BR112020004697A2

BR112020004697A2 - inibidores de cxcr-2 para tratamento de distúrbios

Info

Publication number: BR112020004697A2
Application number: BR112020004697-3A
Authority: BR
Inventors: Payal Nanavati; Johan HOEGSTEDT; Jesse Hall
Original assignee: Ardea Biosciences, Inc.
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2018-09-12
Publication date: 2020-10-27
Also published as: CO2020003061A2; EP3681861A1; AU2018334152A1; WO2019055509A1; CN111356675A; JP2020533332A; EP3681861A4; MX2022014868A; TW201919599A; MX2020002754A; AR112801A1; CA3075305A1

Abstract

  N-(6-(((2R,3S)-3,4-di-hidroxi butan-2-il)oxi)-2-((4-fluoro benzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-1- sulfonamida (composto 4), um modulador de quimiocina conhecido, em combinação com colchicina é útil no tratamento de doenças/condições em que a modulação da atividade do receptor de quimiocina, atividade da interleucina-1 (IL-1) e/ou mieloperoxidase (MPO) atividade é benéfica. Em particular, são aqui fornecidas composições e métodos para o tratamento e prevenção de tais doenças/condições. Composto 4

Description

INIBIDORES DE CXCR-2 PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica benefício para US Nº de série 15/702.693, depositado em 12 de setembro de 2017, que é uma continuação em parte do US Nº de série 15/516.465, depositado em 3 de abril de 2017, que é um Pedido em Estágio Nacional U.S.C. $ 371 do Pedido PCT Nº PCT/US2017/021570, depositado em 9 de março de 2017, que reivindica o benefício do Pedido Provisório US Nº 62/307.348, depositado em 11 de março de 2016. A revelação de cada um dos pedidos anteriores é considerada parte da, e é incorporado por referência na sua totalidade na, revelação deste pedido.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As quimiocinas desempenham um papel importante nas respostas imunes e inflamatórias em várias doenças e distúrbios. Essas pequenas moléculas segregadas são uma superfamília crescente de proteínas de 8 a 14 kDa caracterizada por um motivo de cisteína conservado. A superfamília de quimiocinas compreende três grupos que exibem motivos estruturais característicos, as famílias C- X-C, C-C e C-X;-C. As quimiocinas C-X-C incluem vários quimio-atrativos e ativadores potentes de neutrófilos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003] São providos nesse documento compostos inibidores de CXCR-2 e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos. Algumas modalidades providas nesse documento descrevem um método para tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma combinação de: (1) colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

e (11) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em modalidades extras Ou adicionais, a doença ou o distúrbio é uma doença ou um distúrbio mediada(o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune, uma doença ou um distúrbio mediada (o) por neutrófilos, ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o).

[004] Algumas modalidades fornecidas nesse documento descrevem um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por interleucina-l (IL-1) - ou mieloperoxidase (MPO) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (i) colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em certas modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidina-4- 11) -3-metilazetidina-l-sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[005] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediado por IL-l é uma doença ou um distúrbio mediada(o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune, doença ou distúrbio mediada(o) por neutrófilos ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o). Em certas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por inflamação é uma doença ou um distúrbio vascular ou cardiovascular, uma doença ou um distúrbio neuroinflamatória(o), uma doença dermatológica ou um distúrbio da pele, pancreatite ou uma doença inflamatória ou alérgica das vias aéreas.

[006] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio vascular ou cardiovascular é doença arterial coronariana, doença cardíaca coronária, doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica, doença cerebrovascular, acidente vascular cerebral, estenose da artéria renal, aneurisma da aorta, cardiomiopatia, doença cardíaca hipertensiva, alta pressão arterial, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca pulmonar, disritmias cardíacas, anormalidades do ritmo cardíaco, cardiopatia inflamatória, endocardite, cardiomegalia inflamatória, miocardite, doença cardíaca valvular, doença cardíaca congênita, doença cardíaca reumática, lesão de reperfusão, ou aterosclerose ou qualquer combinação dos mesmos.

[007] Em certas modalidades, a doença ou o distúrbio neuroinflamatória(o) é a Doença de Alzheimer.

[008] Em algumas modalidades, a pancreatite é pancreatite aguda, pancreatite crônica, pancreatite induzida por álcool, pancreatite induzida por cálculos biliares, pancreatite induzida por fármacos, pancreatite autoimune, pancreatite induzida por procedimento, ou pancreatite induzida por trauma, ou qualquer combinação dos mesmos.

[009] Em algumas modalidades, a doença dermatológica ou o distúrbio da pele é rosácea, eczema, acne, hidradenite supurativa, Pustulose palmoplantar, Psoríase Pustulosa generalizada, Pioderma gangrenoso, Dermatose .pustular erosiva do couro cabeludo, síndrome de Sweet, síndrome dermatose-artrite associada ao intestino, Psoríase pustular, pustulose exantemática generalizada aguda, queratodermia blenorrhagicum, Doença de Sneddon-Wilkinson, pênfigo por IgA, Pustulose amicrobiana das dobras, Acropustulose infantil, Pustulose neonatal transitória, hidradenite écrina neutrofílica, Dermatite Neutrofílica Reumatoide, Urticária Neutrifílica, Dermatite Herpetiforme, Doença por IgA Linear (LAD), Epidermólise inflamatória bolhosa adquirida, Alopecia areata, Angioedema autoimune, Dermatite autoimune à progesterona, Urticária autoimune, Penfigoide bolhoso, Penfigoide cicatricial, Dermatite herpetiforme, epidermólise bolhosa adquirida, Eritema nodoso, penfigoide gestacional, Líquen plano, Líquen escleroso, esclerodermia localizada, Pênfigo vulgar, Pitiríase liquenoide e varioliforma aguda, doença de Mucha-Habermann, Vitiligo ou Dermatose Neutrofílica dos dorsos das mãos, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0010] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio autoimune é Vasculite pustular, Vasculite de pequenos vasos, Vasculite urticariforme, Urticária autoimune, Vasculite de vaso médio, artrite reumatoide, doença celíaca, doença de Graves, síndrome de Sjorgen, esclerodermia, tireoidite, miastenia grave, vasculite, doença de Addison, hepatite autoimune, miocardite, síndrome do pós-infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, endocarditite bacteriana subaguda, nefrite por anti-membrana basal glomerular, cistite intersticial, nefrite por lúpus, lúpus sistêmico, lúpus eritematoso bolhoso sistêmico, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária, Síndrome Antissintetase, tireoidite de Ord, ooforite autoimune, orquite autoimune, enteropatia autoimune, doença de Chron, colite microscópica, colite ulcerativa, síndrome antifosfolípide (APS), anemia aplásica, anemia hemolítica autoimune, síndrome linfoproliferativa autoimune, neutropenia autoimune ou síndrome púrpura trombocitopênica autoimune.

[0011] Em certas modalidades, a doença ou o distúrbio hematopoiética(o) é uma anemia, um distúrbio de coagulação sanguínea, um distúrbio de plaquetas no sangue, um distúrbio de proteína no sangue, eritroblastose, neoplasia hematológica, hemoglobinopatias, um distúrbio hemorrágico, um distúrbio de leucócitos, metemoglobinemia, pancitopenia, policitemia, pré-leucemia, sulfo-hemoglobinemia ou trombofilia.

[0012] Em outras modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença do trato respiratório, uma doença dos ossos e/ou articulações, uma doença de pele, uma doença do trato gastrointestinal, uma doença do sistema nervoso central e/ou periférico, câncer, fibrose cística, ferida por queimadura, úlcera crônica da pele, doença reprodutiva, lesão de reperfusão, rejeição de aloenxerto, aterosclerose, Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, síndrome nefrótica, fascite eosinofílica, síndrome de hiper IgE, hanseníase lepromatosa e púrpura trombocitopênica idiopática, aderências pós-operatórias, sepse, choque séptico, doença de Behçet, doença de Still eritema Marginatum, Síndromes Periódicas de Febre Não classificadas, Síndromes autoinflamatórias ou Eritema elevatum diutinum, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0013] Em algumas modalidades, a doença inflamatória ou alérgica das vias aéreas é bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (DPOC), asma, bronquiectasia, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, fibrose cística, deficiência de a-l-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou vias aéreas hiperreativas, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0014] Em outras modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por MPO é leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), policitemia vera, doença de Hodgkin, anemia megaloblástica refratária, anemia aplásica, mielofibrose com metaplasia mieloide, síndromes mielodisplásicas, síndrome coronariana aguda (SCA), doença cardiovascular, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença de Alzheimer, doença inflamatória intestinal, doença aterosclerótica ou artrite reumatoide (AR).

[0015] Outras “modalidades providas nesse documento descrevem um método para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por inflamação ou uma doença ou um distúrbio mediada(o) por neutrófilos em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (i) Colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em certas modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- ( ((2R,38S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-11) oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidina-4-1il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada (o) por inflamação é relacionado a níveis elevados de CXCR-2.

[0016] Também é aqui descrito em algumas modalidades um método para reduzir o nível de biomarcadores de inflamação aguda em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (i) colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- (((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il) oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidina-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o biomarcador de inflamação aguda é insulina, mieloperoxidase, microalbumina, proteína Cc reativa, Osteopontina, glutationa S transferase a, IL-1B6, TNF-a, IL-6, IL-8, SAA, VCAM-l1, ICAM-1, NGAL, KIM1, MCP-1 ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades específicas, o biomarcador de inflamação aguda é a mieloperoxidase, IL-l1B ou uma combinação dos mesmos.

[0017] Outras “modalidades providas nesse documento descrevem um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por quimiocina em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação sinergística de: (i) colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidina-4-

11) -3-metilazetidina-l-sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por quimiocina é artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório adulto ou agudo, asma, aterosclerose, lesão de isquemia/reperfusão do miocárdio e renal, lesão de isquemia/reperfusão de membro periférico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, Doença de Crohn, síndrome da aspiração do mecônio, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, reestenose, osteoartrite, osteoporose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome do choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão de transplante, rejeição precoce de transplante, inflamação aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratório, vírus do herpes, vírus da hepatite, HIV, vírus associado ao sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do SNC, lesão cerebral traumática, lesão de isquemia/reperfusão cerebral, enxaqueca, tumores do SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hiperssensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, lesão de isquemia/reperfusão hepática, hepatite alcoólica aguda, enterocolite necrosante, sinusite crônica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástricas e duodenais, lesão de isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução do fluxo aéreo, hiperresponsividade das vias aéreas, bronquiolite,

bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquiectasia, bronquite crônica, cor Pulmonale, dispneia, efisema, hipercapnia, hiperaspiração, inflamações induzidas por hiperóxia, hipoxemia, hipóxia, lesão de isquemia/reperfusão pulmonar, redução cirúrgica do volume pulmonar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada à diálise peritoneal ambulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença das pequenas vias aéreas, incompatibilidade de ventilação- perfusão, sibilos, resfriados, gota, doença hepática alcoólica, lúpus, terapia de queimaduras, periodontite, trabalho de parto prematuro, tosse, prurite, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, entorses, contusões, liberação de células-tronco hematopoiéticas indesejadas, doença ocular angiogênica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular, neovasularização da córnea, angiogênese tumoral, câncer ou metástase.

[0018] Certas “modalidades providas nesse documento descrevem um método de tratamento de uma condição hiperproliferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo “administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (1) colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,3S8)-3,4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidina-4-il)-3- metilazetidina-l-sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, a condição hiperproliferativa é câncer.

Em certas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia não linfocítica aguda (LNLA), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer hematológico, câncer não hematológico, mieloma múltiplo, câncer cerebral, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer de mama, cânceres do sistema reprodutivo, câncer de próstata, cânceres do sistema digestivo, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de bexiga, carcinoma de célula renal, câncer de cavidade oral, câncer de língua, câncer de boca, câncer de faringe, câncer de olho e órbita, câncer de sistema "respiratório, câncer de ossos e articulações, câncer de tecidos moles, câncer de pele, cânceres do sistema genital, cânceres do sistema nervoso, cânceres do sistema linfático, cancros do sistema endócrino, câncer do esófago, câncer do estômago, cancro do intestino delgado, cânceres do sistema urinário, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer anorretal, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer de pâncreas, câncer de laringe, câncer de brônquios, câncer de coração, melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, câncer uterino, câncer cervical, câncer de ovário, câncer vulvar, câncer vaginal, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de pênis, câncer de bexiga urinário, câncer de rim, câncer renal, câncer pélvico, câncer uretral, câncer de tireoide, leucemia linfocítica crônica, linfoma cutâneo de células T, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma anaplásico, carcinoma basocelular, blastoglioma, condrossarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, melanoma cutâneo, cistadenocarcinoma, endoteliossarcoma, carcinoma embrionário, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibrossarcoma, câncer gástrico, cânceres de trato urogenital, glioblastoma multiforme, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcoma de Kaposi carcinoma de células grandes, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, carcinoma medular da tireoide, meduloblastoma, meningioma mesotelioma, mielomas, mixossarcoma neuroblastoma, neurofibrossarcoma, oligodendroglioma, sarcoma osteogênico, câncer ovariano epitelial, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, tumores da paratireoide, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, melanoma, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glândula sudorípara, Sinovioma, câncer de tireoide, melanoma uveal ou tumor de Wilm ou qualquer combinação dos mesmos.

[0019] Também é provido nesse documento em algumas modalidades uma composição farmacêutica, compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma combinação de: (i) colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0020] Todas as publicações e os pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são incorporados nesse documento por referência na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0021] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à seguinte descrição detalhada que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e dos desenhos anexos.

[0022] As FIGS. 1A-1B representam resultados de um ensaio de migração celular com contagens de neutrófilos e PBMC para os compostos 1 e 2 (ver Exemplo 2). A FIG. 1A representa a contagem de neutrófilos. A FIG. 1B representa as contagens de PBMC.

[0023] As FIGS. 2A-2C representam os resultados do modelo de bolsa de ar de rato da artropatia induzida por cristal com o composto 2 (ver Exemplo 4). A FIG. 2A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 2B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. 2C representa a contagem de neutrófilos.

[0024] As FIGS. 3A-3C representam os resultados do modelo de bolsa de ar de rato da artropatia induzida por cristal com o composto 2 em combinação com colchicina (ver Exemplo 5). A FIG. 3A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 3B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. 3C representa a contagem de neutrófilos.

[0025] As FIGS. 4A-4C representam os resultados do modelo de bolsa de ar de rato da artropatia induzida por cristal com os compostos 2, 3 e 4 (ver Exemplo 6). A FIG. 4A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 4B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. 4C representa a contagem de neutrófilos.

[0026] As FIGS. 5A-5C representam resultados do modelo de bolsa de ar de rato de artropatia induzida por cristal com o composto 3 e o composto 4 em combinação com colchicina (ver Exemplo 7). A FIG. 5A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 5B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. 5C representa a contagem de neutrófilos.

[0027] As FIGS. 6A-6C representam resultados do modelo de bolsa de ar de rato de artropatia induzida por cristal com o composto 3 em combinação com colchicina (ver Exemplo 8). A FIG. 6A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 6B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. 6C representa a contagem de neutrófilos.

[0028] As FIGS. 7A-TIC representam resultados do modelo de bolsa de ar de rato de artropatia induzida por cristal com o composto 4 em combinação com colchicina (ver Exemplo 9). A FIG. 7A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 7B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. TC representa a contagem de neutrófilos.

[0029] As FIGS. 8A-BC representam resultados do modelo de bolsa de ar de rato de artropatia induzida por cristal com os compostos 3 e 4 em combinação com colchicina (ver Exemplo 10). A FIG. 8A representa o volume médio de exsudado. A FIG. 8B representa a contagem total de glóbulos brancos. A FIG. 8C representa a contagem de neutrófilos.

[0030] As FIGS. 9A-9D representam quantidades de exsudado para o conteúdo de IL-16 e MPO na presença de colchicina,

composto 4 e a combinação colchicina/composto 4 dos grupos 1, 2, 3, 6 e 10 do exemplo 9 e grupos 1, 2, 3, 6 e 9 do exemplo 10. A FIG. 9A representa quantidades de IL-16 por exemplo 10. A FIG. 9B representa quantidades de IL-1E para o exemplo 9. A FIG 9C representa quantidades de MPO para o exemplo 10. A FIG. 9D representa quantidades de MPO, por exemplo 9.

[0031] As FIGS. 10A-10D representam diferenças do controle positivo (A) do exsudado na presença de colchicina, composto 4 e a combinação de colchicina/composto 4 para IL- 168 e MPO dos grupos 1, 2, 3, 6 e 10 do exemplo 9 e grupos 1, 2, 3, 6 e 9 do exemplo 10. A FIG. 10A representa A do controle positivo de IL-l1b, por exemplo 10. A FIG. 10B representa A do controle positivo de IL-lfb, por exemplo 9. A FIG 10C representa A do controle positivo de MPO, por exemplo 10. A FIG. 10D representa A do controle positivo de MPO, por exemplo 9.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0032] O termo “indivíduo”, como usado nesse documento em referência a indivíduos que sofrem de um distúrbio, e similares, abrange mamíferos e não mamíferos. Em uma modalidade dos métodos e das composições providos nesse documento, o mamífero é um humano.

[0033] Os termos “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz”, como usados nesse documento, referem-se a uma quantidade de pelo menos um agente ou composto sendo administrado que é suficiente para tratar ou prevenir a doença ou condição específica. O resultado é a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto como revelado nesse documento, necessário para prover uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual é determinada usando técnicas, tais como, um estudo de aumento de dose.

