラン、ピリジン、ピリミジンおよびピラジン、ならびにそのベンゾアナロ
グからなる群から選択される複素環を表し； Ｒ３は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１アラル
キル、ならびに、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミ
ダゾールおよびチアゾールおよびそのベンゾアナログからなる群から選択される
Ｒ１置換複素環からなる群から選択される］ で示される化合物の使用に関する。
【００１５】 本明細書で用いる場合、「アルキル」は、炭素−炭素単結合によって一緒に結
合された置換されていてもよい炭化水素基を表す。好ましいアルキル置換基は、
全体にわたって記載するとおりである。アルキル炭化水素基は、直鎖であっても
、枝分れしていても、または環状であってもよく、飽和であっても、または不飽
和であってもよい。
【００１６】 本明細書で用いる場合、「アリール」は、２個までの共役または縮合環系を含
有する、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する置換されていてもよ
い芳香族基を表す。「アリール」としては、炭素環式アリール、複素環式アリー
ルおよびビアリール基が挙げられ、それらは全て、置換されていてもよい。好ま
しいアリール置換基は、全体にわたって記載するとおりである。
【００１７】 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラ
セミ形および光学活性形で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオ
マーは全て、本発明の範囲内であることを意図する。
【００１８】 好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定される
ものではない： Ｎ−フェニル−２−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)ベンズ
アミド； ５−メトキシ−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェニル)−２−(４−クロロフ
ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(５−クロロ−２−チエニルス
ルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチ
ルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロプロピルスルホン
アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−メトキシフェニルスルホ
ンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホ
ンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホンアミド)ベン
ズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチルスルホンア
ミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−５−クロロ−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニルスルホンアミド)
ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−チエニルスルホンアミド)ベンズアミド
； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−メトキシカルボニル−３−チエニルス
ルホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホンアミド
)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホン
アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニルスル
ホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニルスルホンアミド)ベンズアミド；お
よび ５−メトキシ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフ
ェニルスルホンアミド)ベンズアミド。
【００１９】 塩基性基が存在する場合に用いるための医薬上許容される塩としては、硫酸塩
、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン
酸塩およびキナ酸塩を含有するもののような酸付加塩が挙げられる。医薬上許容
される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン
酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル
酸およびキナ酸のような酸から得ることができる。
【００２０】 医薬上許容される塩としては、また、カルボン酸またはフェノールのような酸
性官能基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシ
ウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキ
ルアミン、および亜鉛を含有するもののような塩基性付加塩が挙げられる。
【００２１】 本発明は、標準的な技法を使用して調製できる上記式（Ｉ）で示される化合物
を提供する。本明細書に記載した好ましい化合物の調製のための全体的なストラ
テジーは、このセクションに記載するように行なうことができる。本明細書に記
載したプロトコールをモデルとして用いて、当業者は、本発明の他の化合物を容
易に調製することができる。
【００２２】 化学的官能基の適当な操作および保護を用いて、式（Ｉ）で示される残りの化
合物の合成は、上記方法および実験セクションに記載する方法と類似の方法によ
って行なわれる。
【００２３】
【化５】
【００２４】 ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を使用するためには、通常、標準的な製薬業務に従って、医薬組成
物として処方される。
【００２５】 本発明の化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、ま
たは経粘膜投与を包含する種々の経路によって投与することができる。全身投与
については、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、当該化合物は
、カプセル剤、錠剤、ならびに、シロップ剤、エリキシル剤および濃厚滴剤のよ
うな液体製剤などの慣用の経口投与剤形に処方することができる。
【００２６】 別法として、注射（非経口投与）、例えば、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注射
および皮下注射を用いることができる。注射については、本発明の化合物は、溶
液、好ましくは、生理食塩水、ハンクス液またはリンゲル液のような生理学的に
適した緩衝液または溶液にて処方される。さらに、当該化合物は、固体形態で処
方され、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態もまた調
製することができる。
【００２７】 全身投与は、また、経粘膜または経皮手段によることができる。経粘膜または
