KR20020015382A - 포스페이트 수송 억제제 - Google Patents

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KR20020015382A
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chlorophenyl
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리챠드 엠. 에드워드
로버트 지. 프란쯔
디미트리 가이타노포울로스
죠셉 웨인스톡
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

만성 신부전증 및 요독성 골 질환의 치료에 유용한 N-아릴-2-술폰아미도벤즈아미드가 개시되어 있다.

Description

포스페이트 수송 억제제 {Phosphate Transport Inhibitors}
신장이 손상되면, 항상성 복원에 관련된 적응 메카니즘에 의해 추가의 손상이나 되돌릴 수 없는 말기 신질환 (ESRD)으로의 진행이 야기될 수 있다 (문헌 [Hostetter et al, Am. J. Physiol. 241: F85-F93 (1981)]). 미국에는 270,000 명 이상의 ESRD 환자가 있다. 투석과 신장 이식을 통해 ESRD 환자의 생존률이 극적으로 향상되긴 했지만, 이러한 환자들에게서는 장기간 치료를 어렵게 하는 많은 문제점들이 나타나고 있다. ESRD 환자의 주된 이환 원인과 초기의 이환 원인은 신장 배설 기능의 점진적 손실로 인한 무기질 및 골 대사에서의 이상이다. 여러 인자들 중, 포스페이트 (Pi) 잔류가 신부전증의 진행 및 속발성 부갑상선 기능항진증 (HPTH) 및 요독성 골 질환의 발생에 주된 역할을 수행함은 확인된 것이다.
만성 신부전증 (CRF)의 진행에서 Pi 잔류의 역할과 관련된 증거는 주로 실험용 동물에 대한 연구로부터 나온 것이다. 문헌 [Ibels et al, N. Engl. J. Med. 298: 122-126, (1978)]은 혈청 크레아티닌 수준의 안정화 또는 개선, 단백뇨 감소, 조직학적인 개선 및 사망률 감소로 평가하여, Pi 섭취의 제한이 신장기능 감퇴를방지한다는 것을 CRF의 쥐 모델에서 최초로 입증하였다. 신독성 혈청 신염의 쥐 모델로부터도 유사한 결과를 얻었다 (문헌 [Karlinsky et al, Kidney Int. 17:293-302 (1980)]). 그러나, 저 Pi 식이 요법은 음식 섭취율의 감소와 그로 인한 단백질 섭취율의 감소만으로도 CRF의 진행을 감소시킬 수 있다는 점을 근거로 이러한 연구의 문제점이 지적되었다. 따라서, 문헌 [Lumlertgul et al, Kidney Int. 29:658-666, (1986)]에서는 신장의 5/6을 절제한 쥐에게 정상적인 Pi 식이 요법을 실시하면서 한 그룹에게는 Pi 결합제를 공급하였다. 모든 쥐를 짝지어 먹이를 주어, 이들의 열량, 단백질, 탄수화물, 비타민 및 미네랄 섭취량을 유사하게 하였다. 6 번째 및 12 번째 주에서, Pi 결합제를 섭취한 쥐는 Pi 결합제를 섭취하지 않은 쥐보다 적은 단백질 배설, 낮은 혈청 크레아티닌 수준, 낮은 신장 칼슘 함량 및 적은 조직 상처를 보였다. 이 연구는 Pi 섭취의 제한이 실험용 동물에서 열량 및 단백질 흡수율에 독립적인 CRF의 진행에서 유리한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 명확하게 입증하고 있다.
상기 논의된 CRF의 진행에 대한 Pi 섭취의 제한이 보인 유리한 효과 이외에, Pi 섭취 과잉은 CRF의 진행을 촉진할 수 있다는 증거도 또한 발견되었다. 많은 CRF 쥐 모델 연구들은 (문헌 [Kleinknecht et al, Kidney Int. 5:534-541, (1979); Haut et al, Kidney Int. 17:722-731, (1980); Gimenez et al, Kidney Int. 22:36-41, (1982)]), 혈청 크레아티닌 수준 및 조직 손상의 심각성으로 평가한 결과 Pi 섭취가 많으면 신장기능이 더욱 빠르게 감퇴될 수 있음을 보여주고 있다.