[0034] Uma “quantidade subterapêutica” de um agente ou uma terapia é uma quantidade menor que a quantidade eficaz para esse agente ou terapia, mas quando combinada com uma quantidade eficaz ou subterapêutica de outro(a) agente ou terapia pode produzir o resultado desejado pelo médico, devido a, por exemplo, sinergia nos efeitos eficazes resultantes ou efeitos colaterais reduzidos.

[0035] Una “quantidade terapêutica “sinergisticamente eficaz” de um agente ou uma terapia é uma quantidade que, quando combinada com uma quantidade eficaz ou subterapêutica de outro agente ou terapia, produz um efeito maior que os efeitos aditivos esperados de cada um dos dois agentes ou terapias. O termo “efeito maior” abrange não apenas uma redução nos sintomas do distúrbio a ser tratado, mas também um perfil de efeitos colaterais melhorado, tolerabilidade melhorada, adesão do paciente melhorada, eficácia melhorada ou qualquer outro resultado clínico melhorado.

[0036] Os termos “sinergístico” e “sinergisticamente”, aplicados ao efeito de dois ou mais de ingredientes farmaceuticamente ativos usados em combinação (se simultânea ou sequencialmente), referem-se a um efeito maior que os efeitos aditivos esperados dos dois agentes.

[0037] O termo “cerca de” refere-se a + 10% de um número ou valor determinado.

[0038] No contexto da presente especificação, o termo “terapia” também inclui “profilaxia”, a menos que haja indicações específicas em contrário. Os termos “terapêutico” e “terapeuticamente” devem ser interpretados de acordo.

Agentes Colchicina

[0039] Colchicina é usado para tratar crises agudas de gota (e os sintomas associados as mesmas), bem como para a profilaxia de crises agudas de gota. Embora o colchicina não seja analgésico nem uricosúrico e não impeça a progressão da artrite gotosa crônica, ela tem um efeito profilático e supressor que ajuda a reduzir a incidência de ataques agudos e a aliviar a dor residual.

[0040] O colchicina é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal. As concentrações máximas ocorrem em 0,5 a 2 horas. O fármaco e seus metabólitos são distribuídos nos leucócitos, rins, fígado, baço e trato intestinal. O colchicina é metabolizado no fígado e excretado principalmente nas fezes, com 10-20% eliminados inalterados na urina.

[0041] O COLCRYS (colchicina, USP) é indicado para a profilaxia e o tratamento de crises de gota (ver, por exemplo, as informações de prescrição do COLCRYS ou as patentes US 7.964.647 e 7.981.938). A prescrição de informações do COLCRYS requer: 0,6 mg uma ou duas vezes ao dia até uma dose máxima de 1,2 mg/dia para profilaxia de crises de gota; e

1,2 mg ao primeiro sinal de crise de gota seguido de 0,6 mg uma hora depois para o tratamento de crises de gota.

[0042] Os efeitos colaterais comuns de tomar COLCYS incluem diarreia, náusea, vômito, dor abdominal e dor faringolaríngea. Os avisos sobre o uso de COLCRYS incluem discrasias sanguíneas (mielossupressão, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia e anemia aplásica); interação farmacológica com P-gp e/ou inibidores de CYP3A4 (resultando em interações com risco de vida e morte) e toxicidade neuromuscular (miotoxicidade incluindo rabdomiólise).

[0043] Os efeitos colaterais adversos mais frequentemente relatados à terapia com colchicina são gastrointestinais, especificamente diarreia; dor abdominal com cãibras; náusea; e vômito. Os efeitos colaterais adversos relatados com menos frequência ou raramente associados à terapia com colchicina incluem anorexia, agranulocitose, dermatite alérgica, reações alérgicas, alopecia, angioedema, anemia aplásica, depressão da medula óssea, miopatia, neuropatia, erupção cutânea, distúrbio trombocitopênico e urticária.

[0044] Estudos de ensaios clínicos sobre colchicina (ver patente US 7.964.647) mostraram que um regime de dose “padrão” de colchicina (1,2 mg administrado no início de um ataque agudo de gota seguido de 0,6 mg a cada hora posteriormente por 6 horas) resultou em mais efeitos colaterais gastrointestinais que placebo (73% vs. 19%) e mais diarreia que placebo (73% vs. 14%). Diarreia grave ocorreu em 19% dos pacientes e vômitos ocorreram em 15% dos pacientes. Um regime de dose “inferior” (1,2 mg de colchicina administrada no início de um ataque agudo de gota seguido de 0,6 mg após uma hora) resultou em mais efeitos colaterais gastrointestinais que o placebo (24% vs. 19%) e mais diarreia que o placebo (22 % vs. 14%). A dose “padrão” de colchicina usada para tratar ou prevenir um ataque de artrite gotosa aguda foi de 1,0-1,2 mg, tipicamente seguida de 0,5-0,6 mg a cada hora, até que a dor seja aliviada ou até que a diarreia ocorra (“dose diarreica”). A dosagem deve ser interrompida se houver desconforto gastrointestinal ou diarreia. (Os opiáceos podem ser necessários para controlar a diarreia.) Nos ataques subsequentes, o paciente deve ser capaz de julgar os requisitos de medicação com precisão suficiente para parar antes da dose da diarreia. Acreditava-se que a quantidade total de colchicina necessária para controlar a dor e a inflamação durante um ataque estivesse na faixa de 4-8 mg. Foi recomendado um intervalo de três dias entre os cursos de colchicina para minimizar a possibilidade de toxicidade cumulativa.

Inibidores de CXCR-2

[0045] As quimiocinas desempenham um papel importante nas respostas imunes e inflamatórias em várias doenças e distúrbios. Essas pequenas moléculas segregadas são uma superfamília crescente de proteínas de 8 a 14 kDa caracterizada por um motivo de cisteína conservado.

[0046] À superfamília de quimiocinas compreende três grupos que exibem motivos estruturais característicos, as famílias C-X-C, C-C e C-X3;-C. As quimiocinas C-X-C incluem vários quimio-atrativos e ativadores potentes de neutrófilos, tais como, interleucina-8 (IL-8) e peptídeo 2 de ativação de neutrófilos (NAP-2).

[0047] Estudos demonstraram que as ações das quimiocinas são mediadas por subfamílias de receptores acoplados à proteína G, entre os quais os receptores designados CXCR-1, CXCR-2, CXCR-3, CXCR-4 e CXCR-5 (por a família CXC). Sabe- se que apenas a IL-8 e outras quimiocinas C-X-C que se ligam a receptores da IL-8 quimioatraem neutrófilos humanos. Dos receptores de quimiocina C-X-C humanos identificados até o momento (CXCR-1, 2, 3, 4 e 5), apenas CXCR-1 e CXCR-2 atuam como receptores de IL-8 de alta afinidade. As quimiocinas C- X-C que quimioatraem neutrófilos compartilham motivos de sequência específicos. Esses receptores representam bons alvos para o desenvolvimento de fármacos, uma vez que agentes que modulam esses receptores seriam úteis no tratamento de distúrbios e doenças relacionados a imunidade e inflamatória.

[0048] CXCR-2 é um receptor I-L8. As quimiocinas que se ligam a CXCR-2 são necessárias para a inflamação neutrofílica na gota aguda (Terkaltaub et al, Arthritis & Rheumatism, (1988), Vol 41, (No 5) pp 900-909). Os cristais de urato podem iniciar, amplificar e sustentar um intenso ataque inflamatório, porque estimulam a síntese e a liberação de mediadores inflamatórios humorais e celulares. Sinovite neutrofílica é a marca registrada de um ataque agudo de gota. Neutrófilos são raros no líquido sinovial normal. Os cristais de urato monossódico mono-hidratado (UMSM) dos fluidos extracelulares supersaturados são depositados no tecido sinovial, que ativa os fagócitos mononucleares residentes e as células do revestimento sinovial para liberar quimiotaxinas de neutrófilos - IL-8 e quimiocinas C-X-C quimiotaxinas neutrófilas de neutrófilos relacionadas de maneira próxima. As quimiotaxinas de neutrófilos recém- geradas direcionam a transmigração de neutrófilos. Os cristais de UMSM interagem com o fagócito através de dois mecanismos amplos. Em primeiro lugar, os cristais ativam as células como partículas opsonizadas e fagocitadas, provocando a resposta fagocitária e a liberação de mediadores inflamatórios. Em segundo lugar, cristais de urato interagem diretamente com membranas lipídicas e proteínas, levando à ativação de várias vias de transdução de sinal. Essas etapas são críticas para a expressão de interleucina induzida por cristal (IL)-8. A IL-8 é abundante no líquido sinovial na gota aguda e no pseudogota. A liberação rápida de IL-8 (e outras quimiocinas C-X-C quimiotáticas de neutófilos) por fagócitos mononucleares residentes ativados por cristal, e células de revestimento interno sinovial desencadeia gota aguda. Uma vez no tecido sinovial, os neutrófilos seguem gradientes de concentração de quimioatraentes, tais como, C5a, leucotrieno B4, fator de ativação de plaquetas, IL-l e IL-8. Desses fatores, a IL-8 desempenha um papel central na invasão de neutrófilos, sendo responsável por aproximadamente 90% da atividade quimiotática de neutrófilos dos monócitos em resposta aos cristais de urato.

[0049] Foi postulado que a capacidade do colchicina de suprimir certas respostas de neutrófilos à IL-8 poderia contribuir para suas propriedades preventivas e terapêuticas na gota aguda. A neutralização da IL-8 ou de seu receptor CXCR-2 pode reduzir substancialmente o processo inflamatório neutrofílico induzido por IL-8 e prover um potencial alvo terapêutico na gota.

[0050] Em alguns casos, a ativação de queratinócitos mediados por CXCR2 contribui para as mudanças epidérmicas características observadas em doenças dermatológicas (por exemplo, psoríase). A expressão aumentada de CXCR-2 foi observada na epiderme psoriática e sugerida para contribuir para a hiperproliferação psoriática. (J. Invest. Dermatol. 1998; 110: 90-94). Algumas modalidades providas nesse documento descrevem um inibidor de CXCR-2, sozinho ou em combinação com um segundo agente (por exemplo, colchicina), para o tratamento de uma doença ou um distúrbio dermatológica(o).

[0051] Em algumas modalidades, os seguintes compostos providos na tabela a seguir, Ou sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis para tratar doenças nas quais o receptor de quimiocina pertence à subfamília do receptor de quimiocina CXC, mais convenientemente o receptor de quimiocina alvo é o receptor CXCR-2. Em algumas modalidades, os compostos 1, 2, 3 e 4 são inibidores de CXCR-2.

a 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- HN' o Lo À (piperazin-1-

N 1 >s N N F 463,3 AN Li nd ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro- 0 o OH Cc 3-fluorofenil)ureia (R) -2-hidroxi-N,N-dimetil-3- O, o HD | ((2- ((1- (S-metilfuran-2-

N HN' N > : : í 2 z H il)propil)amino)-3,4- 397,4 o. Â OH o AT) dioxociclobut-1-en-l- il) amino) benzamida À on N-(2-((2,3- o SS difluorobenzil)tio)-6- 3 x | h “OH Fr 476,5 AS À F (((2R,35) -3, 4-di-hidroxibutan- 2-il)oxi)pirimidin-4-

TR A E : N-(6- (((2R,38) -3,4-di- á OH LL hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4- VW O H fluorobenzil)tio)pirimidin-4- | 472,6 Pp “O. il) -3-metilazetidina-1- F sulfonamida

[0052] Em algumas modalidades, os compostos 1, 2, 3 e 4, Ou seus sais aceitavelmente aceitáveis dos mesmos, são úteis como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores da atividade do receptor de quimiocina (especialmente CXCR- 2), e podem ser usados no tratamento (terapêutico ou profilático) de condições/doenças em animais humanos e não humanos que são exacerbados ou causados pela produção excessiva ou não regulamentada de quimiocinas. Em modalidades particulares, a condição/doença é crise de gota. Assim, a presente invenção provê os compostos 1, 2, 3 e 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso em terapia. Em algumas modalidades, a presente invenção provê compostos 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso em terapia.

[0053] O composto 3 (N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6- (((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida) e composto 4 (N-(6-(((2R,3S)- 3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l1- sulfonamida) são pirimidinil sulfonamidas e são úteis como moduladores de receptores de quimiocinas.

[0054] O WO 2004/011443 descreve derivados de pirimidinil sulfonamida para uso como moduladores de receptores de quimiocinas.

[0055] A potência in vitro e os parâmetros PK do composto 3 são descritos no WO 2006/024823 e no WO 2010/007427. O composto 3 apresenta boa biodisponibilidade em ratos (49%), meia-vida longa em cães, boas propriedades de solubilidade e alta potência. O composto 3 estava em ensaios de Fase II para DPOC. A preparação do composto 3, juntamente com seis formas cristalinas, é descrita no WO 2012/007748.

[0056] A preparação do composto 4, juntamente com várias formas cristalinas distintas, é descrita no WO 2013/008002.

[0057] Exemplos de outros inibidores de CXCR-2 incluem, mas não estão limitados a, AZD-8309, AZ-10397767, elubrixina, danirixina, navarixina, reparixina, ladarixina e meraxina. Exemplos adicionais de outros inibidores de CXCR- 2 incluem os, mas não estão limitados aos, compostos na tabela a seguir: : N-(2-(2,3- Ã oH difluorobenziltio)-6- “TX Se o ((2R,3R) -3,4-di- ilamino)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida : (R) -N- (2- (2-fluoro-3,4- mA dimetilbenziltio)-6-(1- xP O F hidroxipropan-2- SN =D [| N N AX ilamino)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida o | HH (S) -2-hidroxi-3-(2-(1-(4- N. É N NH isopropil-5-metilfuran-2- O OH Hd f ” il)propilamino)-3,4- dioxociclobut-l-enilamino)- N,N-dimetilbenzamida (R) -6-cloro-2-hidroxi-N- metoxi-N-metil-3-(2-(1-(5- | er 4 O metilfuran-2- Do e N N Ã O, il)propilamino)-3,4- O, H H | 7 oH dioxociclobut-1- enilamino)benzenossulfonamid a 6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi- N-metil-3-(2-((R)-1- ((2R,5R) -S-metiltetra- - o, Po | HM : hidrofuran-2- So e N N o O, H H il) propilamino)-3,4- oH dioxociclobut-1- enilamino)benzenossulfonamid a (R) -6-cloro-2-hidroxi-3-(2- (1- (S-metilfuran-2- CI O, o = H HD : il)propilamino)-3,4- a Ns; N N O, | Oz H H | 7 dioxociclobut-l-enilamino)-

NA OH N-(piridin-4- il) benzenossulfonamida (R) -3- (3-cloro-2- o, o

Ó : hidroxifenilamino)-4-(1-(5- ê O, cr N OO- metilfuran-2- oH il) propilamino)ciclobut-3-

[O Jeenzeess — | ácido (R)-2-cloro-6-(2-(1-(5- O, PA metilfuran-2- a HA o. il)propilamino)-3,4- H H | 7 co dioxociclobut-1- enilamino)benzoico 6-cloro-N-ciclopentil-2- hidroxi-3-(2-((R)-1- c Oo. o — ( (2R,5R) -5-metiltetra- H Dad : hidrofuran-2- No O, Ss N N ; o A O, H H il)propilamino)-3,4-

OH dioxociclobut-1- enilamino) benzenossulfonamid a om 5- (2, 3-di fluorofenetil)-2- | NV ASÓS : ( ) À A r (furan-2-il)pirazol[1,5-

N alpirimidin-7-ol

OH 2-benzil-5-(2- JA Da Cc clorofenetil)pirazol[1,5- = A”

N alpirimidin-7-ol 6-cloro-3-(3,4-dioxo-2- a O, o | (pentan-3-ilamino)ciclobut- NON 1-enilamino) -2-hidroxi-N- o Ss N N Oz H H , da metoxi-N- metilbenzenossulfonamida o. o | | * Pr (R) -3-hidroxi-N,N-dimetil-4- A FP. Ã o, (2- (1- (S-metilfuran-2- 4 8 Í o or / il)propilamino)-3,4-

dioxociclobut-1- enilamino)picolinamida & ? (R) -3- (2-hidroxipiridin-3- “ A i | z ilamino) -4- (1- (S-metilfuran- N JÚ O, N Ns Í 7 2-il)propilamino) ciclobut-3- oH eno-1,2-diona (R) -3- (1-metil-2-oxo-1,2-di- O. o FÊ Á hidropiridin-3-ilamino)-4- Pá : o, (1- (S-metilfuran-2- 8 8 Í o / il) propilamino) ciclobut-3- eno-1,2-diona o. o (R) -3- (1-metil-2-ox0-1,2-di- | E hidropiridin-3-ilamino)-4-

N Ã Á N N (1-

H H o fenilpropilamino)ciclobut-3- eno-1,2-diona O. o AR PA (R) -3- (2-hidroxipiridin-3- : ilamino) -4- (1- N AÚ v 8 N fenilpropilamino)ciclobut-3- oH , eno-1,2-diona & o (R) -4- (3, 4-dioxo-2- (1- LO 5H“ C ; z fenilpropilamino)ciclobut-1-

A DD N N n enilamino)-3-hidroxi-N,N- o oH dimetilpicolinamida 3-(2-(2-etil-2- o o | HM É fenilhidrazinil)-3,4-

N A v nO dioxociclobut-l-enilamino)-

Y Y o oH 2-hidroxi-N,N- dimetilbenzamida

3-(2-(2,2-dietil- O. o | É hidrazinil)-3,4- Da v OS dioxociclobut-l-enilamino)-

õ Su É ' 2-hidroxi-N,N- dimetilbenzamida 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-

º ((S-metilfuran-2-il) (tetra- E o | HM hidro-2H-piran-4- PA y y o, il)metilamino)-3,4-

o or | / dioxociclobut-1- enilamino)benzamida 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-

$ ((S-metilfuran-2-il) (tetra- | HM hidro-2H-tiopiran-4- Ds y y f o il)metilamino)-3,4-

º o / dioxociclobut-1- enilamino)benzamida 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2- ((S-metilfuran-2-il) (tetra-

F o | HM s hidrotiofen-2- A y Y [ > il)metilamino)-3,4-

e" dioxociclobut-1- enilamino)benzamida 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2- ((S-metilfuran-2-il) ((R)-

o. o | HM o tetra-hidrofuran-2- A “ x o, il)metilamino)-3,4-

o oH | / dioxociclobut-1-

enilamino)benzamida

3-(2-hidroxi-3-(4- metilpiperazin-l- DO e o O ilsulfonil) fenilamino)-4- Lu i ((S) - (S-metilfuran-2- Ds v o, > " $ | il) ((R) -tetra-hidrotiofen-2- da / il) ((R) -tetra-hidrotiofen il)metilamino) ciclobut-3- eno-1,2-diona (R) -3- (2-hidroxi-3-(4- metilpiperazin-l- o, SO Q O ilsulfonil) fenilamino)-4- CO . ; e ((5-metilfuran-2-il) (3- õ K K Í 7 da / metiloxetan-3- il)metilamino) ciclobut-3- eno-1,2-diona (R) -2-hidroxi-N,N-dimetil-3- e, Ç (2- ((S5-metilfuran-2-il) (3- o, o | HM É metiloxetan-3- ú z - y OOD- il)metilamino)-3,4- b º o / dioxociclobut-1- enilamino)benzamida F. O. Í Ho. OoH| ácido 2-((5- (4- N Sr sÓ

H | fluorofenilcarbamoil)piridin A” S -2-iltio)metil)fenilborônico F. o O. ácido 2-((5-(4- Ho. o!