経皮投与については、浸透させるべき障壁に適した浸透剤を処方物において用い
る。かかる浸透剤は、当該技術分野において一般に知られており、例えば、経粘
膜投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、界
面活性剤を用いて浸透を容易することができる。経粘膜投与は、例えば、鼻用ス
プレー剤、直腸用坐剤または膣用坐剤によることができる。
【００２８】 局所投与については、本発明の化合物は、当該技術分野において通常知られて
いるように、軟膏剤（ointments）、軟膏剤（salves）、ゲル剤、またはクリー
ム剤に処方することができる。
【００２９】 種々の化合物の投与量は、化合物ＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減
期、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に付随する疾患または障害な
どの因子を考慮して標準的な方法によって決定することができる。これらの因子
および香料されるべき他の因子の重要性は、当業者に知られている。
【００３０】 投与量は、また、投与経路および経口生物学的利用能の程度に依存する。例え
ば、低い経口生物学的利用能を有する化合物については、比較的高い投与量が投
与されるべきであろう。
【００３１】 好ましくは、当該組成物は、単位投与剤形である。経口投与については、例え
ば、錠剤、またはカプセル剤を投与することができ、鼻内投与については、定量
型薬剤を投与することができ、経皮投与については、局所用処方物またはパッチ
剤を投与することができ、経粘膜デリバリーについては、バッカルパッチ剤を投
与することができる。各々の場合、投薬は、患者が単一用量を投与することがで
きるようにする。
【００３２】 経口投与用の各投与単位は、適当には、遊離塩基として換算して、式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩０.０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは、０.１〜５０ｍｇ／ｋｇを含有する。非経口、鼻内、経口吸入、経粘
膜または経皮経路用の日用量は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物０.０１
ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。局所処方物は、適当には、式（Ｉ）で示さ
れる化合物を０.０１〜５.０％含有する。活性成分は、当業者に容易に明らかで
あるように、所望の活性を示すのに十分なように、１日あたり１〜６回、好まし
くは、１回投与できる。
【００３３】 本明細書で用いる場合、疾患の「治療」としては、疾患の防止、遅延および予
防が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許
容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として
処方することができる。シロップ処方物は、一般に、化合物または塩の、フレー
バーまたは着色剤を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリン
または水のような液体担体中懸濁液または溶液からなる。当該組成物が錠剤の剤
形である場合、固体処方物を調製するのに慣用的に用いられる医薬担体を用いる
ことができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タ
ルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびス
クロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、慣用的なカ
プセル化が適当であり、例えば、ハードゼラチンカプセルシェル中にて上記担体
を用いる。当該組成物がソフトゼラチンシェルカプセル剤の剤形である場合、水
性ガム、セルロース、シリケートまたは油のような、分散体または懸濁液を調製
するのに慣用的に用いられる医薬担体が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェ
ル中に一体化される。
【００３５】 典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油のような非経口上許容され
る油を含有していてもよい無菌の水性または非水性担体中溶液または懸濁液から
なる。
【００３６】 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与できる液剤、懸濁剤または乳剤
の剤形であるか、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロ
メタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形である。
【００３７】 典型的な坐剤処方物は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えば
、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは
脂肪またはそれらの合成アナログと一緒に含む。
【００３８】 典型的な皮膚用および経皮処方物は、慣用的な水性または非水性ビヒクルを含
む、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤であるか、ま
たは、薬用プラスター剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００３９】 好ましくは、該組成物は、単位投与剤形、例えば、錠剤、カプセル剤または定
量型エアゾール剤の剤形であり、患者は、単一用量を投与できる。
【００４０】 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的作用は
、全く予想されない。
【００４１】 ナトリウム依存性リン酸輸送阻害は、試験化合物の、近位尿細管細胞による放
射標識無機リン酸塩の取り込みを阻害する能力によって判定される。ヒト、ウサ
ギまたはラットからの適当な細胞を用いることができる。
【００４２】 細胞調製およびリン酸塩取込みアッセイ Sakhrani, L. M. et al., Am. J. Physiol. 246:F757-F764, (1984)（出典明
示によりその全体を本明細書の一部とする）の方法に従って、ウサギ近位尿細管
細胞を単離し、培養した。クローンテックス（Clonetics）（カリフォルニア州
サンディエゴ）からヒト近位尿細管細胞を購入し、供給者の指示に従って増殖し
た。実験当日、リン酸緩衝生理食塩水中０.５ｍＭ ＥＤＴＡを用いて培養プレー
トから細胞を収穫した。該細胞を取込みバッファー（下記参照のこと）で２回洗
浄し、同バッファー中、３７℃で３０分間平衡化させた。細胞のアリコート（１
００ｕｌ、５０万〜１００万細胞）をガラス試験管中に分布させた。薬物溶液ま
たはバッファー５０ｕｌを添加し、次いで、１００ｕＭ [３２Ｐ]−Ｋ２ＨＰＯ
４（試験管１本につき０.５〜１ｕＣｉ）を含有する取込みバッファー５０ｕｌ
を添加した。３７℃でさまざまな時間（通常、４分間）の後、冷たい停止溶液（
下記参照のこと）４ｍｌで取込みを停止させ、遠心分離によって細胞をこの溶液
で３回洗浄した。該ペレット細胞を１Ｎ ＮaＯＨ ０.５ｍｌに溶解し、３２Ｐを
液体シンチレーションカウンターで計数した。リン酸塩取込みは、細胞蛋白１ｍ
ｇ当たりのリン酸塩のｐｍｏｌで表す。
【００４３】
【表１】