또한, Pi 섭취의 제한이 환자의 CRF 진행도 늦출 수 있음을 시사하는 여러증가가 있다. 문헌 [Maschio et al, Kidney Int., 22:371-376, (1982) 및 Maschio et al, Kidney Int., 24:S273-S277, (1983)]에서는 경증의 또는 보통의 신부전증 환자에게 단백질 및 Pi를 제한한 식이 요법을 76 개월에 이르는 동안 실시하였다. 이로써 신장기능의 감퇴 속도는 대조군 그룹에서보다 섭취 제한 그룹에서, 특히 경증의 CRF를 앓는 환자에서 더욱 느리다는 것을 알게 되었다. 문헌 [Barsotti et al., Kidney Int. 24:S278-S284, (1983) 및 Barsotti et al., Clin. Nephrol. 21:54-59, (1984)]에서는 CRF 환자들에게 저 단백질 식이 요법 또는 저 단백질-저 Pi 식이 요법을 실시하였고, 섭취 제한을 실시한 후 두 그룹 모두에서 신장기능의 감퇴 속도가 느려진다는 것을 알게 되었다. 중요하게는, 또한 저 단백질 식이 요법만을 실시한 환자에 비해 저 단백질-저 Pi 식이 요법을 실시한 환자의 감퇴 속도가 더 느리다는 것이 관찰되었다. 4 명의 어린이에게 저 Pi 식이 요법을 실시한 실험에서는, 유사한 기간 동안 보통의 식사를 실시한 그룹에 비해 제한 식이 요법을 실시한 6 개월 동안 혈청 크레아티닌 수준이 절반이 되었다 (문헌 [McCrory et al, J. Pediatr. 111:410-412, (1987)]). 또한, 이 어린이들의 성장 속도도 대조 기간에 비해 저 Pi 식이 요법 중에 상당히 증가하였다. 주로 단기간의 사람에 대한 다른 연구 (문헌 [Barrientos et al, Electrolyte Metab. 7:127-133, (1982); Ciadrella et al, Nephron 42:196-199, (1986); Gin et al, Metabolism 36: 1080-1085, (1987)])에서는, CRF 진행에 대한 Pi 제한의 효과가 나타나지 않았다. 그렇지만, 제어도가 낮은 인간 연구와 더불어 상기 논의된 동물 연구의 대부분은 Pi의 섭취 제한이 CRF의 진행, 특히 경증 또는 보통의 신부전증의 진행을 늦추는데 이로움을 시사한다.
Pi 과잉 섭취가 신부전증의 속도를 증가시키는 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 대부분의 증거들은 Pi와 세포 Ca2+축적간의 상호작용을 뒷받침하고 있다. 기능 부전상태의 신장은, 부갑상선 호르몬 (PTH) 농도의 상승으로 인한 Pi 재흡수 저하와 더불어 Pi의 여과 부하량이 상승되어 세뇨관 체액에서 Pi 농도가 증가하게 된다. 따라서 Ca2+의 경상피 유속을 상승시키며 세포내 Ca2+수준을 상승시켜 Ca2+로 인한 세포 손상을 야기한다 (문헌 [Borle et al., Endocrinology 102:1725-1732, (1978)]). 다르게는, 또는 추가로, 칼슘-포스페이트 침전이 발생되어 신장 석회화 및 신석회화증을 야기할 수 있다 (문헌 [Lau, K., Kidney Int. 36:918-937, (1989)]).
마지막으로, 문헌 [Shapiro et al., Am. J. Physiol. 258:F183-F188, (1990)]에서는, 신장의 5/6을 절제한 쥐 CRF 모델과 관련된 신장 대사항진은 이 모델에서 CRF 진행의 원인이 될 수 있다고 제안하고 있다. 즉, Pi 섭취의 제한은 신장 산소 소비율을 50 % 감소시켰고 세포내 Pi 농도도 감소되었지만,31P-NMR에 의해 분석 결과 이 모델에서 ATP의 정상상태 농도에는 영향이 없었다.
미국에서만 270,000 명 이상의 만성 신부전증 (CRF) 환자가 있으며, 매년 건강 관리에 대략 $ 68억의 비용이 든다. CRF 환자의 초기 및 주된 이환 원인은 신장 배설 기능의 점진적 손실로 인한 전해질 및 골 대사에서의 이상이다. 포스페이트 (Pi) 잔류는 CRF의 진행 및 요독성 골 질환의 발병에 주된 역할을 수행한다고 확인된 것이다.