DÃO N | Sy 5 fluorofenilcarbamoil)piridin É s -2-iltio)metil)-4- (trifluorometoxi) fenilborôni co OCFa

F o ácido 2-((5-(4- Ho, OH y Sy 8” | £luorofenilcarbamoil)piridin É v —2-ilamino)metil)-4-

N (trifluorometoxi) fenilborôni co of. F3G i . í s 2-(4-(4- : ou ácido (8) -2-(4- (4

N VÁ h (trifluorometil)tiazol-2- o s N ilamino) fenil)propanoico FG : ; : 2-(4-(4- : ou ácido (8) -2-(4- (4

N / À (trifluorometil)oxazol-2- o o N ilamino) fenil)propanoico (R) -3- (2-hidroxi-3- (1-0xo- 2,8-diazaspiro[4.5]decano-8- A o o Ó carbonil) fenilamino)-4-(1- o “ Ã O, Nx N ( (S-metilfuran-2- oo o / il)propilamino)ciclobut-3- eno-1,2-diona 3-(2-hidroxi-3-((S)-octa- o o hidropirrol[1,2-a]pirazina-

DN MÓ : 2-carbonil) fenilamino)-4- ” N : e y $ OD- ((R) -1- (S-metilfuran-2- oo o il)propilamino)ciclobut-3- eno-1,2-diona 3-(2-cloro-3- fluorofenilamino)-4-(2- o o Po HM hidroxi-3-(1-0x0-2,8- n º " y F| diazaspiro[4.5]decano-8- o o a carbonil)fenilamino)ciclobut -3-eno-1,2-diona

3- (4-cloro-3- (hexa- hidropirrol[1,2-a]pirazin- [3 S Pp 7 CO Ó 2(1H) -ilsulfonil)-2- DS HM O hidroxifenilamino)-4-((R)-1- ES K N Í 7 o (S-metilfuran-2- il) propilamino) ciclobut-3- eno-1,2-diona 3- (4-cloro-3- (hexa- o. o hidropirrol[1,2-a]pirazin- O e Pa à : 2(1H) -ilsulfonil)-2- . EM K 8 LL hidroxifenilamino) -4- ((R)-1- fenilpropilamino) ciclobut-3- eno-1,2-diona 3-(3- (hexa- hidropirazino[2,1- o o OO HM MÓ c][1,4]oxazin-8(1H)- o.

N.

Ã TO >s y y ilsulfonil)-2- Oz H H o hidroxifenilamino)-4-((R)-l- fenilpropilamino)ciclobut-3- eno-1,2-diona 3-(3- (8-azaspiro[4.5]decan- Cc e o O 8-ilsulfonil)-4-cloro-2- Â hidroxifenilamino)-4-((R)-1- a K N on fenilpropilamino)ciclobut-3- eno-1,2-diona 1-(2-cloro-3-fluorofenil)-3- FO (2-hidroxi-3- (octa- RA À ; ; nv v hidropirazino[2,1- N 8 o or e c] [1,4] oxazina-8- carbonil)fenil)ureia

1-(2,3-diclorofenil)-3-(2-

O CU À hidroxi-3-(octa- +. Y O | nidropirrol[1,2-a]pirazina- o on a 2-carbonil)fenil)ureia

[0058] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso dos compostos 1, 2, 3 ou 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos anteriormente, para uso como um medicamento para o tratamento da doença de artropatia por cristal, gota, artrite gotosa e crise de gota.

[0059] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso dos compostos 1, 2, 3 ou 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos anteriormente na fabricação de um medicamento para uso em terapia.

[0060] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso dos compostos 1, 2, 3 ou 4, ou sais aceitavelmente aceitáveis dos mesmos, como definidos anteriormente na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições humanas nas quais a modulação da atividade do receptor de quimiocina é benéfica.

[0061] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso dos compostos 1, 2, 3 ou 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definido anteriormente na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de artropatia por cristal, gota, artrite gotosa e crise de gota.

Métodos

[0062] É descrito nesse documento um método de tratamento de doença de artropatia por cristal, gota, artrite gotosa ou erupção de gota, em um paciente que sofre, ou em risco, da referida doença, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CXCR- 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é o composto 1, 2, 3 ou 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é o composto 3 ou 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é o composto 3 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é o composto 4 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Doença da Artropatia por Cristal

[0063] A artropatia por cristal é uma classe de distúrbio articular (artropatia) caracterizada pelo acúmulo de pequenos cristais em uma ou mais articulação(ões). A microscopia de polarização permite a identificação de diferentes microcristais, incluindo urato monossódico, pirofosfato de cálcio (condrocalcinose ou pseudogota), hidroxiapatita de cálcio e oxalato de cálcio. Os fatores de risco para o desenvolvimento de artropatia por cristal incluem obesidade, insuficiência renal, hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo, hipercalcemia e dano tecidual (calcificação distrófica).

[0064] São aqui providos métodos para o tratamento de uma doença de artropatia por cristal, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos de um inibidor de CXCR-

2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38)-3,4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)pirimidin-4-1il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6-

( ((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2-11) oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-11) -3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para o tratamento de uma doença de artropatia por cristal compreendem a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S)- 3,4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-1il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para o tratamento de uma doença de artropatia por cristal compreendem a administração a um indivíduo com necessidade de N- (6- (((2R,3S8) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0065] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma doença de artropatia por cristal, administrando a um indivíduo em necessidade de 1-(4-cloro- 2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1- (5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclociclobut-1- en-1-il)amino)benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0066] Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é doença de cristal de urato monossódico, doença de cristal de ácido úrico, doença de pirofosfato de cálcio, doença de cristal de cálcio, doença básica de deposição de hidroxiapatita de fosfato de cálcio, doença de periartrite calcificada, doença de deposição de fosfato de alumínio e oxalato de cálcio, doença de deposição de xantina, doença de deposição de cisteína/cistina, doença de Charcot-Leyden ou doença de deposição de lisofosfolipase. Em algumas modalidades, a doença de artropatia por cristal é uma doença de cristal de urato monossódico. Em algumas modalidades, a doença de artropatia por cristal é uma doença de cristal de ácido úrico. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é uma doença de pirofosfato de cálcio. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é uma doença de cristal de cálcio. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é uma doença básica de deposição de hidroxiapatita de fosfato de cálcio. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é uma doença de periartrite calcificada. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é uma doença de deposição de oxalato de cálcio e fosfato de alumínio. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é uma doença de deposição de xantina. Em algumas modalidades, a doença de artropatia por cristal é uma doença de deposição de cisteína/cistina. Em algumas modalidades, a doença da artropatia por cristal é a doença de Charcot-Leyden. Em algumas modalidades, a doença de artropatia por cristal é uma doença de deposição de lisofosfolipase.

Doença Caracterizada por Acúmulo de Cristais

[0067] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma doença caracterizada pelo acúmulo de cristais em uma ou mais de articulações, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-

difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6- ( ((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2-11) oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-11)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para o tratamento de uma doença caracterizada pelo acúmulo de cristais em uma ou mais articulação(ões) compreende(m) a administração a um indivíduo em necessidade de um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N- (2- ( (2, 3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para o tratamento de uma doença caracterizada pelo acúmulo de cristais em uma ou mais articulação(ões) compreende(m) a administração a um indivíduo em necessidade de N-(-6- ((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan-2-1i1) oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0068] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma doença caracterizada pelo acúmulo de cristais em uma ou mais articulação(ões), administrando a um indivíduo em necessidade do mesmo 1-(4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1- (5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclociclobut-1-

en-1-1i11) amino) benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Gota

[0069] A gota é uma doença causada pelo acúmulo de ácido úrico (devido à superprodução de ácido úrico ou, mais comumente, à capacidade reduzida do rim de excretar ácido úrico), levando à deposição de cristais nas articulações e nos tecidos circundantes, provocando uma resposta inflamatória. A artrite gotosa aguda (ou uma “crise de gota” ou um “ataque de gota”) é um ataque repentino de dor, frequentemente iniciado durante a noite e geralmente envolve apenas uma ou algumas articulações; as articulações do dedão do pé, do joelho ou do tornozelo são mais afetadas. A dor foi descrita como latejante, esmagadora, ardente ou excruciante. A articulação afetada pode mostrar sinais de aquecimento ou calor, vermelhidão, sensibilidade, inchaço e/ou rigidez. Febre baixa também pode estar presente. Os cristais no interior da articulação causam dor intensa sempre que a área afetada é movida. A inflamação dos tecidos ao redor da articulação afetada pode fazer com que a pele inche e fique macia e dolorida, mesmo com à menor pressão.

[0070] A gota crônica envolve ataques repetidos de dor nas articulações, que geralmente duram mais. Vários ataques de gota dentro de um ano, podem levar à deformidade das articulações e movimento limitado nas articulações. Depósitos de ácido úrico, chamados tofos, desenvolvem-se no tecido cartilaginoso, tendões e tecidos moles, embora usualmente se desenvolvam somente depois que um paciente sofre da doença há muitos anos. Depósitos também podem ocorrer nos rins, levando à insuficiência renal crônica.

Crises de Gota

[0071] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma crise de gota sofrida por um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6-(((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan- 2-i11) oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3- metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para tratar uma crise de gota sofrida por um indivíduo compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N- (2- ((2, 3-difluorobenzil)tio)-6- (((2R,38S)-3) ,4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para o tratamento de uma crise de gota sofrida por um indivíduo compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N-(-6-((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4- il) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0072] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma crise de gota sofrida por um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessidade 1-(4-cloro-2- hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-

(S-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclociclobut-l1- en-1-11) amino) benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0073] Também são descritos nesse documento métodos para aumentar a rapidez do alívio dos sintomas em um indivíduo experimentados uma crise de gota ou sintomas precoces de uma crise de gota, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6- (((2R,3S8) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6-(((2R,38S)-3,4- di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin- 4-31) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para aumentar a rapidez do alívio dos sintomas em um indivíduo que sofre de uma crise de gota ou sintomas precoces de uma crise de gota compreendem a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de N- (2- ((2, 3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para aumentar a rapidez do alívio dos sintomas em um indivíduo que sofre de uma crise de gota ou sintomas precoces de uma crise de gota compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N- (-6- ((2R,3S8) -3, 4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-11)-3- metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0074] Também são descritos nesse documento métodos para aumentar a rapidez do alívio dos sintomas em um indivíduo que sofre de uma crise de gota ou sintomas precoces de uma crise de gota, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l- ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-(S5-metilfuran-2- il)propil)amino)-3,4-dioxociclociclobut-l-en-l1- il) amino) benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0075] Também são descritos nesse documento métodos para reduzir a duração ou a intensidade das crises de gota experimentados por um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6- (((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para reduzir a duração ou a intensidade das crises de gota experimentados por um indivíduo compreendem a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de N-(2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos para reduzir a duração ou a intensidade das crises de gota experimentados por um indivíduo compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N- (-6- (((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-11)-3- metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0076] Também são descritos nesse documento métodos para reduzir a duração ou a intensidade das crises de gota experimentados por um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmas 1-(4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1- (S-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-l-en-l1- il) amino) benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0077] Também são descritos nesse documento métodos para prevenir ou reduzir a incidência de uma crise de gota, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6-(((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan- 2-i1) oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3- metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos de prevenção ou redução da incidência de uma crise de gota compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-

6- (((2R,38S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-1i1) oxi)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos de prevenção ou redução da incidência de uma crise de gota compreendem a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de N-(6-(((2R,3S)-3,4- di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin- 4-1i1) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0078] Também são descritos nesse documento métodos para prevenir ou reduzir a incidência de uma crise de gota através da administração a um indivíduo em necessidade de 1- (4-cloro- 2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1- (5S-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclociclobut-1- en-1-il) amino) benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0079] Em alguns casos, ocorre um aumento nas crises de gota após o início da terapia de gota (por exemplo, terapia de redução de ácido úrico) devido à alteração dos níveis séricos de ácido úrico, resultando na mobilização de urato a partir de depósitos em tecido. Em alguns casos, a terapia profilática é benéfica nos primeiros 6 meses de terapia para reduzir o ácido úrico. São descritos nesse documento métodos para prevenir ou reduzir a incidência de uma crise de gota associada à terapia de gota, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N- (2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S)-3,4-di-hidroxibutan-2-

il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N-(6- ( ((2R,38) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-11)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos de prevenção ou redução da incidência de uma crise de gota associada à terapia de gota compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)- 6- (((2R,38S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos de prevenção ou redução da incidência de uma crise de gota associada à terapia de gota compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de N-(-6- (((2R,38S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a terapia de gota compreende tratamento com um inibidor de xantina oxidase, um inibidor de URAT1, um agente uricosúrico, uma enzima urato oxidase, inibidor de PNP, inibidor de SGLT2 ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a terapia da gota é selecionada de alopurinol, febuxostat, uricase, uricase peguilada, rasburicase, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, benzbromarona, fenofibrato, lesinurad, zurampic, Verinurad, rhalofenato, Bucilamina oral ou combinações dos mesmos.

[0080] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é administrado profilaticamente nos primeiros 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses de terapia para reduzir o ácido úrico. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é administrado profilaticamente durante os primeiros 6 meses de terapia para reduzir o ácido úrico. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é administrado profilaticamente durante os primeiros 3-6 meses da terapia de redução de ácido úrico. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é administrado profilaticamente durante os primeiros 6-9 meses da terapia de redução de ácido úrico. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é administrado profilaticamente durante os primeiros 9 a 12 meses de terapia para reduzir o ácido úrico. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é administrado profilaticamente durante os primeiros 3-9 meses da terapia de redução de ácido úrico.

[0081] Também são descritos nesse documento métodos para prevenir ou reduzir a incidência de uma crise de gota associada à terapia de gota, administrando a um indivíduo em necessidade dos mesmos 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-l- ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (R)- 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-(5-metilfuran-2- il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-l1-en-1- il) amino) benzamida (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a terapia de gota compreende tratamento com um inibidor de xantina oxidase, um inibidor de URAT1, um agente uricosúrico, uma enzima urato oxidase, inibidor de PNP, inibidor de SGLT2 ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a terapia da gota é selecionada de alopurinol, febuxostat, uricase, uricase peguilada, rasburicase, probenecid, sulfinpirazona,

benzbromarona, fenofibrato, lesinurad, zurampic, Verinurad, rhalofenato, Bucilamina oral ou combinações dos mesmos.

Doenças mediadas por interleucina-l1 (IL-1) ou mieloperoxidase (MPO)

[0082] Algumas “modalidades providas nesse documento descrevem um método de tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por IL-l1- e/ou MPO em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CXCR-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Algumas modalidades providas nesse documento descrevem um método de tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por IL-l- e/ou MPO em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de i) um inibidor de CXCR-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e ii) colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também é provida nesse documento em algumas modalidades uma composição compreendendo um inibidor de CXCR2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, útil no tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada (o) por IL-l- e/ou MPO. Também são providas nesse documento em algumas modalidades composições compreendendo i) um inibidor de CXCR2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e ii) colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as composições são úteis para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por IL-l- e/ou MPO.