【００４４】 上記したウサギおよびヒト近位尿細管細胞についての全細胞アッセイ系におい
て、濾過により細胞を収穫し、３２Ｐ取込みを測定する。３２Ｐではなくて３３ Ｐを使用することも可能である。ヒト近位尿細管細胞を用いると、５−ブロモ−
Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(５−クロロ−２−チエニルスルホンアミド)ベ
ンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェ
ニルスルホンアミド)ベンズアミド、および５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニ
ル)−２−(３−クロロプロピルスルホンアミド)ベンズアミドのＩＣ５０は、各
々、１２、１５、および１４μＭである。
【００４５】 以下の実施例は、本発明において用いることができる化合物および医薬組成物
の調製を例示する。該実施例は、上記で定義した本発明の範囲および請求の範囲
に記載した本発明の範囲を制限するものではない。
【００４６】 実施例１ Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−アミノ−５−ブロモベンズアミド ０℃で、４−ブロモアニリン４.０ｇ（２３.２５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチ
ルアルミニウムの２.０Ｍ溶液１１.６ｍｌ（２３.２ｍｍｏｌ）を一度に添加し
た。該反応混合物を室温で４５分間保持し、次いで、０℃に冷却した。２−アミ
ノ−５−ブロモ安息香酸メチル（４.７２ｇ、２３.２５ｍｍｏｌ）を少量に分け
て添加し、強いガス発生が止んだ後、該反応混合物を室温で１８時間保持した。
次いで、該反応混合物を１０％ＨＣl ２５０ｍｌ中に注ぎ（さらに、ガス発生が
生じた）、形成した固体を濾過により回収した。次いで、固体を水およびトルエ
ンで洗浄し、次いで、室温で乾燥させた。ＴＬＣシリカ、ギ酸１滴を含むＣＨＣ
l３：ＭeＯＨ（９：１）、Ｒｆ ０.８０−０.９０およびＮＭＲは信頼できる試
料のものと同一。これは、広範囲に及ぶ種々の芳香族および芳香族複素環アント
ラニル酸とアニリンアナログとについて行なう一般的な方法である。
【００４７】 ５−ブロモイサト酸無水物１２.１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン
９.４ｇ（５５ｍｍｏｌ）およびＮaＯＨ ０.２ｇ（５ｍｍｏｌ）のジオキサン１
５０ｍｌ中混合物を１８時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、真空濃縮
した。残留物を９５％ＥtＯＨの添加により結晶化した。該固体を濾過により回
収し、エタノールで洗浄した。薄層クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１
５％ＥtＯＡc）により精製した試料は、予想されるＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析
を示した。
【００４８】 ５−クロロイサト酸無水物および４−ブロモアニリンから出発して同様の方法
によりＮ−(４−ブロモフェニル)−２−アミノ−５−クロロベンズアミドが得ら
れ、これは、予想されるＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析を示した。
【００４９】 実施例２ ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)ベンズアミド Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−アミノ−５−ブロモベンズアミド（８.６４
ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４.９８ｇ、
２３.６ｍｍｏｌ）、および７.３７ｇ（９３.２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃl２ ３０
０ｍｌ中溶液を室温で２日間放置した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥ
tＯＡcに溶解した。該溶液を１０％ＨＣl、水、５％ＮaＨＣＯ３、水で２回洗浄
し、ＭgＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、ヘキサン中１０％ＥtＯＡcから再結晶し
て、満足できるＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析結果を有する生成物を得た。
【００５０】 実施例３ ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−ブロモフェニルスルホニ
ルアミノ)ベンズアミド Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−アミノ−５−ブロモベンズアミド３１.５ｍ
ｇ（８５μｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド３２.５ｍｇ（１
２７.５μｍｏｌ）、ピリジン２８μｌ（３４０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃl２ １ｍ
ｌ中溶液を１８時間撹拌した。次いで、ポリアミン樹脂ＨＬ（ノヴァ・ビオケム
（Nova Biochem）、４.５３ｍｍｏｌ／ｇ）８４.５ｍｇ（３８２μｍｏｌ）を添
加し、該混合物を１８時間撹拌し、固体を濾過により除去した。真空濃縮し、分
取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０−９５％アセトニトリル − ０.１％水性ＴＦＡ）に
より精製して、満足できるＨＰＬＣ−ＭＳ分析結果を有する生成物を得た。
【００５１】 実施例２および３におけると同様の方法を使用して、５−ブロモ−Ｎ−(４−
ブロモフェニル)−２−(４−クロロフェニルスルホニルアミノ)ベンズアミドと
以下のスルホニルクロリドとの反応による生成物を得た：３−クロロフェニル−
、４−クロロフェニル−、３,４−ジクロロフェニル−、３−クロロ−４−フル
オロ−、２−フルオロフェニル−、２,５−ジメトキシフェニル−、３,４−ジメ
トキシフェニル−、４−ｎ−ブトキシフェニル−、２−トリフルオロメチルフェ
ニル−、４−フェニルアゾフェニル−、４−トリフルオロメチルフェニル−、３
,５−ビス−トリフルオロメチルフェニル−、２−メチルフェニル−、２,４,６
−トリメチルフェニル−、２−ナフチル−、メタン−、トリフルオロメタン−、
２−チエニル−、５−クロロ−２−チエニル−、４−ビフェニリル−、３−クロ
ロプロピル−、４−シアノフェニル−、３,５−ジクロロフェニル−、スチリル
−、２−メトキシカルボニル−３−チエニル−、４−ヨードフェニル−、２,６
−ジクロロフェニル−、４−ｔ−ブチルフェニル−、および２,２,２−トリフル
オロエチル−。生成物は、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析について満足できる結果を示した
。
【００５２】 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。 上記記載事項は、好ましい実施態様を包含する本発明を十分に開示する。本明
細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は請求の範囲の範囲内に含ま
れる。さらに努力することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限