문헌에서의 연구는 Pi 섭취의 제한이 동물 모델 및 소규모 환자 연구에서 CRF의 진행을 늦추고; CRF 동물 모델 및 환자에서 상승된 혈장 PTH 수준을 낮추고; 1,25 (OH)2비타민 D의 혈중 수준 및 장내 Ca2+흡수를 증가시킨다는 것을 보여주고 있다.
따라서 소화관 및 신장에 의한 Pi 수송 억제는 CRF 및 요독성 골 질환의 진행을 늦추는데 이로운 것으로 생각된다. 즉, 소화관 및 신장에 의한 Pi 수송의 억제는 CRF 및 요독성 골 질환의 진행을 늦추는데 이롭다.
따라서 신질환 및 요독성 골 질환의 치료를 위한 포스페이트 제한 식이요법 이외에 포유 동물에서 포스페이트의 잔류를 감소시키기 위한 다른 수단을 찾는 것에 대한 필요성이 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 N-아릴-2-술폰아미도벤즈아미드를 신장 및(또는) 장에서 Pi 수송의 선택적 억제를 위한 포스페이트 수송 억제제로서 사용하는, 만성 신부전증 및 요독성 골 질환의 치료를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특정 N-아릴-2-술폰아미도벤즈아미드로 포스페이트 잔류를 억제하여 만성 신부전증, 요독성 골 질환 및 관련 질병을 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 만성 신부전증, 및 요독성 골 질환 뿐만 아니라 포스페이트의 잔류에 의해 야기되는 다른 관련된 질병, 예를 들어 고포스페이트 혈증, 비타민 D 대사 및 속발성 부갑상선 기능항진증의 치료를 위한 포스페이트 수송 억제제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게, 본원에 사용되는 억제제는 인간을 포함하는 다양한 종의 조직, 바람직하게는 신장 및 장 조직에서 Na+-의존 Pi 수송을 선택적으로 억제하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I에 의해 표시되는 나트륨-의존 포스페이트 수송의 억제제인 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아실, 아로일, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 카르복시, 카르보알콕시, 카르바밀, 알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 시아노, 알콕시, 히드록실, 페닐아조, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술파밀, 아릴술폰아미도, 및 알킬술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1및(또는) R2잔기는 그가 결합된 고리와 함께 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린을 형성하는 융합 고리를 나타내거나; 또는
(R1)n및(또는) (R2)m와 이 기가 결합된 고리는 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 및 피라진, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리를 나타내고;
R3은 독립적으로 알킬, 할로알킬, R1아릴 및 R1아르알킬, 및 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 및 티아졸, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 R1치환된 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바의 "알킬"은 탄소-탄소 단일 결합에 의해 함께 결합된 임의로 치환된 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알킬 치환기는 도처에 표시된 바와 같다. 알킬 탄화수소기는 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 또는 불포화기일 수 있다.
본원에 사용된 바의 "아릴"은 공액 파이-전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는, 2개 이하의 공액 또는 융합 고리계를 비롯한 임의로 치환된 방향족 기를 의미한다. "아릴"은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 비아릴기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 치환기는 도처에 표시된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 및 부분입체 이성질체 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
이에 제한되지는 않지만 바람직한 화합물은,
N-페닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
5-메톡시-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(4-클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로에틸술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로프로필술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-브로모페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로에틸술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-브로모페닐)-5-클로로-2-(3-클로로-2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-브로모페닐)-2-(2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-브로모페닐)-2-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
5-브로모-N-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
N-(4-브로모페닐)-2-(페닐술폰아미도)벤즈아미드; 및
5-메톡시-N-(4-클로로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드를 포함한다.
염기성 기가 존재할 경우 사용이 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 황산기, 염산기, 푸마레이트, 말레이트, 포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 함유하는 산 부가염이다. 제약상 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다.
또한, 카르복실산 또는 페놀과 같은 산성 관능기가 존재할 경우 제약상 허용되는 염은 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 알루미늄, 알킬아민 및 아연을 함유하는 염기 부가 염을 포함한다.