[0083] A interleucina-l (IL-1) consiste em dois ligandos distintos (IL-la e IL-16) que sinalizam através do receptor de IL-l tipo I (IL-IRI). O equilíbrio entre agonistas e antagonistas da IL-l desempenha um papel essencial em uma variedade de condições cardiovasculares. Por exemplo, após o infarto do miocárdio, a IL-l1 regula a resposta inflamatória e está envolvida no desenvolvimento de remodelação adversa, intensificando a expressão das metaloproteinases da matriz. Além disso, a sinalização de IL-l pode ser um mediador na patogênese da insuficiência cardíaca, suprimindo a contratilidade cardíaca, promovendo a hipertrofia do miocárdio e induzindo a apoptose dos cardiomiócitos. Uma revisão de Bujak & Frangogiannis (“The role of Interleukin- 1 in the pathogenesis of heart disease”, Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2009, 57(3), 165-176) resume os dados que mostram o papel significativo da sinalização de IL- 1 em doenças cardíacas. A IL-l inicia e propaga a inflamação, principalmente pela indução de uma rede local de citocinas e pela intensificação da infiltração de células inflamatórias nos locais afetados e pelo aumento da expressão da molécula de adesão em ECs e leucócitos.

[0084] O canaquinumabe é um inibidor seletivo de alta afinidade de IL-l16B, uma citocina chave na via inflamatória conhecida por conduzir a progressão continuada da aterosclerose inflamatória. O canaquinumabe atua bloqueando a ação da IL-1B por um período de tempo prolongado, inibindo assim a inflamação causada por sua superprodução.

[0085] Um estudo recente da Fase III (CANTOS) envolvendo mais de 10.000 pacientes ao longo de seis anos mostrou que o canaquinumabe reduziu o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), em pacientes com ataque cardíaco prévio e aterosclerose inflamatória.

[0086] O direcionamento específico da interleucina-l1kf como uma terapia baseada em citocinas para a prevenção secundária de eventos ateroscleróticos baseia-se em várias observações. A citocina pró-inflamatória interleucina-l1f desempenha múltiplos papéis no desenvolvimento da placa aterotrombótica, incluindo a indução da atividade procoagulante, a promoção da adesão de monócitos e leucócitos às células endoteliais vasculares, e o crescimento de células musculares lisas vasculares. Em camundongos, a deficiência de interleucina-l16b reduz a formação de lesões, enquanto em porcos alimentados com colesterol, a exposição à interleucina-l1b exógena aumenta o espessamento médio- intimal. A proteína 3 do receptor semelhante a NOD (NLRP3) inflamassoma ativa a interleucina-l1fB, um processo promovido pelos cristais de colesterol, armadilhas extracelulares de neutrófilos, hipóxia tecidual e padrões de fluxo arterial que são conhecidos por promover o desenvolvimento focal da aterosclerose nas artérias. Essa ativação da interleucina- 16 estimula a via de sinalização de recepto de interleucina- 6 a jusante, que foi implicada por estudos de randomização mendeliana como uma via causal potencial para a aterotrombose. Mais recentemente, estudos em camundongos parabióticos e estudos de hematopoiese clonal implicaram a interleucina-1g em processos pelos quais a ativação da medula óssea acelera a aterosclerose. Além disso, a expressão de módulos genéticos específicos do inflamassoma que afetam a interleucina-16 tem sido associada à morte por qualquer causa e aterosclerose aumentada em pacientes idosos.

[0087] Foi recentemente demonstrado que mediadores pró- inflamatórios desempenham um papel importante na angiogênese mediada por tumores e o bloqueio de sua função pode suprimir a progressão do tumor (“The role of IL-l in tumor-mediated angiogenesis,” Front. Physiol., 2014, 5(114), 1-11).

[0088] O antagonista do receptor de IL-l1 (IL-lra) é um inibidor de ocorrência natural da IL-l e atua ligando-se ao receptor de IL-l1 sem ativá-lo. A proteína IL-lra demonstrou diminuir o crescimento do tumor, a angiogênese e as metástases em modelos de xenoenxerto de murino. As células cancerígenas produzem diretamente IL-l ou podem induzir células no microambiente tumoral a fazê-lo (Interleukin-1l and cancer progression: the emerging role of interleukin-1l receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment,” J Transl Med., 2006, 4:48); estudos documentaram a produção constitutiva da proteína IL-16 em linhas celulares de câncer humano e animal, incluindo sarcomas e carcinomas de células ovarianas e de transição (“Biologic basis for interleukin-l in disease,” Blood. 1996, 87, 2095-2147).

[0089] Em alguns casos, altas concentrações de IL-l no microambiente tumoral estão associadas a um fenótipo tumoral mais virulento. Em algumas modalidades, os tumores sólidos regulados por IL-l incluem câncer de mama, cólon, pulmão, cabeça e pescoço e melanomas. Em alguns casos, pacientes com tumores produtores de IL-1 têm prognósticos ruins. Elaraj et al (“The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2006;12,1088-1096) avaliaram linhas de células de melanoma, carcinoma de células não pequenas, cólon e câncer de células escamosas para a expressão gênica de IL-la e IL-1B via PCR quantitativo em tempo real da transcriptase reversa e encontrou várias dessas linhas exibindo números de cópias significativamente aumentados de IL-la ou IL-16. Os padrões de expressão da IL-

1 variam; são expressados de maneira autócrina ou parácrina. Estudos determinaram o papel da IL-l1 no crescimento tumoral, metástase e angiogênese (“IL-l is required for tumor invasiveness and angiogenesis,” Proc Natl Acad Sci USA, 2003,100, 2645-2650; “Biologic basis for interleukin-l1 in disease,” Blood, 1996, 87, 2095-2147).

[0090] A IL-l também desempenha papéis chave na patogênese de doenças inflamatórias da pele (por exemplo, condições inflamatórias hiperproliferativas, tal como a psoríase). Por exemplo, níveis aumentados de IL-l1 beta foram detectados em lesões psoriáticas em comparação com a pele não envolvida. Estudos demonstraram que a IL-1f está criticamente envolvida na geração de alterações inflamatórias da pele hiperproliferativas. (Clin. Exp. Immunol. 2001; 123: 505-510). Experimentos em camundongos também revelaram que os queratinócitos epidérmicos podem secretar grandes quantidades de IL-lalfa, o que induz uma resposta inflamatória na pele. (Eur. J. Cell Biol. 2010; 89(9): 638-44.) Polimorfismos no gene que codifica IL-1RA (ILIRN) foram associados a psoríase de início precoce, alopecia areata e lúpus eritematoso cutâneo (Immunol Rev. 2008; 223: 20-38.). Além disso, a superexpressão das principais citocinas pró-inflamatórias epidérmicas interleucina (IL) 1 alfa (IL-la) e 1 beta (IL-16) é positivamente correlacionada com exacerbação dos sintomas e progressão da doença na psoríase, dermatite atópica, dermatoses neutrofílicas, fototoxicidade da pele e câncer de pele. A IL-16 e o receptor I da interleucina-l (IL-1RI) têm sido usados como alvo terapêutico para algumas doenças da pele autoinflamatórias. (Curr. Opin. Investig. Drugs 2010

11(11): 1211-1220.) Em alguns casos, a desregulação do sistema de IL-l leva ao desenvolvimento de doenças ou distúrbios dermatológica(o)s, tais como, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato e lúpus eritematoso cutâneo.

[0091] Algumas modalidades providas nesse documento descrevem um composto útil para inibição da quimiotaxia de neutrófilos ou migração de neutrófilos. A quimiotaxia desempenha um papel crítico em muitos processos fisiológicos diversos, incluindo o recrutamento de leucócitos para locais de infecção, o tráfico de linfócitos por todo o corpo humano, e a padronização de células neuronais no sistema nervoso em desenvolvimento. Devido aos papéis essenciais da quimiotaxia no desenvolvimento e na fisiologia, os movimentos celulares indevidamente guiados, em alguns casos, causam diversas condições patológicas, incluindo crescimento de tumores, metástase do câncer, doenças ou distúrbios mediada(o)s por inflamação, doenças ou distúrbios autoimunes e doenças mediadas por quimiocinas. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, composto 4, isoladamente ou em combinação com colchicina) são úteis para o tratamento de crescimento de tumores, câncer, doenças ou distúrbios mediada(o)s por inflamação, doenças ou distúrbios e doenças autoimunes mediado(a)s por quimiocinas.

[0092] À mieloperoxidase (MPO) desempenha um papel na resposta imune e catalisa a formação de várias espécies oxidantes reativas, que contribuem para danos nos tecidos durante a inflamação. A geração de espécies oxidantes reativas por meio de vias catalisadas por MPO afeta os eventos inflamatórios que contribuem para danos nos tecidos resultantes de condições inflamatórias, incluindo aterosclerose. As reações catalisadas por MPO foram atribuídas a atividades biológicas pró-aterogênicas ao longo da evolução da doença cardiovascular, inclusive durante as fases de iniciação, propagação e complicação agudas do processo —aterosclerótico. Os componentes da via MPO representam alvos para intervenções terapêuticas para prevenir doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ver Nicholls e Hazen, "Myeloperoxidase and Cardiovascular Disease" Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005, 25, 1102- 1111).

[0093] Níveis elevados de MPO foram associados a distúrbios dermatológicos. Por exemplo, foram observados níveis séricos significativamente elevados de MPO em pacientes com psoríase com e sem lesões ateroscleróticas reconhecíveis. A superexpressão da MPO na pele lesional por leucócitos CDll1b+ foi observada como compartimentada na pele não lesional e não psoriática. (Am. J. Transl. Res. 2014; 6(1): 16-27.)

[0094] Houve mais de 7 milhões de ataques cardíacos em todo o mundo em 2015, com 750.000 nos EUA e 580.000 na UE. Apesar do tratamento padrão, os pacientes que sofreram um ataque cardíaco prévio apresentam um risco contínuo maior de eventos cardiovasculares adversos principais secundários (MACE, um compósito de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal), em que o risco está relacionado à inflamação aumentada associada à aterosclerose inflamatória. De fato, 25% dos pacientes que sobrevivem a um ataque cardíaco sofrem outro evento dentro de cinco anos. O MACE recorrente em pessoas com aterosclerose inflamatória é associado à morbidade aumentada, mortalidade, e qualidade de vida reduzida e representa um grande ônus econômico para pacientes e sistemas de saúde em todo o mundo.

[0095] Algumas “modalidades providas nesse documento descrevem composições e métodos para reduzir o nível de biomarcadores em um indivíduo ou paciente. Em algumas modalidades, o biomarcador reduzido é Insulina, Mieloperoxidase, Microalbumina, proteína Cc reativa, Osteopontina, glutationa S transferase a, IL-lBE, TNF-a, IL- 6, IL-8, SAA, VCAM-1, ICAM- 1, NGAL, KIM1, MCP-1 ou qualquer combinação dos mesmos. Em outras modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento reduzem os níveis de mieloperoxidase e TIL-1lf. Em certas modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento reduzem o nível de IL-l. Em certas modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento reduzem o nível de IL-1f. Em outras modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento reduzem o nível de mieloperoxidase.

[0096] Em algumas modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento são úteis para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por interleucina-l1 (IL-l1). Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l1 é uma doença ou um distúrbio mediada(o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o). Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada (o) por IL-l é uma doença ou um distúrbio vascular ou cardiovascular, uma doença ou um distúrbio neuroinflamatória(o), uma doença dermatológica ou um distúrbio de pele, pancreatite ou uma doença inflamatória ou alérgica das vias aéreas. São algumas modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento são úteis para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada (o) por inflamação ou uma doença ou um distúrbio mediada(o) por neutrófilos.

[0097] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l1 é uma doença ou um distúrbio vascular ou cardiovascular. Em certas modalidades, a doença ou oO distúrbio mediada(o) por IL-l1 é doença arterial coronariana, doença cardíaca coronária, doença isquêmica do coração, doença arterial periférica, doença cerebrovascular, acidente vascular cerebral, estenose da artéria renal, aneurisma da aorta, cardiomiopatia, doença cardíaca hipertensiva, pressão sanguínea alta, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca pulmonar, disritmias cardíacas, anormalidades do ritmo cardíaco, cardiopatia inflamatória, endocardite, cardiomegalia inflamatória, miocardite, cardiopatia valvular, doença cardíaca congênita, doença cardíaca reumática, lesão de reperfusão ou aterosclerose, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0098] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada (o) por IL-1 é uma doença ou um distúrbio neuroinflamatória(o). Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é a Doença de Alzheimer.

[0099] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é pancreatite. Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é pancreatite aguda, pancreatite crônica, pancreatite induzida por álcool, pancreatite induzida por cálculos biliares, pancreatite induzida por fármacos, pancreatite autoimune, pancreatite induzida por procedimento, ou pancreatite induzida por trauma ou qualquer combinação das mesmas.

[00100] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l1 é uma doença dermatológica ou o distúrbio da pele. Em algumas modalidades, o distúrbio dermatológico é uma doença ou um distúrbio inflamatória (o) hiperproliferativa(o) da pele. Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-1 é rosácea, eczema, acne, hidradenite supurativa, Pustulose palmoplantar, Psoríase Pustulosa generalizada, Pioderma gangrenoso, Dermatose pustular erosiva do couro cabeludo, Síndrome de Sweet, Síndrome de Dermatose-artrite associada a intestino, Psoríase pustular, pustulose exantemática generalizada aguda, queratodermia blenorrhagicum, Doença de Sneddon- Wilkinson, Pênfigo por IgA, Pustulose amicrobiana das dobras, Acropustulose infantil transitória, Pustulose neonatal transitória, hidradenite écrina neutrofílica, Dermatite Neutrofílica Reumatoide, Urticária Neutrofílica, Dermatite herpetiforme, Doença de IgA linear (LAD), Epidermólise bolhosa inflamatória adquirida, Alopecia areata, Angioedema autoimune, Dermatite autoimune à progesterona, VUrticária autoimune, Penfigoide bolhoso, Penfigoide cicatricial, Dermatite herpetiforme, Epidermólise bolhosa adquirida, Eritema nodoso, penfigoide gestacional, líquen plano, líquen escleroso, esclerodermia localizada, Pênfigo vulgar, Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda, doença de Mucha-Habermann, Vitiligo ou Dermatose neutrofílica dos dorsos das mãos ou qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, a doença dermatológica ou o distúrbio da pele é rosácea, acne, hidradenite, supurativa ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença dermatológica ou o distúrbio da pele é pioderma gangrenoso. Em algumas modalidades, a doença dermatológica ou o distúrbio da pele é psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou lúpus eritematoso cutâneo. Em algumas modalidades, a doença dermatológica ou o distúrbio da pele é psoríase, dermatite atópica, dermatoses neutrofílica ou fototoxicidade da pele. Em algumas modalidades, a doença dermatológica ou o distúrbio da pele é psoríase ou dermatite atópica.

[00101] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença ou um distúrbio autoimune. Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada (o) por IL-l é Vasculite Pustular, Vasculite de Vasos Pequenos, Vasculite Urticariana, Urticária Autoimune, Vasculite de Vasos Médios, artrite reumatoide, doença celíaca, doença de Graves, síndrome de Sjorgen, esclerodermia, tireoidite, miastenia grave, vasculite, doença de Addison, hepatite autoimune, miocardite, síndrome do pós-infarto do miocárdio, síndrome — pós-pericardiotomia, endocarditite bacteriana subaguda, nefrite por anti-membrana basal glomerular, cistite intersticial, nefrite por lúpus, lúpus sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico bolhoso, cirrose biliar primário (PBC), colangite esclerosante primária, síndrome antissintetase, tireoidite de Ord, ooforite autoimune, orquite autoimune, enteropatia autoimune, doença de Chron, colite microscópica, colite ulcerativa, síndrome antifosfolípide (APS), anemia aplásica, anemia hemolítica autoimune, síndrome linfoproliferativa autoimune, neutropenia autoimune ou púrpura trombocitopênica autoimune.

[00102] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada (o) por IL-1 é uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o). Em algumas modalidades, a doença ou oO distúrbio mediada(o) por IL-l é uma anemia, um distúrbio de coagulação sanguínea, um distúrbio de plaquetas sanguíneas, um distúrbio de proteína no sangue, eritroblastose, neoplasia hematológica, hemoglobinopatias, um distúrbio hemorrágico, um distúrbio de leucócitos, metemoglobinemia, pancitopenia, policitemia, pré-leucemia, sulfo- hemoglobinemia ou trombofilia.

[00103] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença do trato respiratório, uma doença dos ossos e/ou articulações, uma doença de pele, uma doença do trato gastrointestinal, uma doença do sistema nervoso central e/ou periférico, câncer, fibrose cística, ferida por queimadura, úlcera crônica da pele, doença reprodutiva, lesão de reperfusão, rejeição de aloenxerto, aterosclerose, Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, síndrome nefrótica, fascite eosinofílica, síndrome de hiper IgE, hanseníase lepromatosa e púrpura trombocitopênica idiopática, aderências pós-operatórias, sepse, choque séptico, doença de Behçet, doença de Still, Eritema marginatum, Síndromes periódicas de febre não classificadas, Síndromes autoinflamatórias ou Eritema elevatum diutinum, ou qualquer combinação dos mesmos.

