JP6392754B2 - 体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患及び消化管疾患の治療におけるnhe仲介の逆輸送を阻害するための化合物並びに方法 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患
米国心臓協会によれば、500万人より多い米国人が心不全に罹り、そして推定550,000例の鬱血性心不全(CHF)が毎年発生している(Schocken,D.D.et al.,Prevention of heart failure:a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention,Clinical Cardiology,Cardiovascular Nursing,and High Blood Pressure Research;Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group;and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group:Circulation,v.117,no.19,p.2544−2565(2008))。心機能不全が周辺組織の十分な潅流を阻止する場合、鬱血性心不全の臨床的症候群が発生する。CHFに導く心不全の最も普通の形態は、心筋の収縮性の不全によって起こされる収縮期心不全である。CHFの主要な原因は、梗塞を伴う又は伴わない虚血性冠動脈疾患のためである。長期にわたる高血圧、特にこれが良好に制御されない場合、CHFに導かれる恐れがある。
便秘は、大便の数少ない、そして困難な排便によって特徴づけられ、そして患者が規定された症候に、12ヶ月の期間内に不連続な12週間にわたって罹った場合、慢性となる。慢性の便秘は、これが他の疾病又は医薬の使用によって起こされていない場合、特発性である。北米における慢性の便秘の管理に対する根拠に基づく方法(Brandt et al.,2005,Am.J.Gastroenterol.100(Suppl.1):S5−S21)は、有病率が一般的人口の概略15%であることを明らかにしている。便秘は、老齢の非白人の女性、及び低い社会経済群の個人において更に一般的に報告されている。
GI管の主要な機能は、GI管が曝される全ての水及びNaを最終的に吸収することによって水/Naの恒常性を維持することである。哺乳動物の大腸の頂端膜側を被覆する上皮層は、典型的には電解質輸送性上皮であり、これは、粘膜を通る大量の塩及び水を双方向に移動することが可能である。例えば、GI管は、毎日約9リットルの流体及び約800meqのNaを処理する。(例えば、Zachos et al.,Molecular physiology of intestinal Na+/H+ exchange;Annu.Rev.Physiol.,v.67,p.411−443(2005)を参照されたい)。この流体の約1.5リットル及びこのナトリウムの約150meqのみが、経口摂取に由来する;むしろ、殆どの流体(例えば、約7.5リットル)及びナトリウム(約650meq)は、消化の一部としてGI器官から分泌される。従って、GI管は、全身性のナトリウム及び流体レベルを変更するための実行可能な標的である。
式中:
(a)nは、2又はそれより多い整数であり;
(b)コアは、二つ又はそれより多いNHE阻害性小分子部分に対する接続のための二つ又はそれより多い部位をその上に有するコア部分であり;
(c)Lは、コア部分を二つ又はそれより多いNHE阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーであり;そして
(d)NHEは、以下の式(XI):
Bは、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され;
それぞれのR5は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいC1−4アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1−4チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−NR7R8、−NR7C(=O)R8、−NR7C(=O)OR8、−NR7C(=O)NR8R9、−NR7SO2R8、−NR7S(O)2NR8R9、−C(=O)OR7、−C(=O)R7、−C(=O)NR7R8、−S(O)1−2R7、及び−SO2NR7R8からなる群から独立に選択され、ここにおいて、R7、R8、及びR9は、水素、C1−4アルキル、又はNHE阻害性小分子部分をLに連結する結合からなる群から独立に選択され、但し、少なくとも一つは、NHE阻害性小分子部分をLに連結する結合であり;
R3及びR4は、水素、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか;又は
R3及びR4は、それにこれらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい4−8員のヘテロシクリルを形成し;そして
それぞれのR1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキル及び所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立に選択される。
式中:
Xは、結合、−O−、−NH−、−S−、C1−6アルキレン、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−SO2NH−、及び−NHSO2−からなる群から選択され;
Yは、結合、所望により置換されていてもよいC1−8アルキレン、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、−(CH2)1−6O(CH2)1−6−及び−(CH2)1−6NY1(CH2)1−6−からなる群から選択され;そして
Y1は、水素、所望により置換されていてもよいC1−8アルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
式中:
それぞれのR3及びR4は、水素及び所望により置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はR3及びR4は、それにこれらが結合している窒素と一緒に選ばれて、所望により置換されていてもよい4−8員のヘテロシクリルを形成し;
それぞれのR1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;そして