본 발명은 표준 기술을 사용하여 제조할 수 있는 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 바람직한 화합물을 제조하기 위한 전체 방법은 이 단락에 기재된 바와 같이 수행된다. 본원에 기재된 프로토콜을 모델로 사용하여, 당업계에 보통 기술자들은 본 발명의 다른 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
임의의 화학 관능기를 적절히 조작 및 보호하여, 상기 기재된 방법 및 실험 부분에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 화학식 I의 나머지 화합물의 합성이 달성된다.
사람 또는 다른 포유동물의 치료에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, 보통 제약 조성물로서 표준 제약 프랙티스에 따라 제형화시킨다.
본 화합물은 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구, 외용 (경피적), 또는 경점막 투여를 포함하는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 전신 투여를 위해서는 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여를 위해 화합물을, 예를 들어 캡슐, 정제 및 시럽, 엘릭시르 및 농축된 드롭과 같은 액체 제형과 같은 통상의 경구 투여 형태로 제형화시킬 수 있다.
다르게는, 주사 (비경구적 투여), 예를 들어 근육내, 정맥내, 복강내, 및 피하 주사를 사용할 수 있다. 주사를 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충액 또는 용액, 예를 들어 식염수 용액, 행크 용액 (Hank's solution), 또는 링거액과 같은 액체 용액으로 제형화한다. 또한, 화합물을 고체 형태로 제형화시키고 사용하기 직전 재용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 동결건조 형태도 또한 제조할 수 있다.
전신 투여는 또한 경점막 수단 또는 경피 수단에 의해 수행될 수 있다. 경점막 투여 또는 경피 투여를 위해, 침투시키려는 배리어에 적절한 침투제를 제형에 사용한다. 일반적으로, 이러한 침투제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여용은 담즙산염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 침투를 촉진하기 위해 세정제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 경점막 투여는 비내 분무, 항문 좌제, 또는 질 좌제를 통해 점막을 통해 투여할 수 있다.
외용 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 진한 연고 (salve), 젤 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다.
투여하려는 다양한 화합물의 양은 화합물 IC50, EC50, 화합물의 생물학적 반감기, 환자의 연령, 신장 및 체중, 및 환자와 관련된 질병 또는 장애와 같은 인자를 고려한 표준 공정에 의해 결정될 수 있다. 고려해야할 이러한 인자들 및 다른 인자들의 중요성은 당업계의 일반 기술자에게 잘 공지되어 있다.
투여량은 또한 투여 경로 및 경구 생체이용률의 정도에 의존한다. 예를 들어, 경구 생체이용율이 낮은 화합물의 경우에는 상대적으로 많은 투여량을 투여해야만 할 것이다.
바람직하게, 조성물은 단위 투여량 형태이다. 예를 들어, 경구 사용을 위해서는 정제, 또는 캡슐을 투여할 수 있고, 비내 투여를 위해서는 계량된 에어로졸 투여량을 투여할 수 있으며, 경피 사용을 위해서는 국소 제형 또는 패치로 투여할 수 있고, 경점막 전달을 위해서는 협측 패치로 투여할 수 있다. 각 경우, 투여량은 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있는 양이다.
적합하게, 경구 투여용 각 투여 단위는 자유 염기로서 계산하여 0.01 내지 500 mg/Kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/Kg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 비경구, 비내, 경구 흡입, 경점막 또는 경피 경로용 1일 투여량은 적합하게는 0.01 mg 내지 100 mg/Kg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 적합하게 0.01 내지 5.0 %의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 목적 활성을 나타내는데 충분한 활성 성분을 하루 1 내지 6회, 바람직하게는 1회 투여할 수 있으며, 이는 당업자에게 명백하다.
본원에 사용된 바와 같이, 질병의 "치료"는 이에 제한되지는 않지만 질병의 방지, 지연 및 예방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 경구적으로 투여할 경우 활성인 그의 제약상 허용되는 염은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로 제형화시킬 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로 현탁액, 또는 착향제 또는 착색제와 함께 액체 담체, 예를 들어 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물 중 화합물 또는 염의 용액으로 구성될 것이다. 조성물이 정제의 형태일 경우, 고체 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 제약상 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산 마그네슘, 백도토, 활석, 젤라틴, 아라비아 고무, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로스를 포함한다. 조성물이 캡슐의 형태일 경우, 임의의 통상 캡슐화, 예를 들어 상기 언급된 담체를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐 외피에 캡슐화시키는 것이 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 외피 캡슐일 경우, 분산액 또는 현탁액의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 제약상 담체, 예를 들어 수성 고무, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 고려할 수 있고, 이들을 연질 젤라틴 캡슐 외피에 혼입한다.