[00104] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença inflamatória ou alérgica das vias aéreas. Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l1 é bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (DPOC), asma, bronquiectasia, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, fibrose cística, deficiência de a-l-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou vias aéreas hiperreativas, ou qualquer combinação dos mesmos.

[00105] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por MPO é leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), policitemia vera, doença de Hodgkin, anemia megaloblástica refratária, anemia aplásica, mielofibrose com metaplasia mieloide, síndromes mielodisplásicas, síndrome coronariana aguda (SCA), doença cardiovascular, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença de Alzheimer, doença inflamatória intestinal, doença aterosclerótica ou artrite reumatoide (AR).

[00106] Certas modalidades providas nesse documento descrevem composições e métodos para o tratamento ou a prevenção de uma doença mediada por quimiocina. Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediada(o) por quimiocina é artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório adulto ou agudo, asma, aterosclerose, lesão de isquemia/reperfusão do miocárdio e renal, lesão de isquemia/reperfusão de membro periférico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, Doença de Crohn, síndrome da aspiração do mecônio, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, reestenose, osteoartrite, osteoporose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome do choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeição de aloenxerto, lesão de reperífusão de transplante, rejeição precoce de transplante, inflamação aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratórios, vírus da herpes, vírus da hepatite, HIV, vírus associado ao sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do SNC, lesão cerebral traumática, lesão de isquemia/reperfusão cerebral, enxaqueca, tumores do SNC, hemorragia subaracnóidea, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hiperssensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, lesão de isquemia/reperfusão hepática, hepatite alcoólica aguda, enterocolite necrosante, sinusite crônica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástricas e duodenais, lesão de isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução do fluxo aéreo, hiperresponsividade das vias aéreas, bronquiolite, bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquiectasia, bronquite crônica, cor pulmonae, dispneia, efisema, hipercapnia, hiperaspiração, inflamações induzidas por hiperóxia, hipoxemia, hipóxia, lesão de isquemia/reperfusão pulmonar, redução cirúrgica do volume pulmonar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada à diálise peritoneal ambulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença das pequenas vias aéreas, incompatibilidade de ventilação- perfusão, sibilos, resfriados, gota, doença hepática alcoólica, lúpus, terapia por queimaduras, periodontite, trabalho de parto prematuro, tosse, prurite, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, entorses, contusões, liberação de células-tronco hematopoiéticas indesejadas, doença ocular angiogênica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular, neovasularização da córnea, angiogênese tumoral, câncer ou metástase.

[00107] Também são providos nesse documento em algumas modalidades composições e métodos para o tratamento de uma condição hiperproliferativa em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, a condição hiperproliferativa é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia não linfocítica aguda (LNLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer hematológico, câncer não hematológico, mieloma múltiplo, câncer cerebral, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer de mama, cânceres do sistema reprodutivo, câncer de próstata, câncer do sistema digestivo, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de bexiga, carcinoma celular renal, câncer de cavidade oral, câncer de língua, câncer de boca, câncer de faringe, cânceres de olho e órbita, cânceres de sistema respiratório, cânceres de ossos e articulações, cânceres de tecidos moles, cânceres de pele, cânceres do sistema genital, cânceres do sistema nervoso, cânceres do sistema linfático, cânceres do sistema endócrino, câncer do esôfago, cancro do estômago, câncer do intestino delgado, cânceres do sistema urinário, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer anorretal, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer de pâncreas,

câncer de laringe, câncer de brônquios, câncer de coração, melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, câncer uterino, câncer cervical, câncer de ovário, câncer vulvar, câncer vaginal, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de pênis, câncer de bexiga urinário, câncer do rim, câncer renal, câncer pélvico, câncer uretral, câncer de tireoide, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células T cutâneo, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma anaplásico, carcinoma basocelular, blastoglioma, condrossarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, melanoma cutâneo, cistadenocarcinoma, endoteliossarcoma, carcinoma embrionário, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibrossarcoma, câncer gástrico, cânceres do trato genitourinário, glioblastoma multiforme, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, carcinoma da tireoide medular, meduloblastoma, meningioma mesotelioma, mielomas, mixossarcoma neuroblastoma, neurofibrossarcoma, oligodendroglioma, sarcoma osteogênico, câncer ovariano epitelial, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, tumores da paratireoide, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, melanoma, carcinoma de pulmão de pequenas células, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glândula sudorípara, Sinovioma, câncer de tireoide, melanoma uveal ou tumor de Wilm ou qualquer combinação dos mesmos.

Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão,

câncer de cabeça e pescoço e melanomas. Em algumas modalidades, as composições e os métodos descritos nesse documento suprimem ou reduzem o crescimento do tumor. Em modalidades suplementares ou adicionais, o tumor é um tumor regulado positivamente por IL-l. Em algumas intenções, o tumor é um tumor produtor de IL-1l.

Combinações

[00108] Também são descritas nesse documento terapias combinadas, em que qualquer um dos inibidores de CXCR-2 revelados nesse documento, ou sais aceitavelmente aceitáveis dos mesmos, é (são) administrado (s) simultaneamente ou sequencialmente com uma terapia adicional e/ou um agente para o tratamento de doenças da artropatia por cristal, gota, artrite gotosa ou crise de gota. Em algumas modalidades, um inibidor de CXCR-2, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um agente adicional para o tratamento de gota, artrite gotosa ou crise de gota. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR- 2, Ou sais farmaceuticamente aceitáveis, é administrado simultaneamente ou sequencialmente com colchicina. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é o composto 1, 2, 3 ou 4, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é o composto 4 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00109] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma crise de gota aguda, administrando concomitantemente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma combinação de (i) colchicina; e (ii) um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é um dos compostos revelados nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l- ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi- N,N-dimetil-3-((2-((1- (5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4- dioxociclobut-l-en-l1-il)amino)benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4- il) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00110] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 1,2 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 0,6 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de colchicina menor que 1,2 mg, 1,1 mg, 1,0 mg, 0,9 mag, 0,8 mg, 0,7 mg, 0,6 mg, 0,5 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg ou O0,l mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 1,2 mg, cerca de 1,1 mag, cerca de 1,0 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,4 mag, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,1 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,05 a 0,55 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,2 a 0,4 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,1 a 0,3 mg de colchicina.

[00111] Também são descritos nesse documento métodos para impedir uma crise de gota, administrando concomitantemente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade do mesmo uma combinação de (1) colchicina; e (ii) um inibidor de CXCR-

2. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é um dos compostos revelados nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-(5-metilfuran- 2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-l1-en-1- il) amino) benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- (((2R,38S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00112] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 1,2 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 0,6 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de colchicina menor que 1,2 mg, 1,1 mg, 1,0 mg, 0,9 mg, 0,8 mg, 0,7 mg, 0,6 mg, 0,5 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg ou 0,l mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 1,2 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,1 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,05 a 0,55 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,2 a 0,4 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,1 a 0,3 mg de colchicina.

[00113] Também são descritos nesse documento métodos para melhorar o índice terapêutico de colchicina em um indivíduo, administrando concomitantemente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade do mesmo uma combinação de (i) colchicina; e (ii) um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é um dos compostos revelados nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-1- ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi- N,N-dimetil-3-((2-((1- (5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-

dioxociclobut-l-en-1-il)amino)benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N- (2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-1i1)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4- il) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00114] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 1,2 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 0,6 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de colchicina menor que 1,2 mg, 1,1 mg, 1,0 mg, 0,9 mg, 0,8 mg, 0,7 mg, 0,6 mg, 0,5 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg ou O0,l mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 1,2 mg, cerca de 1,1 mag, cerca de 1,0 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,1 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,05 a 0,55 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,2 a 0,4 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,1 a 0,3 mg de colchicina.

[00115] Também são descritos nesse documento métodos para a profilaxia e o tratamento de crises de gota em um indivíduo, administrando concomitantemente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma combinação de (i) colchicina; e (ii) um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, o indivíduo é um adulto. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é um dos compostos revelados nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l- ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi- N,N-dimetil-3-((2-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4- dioxociclobut-l1-en-l-il)amino)benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,38)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4- il) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 1,2 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 0,6 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de colchicina menor que 1,2 mg, 1,1 mg, 1,0 mg, 0,9 mg, 0,8 mg, 0,7 mg, 0,6 mg, 0,5 mg, O,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg ou 0,l mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 1,2 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,4 mag, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,1 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,05 a 0,55 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,2 a 0,4 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,1 a 0,3 mg de colchicina.

[00117] Também são descritas nesse documento terapias combinadas, em que qualquer um dos inibidores de CXCR-2 revelados nesse documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, é administrado simultaneamente ou sequencialmente com uma terapia e/ou um agente adicional para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediado por IL-1 e/ou MPO. Em algumas modalidades, um inibidor de CXCR- 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um agente adicional para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por IL-l- e/ou MPO. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, é administrado simultaneamente ou sequencialmente com colchicina. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é o composto 1, 2, 3 ou 4, ou Oo seu sal farmaceuticamente aceitável. Em modalidades específicas, o inibidor de CXCR-2 é o composto 4 ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00118] Também são descritos nesse documento métodos para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por IL-1 e/ou MPO, administrando concomitantemente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma combinação de (i) colchicina; e (ii) um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação sinergística. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é um dos compostos revelados nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-(S5-metilfuran- 2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-l-en-l- il) amino) benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- (((2R,3S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00119] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos de 1,2 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de menos que 0,6 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de colchicina menor que 1,2 mg, 1,1 mg, 1,0 mg, 0,9 mg, 0,8 mg, 0,7 mg, 0,6 mg, 0,5 mg, O,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg ou O0,l mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 1,2 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,4 mag, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,1 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,05 a 0,55 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,2 a 0,4 mg de colchicina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de cerca de 0,1 a 0,3 mg de colchicina.

[00120] Em algumas modalidades, a administração de uma combinação de colchicina e um inibidor de CXCR-2 provê um efeito sinergístico. Conforme usado nesse documento, os termos “sinergia”, “sinergicamente”, “sinergístico” ou outros equivalentes gramaticais dos mesmos se referem a uma combinação de terapias (por exemplo, colchicina e um inibidor de CXCR-2) que é mais eficaz do que os efeitos aditivos esperados de qualquer duas ou mais terapias únicas. Por exemplo, um efeito sinergístico de uma combinação de terapias permite o uso de dosagens mais baixas de uma ou mais das terapias e/ou administração menos frequente das referidas terapias a um indivíduo. A capacidade de utilizar doses mais baixas de terapias e/ou administrar as terapias com menos frequência reduz a toxicidade associada à administração das terapias a um indivíduo, sem reduzir a eficácia dessas terapias na prevenção, gerenciamento, tratamento ou melhoria de uma dada doença, tal como uma doença mediada por IL-1- ou MPO. Além disso, um efeito sinergístico pode resultar em eficácia melhorada de terapias na(ío) prevenção, controle, tratamento ou melhoria de uma determinada doença, tal como uma doença mediada por IL-l1 ou MPO. Os efeitos sinergísticos de uma combinação de terapias podem evitar ou reduzir efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia única. O efeito “sinergia”, “sinergismo” ou “sinergístico” de uma combinação pode ser determinado nesse documento pelos métodos de Chou et al., e/ou Clarke et al. Ver Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006), e Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997), que são incorporados por referência para os métodos de determinação da “sinergia”, “sinergismo” ou efeito “sinergístico” de uma combinação.

[00121] Em algumas modalidades, a coadministração do inibidor de CXCR-2, tal como o composto 3 ou o composto 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, resulta na necessidade de uma dose menor de um segundo agente ativo (por exemplo, colchicina). Em algumas modalidades, a coadministração de um segundo agente ativo (por exemplo, colchicina) e o inibidor de CXCR-2, como o composto 3 ou O composto 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, resulta na necessidade de uma dose menor do inibidor de CXCR-2, tal como, o composto 3 ou o composto 4, ou sais aceitavelmente aceitáveis do mesmo, para tratar uma doença ou um distúrbio. Em algumas modalidades, a coadministração do inibidor de CXCR-2, tal como o composto 3 ou o composto 4, ou sais aceitavelmente aceitáveis do mesmo, resulta na necessidade de uma dose menor de colchicina para tratar ou prevenir uma crise de gota. Em algumas modalidades, a coadministração do inibidor de CXCR-2, tal como o composto 3 ou o composto 4, ou sais aceitavelmente aceitáveis do mesmo, resulta na necessidade de uma dose menor de colchicina para tratar ou prevenir um(a) doença ou distúrbio mediada(o) por IL-l1 ou MPO. Em algumas modalidades, a dose menor de colchicina e/inibidor de CXCR-2 é uma quantidade subterapeuticamente eficaz.

[00122] É difícil prever o efeito de muitas terapias combinadas. Por exemplo, alguns fármacos interagem entre si para reduzir a eficácia terapêutica ou causar efeitos colaterais indesejados. Esses fármacos são tipicamente categorizados como tendo um efeito antagônico. Outras combinações de medicamentos manifestam sua eficácia terapêutica como a soma de fármacos individuais. Essas combinações são categorizadas como tendo um efeito aditivo. Ainda outras combinações de fármacos resultam em um índice terapêutico que é maior que a soma de fármacos individuais. Estes são classificados como tendo um efeito sinergístico.

[00123] As terapias combinadas tendo um efeito sinergístico são altamente desejáveis por vários motivos. Em alguns casos, cada componente na terapia combinada sinergística é usado em uma quantidade menor que a quantidade terapêutica de cada fármaco individual em monoterapia (isto é, administração de fármaco único). Além disso, o risco e/ou a gravidade de efeitos colaterais pode(m) ser reduzido(s) significativamente, reduzindo a quantidade de cada fármaco. Além disso, a terapia combinada pode aumentar significativamente a eficácia geral do tratamento.

[00124] As ações sinérgicas da terapia combinada são particularmente úteis em tratamentos onde os efeitos colaterais são extremos ou graves e/ou onde a eficácia da monoterapia é menor do que desejável.

Composições Farmacêuticas

[00125] O composto, formas de composto e composições descritos nesse documento são administrados sozinhos ou em combinação com adjuvantes, carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis em uma composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão.

[00126] São descritas nesse documento em algumas modalidades “composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de CXCR-2, tal como qualquer um dos compostos descritos nesse documento, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-(5-metilfuran- 2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-l-en-1- il) amino) benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- (((2R,3S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-1il1)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem adicionalmente colchicina.

[00127] Também descritas nesse documento em algumas modalidades são composições farmacêuticas compreendendo colchicina e um inibidor de CXCR-2 em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Também são reveladas nesse documento composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Colchicina, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CXCR-2. Também são reveladas nesse documento composições farmacêuticas "compreendendo uma quantidade subterapeuticamente eficaz de Colchicina, e uma quantidade subterapeuticamente eficaz de um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas têm uma combinação de dose fixa. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,5 mg de colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg ou cerca de 0,5 mg de Colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,6 mg de colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg ou cerca de 0,6 mg de colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,0 mg de colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, ou 1,0 mg de colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem menos que 0,5 mg de colchicina; e um inibidor de CXCR-2. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem adicionalmente um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[00128] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é um dos compostos revelados nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-l-ilsulfonil)fenil)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)ureia (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é (R)-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-((2-((1-(5-metilfuran- 2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-l-en-1- il) amino) benzamida (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(2-((2,3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- (((2R,38S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00129] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios em um mamífero. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios em um humano. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para oO tratamento ou a profilaxia de doenças da artropatia por cristal. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento ou a profilaxia de doenças caracterizadas pelo acúmulo de cristais em uma ou mais articulação(ões). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento ou a profilaxia de gota, artrite gotosa e crises de gota.

[00130] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá convenientemente de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), mais convenientemente de 0,05 a 80% em peso, ainda mais convenientemente de 0,10 a 70% em peso, e até mais convenientemente de 0,10 a 50% em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em peso sendo baseadas na composição total.

[00131] Também são descritos nesse documento processos para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um inibidor de CXCR-2 (por exemplo, composto 3 ou 4), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas topicamente (por exemplo, no pulmão e/ou vias aéreas ou na pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações em pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou por administração retal na forma de supositórios ou por via transdérmica. Convenientemente, o composto 3 ou o composto 4, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, é(são) administrado(s) por via oral.

Modos de Administração

[00132] O composto, formas de composto e composições descritos nesse documento é(são) administrado(s) sozinho(s) ou em combinação com adjuvantes, carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis em uma composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão.

[00133] As composições farmacêuticas descritas nesse documento estão, por exemplo, em uma forma adequada para administração oral como comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação prolongada, solução, suspensão, para injeção parentérica como solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como pomada ou creme ou para administração retal como supositório. A composição farmacêutica é, em algumas modalidades, em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. As composições farmacêuticas incluem um composto ou uma forma de composto como descrito(a) nesse documento como um ingrediente ativo e um carreador ou excipiente farmacêutico convencional. Em algumas modalidades, essas composições incluem outros agentes ou agentes, carreadores, adjuvantes medicinais ou farmacêuticos etc.

[00134] As composições farmacêuticas são convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, eles são preparados com uma quantidade específica de composto ativo por qualquer um dos métodos bem conhecidos ou aparentes para os técnicos no assunto farmacêuticos.