に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は
単に例示的であって、本発明の範囲を制限するものではない。排他的特性および
優先権を主張する本発明の実施態様は請求の範囲に定義するとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｄ 307/64 Ｃ０７Ｄ 307/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ロバート・ジー・フランツ アメリカ合衆国19462ペンシルベニア州プ リマス・ミーティング、ワイルドフラワ ー・ドライブ169番 (72)発明者 ディミートリ・ガイタノプーロス アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州イ ーグルビル、ベイレス・プレイス1134番 (72)発明者 ジョゼフ・ウェインストック アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ペインターズ・レイン10番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA03 MA01 MA04 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA60 MA63 NA14 ZA66 ZA81 ZA96 ZC20 ZC54 4C206 AA01 AA02 JA13 MA01 MA04 MA33 MA37 MA43 MA48 MA51 MA55 MA57 MA72 MA80 MA83 NA14 ZA66 ZA81 ZA96 ZC54 4H006 AA03 AB20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ナトリウム依存性リン酸輸送の阻害方法であって、かかる阻
    害を必要とする対象体に、安全かつ有効な量の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキ
    ル、アシル、アロイル、ハロアルキル、ハロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、
    カルバミル、アルキルカルバミル、アリールカルバミル、シアノ、アルコキシ、
    ヒドロキシル、フェニルアゾ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミ
    ノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルチオ、
    アリールアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフ
    ィニル、アリールアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
    ニル、アリールアルキルスルホニル、スルファミル、アリールスルホンアミド、
    およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択されるか；または Ｒ１基は、Ｒ１基が置換している環と一緒になってベンゾチオフェン、ナフタ
    レン、キノリン、またはイソキノリンを形成する縮合環を表すか；または (Ｒ１)ｎおよび(Ｒ１)ｎが置換している環が、チオフェン、フラン、ピリジン
    、ピリミジンおよびピラジン、ならびにそのベンゾアナログからなる群から選択
    される複素環を表し； Ｒ３は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１アラル
    キル、ならびに、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミ
    ダゾールおよびチアゾールおよびそのベンゾアナログからなる群から選択される
    Ｒ１置換複素環からなる群から選択される］ で示される化合物を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 化合物が以下の化合物からなる群から選択される請求項１記
    載の方法： Ｎ−フェニル−２−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)ベンズ
    アミド； ５−メトキシ−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェニル)−２−(４−クロロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(５−クロロ−２−チエニルス
    ルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチ
    ルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロプロピルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−メトキシフェニルスルホ
    ンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホ
    ンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホンアミド)ベン
    ズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチルスルホンア
    ミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−５−クロロ−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニルスルホンアミド)
    ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−チエニルスルホンアミド)ベンズアミド
    ； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−メトキシカルボニル−３−チエニルス
    ルホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホンアミド
    )ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニルスル
    ホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニルスルホンアミド)ベンズアミド；お
    よび ５−メトキシ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド。
  3. 【請求項３】 リン酸排泄を生じさせるかおよび／またはリン酸吸収を阻害
    する方法であって、かかる処置を必要とする対象体に、安全かつ有効な量の式（
    Ｉ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキ
    ル、アシル、アロイル、ハロアルキル、ハロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、
    カルバミル、アルキルカルバミル、アリールカルバミル、シアノ、アルコキシ、
    ヒドロキシル、フェニルアゾ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミ
    ノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルチオ、
    アリールアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフ
    ィニル、アリールアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
    ニル、アリールアルキルスルホニル、スルファミル、アリールスルホンアミド、
    およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択されるか；または Ｒ１基は、Ｒ１基が置換している環と一緒にベンゾチオフェン、ナフタレン、
    キノリンまたはイソキノリンを形成する縮合環を表すか；または (Ｒ１)ｎおよび(Ｒ１)ｎが置換している環が、チオフェン、フラン、ピリジン
    、ピリミジンおよびピラジン、ならびにそのベンゾアナログからなる群から選択
    される複素環を表し； Ｒ３は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１アラル
    キル、ならびに、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミ
    ダゾールおよびチアゾールおよびそのベンゾアナログからなる群から選択される
    Ｒ１置換複素環からなる群から選択される］ で示される化合物を投与することを含む方法。
  4. 【請求項４】 慢性腎不全の治療を必要とする哺乳動物におけるリン酸輸送
    系を阻害することによる慢性腎不全の治療法であって、かかる治療を必要とする
    対象体に、安全かつ有効な量の式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキ
    ル、アシル、アロイル、ハロアルキル、ハロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、
    カルバミル、アルキルカルバミル、アリールカルバミル、シアノ、アルコキシ、
    ヒドロキシル、フェニルアゾ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミ
    ノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルチオ、
    アリールアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフ
    ィニル、アリールアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
    ニル、アリールアルキルスルホニル、スルファミル、アリールスルホンアミド、
    およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択されるか；または Ｒ１基は、Ｒ１基が置換している環と一緒にベンゾチオフェン、ナフタレン、
    キノリンまたはイソキノリンを形成する縮合環を表すか；または (Ｒ１)ｎおよび(Ｒ１)ｎが置換している環が、チオフェン、フラン、ピリジン
    、ピリミジンおよびピラジン、ならびにそのベンゾアナログからなる群から選択
    される複素環を表し； Ｒ３は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１アラル
    キル、ならびに、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミ
    ダゾールおよびチアゾールおよびそのベンゾアナログからなる群から選択される
    Ｒ１置換複素環からなる群から選択される］ で示される化合物を投与することを含む方法。
  5. 【請求項５】 尿毒症性骨疾患を治療する請求項５記載の方法。
  6. 【請求項６】 リン酸輸送が腎臓において阻害される請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 リン酸輸送が腸において阻害される請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 以下の化合物からなる群から選択される化合物および医薬上
    許容される担体を含む医薬組成物： ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホ
    ンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(５−クロロ−２−チエニルス
    ルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチ
    ルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロプロピルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−メチルフェニルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−チエニルスルホンアミド)
    ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−メトキシカルボニル−３
    −チエニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−シアノフェニルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(メチルスルホンアミド)ベンズ
    アミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフェ
    ニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−メトキシフェニルスルホ
    ンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニルスルホンアミド)ベン
    ズアミド；および ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−ブロモフェニルスルホン
    アミド)ベンズアミド； Ｎ−フェニル−２−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)ベンズ
    アミド； ５−メトキシ−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェニル)−２−(４−クロロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(５−クロロ−２−チエニルス
    ルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチ
    ルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３−クロロプロピルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(４−メトキシフェニルスルホ
    ンアミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホ
    ンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホンアミド)ベン
    ズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(３,３,３−トリフルオロエチルスルホンア
    ミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−５−クロロ−２−(３−クロロ−２−フルオロフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニルスルホンアミド)
    ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−チエニルスルホンアミド)ベンズアミド
    ； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(２−メトキシカルボニル−３−チエニルス
    ルホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−２−(２−フルオロフェニルスルホンアミド
    )ベンズアミド； Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホン
    アミド)ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３,４−ジクロロフェニルスル
    ホンアミド)ベンズアミド； Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニルスルホンアミド)ベンズアミド；お
    よび ５−メトキシ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(３−トリフルオロメチルフ
    ェニルスルホンアミド)ベンズアミド。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530247A (ja) * 2010-07-07 2013-07-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP2013530246A (ja) * 2010-07-07 2013-07-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP2013533886A (ja) * 2010-07-07 2013-08-29 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP2013544753A (ja) * 2010-07-07 2013-12-19 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02011160A (es) * 2000-05-12 2003-03-10 Smithkline Beecham Corp Inhibidores del transporte de fosfato.
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
US7582673B2 (en) 2004-10-21 2009-09-01 High Point Pharmaceuticals, Llc Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
EP1839655A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-03 Shionogi Co., Ltd. Ctgf expression inhibitor
CN102137669A (zh) * 2008-06-03 2011-07-27 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 包含γ分泌酶调节剂的药物组合物
HUE036405T2 (hu) 2008-12-31 2018-07-30 Ardelyx Inc Vegyületek és módszerek az NHE-közvetített (Na+/H+ cserével mûködõ) antiport gátlására folyadékretencióval vagy túlzott sómennyiség jelenlétével és a gyomor-bél traktus zavaraival összefüggõ rendellenességek kezelésében
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US8664425B2 (en) 2010-02-02 2014-03-04 Honeywell International Inc. Bluegreen fluorescent compounds
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
CA2880338A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN103183623A (zh) * 2013-03-12 2013-07-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组苯磺酰胺基苯甲酰胺类衍生物及制备和应用
SI2983667T1 (sl) 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
CN105395532B (zh) * 2015-11-25 2017-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 2‑苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用
EP3508475A4 (en) * 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL
EP3565808A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
US11147884B2 (en) 2017-01-09 2021-10-19 Ardelyx, Inc. Inhibitors of NHE-mediated antiport

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530247A (ja) * 2010-07-07 2013-07-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP2013530246A (ja) * 2010-07-07 2013-07-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP2013533886A (ja) * 2010-07-07 2013-08-29 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP2013544753A (ja) * 2010-07-07 2013-12-19 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
US9278102B2 (en) 2010-07-07 2016-03-08 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9301951B2 (en) 2010-07-07 2016-04-05 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport

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CZ2002204A3 (cs) 2002-11-13

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