전형적인 비경구 조성물은 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참깨 오일을 임의로 함유하는 멸균 수성 또는 비수성 담체 중 화합물 또는 염의 용액, 또는 현탁액으로 구성된다.
전형적인 흡입용 조성물은 건조 분말로, 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상의 분사제를 사용한 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태이다.
전형적인 좌약 제형은 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들어 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 다른 저 융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 이들의 합성 유사체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이러한 방법으로 투여될 때 활성인 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전형적인 피부 및 경피 제형은 통상의 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 약물을 넣은 반창고, 패치 또는 막의 형태이다.
바람직하게, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 투여량이므로, 환자들에게 단일 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여시 허용될 수 없는 독성 효과는 나타나지 않는다.
나트륨-의존 포스페이트 수송 억제는, 시험 화합물의 근위 요세관 세포에 의한 방사선-표지된 무기 포스페이트의 흡수를 억제하는 능력에 의해 결정된다. 사람, 토끼 또는 쥐로부터의 적절한 세포를 사용할 수 있다.
세포 조제 및 포스페이트 흡수 분석
토끼 근위 요세관 세포를 단리하여, 본원에 그 내용이 완전히 인용된 문헌 [Sakhrani, L. M. et al., Am. J. Physiol. 246: F757-F764, (1984)]에 기재된 절차에 따라 배양하였다. 사람 근위 요세관 세포를 클로네틱스 (Clonetics, 캘리포니아주 샌 디에고)로부터 구입하고 판매자의 지시에 따라 증식시켰다. 실험 당일 날에, 세포를 포스페이트 완충 염수 중 0.5 mM EDTA를 이용하여 배양판으로부터 수확하였다. 세포들을 흡수 완충액 (하기 참조)으로 2회 세척하고 37 ℃의 동일한 완충액에서 30 분 동안 평형화시켰다. 세포의 일부 (100 ul, 0.5 내지 1 백만개 세포)를 유리 시험 튜브에 분배하였다. 50 ul의 약물 용액 또는 완충액에 이어 50 ul의 흡수 완충액 (100 uM [32P]-K2HP04(0.5 내지 1 uCi/튜브)를 함유)을 첨가하였다. 37 ℃에서 소정 기간의 경과 후 (보통 4분), 4 ml의 냉각-중단 용액 (하기 참조)을 이용해 흡수를 중단시키고, 원심분리에 의해 용액 중 세포를 3회 세척하였다. 펠렛화된 세포를 0.5 ml 1N NaOH에 용해하고32P를 액체 섬광 계측기로 계수하였다. 포스페이트 흡수율을 포스페이트 pmol/세포 단백질 mg으로 나타내었다.
중단 용액 흡수 완충액 pH 7.4
만니톨 100 mMNaCl 100 mMNa 비산염 10 mMHepes 5 mM NaCl 143 mMHepes 15 mMKCl 5.4 mMMgC120.8 mMCaCl21.8 mM글루코오즈 0.1 %
토끼 및 사람의 근위 요세관 세포에 대해 상기 표시된 전체 세포 분석 시스템에서, 여과에 의해 세포를 수확하고32P 흡수율을 측정하였다.32P 대신33P를 사용할 수도 있다. 사람 근위 요세관 세포를 사용하여, 5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드, 5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드, 및 5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로프로필술폰아미도)벤즈아미드에 대한 IC50은 각각 12, 15 및 14 μM이었다.