Doses

[00135] À quantidade de composições farmacêuticas administradas dependerá primeiramente do mamífero que está sendo tratado. Nos casos em que as composições farmacêuticas são administradas a um indivíduo humano, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico prescritor, com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, Oo sexo, a dieta, o peso, a saúde geral e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, indicação ou condição precisa sendo tratada, a gravidade da indicação ou condição sendo tratada, o tempo de administração, a via de administração, a disposição da composição, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e o critério da médico prescritor. Além disso, a via de administração varia de acordo com a condição e sua gravidade. A composição farmacêutica é, em algumas modalidades, na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o objetivo desejado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da técnica no assunto. Por conveniência, em algumas modalidades, a dosagem diária total é dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado. A quantidade e a frequência da administração serão reguladas de acordo com o julgamento do médico clínico atendente, considerando tais fatores descritos acima. Assim, a quantidade de composição farmacêutica a ser administrada é variável dependendo das circunstâncias. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada são mais do que adequados, enquanto em outros casos são empregadas doses ainda maiores sem causar nenhum efeito colateral prejudicial, por exemplo, dividindo essas doses maiores em várias pequenas doses para administração ao longo do dia. Em aplicações combinacionais em que o composto não é a única terapia, é possível administrar quantidades menores de composto e ainda ter efeito terapêutico ou profilático.

Kits

[00136] Os compostos, as formas compostas, as composições e os métodos descritos nesse documento provêm kits para o tratamento de doenças e distúrbios, como os descritos nesse documento. Esses kits compreendem um(a) composto, forma composta, compostos, formas compostas ou composições descrito(a) (s) nesse documento em um recipiente e, opcionalmente, instruções que ensinam o uso do kit de acordo com o(a)s vário(a)s métodos e abordagens descrito(a)s nesse documento. Esses kits, em algumas modalidades, também incluem informações, tais como, referências da literatura científica, materiais de bula, resultados de ensaios clínicos e/ou resumos destes e similares, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição, e/ou que descrevam dosagem, administração, efeitos colaterais, interações farmacológicas ou outras informações úteis para o profissional de saúde. Essa informação pode ser baseada nos resultados de vários estudos, por exemplo, estudos usando animais experimentais envolvendo modelos in vivo e estudos baseados em ensaios clínicos em humanos. Os kits descritos nesse documento são providos, comercializados e/ou promovidos a prestadores de serviços de saúde, incluindo médicos, enfermeiros, farmacêuticos, responsáveis de formulários e similares. Os kits também são, em algumas modalidades, comercializados diretamente para o consumidor.

[00137] São descritas nesse documento composições ou kits compreendendo um inibidor de CXCR-2, tal como qualquer um dos compostos descritos nesse documento, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N- (2- ((2,3- difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38S)-3,4-di-hidroxibutan-2- il) oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l-sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6-(((2R,3S8)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)-2-((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4- il) -3-metilazetidina-l-sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os kits compreendem ainda Colchicina.

[00138] São descritas nesse documento composições ou kits para o tratamento de um indivíduo que sofre de uma crise de gota que compreende um inibidor de CXCR-2, tal como qualquer um dos compostos descritos nesse documento, e instruções para administração do inibidor de CXCR-2 para tratar a crise de gota. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N- (2- ( (2, 3-difluorobenzil)tio)-6-(((2R,38)-3,4-di- hidroxibutan-2-il)oxi)pirimidin-4-il)azetidina-l- sulfonamida (composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR-2 é N-(6- (((2R,3S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-1il1)-3-metilazetidina-l- sulfonamida (composto 4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os kits compreendem adicionalmente Colchicina.

[00139] São providas em certas modalidades, composições ou kits compreendendo um inibidor de CXCR-2, um saco plástico de polietileno duplo de baixa densidade e um recipiente de HDPE. Em modalidades adicionais, a composição ou o kit compreende adicionalmente um saco de folha de alumínio (por exemplo, um saco de papel anidro, tal como um saco de folha de alumínio anidro termovedado). Em algumas modalidades, a composição ou o kit compreende adicionalmente um dessecante; ainda em outras modalidades, um dessecante não é necessário e/ou presente. Em alguns casos, esse acondicionamento melhora a estabilidade do inibidor de CXCR-2.

[00140] Em algumas modalidades, os compostos, as formas compostas e as composições farmacêuticas descrito(a)s nesse documento são utilizadas para diagnóstico e como reagentes de pesquisa. Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos, as formas compostas e as composições farmacêuticas, isoladamente ou em combinação com outros compostos, são usados como ferramentas em análises diferenciais e/ou combinatórias para elucidar padrões de expressão de genes expressados dentro de células e tecidos. Como um exemplo não limitativo, os padrões de expressão dentro de células ou tecidos tratada(o)s com um ou mais composto (s) são comparados com células ou tecidos de controle não tratados com compostos e os padrões produzidos são analisados em busca de níveis diferenciais de expressão gênica no que se refere, por exemplo, a associação de doenças, via de sinalização, localização celular, nível de expressão, tamanho, estrutura ou função dos genes examinados. Estas análises são realizadas em células estimuladas ou não estimuladas e na presença ou ausência de outros compostos que afetam os padrões de expressão.

[00141] Além de úteis para o tratamento humano, os compostos, as formas compostas e as composições farmacêuticas descrita(o)(s) nesse documento também é (são) útil (úteis) para o tratamento veterinário de animais.

[00142] Os exemplos e as preparações providos abaixo ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de forma alguma pelo escopo do(a)s seguintes exemplos e preparações.

Exemplos

[00143] Os exemplos a seguir ilustram ainda mais a invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes de seu escopo. Em particular, as condições de processamento são meramente exemplificativas e podem ser facilmente variadas por um técnico no assunto.

[00144] Todos os métodos descritos nesse documento podem ser executados em uma ordem adequada, a menos que indicado de outra forma nesse documento ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) provida(os) aqui, visa meramente iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, a menos que seja reivindicado de outra forma. A menos que definido de outra forma, os termos técnicos e científicos usados nesse documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um técnico no assunto à qual essa invenção pertence.

[00145] Modalidades desta invenção são descritas nesse documento. Variações dessas modalidades podem se tornar aparentes para os técnicos no assunto após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que artesãos especializados empreguem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não especificamente descrita nesse documento. Por conseguinte, esta invenção inclui toda(o)s a(o)s modificações e equivalentes do assunto recitado nesse documento. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção, a menos que indicado de outra forma nesse documento ou claramente contradito pelo contexto. Exemplo 1: Compostos de Teste

[00146] Os compostos 1, 2, 3 e 4, isolados ou em combinação com colchicina, foram testados em modelos de doenças de artropatia induzida por cristal. [1e. [esta O "emo — ]m | 1- (4-cloro-2-hidroxi-3- a HN' o Lo do (piperazin-1-

N 1 >s NON F 463,3 A. W n ilsulfonil)fenil)-3-(2- dO O c cloro-3-fluorofenil)ureia (R) -2-hidroxi-N,N-dimetil-3- o, o HD | ((2- ((1- (S-metilfuran-2- N. HN N > 2 t H il) propil) amino) -3,4- 397,4 o. Ã OH fo] AO dioxociclobut-1-en-l- il) amino) benzamida À OH N-(2-((2,3- o SS difluorobenzil)tio)-6- 3 XP [ N OH F 176,5 Ss Ad F (((2R,3S) -3, 4-di- hidroxibutan-2-

PPP PPA il)oxi)pirimidin-4- il) azetidina-l-sulfonamida . N-(6- (((2R,38) -3,4-di- DC hidroxibutan-2-il)oxi)-2- NV O OH Ni RE 472,6 NONO NÊ Ss fluorobenzil)tio)pirimidin- E * “O. 4-i1) -3-metilazetidina-l1- sulfonamida o. H

Y COLCHICINA IH 399,4 OMe | Meo Meo Me

[00147] O colchicina foi obtido da Sigma Aldrich. Demonstrou-se que os compostos 1, 2, 3 e 4 inibem o CXCR-2 (ver Dwyer & Yu, Expert Opin. Ther. Patents (2014), 24(5), 519). O composto 1 foi descrito anteriormente (ver, por exemplo, WO 2009/039091) e foi obtido da R&D Systems. O composto 2 foi previamente descrito (ver, por exemplo, WO 2009/073683) e foi obtido da Medchem Express. O composto 3 foi previamente descrito e foi preparado como mostrado na patente US 8.748.603. O composto 4 foi preparado como mostrado no Esquema 1 (abaixo) e na patente US 8.735.413.

Vá NaOAc o POC há Ati AA A Ho” SN >sH SO Ho “O. cr N “O. F Pr Pr T à : ; VP : TX Ex = “NH CC O fi SEL er” ado do À ii) NH/MeOH no » NÓ So F / : F Esquema 1 Exemplo 2: Ensaio de Migração Celular (Inflamação In Vitro) Exemplo 2A: Isolamento de Monócitos de Leucopacks

[00148] Os monócitos primários do sangue (PMBC) foram obtidos da camada de linfócitos (capa leucocitária) do sangue periférico de doadores normais. Cada leucopack (Banco de Sangue Interestadual) foi diluído com um volume igual de PBS, e 35 mL de preparação de sangue foram sobrepostos em 15 mL de Ficoll-Paque"M PLUS (GE Healthcare Bio-Sciences). Os tubos foram centrifugados a 700 x g sem pausas durante 30 minutos em temperatura ambiente.

[00149] A interface de capa leucocitária foi removida, adicionada a PBS (40 mL) e centrifugada a 300 x q. Todos os eritrócitos remanescentes no sedimento celular foram lisados por incubação de células em tampão de lise de glóbulos vermelhos (10 mL, R&D Systems) por 10 minutos em temperatura ambiente. Após a lise, adicionou-se PBS (40 mL) e as células centrifugaram-se durante 5 minutos a 200 x 9g. O sedimento foi lavado uma vez com PBS e recolocado em suspensão em RPMI completo e semeado em uma placa de cultura de tecidos BD Falcon'M 100 mm (Cat. Nº 353003). Após uma hora, o meio foi aspirado e as células aderentes (predominantemente monócitos) foram colhidas usando um raspador de células e usadas em ensaios de quimiotaxia.

Exemplo 2B: Ensaio de quimiotaxia

[00150] A quimiotaxia foi ensaiada em placas de 48 poços com insertos com poros de 3 um BD Falcon FluoroBlok Multiwell (Cat. 351161 ou 351162) revestidos com hFN. Resumidamente, os monócitos isolados recentemente foram recolocados em suspensão em tampão de ensaio de quimiotaxia (HBSS suplementado com BSA a 0,1%) a uma densidade de 2 x 105º células/ml. As células foram rotuladas com Calceína AM 1,0 UM por 40 minutos a 37ºC, COrz a 5%. Após a incubação, as células foram lavadas uma vez e recolocadas em suspensão em tampão de ensaio a uma densidade de 2,0 x 10º células/ml. A suspensão de células rotuladas foi adicionada aos insertos (250 ul/poço) e deixada de lado. Em uma placa de fundo plano de 48 poços BD Falcon'"y separado, foi adicionado, composto 1 ou composto 2 (750 ul, 10 um). O inserto de múltiplos poços contendo células foi suavemente abaixada na placa contendo quimioatraente e imediatamente colocada em um leitor de placa de fluorescência inferior. A fluorescência emitida das células que migraram para a superfície de fundo do inserto foi medida em vários momentos. As células rotuladas com Calcein AM foram lidas no comprimento de onda de 485/530nm (Ex/Em) .

[00151] Foi usado meio condicionado em cristal de urato monossódico. O Composto 1 usado a 10UuM. O Composto 2 usado a 10 UM.

Exemplo 2C: Resultados

[00152] As contagens de neutrófilos são apresentadas graficamente na FIG. 1A, que mostra o Composto 1 e o Composto 2 provendo inibição significativa da migração em neutrófilos (no meio condicionado por UMS). As contagens de PBMC são apresentadas graficamente na FIG. 1B, que mostra os Compostos 1 e 2 provendo inibição significativa na migração em PBMCs.

Exemplo 3: Procedimentos gerais para o Modelo de Bolsa de Ar de Rato da Artropatia Induzida por Cristal Exemplo 3A: Preparação de reagentes

[00153] Urato monossódico (UMS): Dissolveu-se hidróxido de sódio (40 g, Fisher Scientific) em água deionizada (100 mL, dH2O0) para prover uma solução 10N. Foi adicionado ácido úrico (16 g, Sigma) a água deionizada (3.400 mL) contendo solução de hidróxido de sódio (11,8 mL, 10N) e aquecida a 60ºC com agitação constante. O pH foi ajustado para 8,9 com solução de hidróxido de sódio 10N. A solução translúcida resultante foi resfriada a 4-8 ºC, resultando na formação de cristais, que foram isolados por filtração, lavados três vezes com água deionizada (1 L) e secos a 37 ºC. Os cristais de urato monossódico foram peneirados em um recipiente hermético para armazenamento. O urato monossódico (10 g) foi colocado em suspensão em solução salina estéril (1 L, 0,9%, USP, Hospira) para injeção e colocado em uma placa de agitação para manter uma suspensão homogênea constante em 10 mg/mL.

[00154] Veículo: Metilcelulose (0,4 g, Sigma) foi dissolvida em água deionizada (100 mL) para prover uma solução a 0,4% usada como veículo.

[00155] Colchicina: o colchicina (7 mg, Sigma) foi dissolvido em solução salina estéril (7 mL) para prover uma solução de 1 mg/mL.

[00156] Solução salina heparinizada: a solução salina heparinizada (10U/mML) foi preparada adicionando heparina (0,4 mL, 10.000 U/mL, APP Pharmaceuticals) à solução estéril de cloreto de sódio (400 mL, 0,9%).

[00157] Compostos de Teste: Os compostos de teste foram colocados em suspensão no veículo para prover as concentrações desejadas e diluídos de acordo. Por exemplo, o composto de teste (102,5 mg) foi colocado em suspensão no veículo (3,417 mL) para prover uma suspensão de 30 mg/mL. 0,3 mL da suspensão de 30 mg/mL foi adicionado ao veículo (2,7 mL) para prover uma suspensão de 3 ma/mL. 0,3 mL da suspensão de 3 mg/mL foi adicionado ao veículo (2,7 mL) para prover uma suspensão de 0,3 mg/mL.

Exemplo 3B: Ratos

[00158] Ratos — machos Sprague-Dawley (Charles “River Laboratories, 1160-180 g) foram recebidos, examinados individualmente e alojados em gaiolas de cinco ratos cada. Os animais apresentavam boa saúde aparente, sem sinais clínicos de doença ou sofrimento. Os ratos foram colocados em quarentena com inspeções diárias, orelha entalhada para fins de identificação e raspada na nuca.

[00159] DIA 0: Os ratos foram anestesiados (isoflurano), e a nuca foi limpa com isopropanol a 70% (Butler Animal Health Supply) seguido de solução de povidona-iodo (Ricca Chemical Co.). O ar estéril (30 mL, 0,2 um, Millipore) foi injetado por via subcutânea usando uma agulha de 23G x 1% polegada (3,81 cm) fixada a uma seringa de 30 mL. Os ratos foram devolvidos ao alojamento de rotina sem reações adversas observadas.

[00160] DIA 3: Os ratos foram anestesiados (isoflurano),

e a nuca foi limpa com isopropanol a 70% (Butler Animal Health Supply) seguido de solução de povidona-iodo (Ricca Chemical Co.). Ar estéril (15 mL, 0,11 um, Millipore) foi injetado por via subcutânea usando uma agulha de 23G x 1% polegada (3,81 cm) fixada a uma seringa de 20 mL. Os ratos foram devolvidos ao alojamento de rotina sem reações adversas observadas.

[00161] Os ratos foram pesados e classificados em grupos de tratamento com base no peso corporal médio.

[00162] Como apropriado, os ratos foram dosados oralmente com o composto de teste ou veículo (solução salina sozinha).

[00163] Como apropriado, os ratos foram injetados por via subcutânea com colchicina (1 mL/kg).

[00164] Como apropriado, os ratos foram dosados com o composto de teste (administração oral) em combinação com colchicina (injetado por via subcutânea).

[00165] Trinta minutos após a injeção SC ou duas horas após a dosagem VO, o UMS (15 mL) foi injetado na bolsa de ar usando uma agulha de 18G x 2 polegadas (5,08 cm) ajustada a uma seringa de 20 ml. O grupo de controle foi injetado com mL de solução salina estéril (veículo). Os locais de injeção foram fechados (colódio, Macron) e os ratos retornaram às suas gaiolas sem nenhum efeito adverso observado.

Exemplo 3C: Amostras

[00166] Quatro horas após a injeção de UMS/solução salina, os ratos foram anestesiados e solução salina heparinizada (5 mL, 10 U/mML) foi injetada na bolsa de ar. A bolsa de ar foi massageada suavemente, o conteúdo imediatamente removido usando uma agulha de 14G x 1 polegada

(2,54 cm) encaixada a uma seringa de 6 mL, e o volume de exsudado registrado. Uma alíquota do exsudado foi transferida para tubos Eppendorf verdes para medição total de glóbulos brancos (leucócitos). Depois de deixar os cristais de UMS se depositarem por dez minutos, uma alíquota do exsudado foi transferida para tubos “microtainer heparinizados (Becton Dickinson) para contagens diferenciais de glóbulos brancos. O restante do exsudado foi centrifugado e uma alíquota dos sobrenadantes foi dispensada em tubos Eppendorf translúcidos rotulados e armazenados a -80 ºC. Os ratos foram exsanguinados em tubos separadores de soro pré- resfriados, processados em soro, e alíquota de 0,5 mL foi armazenada a -80 ºC em tubos Eppendorf rotulados.

Exemplo 4: Composto 2 no Modelo de Bolsa de Ar de Rato

[00168] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 2A), contagem total de glóbulos brancos (FIG. 2B) e contagem de neutrófilos (FIG. 2C) são providos na tabela abaixo e apresentados na FIG. 2) Lo eres emeez] cmpos | cmmos emeos —cmees | [s | Tratamento Veículo Colchicina Composto 2 o [enses emos] cos | ones onpos —cnsos |

FR Via de Admin. sc vo vo vo Dose 1 mg/kg 0,3mga/kg 3mg/kg 30 mg/kg Vol. méd. de 4,7 10,7 ***6,4 10,1 9,3 **r+6,8 Exsudado (mL) SE 0,0 0,6 0,6 0,2 0,3 0,6 WBC Total Méd. 1,7 184,5 **17,6 145,2 *33,4 *51,7 (x106) SE (x10º) 0,6 54,3 7,2 27,2 6,9 11,9 Neutrófilos (x10º) 0,3 152,0 **11,0 114,2 *19,8 **16,0 SE (x10º) 0,10 46,86 4,64 21,34 5,32 4,81 teste p: ***=p<0,001; **=p<0,05; *=p<0,01 Exemplo 5: Composto 2 em Combinação com Colchicina no Modelo de Bolsa de Ar para Ratos

[00169] O composto 2 foi testado, na presença e na ausência de colchicina, em várias doses, de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2. Foram usados 90 ratos, divididos em 9 grupos de 10 animais, como a seguir: 6 Comp. 2 0,3 mg/kg x) Colchicina 0,01 mg/kg sc 7 Comp. 2 3,0 mg/kg x) Colchicina 0,01 mg/kg sc

Tratamento Dose ROA Comp. 2 0,3 mg/kg vo Colchicina 0,1 mg/kg sc Comp. 2 3,0 mg/kg x) Colchicina 0,1 mg/kg sc

[00170] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 3A), contagem total de glóbulos brancos (FIG. 3B) e contagem de neutrófilos (FIG. 3C) são providos na tabela abaixo e apresentados nas FIGS. 3A-3C. Vol. WBC Total méd. de Neutrófilos Tratamento Dose Méd. Exsudado (x100) (x106) (mL) [ab | ves | | 91 92 97 [2 [6] vecmo |O dos [ae] as fase | o | ae | 0,3 Y Comp. 2 9,8 11 365 249,2 268 182,7 umol/kg Comp. 2 3,0 7,0 2,3 78,6 124,4 16 23,2 umol/kg Comp. 2 0,3 Colenicina | umol/kg Y 9,6 337 282,4 246 216,9 0,001 mpk Comp. 2 3,0 Colchicina | umol/kg 7 Y 1,2 88 72,4 26,7 15,8 0,001 mpk Comp. 2 0,3 Y 7,9 17 53 97,2 23 77,5 Colchicina umol1/kg ee ETA WBC Total méd. de Neutrófilos Tratamento Dose SE Méd. SE Exsudado (x100) (x10º) (mL) Qd des Comp. 2 3,0 Y | Colchicina | umol/kg 1,5 1,3 16,8 47,6 27,2 32 0,1 mpk Exemplo 6: Composto 2, composto 3 & composto 4 no Modelo de Bolsa de Ar para Ratos

[00171] Os compostos 2, 3 e 4 foram testados de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2. Foram usados 100 ratos, divididos em 10 grupos de 10 animais, como a seguir: [eme O metem ne | sa | eo ee | en | 5 |

E

[00172] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 4A), contagem total de glóbulos brancos (FIG. 4B) e contagem de neutrófilos (FIG. 4C) são providos na tabela abaixo e apresentados nas FIGS. 4A-4C.

Ab o [E E) WBC Total de |Neutrófilos Tratamento Dose SE Méd. SE SE Exsudado (x106) (x106) (mL) [ba ess Ds fon fon | om dos] [eee | eo fon [e | 5 je | ade feme [om | e Jos [a | se do | [e | fenein | im | se folos [ue | as des | [e demo fases | 5 fe] se [e | os a | [er [emo [omens | e Jos] [a [om || dr emos fee [ro fes Ds | 6 | | [ele [emos [ue | 6 fon [e | ja | [ode fem [ans [7 fon] se [2 | de | Exemplo 7: O Composto 3 e o Composto 4 em combinação com colchicina no Modelo de Bolsa de Ar de Rato

[00173] ] Os compostos 3 e 4 foram testados, na presença e na ausência de colchicina, em várias doses, de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2. Foram usados 100 ratos, divididos em 10 grupos de 10 animais, como a seguir: oe do eso | nen | 5% |

Grupo | Tratamento | Dose ROA Comp. 4 1 umol/kg vo Colchicina 0,1 mg/kg sc Comp. 3 3 umol/kg vo Colchicina 0,1 mg/kg sc

[00174] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 5A), contagens totais de glóbulos brancos (FIG. 5B) e contagens de neutrófilos (FIG. 5C) são providos na tabela abaixo e apresentados nas FIGS. 5A-5C. Vol. WBC Total méd. de Neutrófilos Gp Tratamento Dose Méd. Exsudado (x100) (x10º) (mL) 13 o o? 02 02 9,06 [2 fx | ves |O | na Jos] 20 fa] as | 3% |

[3] x | concmeina forame | 22 Jo] 20 fa | 25 |) |

[4] x | concmeina nome | e Joa] 2 173] ane | 25] [5 6 | comes ds ue] 112 o 180 ss

[6] x | cms homen nao Jos] no fa] so || [7 fx | coma diaman| ums Jos] a fa] am | |

[6] x | coma homen e: Jos] 200 fa | ss || Comp. 4 1 umol/kg Y 10,3 0,3 210 4s 179 41 Colchicina | 0,1 mpk 3,0 Comp. 3 10 | x umol/kg 7,8 0,5 120 34 159 38 Colchicina 0,1 mpk Exemplo 8: Composto 3 em Combinação com Colchicina no Modelo de Bolsa de Ar para Ratos

[00175] Os compostos 3 foram testados, na presença e na ausência de colchicina, em várias doses, de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2. Foram usados 100 ratos, divididos em 10 grupos de 10 animais, como a seguir: e ess een e

RR PC

RR A Comp. 3 10 umol/kg vo Colchicina 0,3 mg/kg sc

[00176] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 6A), contagem total de glóbulos brancos (FIG. 6B) e contagem de neutrófilos (FIG. 6C) são providos na tabela abaixo e apresentados nas FIGS. 6A-6C (Grupos 1, 2, 3, 6 e 10). Vol. WBC méd. de Total Neutrófilos Gp | UMS Tratamento Dose SE SE Exsudado Méd. (x100) (mL) (x10º) [abs des | | nm fon] 06 foz | om [oc] [er | es |O fones [os] 2 [no] mo [a]

Vol. WBC méd. de Total Neutrófilos Gp | UMS Tratamento Dose SE SE Exsudado Méd. (x100) (mL) (x10º) 30,0 TT) Comp. 3 8,42 0,3 70,5 20,3 40,3 13,6 umol/kg 100 Y Comp. 3 6,56 0,2 56,1 18,8 25,2 10,5 umol/kg 300 2 lr Comp. 3 5,7 0,3 24,7 10,7 5,3 3,8 umol/kg 10,0 Comp. 3 | > umo1/kg 9,46 69,1 26,9 53,1 20,4 Colchicina 0,3 mpk Exemplo 9: Composto 4 em combinação com colchicina no modelo de Bolsa de Ar para Ratos

[00177] O composto 4 foi testado, na presença e na ausência de colchicina, em várias doses, de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2. Foram usados 100 ratos, divididos em 10 grupos de 10 animais, como a seguir: Dose (ng/x) mo |

Tratamento | pose (mg/kg) | roa [O jesasans — | 0,3 mg/kg

[00178] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 7A), contagens totais de glóbulos brancos (FIG. 7B) e contagens de neutrófilos (FIG. 7C) são providos na tabela abaixo e apresentados nas FIGS. 7A-7C (Grupos 1, 2, 3, 6 e 10). Vol. WBC Tot. méd. de Neutrófilos Gp Tratamento Dose Méd. SE Exsudado (x100) (x10º) (mL) [2 ds | seco [OO a for] 0a foz] 00 [ooo] nm Veículo 111º Colenicina 0,3 mpkK 12,4 120 13,9 a] Colenicina 0,5 mpkK A [os] se fiel 7 [ass]

[5] x [osicneina] 20mme | se foz] 6 foi] se [as] 10,0 Yr Comp. 4 12,5 0,5 160 40,4 102,1 29,4 umol/kg 30,0 Tl Comp. 4 6,7 0,4 28,7 17,5 14 8,4 umol/kg |] Comp. 4 200 umo1/kg $ nm Comp. 4 300 umo1/kg so Comp. 4 10 umol/kg | r 78 0,4 20 8,7 6,4 2,9 Colchicina | 0,3 mpk Exemplo 10: O Composto 3 e o composto 4 em combinação com colchicina em um modelo terapêutico

[00179] Os compostos 3 e 4 foram testados, na presença e na ausência de colchicina, em várias doses, de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 2. Foram usados 140 ratos, divididos em 14 grupos de 10 animais, como a seguir:

[emo — [metananto = fosse = | e fes [oe e eo fee fome = | 9 Colchicina 0,3 mg/kg sc em Em E 14 Colchicina 0,3 mg/kg sc

[00180] Os resultados - volume médio de exsudado (FIG. 8A), contagens totais de glóbulos brancos (FIG. 8B) e contagens de neutrófilos (FIG. 8C) são providos na tabela abaixo e apresentados nas FIGS. 8A-8C (Grupos 1, 2, 3, 6, 9, 11 e 14). WBC Tot. Neutrófilos Gp Tratamento Dose Exsudado Méd. (x100) (x10º) (mL) [de dee DO ae for | om | mo [e] [dr dee DO a fas | | ns [as]

APPA PPINTEPINTIREIIP

[4] + fonema] css | so due | ss | no [se]

WBC Tot. Neutrófilos Gp | UMS | Tratamento Dose Exsudado SE Méd. (x100) (x100) (mL)

[00181] 1. Diluir o anticorpo Capture (até a concentração de trabalho indicada na folha de dados do produto) em PBS sem proteína carreadora. Revestir imediatamente uma microplaca de 96 poços com 100 ul por poço do Anticorpo Capture diluído. Vedar a placa e incubar durante a noite em temperatura ambiente.

[00182] 2. Aspirar cada poço e lavar com Tampão de Lavagem, repetindo o processo duas vezes, para um total de três lavagens. Lavar enchendo cada poço com Tampão de Lavagem (400 ul) usando um frasco de pulverização, dispensador distribuidor ou lavador automático. A remoção completa do líquido em cada etapa é essencial para um bom desempenho.

Após a última lavagem, remover qualquer tampão de lavagem restante aspirando ou invertendo a placa e secando-a contra toalhas de papel limpas.

[00183] 3. Bloquear cada poço da microplaca conforme recomendado na folha de dados do produto. Incubar em temperatura ambiente por no mínimo 1 hora.

[00184] 4. Repetir a aspiração/lavagem como na etapa 2. Agora, as placas estão prontas para a adição de amostras.

Procedimento de ensaio

[00185] 1. Adicionar 100 npL de amostra ou padrões ao Diluente de Reagente, ou a um diluente apropriado, por poço. Cobrir com uma fita adesiva e incubar 2 horas em temperatura ambiente.

[00186] 2. Repetir a aspiração/lavagem como na etapa 2 de Preparação da placa.

[00187] 3. Adicionar 100 n1ul do Anticorpo de Detecção, diluídos em Diluente de Reagente (conforme recomendado na folha de dados do produto), a cada poço. Cobrir com uma nova fita adesiva e incubar 2 horas em temperatura ambiente.

[00188] 4. Repetir a aspiração/lavagem como na etapa 2 de Preparação da placa.

[00189] 5. Adicionar 100 ul da diluição de trabalho de estreptavidina-HRP a cada poço. Cobrir a placa e incubar por minutos em temperatura ambiente. Evitar colocar a placa sob luz direta.

[00190] 6. Repetir a aspiração/lavagem como na etapa 2.

[00191] 7. Adicionar 100 pl de solução de substrato a cada poço. Incubar por 20 minutos em temperatura ambiente. Evitar colocar a placa sob luz direta.

[00192] 8. Adicionar 50 pl de solução stop a cada poço.

Bater suavemente na placa para garantir uma mistura completa.

[00193] 9. Determinar a densidade óptica de cada poço imediatamente, usando um leitor de microplacas definido para 450 nm. Se a correção do comprimento de onda estiver disponível, definir para 540 nm ou 570 nm. Se a correção do comprimento de onda não estiver disponível, subtrair as leituras a 540 nm ou 570 nm das leituras a 450 nm. Esta subtração irá corrigir imperfeições ópticas na placa. As leituras feitas diretamente a 450 nm sem correção podem ser mais altas e menos precisas.

Exemplo 12: Medição de IL-16 e MPO no Exsudado

[00194] O exsudado de grupos selecionados dos exemplos 9 e 10 foi examinado quanto ao conteúdo de IL-16 e MPO, como descrito no exemplo 11. As quantidades (e À - diferenças do controle positivo) de IL-16 e MPO (pg/ml) - para os grupos 1, 2, 3, 6 e 10 (exemplo 9) e grupos 1, 2, 3, 6 e 9 (exemplo 10) são providos na tabela abaixo e apresentados graficamente nas FIGS. 9A-9D e 10A-10D. [emo metano = [mino la = | eo fes eae lo — |

E EE 9 ou 10 Colchicina 0,3 mg/kg sc

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 6 Grupo 10/9 colchicina Quantidade de colchicina (0, 3mg/kg) biomarcador Controle Controle (0, 3mg/kg) (pg/ml) (-UMS) (+UMS) ' Comp 4 Comp 4 (10umol/kg) (10pmol/kg) Eg 9 64 54,419 34.455 45.519 21.292 IL-16 a (-19.964) (-8.900) (-33.127) Eg 10 o 74.008 72.557 62.816 44.946 a (-1.451) (11.192) (-29.062) Eg 9 2.214 577.573 555.723 267.983 134.120 a (21.850) (-309.590) (-443.453) Eg 10 14.274 1.143.072 1.208.767 1.071.538 882.305 a 65.695 (71.534) (-260.767) Exemplo 13: Ensaio de Migração Celular (Neutrófilos Cultivados Ex Vivo) Exemplo 13A: Ensaio de Quimiotaxia Quimiotaxia em placas Transwell e quantificação de CyQUANT

[00195] A quimiotaxia foi testada em placas de 96 poços com neutrófilos cultivados ex vivo derivados da medula óssea de camundongo, de acordo com o procedimento descrito abaixo. Procedimento de Ensaio

[00196] 1. Semear 1 x 10º neutrófilos maduros por poço em uma placa de 6 poços (2 x 10º células/mL em 5 mL de meio de crescimento) - 1 poço por concentração de fármaco.

[00197] 2. Adicionar um volume apropriado de fármaco ou DMSO (controle) a cada poço.

[00198] 3. Incubar a placa por 30 minutos a 37 ºC/CO; a 5%.

[00199] 4. Colher as células por passagem em tubos cônicos separados de 15 mL em gelo e centrifugar 5 min a

1.250 rpm.

[00200] 5. Recolocar em suspensão as células em IMDM livre de soro e vermelho de fenol a 1 x 10º células/50 uL.

[00201] 6. Usar uma pipetada repetidamente, adicionar 150 pl de mídia às câmaras inferiores da placa transwell (disposição mostrada abaixo) i. IMDM livre de soro e vermelho de fenol (base) ii. IMDM livre de soro e vermelho de fenol + 1% de FBS certificado (controle negativo) iii. IMDM livre de soro e vermelho de fenol + 1% de FBS certificado + 100 ng/ml de KC

[00202] 7. Aplicar as câmaras superiores na placa inferior e adicionar com cuidado 50 ul das células nos poços apropriados.

[00203] 8. Cobrir a placa e incubar a 37 ºC/CO; a 5% por 2h.

[00204] 9. No final do tempo de incubação, descongelar todos os ingredientes e preparar a solução CyQUANT no escuro - isto é, para preparar 15 mL da solução, adicionar 60 ul de mancha de ácido nucleico direto do CyQUANT e 300 ul de Supressor de Fundo Direto do CyQUANT a 15 mL de HBSS 1X.

[00205] 10. No final do tempo de incubação, remover cuidadosamente as câmaras superiores e adicionar 150 mL de solução CyQUANT a cada poço inferior usando uma pipeta repetidamente.

[00206] 11. Incubar por 1 h a 37 ºC/CO; a 5%.

[00207] 12. No final do tempo de incubação, estabelecer um protocolo para o leitor de placas - excitação/emissão:

485/528 nm; e ganho: 85-90.

[00208] 13. Após a conclusão da incubação, remover a tampa, colocar a placa no leitor de placas e ler o sinal de fluorescência.