하기 실시예들은 본 발명에 사용할 수 있는 화합물 및 제약 조성물의 제법을 예시하고 있다. 이 실시예들은 상기 정의되고 하기 청구된 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
<실시예 1>
N-(4-브로모페닐)-2-아미노-5-브로모벤즈아미드
11.6 ml의 트리메틸알루미늄 (23.2 mmol) 2.0 M 용액을 0 ℃에서 4.0 g(23.25 mmol)의 4-브로모아닐린 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 45 분 동안 유지한 후 0 ℃로 냉각하였다. 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (4.72 g, 23.25 mmol)을 소량 첨가하고, 활발한 가스 방출이 중단된 후 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ml의 10 % HCl에 붓고 (다시 가스가 방출됨) 형성된 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 물 및 톨루엔으로 세척한 후, 실온에서 건조시켰다. TLC (실리카, CHCl3:MeOH 9:1, 한 방울의 포름산, Rf0.80-0.90) 및 NMR은 진품 시료와 동일하였다. 이는 일반적인 방법으로 다양한 방향족 및 헤테로방향족 안트라닐산 및 아닐린 유사체에도 적용된다.
150 ml의 디옥산 중 5-브로모이사톤산 무수물 12.1 g (50 mmol), 4-브로모아닐린 9.4 g (55 mmol), 및 NaOH 0.2 g (5 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 95 % EtOH를 첨가하여 잔류물을 결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세척하였다. 후박 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 15 % EtOAc)에 의해 정제한 샘플은 예상대로의 NMR, MS 및 원소 분석을 나타내었다.
유사한 공정을 5-클로로이사돈산 무수물 및 4-브로모아닐린으로터 출발하여 예상과 동일한 NMR, MS 및 원소 분석을 나타내는 N-(4-브로모페닐)-2-아미노-5-클로로벤즈아미드를 얻었다.
<실시예 2>
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-클로로페닐술포닐아미노)벤즈아미드
300 ml의 CH2Cl2중 N-(4-브로모페닐)-2-아미노-5-브로모벤즈아미드 (8.64 g, 23.3 mmol), 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (4.98 g, 23.6 mmol), 및 7.37 g (93.2 mmol)의 용액을 실온에서 2 일 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 10 % HCl, 물, 5% NaHCO3, 물로 2회 세척하고, MgS04상에 건조시켰다. 이를 농축시키고 헥산 중 10 % EtOAc로부터 재결정한 결과, 예상대로의 NMR, MS 및 원소 분석 결과를 갖는 생성물을 얻었다.
<실시예 3>
5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-브로모페닐술포닐아미노)벤즈아미드
1 ml의 CH2Cl2중 31.5 mg (85 μmol)의 N-(4-브로모페닐)-2-아미노-5-브로모벤즈아미드, 32.5 mg (127.5 μmol)의 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 및 28 ㎕ (340 μmol)의 피리딘 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 84.5 mg (382 mmol)의 폴리아민 수지 HL (노바 바이오켐 (Nova Biochem), 4.53 mmol/g)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 제거하였다. 진공하에 농축하고 정제 HPLC (C18, 20-95 % 아세토니트릴-0.1 % 수성 TFA)에 의해 정제한 결과 예상대로의 HPLC-MS 분석 결과를 나타내는 생성물을 얻었다.
상기 실시예 2 및 3과 유사한 공정을 사용하여, 5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-클로로페닐술포닐아미노)벤즈아미드와 하기 술포닐 클로라이드의 반응으로부터의 생성물을 얻었다: 3-클로로페닐-, 4-클로로페닐-, 3,4-디클로로페닐-, 3-클로로-4-플루오로-, 2-플루오로페닐-, 2,5-디메톡시페닐-, 3,4-디메톡시페닐-, 4-n-부톡시페닐-, 2-트리플루오로메틸페닐-, 4-페닐아조페닐-, 4-트리플루오로메틸페닐-, 3,5-비스트리플루오로메틸페닐-, 2-메틸페닐-, 2,4,6-트리메틸페닐-, 2-나프틸-, 메탄-, 트리플루오로메탄-, 2-티에닐-, 5-클로로-2-티에닐-, 4-비페닐릴-, 3-클로로프로필-, 4-시아노페닐-, 3,5-디클로로페닐-, 스티릴-, 2-메톡시카르보닐-3-티에닐-, 4-요오도페닐-, 2,6-디클로로페닐-, 4-t-부틸페닐-, 및 2,2,2트리플루오로에틸-. 생성물은 HPLC-MS 분석에서 예상대로의 결과를 나타내었다.