Concentração | Concentração | Concentração de Fármaco 1 | de Fármaco 2 | de Fármaco 3 Ee e e E E e Ee e e E E e in Eee To = Eee e e e e Ee G i ii [iii ii iii ii iii ii iii H | à [ii [iii] ii iii ii iii ii iii i. IMDM livre de soro e vermelho de fenol (base); ii. IMDM livre de soro e vermelho de fenol + 1% de FBS certificado (controle negativo) iii. IMDM livre de soro e vermelho de fenol + 1% de FBS certificado + 100 ng/mL KC Exemplo 13B: Resultados

[00209] Três concentrações do composto 4 foram testadas e as respostas percentuais aproximadas comparadas ao DMSO (o diluente/controle) foram as seguintes: 1uM: -75%; 10 UM: - 40%, 100 uM: -35%. Mesmo na concentração mais baixa de 1 uM, o composto 4 causou pelo menos 25% de inibição da quimiotaxia de neutrófilos, ou apenas 75% das células migraram em comparação aos controles. Portanto, o composto 4 demonstrou inibição significativa da migração em neutrófilos. Estes resultados confirmam uma resposta inibitória dependente da dose e eficácia do composto 4, mesmo em baixas concentrações.

Exemplo 13C: Ensaio de quimiotaxia

[00210] À quimiotaxia é ensaiada em placas de 96 poços com neutrófilos cultivados ex vivo derivados de medula óssea de camundongo, de acordo com o procedimento estabelecido acima no Exemplo 13A com colchicina.

Exemplo 13D: Ensaio de quimiotaxia

[00211] A quimiotaxia é analisada em placas de 96 poços com neutrófilos cultivados ex vivo derivados de medula óssea de camundongo de acordo com o procedimento estabelecido acima no Exemplo 13A com uma combinação de colchicina e composto

4.

Exemplo 14: Estudos para o Tratamento de Distúrbios Dermatológicos Exemplo 14A: Modelos de camundongo

[00212] Os modelos de camundongos com psoríase e dermatite atópica humanizados com pele (descritos em J. of Invest. Dermatol. 2016; 136: 163-145) são usados para demonstrar a eficácia do composto 4, isoladamente e em combinação com colchicina. Outros modelos de camundongos incluem aqueles induzidos pela aplicação epicutânea de sensibilizadores, camundongos transgênicos e knockout e modelos de camundongos espontâneos de psoríase e dermatite atópica. (J. Invest. Dermatol. 2009; 129: 31-40. J. Invest. Dermatol. 2007; 127(6): 1292-1308.) Exemplo 14B: Modelo de Camundongo com Psoríase Induzida por Imiquimod para Triagem de Eficácia In Vivo

[00213] O IMQ creme a 5% é aplicado na pele e/ou ouvido de ratos diariamente por cinco dias, causando eritema, descamação e espessamento da pele. Histologicamente,

quaisquer alterações epidérmicas, tal como a infiltração de células inflamatórias, bem como hiper e paraqueratose, são observadas na pele tratada com IMQ. A aplicação tópica do IMQ creme causa aumento do baço e linfonodos e aumento dos níveis de citocinas, tais como, IL-23, TNFa e IL-17 nos tecidos da pele afetados. O composto 4 é testado, na presença e na ausência de colchicina, em várias doses no modelo de camundongo com psoríase induzida por IMQ. Como apropriado, os ratos são dosados oralmente com o composto 4 ou veículo (solução salina sozinha). Conforme apropriado, os ratos são injetados subcutaneamente com colchicina (1 mL/kg). Como apropriado, os ratos são dosados com o composto 4 (administração oral) em combinação com colchicina (injetado por via subcutânea).

Exemplo 14C: Ensaio Clínico para Tratamento de Pacientes com Psoríase com o Composto 4 em Combinação com Colchicina

[00214] À finalidade deste estudo é avaliar principalmente a segurança e a tolerabilidade e, secundariamente, a eficácia da combinação de colchicina e composto 4 aplicada topicamente ou administrada por via oral em pacientes com psoríase leve a grave. Os pacientes inscritos são pacientes masculinos e femininos saudáveis com idades entre 18 e 65 anos com diagnóstico clínico de psoríase em placas estável por > meses, afetando um máximo de BSA a 6%, com um mínimo de BSA a 0,5% em cada lado do corpo e um mínimo de uma placa de pelo menos 2x2 cm em cada lado, excluindo cotovelo e joelho. Esse estudo é um estudo duplo- cego, randomizado e controlado por placebo de pacientes, em que os pacientes são tratados por 28 dias mais um acompanhamento de 7 dias no qual os pacientes. Durante o período de tratamento, os pacientes visitam o centro de estudo semanalmente para avaliação de segurança, tolerabilidade e eficácia. Nesses dias de visita de estudo, o sangue é coletado antes da aplicação da manhã pela administração tópica ou oral. A eficácia é avaliada por PGA, avaliação da lesão alvo e BSA. A segurança é avaliada através de sinais vitais, ECG, EAs e PK de plasma via Cmin, Cmax, Tmax e AUCO-t.

[00215] Medidas “primárias de resultado: avaliar a segurança e a tolerabilidade da combinação de colchicina e composto 4, aplicada topicamente ou administrada por via oral, e avaliar a farmacocinética com base nas concentrações plasmáticas.

[00216] Medidas de resultados secundários: obter uma avaliação inicial da eficácia da combinação de colchicina e composto 4 por via tópica ou administrada por via oral em pacientes com psoríase leve a moderada.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma combinação de: (i) Colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação é uma combinação sinergística.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio é uma doença ou um distúrbio mediada(o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune, uma doença ou um distúrbio mediada(o) por neutrófilos ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o).

4, Método para tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio mediada (o) por interleucina-1l (ITL-1) ou mieloperoxidase (MPO) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (i) Colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a combinação é uma combinação sinergística.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença ou um distúrbio mediada (o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune, uma doença ou um distúrbio mediada(o) por neutrófilos ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o).

7. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença ou um distúrbio mediada (o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o).

8. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença ou um distúrbio mediada (o) por neutrófilos.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por inflamação é uma doença ou um distúrbio vascular ou cardiovascular, uma doença ou um distúrbio neuroinflamatória(o), uma doença dermatológica ou um distúrbio de pele, pancreatite ou uma doença inflamatória ou alérgica das vias aéreas.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio vascular ou cardiovascular é doença arterial coronariana, doença cardíaca coronária, doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica, doença cerebrovascular, acidente vascular cerebral, estenose da artéria renal, aneurisma da aorta, cardiomiopatia, doença cardíaca hipertensiva, pressão arterial alta, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca pulmonar, disritmias cardíacas, anormalidades do ritmo cardíaco, doença cardíaca inflamatória, endocardite,

cardiomegalia inflamatória, miocardite, doença cardíaca valvular, doença cardíaca congênita, doença cardíaca reumática, lesão de reperfusão, ou aterosclerose, ou qualquer combinação dos mesmos.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio neuroinflamatória(o) é a doença de Alzheimer.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a pancreatite é pancreatite aguda, pancreatite crônica, pancreatite induzida por álcool, pancreatite induzida por cálculos biliares, pancreatite induzida por fármacos, pancreatite autoimune, pancreatite induzida por procedimento ou pancreatite induzida por trauma ou qualquer combinação das mesmas.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença dermatológica ou Oo distúrbio da pele é rosácea, eczema, acne, hidradenite supurativa, Pustulose palmoplantar, Psoríase Pustulosa generalizada, pioderma gangrenoso, dermatose —“pustular erosiva do couro cabeludo, síndrome de Sweet e Síndrome de Dermatose-artrite associada a intestino, Psoríase pustular, pustulose exantemática generalizada aguda, Queratodermia blenorrhagicum, Doença de Sneddon-Wilkinson, Pênfigo por IgA, Pustulose amicrobiana das dobras, Acropustulose infantil, Pustulose Neonatal Transitória, hidradenite écrina neutrofílica, Dermatite Neutrofílica Reumatoide, Urticária Neutropfílica, Dermatite herpetiforme, Doença de IgA linear (LAD), Epidermólise bolhosa inflamatória adquirida, Alopecia areata, Angioedema autoimune, Dermatite autoimune à progesterona, VUrticária autoimune, Penfigoide bolhoso,

Penfigoide cicatricial, Dermatite herpetiforme, Epidermólise bolhosa adquirida, Eritema nodoso, penfigoide gestacional, líquen plano, líquen escleroso, esclerodermia localizada, Pênfigo vulgar, Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda, doença de Mucha-Habermann, Vitiligo ou Dermatose neutrofílica dos dorsos das mãos ou qualquer combinação das mesmas.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a doença ou Oo distúrbio autoimune é Vasculite Pustular, Vasculite de Vasos Pequenos, Vasculite Urticariana, Urticária Autoimune, Vasculite de Vasos Médios, artrite reumatoide, doença celíaca, doença de Graves, síndrome de Sjorgen, esclerodermia, tireoidite, miastenia grave, vasculite, doença de Addison, hepatite autoimune, miocardite, síndrome do pós-infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, endocarditite bacteriana subaguda, nefrite por anti-membrana basal glomerular, cistite intersticial, nefrite por lúpus lúpus sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico bolhoso, cirrose biliar primário (PBC), colangite esclerosante primária, síndrome antissintetase, tireoidite de Ord, ooforite autoimune, orquite autoimune, enteropatia autoimune, doença de Chron, colite microscópica, colite ulcerativa, síndrome antifosfolípide (APS), anemia aplásica, anemia hemolítica autoimune, síndrome linfoproliferativa autoimune, neutropenia autoimune ou púrpura trombocitopênica autoimune.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio hematopoiética() é uma anemia, um distúrbio de coagulação sanguínea, um distúrbio de plaquetas sanguíneas, um distúrbio de proteína no sangue, eritroblastose, neoplasia hematológica, hemoglobinopatias, um distúrbio hemorrágico, um distúrbio leucocitário, metemoglobinemia, pancitopenia, policitemia, pré-leucemia, sulfo- hemoglobinemia ou trombofilia.

16. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por IL-l é uma doença do trato respiratório, uma doença dos ossos e/ou articulações, uma doença de pele, uma doença do trato gastrointestinal, uma doença de sistema nervoso central e/ou periférico, câncer, fibrose cística, uma ferida por queimadura, uma úlcera crônica da pele, uma doença reprodutiva, uma lesão de reperfusão, uma rejeição de aloenxerto, aterosclerose, Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico, Tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus tipo IT, diabetes mellitus tipo II, síndrome nefrótica, fascite eosinofílica, síndrome de hiper IgE, hanseníase lepromatosa, púrpura trombocitopênica idiopática, aderências pós- operatórias, sepse, choque séptico, doença de Behçet, doença de Still, Eritema marginatum, Síndromes periódicas de febre não classificadas, Síndromes autoinflamatórias ou Eritema elevatum diutinum, ou qualquer combinação dos mesmos.

17. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória ou alérgica das vias aéreas é bronquite crônica, bronquite obstrutiva crônica (DPOC), asma, bronquiectasia, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, fibrose cística, deficiência de a-l-antitripsina, tosses, enfisema pulmonar,

fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática ou vias aéreas hiper-reativas, ou qualquer combinação dos mesmos.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR-2 é N- (6- (((2R,3S8) -3, 4-di-hidroxibutan-2-11) oxi) -2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-11l1)-3-metilazetidina-l1- sulfonamida: o À oH

AL CSA: NO ONO ONÕOS Es FT" =D F, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por MPO é leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), policitemia vera, doença de Hodgkin, anemia megaloblástica refratária, anemia aplásica, mielofibrose com metaplasia mieloide, síndromes mielodisplásicas, síndrome coronariana aguda (SCA), doença cardiovascular, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença de Alzheimer, doença inflamatória intestinal, doença aterosclerótica ou artrite reumatoide (AR) .

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por inflamação é relacionada(o) a níveis elevados de CXCR-2.

21. Método para reduzir o nível de biomarcadores de inflamação aguda em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (i) Colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o biomarcador de inflamação aguda é insulina, mieloperoxidase, microalbumina, proteína C reativa, osteopontina, glutationa S transferase a, IL-1E, TNF-a, IL-6, IL-8, SAA, VCAM-l1, ICAM-l1, NGAL, KIM1, MCP-1 ou qualquer combinação dos mesmos.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o biomarcador de inflamação aguda é a mieloperoxidase, IL-l16B ou uma combinação dos mesmos.

24. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por quimiocina em um indivíduo em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação sinergística de: (i) Colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio mediada(o) por quimiocina é artrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório adulto ou agudo, asma, aterosclerose, lesão de isquemia/reperfusão do miocárdio e renal, lesão de isquemia/reperfusão de membro periférico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, Doença de Crohn, síndrome da aspiração do mecônio, dermatite atópica, fibrose cística, psoríase, artrite psoriática, esclerose múltipla, angiogênese, reestenose, osteoartrite, osteoporose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome do choque tóxico, acidente vascular cerebral, glomerulonefrite, trombose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeição de aloenxerto, lesão de reperífusão de transplante, rejeição precoce de transplante, inflamação aguda, doença de alzheimer, malária, vírus respiratórios, vírus da herpes, vírus da hepatite, HIV, vírus associado ao sarcoma de Kaposi, meningite, gengivite, encefalite por herpes, vasculite do SNC, lesão cerebral traumática, lesão de isquemia/reperfusão cerebral, enxaqueca, tumores do SNC, hemorragia subaracnóidea, trauma pós-cirúrgico, pneumonite intersticial, hiperssensibilidade, artrite induzida por cristal, pancreatite aguda e crônica, lesão de isquemia/reperfusão hepática, hepatite alcoólica aguda, enterocolite necrosante, sinusite crônica, uveíte, polimiosite, vasculite, acne, úlceras gástricas e duodenais, lesão de isquemia/reperfusão intestinal, doença celíaca, esofagite, glossite, rinite, obstrução do fluxo aéreo, hiperresponsividade das vias aéreas, bronquiolite, bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, bronquiectasia, bronquite crônica, cor pulmonae, dispneia, efisema, hipercapnia,

hiperaspiração, inflamações induzidas por hiperóxia, hipoxemia, hipóxia, lesão de isquemia/reperfusão pulmonar, redução cirúrgica do volume pulmonar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita, peritonite associada à diálise peritoneal ambulatorial contínua, erliquiose granulocítica, sarcoidose, doença das pequenas vias aéreas, incompatibilidade de ventilação- perfusão, sibilos, resfriados, gota, doença hepática alcoólica, lúpus, terapia por queimaduras, periodontite, trabalho de parto prematuro, tosse, prurite, disfunção de múltiplos órgãos, trauma, entorses, contusões, liberação de células-tronco hematopoiéticas indesejadas, doença ocular angiogênica, inflamação ocular, retinopatia ou prematuridade, retinopatia diabética, degeneração macular, neovasularização da córnea, angiogênese tumoral, câncer ou metástase.

26. Método de tratamento de uma condição hiperproliferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de: (i) Colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) N- (6- (((2R,3S) -3, 4-di-hidroxibutan-2-il)oxi)-2- ((4-fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida:

Ã OH

TC o Oo O OH W | À.

NONO NÊÔ SS

FIO DD F.

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a condição hiperproliferativa é câncer.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia não linfocítica aguda (LNLA), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer hematológico, câncer não hematológico, mielona múltiplo, câncer cerebral, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer de mama, cânceres do sistema reprodutivo, câncer de próstata, cânceres do sistema digestivo, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de bexiga, carcinoma de células renais, câncer de cavidade oral, câncer da língua, câncer de boca, câncer de faringe, cânceres de olho e órbita, cânceres de sistema respiratório, cânceres de ossos e articulações, cânceres de tecido mole, cânceres de pele, cânceres do sistema genital, cânceres do sistema nervoso, cânceres do sistema linfático, cânceres do sistema endócrino, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, cânceres de sistema urinário, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer anorretal, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, câncer de laringe,

câncer brônquico, câncer de coração, melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, câncer uterino, câncer cervical, câncer de ovário, câncer vulvar, câncer vaginal, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de pênis, câncer de bexiga urinário, câncer do rim, câncer renal, câncer pélvico, câncer uretral, câncer de tireoide, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células T cutâneo, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma anaplásico, carcinoma basocelular, blastoglioma, condrossarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, melanoma cutâneo, cistadenocarcinoma, endoteliossarcoma, carcinoma embrionário, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibrossarcoma, câncer gástrico, cânceres do trato genitourinário, glioblastoma multiforme, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, carcinoma da tireoide medular, meduloblastoma, meningioma mesotelioma, mielomas, mixossarcoma neuroblastoma, neurofibrossarcoma, oligodendroglioma, sarcoma osteogênico, câncer ovariano epitelial, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, tumores da paratireoide, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, melanoma, carcinoma de pulmão de pequenas células, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glândula sudorípara, Sinovioma, câncer de tireoide, melanoma uveal ou tumor de Wilm ou qualquer combinação dos mesmos.

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

26 a 28, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CXCR- 2 é N-(6- (((2R,3S8) -3, 4-di-hidroxibutan-2-1il)oxi)-2-((4- fluorobenzil)tio)pirimidin-4-il)-3-metilazetidina-l- sulfonamida: : OH

TX oo E, OH W dd À

NO ONO ONO OS DA

FIN F.

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Método para tratamento ou prevenção de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por interleucina-l (IL-1) ou mieloperoxidase (MPO) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, em que as composições farmacêuticas compreendem: i) colchicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e iii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende i) colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ii) um inibidor de CXCR-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e iii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) por inflamação, uma doença ou um distúrbio autoimune, uma doença ou um distúrbio mediada(o) por neutrófilos ou uma doença ou um distúrbio hematopoiética(o).

33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que ser para uso no tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada (o) por interleucina-l (IL-l1) ou mieloperoxidase (MPO).