이에 제한되지는 않지만 본 발명의 상세한 설명에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 모든 문헌은 그를 거명함으로써, 각 문헌들이 구체적으로 및 개별적으로 완전히 본 명세서에 기재된 것과 같은 의미이다.
상기의 기재는 그의 바람직한 실시태양을 비롯하여 본 발명을 충분히 개시한 것이다. 본원에 구체적으로 개시된 실시태양의 변형 및 개량은 하기 청구항의 범위내의 것이다. 더 상술하지 않아도, 당업자라면 상기 기재 내용을 이용하여 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것이다. 따라서 본원의 실시예들은 단지 예시하기 위한 것일뿐 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든지 한정하려는 것이 아니다. 독점적인 소유권 또는 특권이 청구된 본 발명의 실시태양은 하기와 같이 정의된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 나트륨-의존 포스페이트 수송의 억제를 요하는 대상에게 안전하고 유효한 양으로 투여함으로써 나트륨-의존 포스페이트 수송을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아실, 아로일, 할로알킬, 할로, 카르복시, 카르보알콕시, 카르바밀, 알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 시아노, 알콕시, 히드록실, 페닐아조, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술파밀, 아릴술폰아미도, 및 알킬술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1잔기는 그가 결합된 고리와 함께 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린을 형성하는 융합 고리를 나타내거나; 또는
    (R1)n및 그가 결합된 고리는 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 및 피라진, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리를 나타내고;
    R3은 독립적으로 알킬, 할로알킬, R1아릴 및 R1아르알킬, 및 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 및 티아졸, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 R1치환된 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이
    N-페닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-메톡시-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(4-클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로에틸술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로프로필술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로에틸술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-5-클로로-2-(3-클로로-2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(페닐술폰아미도)벤즈아미드; 및
    5-메톡시-N-(4-클로로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 하기 화학식 I의 화합물을 포스페이트 배출 유도 및(또는) 포스페이트 흡수 억제를 요하는 대상에게 안전하고 유효한 양으로 투여함으로써 포스페이트 배출을 유도하고(하거나) 포스페이트 흡수를 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아실, 아로일, 할로알킬, 할로, 카르복시, 카르보알콕시, 카르바밀, 알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 시아노, 알콕시, 히드록실, 페닐아조, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술파밀, 아릴술폰아미도, 및 알킬술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1잔기는 그가 결합된 고리와 함께 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린을 형성하는 융합 고리를 나타내거나; 또는
    (R1)n및 그가 결합된 고리는 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 및 피라진, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리를 나타내고;
    R3은 독립적으로 알킬, 할로알킬, R1아릴 및 R1아르알킬, 및 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 및 티아졸, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 R1치환된 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 I의 화합물을 만성 신부전증 치료를 요하는 대상에게 안전하고 유효한 양으로 투여함으로써 포유동물에서 포스페이트 수송 시스템을 억제하여 만성 신부전증을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아실, 아로일, 할로알킬, 할로, 카르복시, 카르보알콕시, 카르바밀, 알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 시아노, 알콕시, 히드록실, 페닐아조, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술파밀, 아릴술폰아미도, 및 알킬술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1잔기는 그가 결합된 고리와 함께 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린을 형성하는 융합 고리를 나타내거나; 또는
    (R1)n및 그가 결합된 고리는 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 및 피라진,및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리를 나타내고;
    R3은 독립적으로 알킬, 할로알킬, R1아릴 및 R1아르알킬, 및 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 및 티아졸, 및 그의 벤조 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 R1치환된 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
  5. 제5항에 있어서, 요독성 골 질환을 치료하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 포스페이트 수송이 신장에 의해 억제되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 포스페이트 수송이 장에 의해 억제되는 방법.
  8. 5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-시아노페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(메틸술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-브로모페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-페닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-메톡시-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(4-클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로에틸술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로프로필술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-브로모페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(3,3,3-트리플루오로에틸술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-5-클로로-2-(3-클로로-2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(2-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    5-브로모-N-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디클로로페닐술폰아미도)벤즈아미드;
    N-(4-브로모페닐)-2-(페닐술폰아미도)벤즈아미드; 및
    5-메톡시-N-(4-클로로페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐술폰아미도)벤즈아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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