R5は、−SO2−NR7−及び−NHC(=O)NH−からなる群から選択され、ここにおいて、R7は、水素又はC1−4アルキルである。
一つの態様において、本開示の化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩は、一般的に以下の式(I):
式中:
Bは、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され;
それぞれのR5は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいC1−4アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1−4チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−NR7R8、−NR7C(=O)R8、−NR7C(=O)OR8、−NR7C(=O)NR8R9、−NR7SO2R8、−NR7S(O)2NR8R9、−C(=O)OR7、−C(=O)R7、−C(=O)NR7R8、−S(O)1−2R7、及び−SO2NR7R8からなる群から独立に選択され、ここにおいて、R7、R8、及びR9は、水素、C1−4アルキル、又はNHE阻害性小分子部分をLに連結する結合からなる群から独立に選択され、但し、少なくとも一つは、NHE阻害性小分子部分をLに連結する結合であり;
R3及びR4は、水素、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか;又は
R3及びR4は、それにこれらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい4−8員のヘテロシクリルを形成し;そして
それぞれのR1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキル及び所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立に選択される。
式中:
それぞれのR3及びR4は、水素及び所望により置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立に選択されるか、又は、R3及びR4は、それにこれらが結合している窒素と一緒に選ばれて、所望により置換されていてもよい4−8員のヘテロシクリルを形成し;
それぞれのR1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;そして
R5は、−SO2−NR7−及び−NHC(=O)NH−からなる群から選択され、ここにおいて、R7は、水素又はC1−4アルキルである。
式中:NHEは、先に定義されたとおりであり;Lは、本明細書中の他の場所で更に定義される結合又はリンカーであり;そしてmは、0であるか或いは1又はそれより大きい整数である。この態様において、NHE阻害性小分子部分の物理化学的特性、そして特に分子量又は極性表面積は、これらを実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能にするために、一緒に連結された一連のNHE阻害性小分子部分を有することによって改変(例えば、増加)される。
式中、切断された結合(即ち、これらを通る波状結合:
A.用語
文脈が他に要求しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、用語“含んでなる”及びその変形、例えば、“含んでなり”及び“含んでなること”は、開放性の包括的な意味で、即ち、“制約されるものではないが、を含む”と解釈される。
“シアノ”は、−CNラジカルを指す。
“ヒドロキシ”又は“ヒドロキシル”は、−OHラジカルを指す。
“イミノ”は、=NH置換基を指す。
“ニトロ”は、−NO2ラジカルを指す。
“オキソ”は、=O置換基を指す。
“チオキソ”は、=S置換基を指す。
これに関連して、各種の態様において、実質的に全身的に生体利用不可能である化合物の能力が、化合物の電荷、サイズ、及び/又は他の物理化学的パラメーター(例えば、極性表面積、その中の水素結合供与体及び/又は受容体の数、自由回転結合の数、等)に基づくことは注目されることである。更に具体的には、化合物の吸収特性が、薬物動力学の原理を適用することによって、例えば、更に“ルールオブファイブ”として知られるリピンスキーの法則を適用することによって選択することができることは注目されることである。法則ではないが、むしろ指針の組として、リピンスキーは、ある閾値より大きい(i)分子量、(ii)水素結合供与体の数、(iii)水素結合受容体の数、及び/又は(iv)水/オクタノール分配係数(森口のLogP)を持つ、一般的に有意な全身的濃度を示さない(即ち、一般的にいずれもの有意な程度まで吸収されない)小分子薬物を示している。(例えば、本明細書中に参考文献として援用される、Lipinski et al.,Advanced Drug Delivery Reviews,46,20013−26を参照されたい)。従って、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物(例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物)は、一つ又はそれより多いリピンスキーの閾値を超える分子構造を有するように設計することができる。(更に、本明細書中に参考文献として援用される、Lipinski et al.,Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings,Adv.Drug Delivery Reviews,46:3−26(2001);及びLipinski,Drug−like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability,J.Pharm.& Toxicol.Methods,44:235−249(2000)を参照されたい)。幾つかの態様において、例えば、本開示の実質的に不透過性の又は実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物は、一つ又はそれより多い次の特徴:(i)約500Da、約1000Da、約2500Da、約500Da、約10000Da、又はそれより多い、より大きいMW(化合物の非塩の形態);(ii)約5、約10、約15又はそれより多い、より大きいNH及び/又はOH及び/又は他の潜在的水素結合供与体の全数;(iii)約5、約10、約15又はそれより多い、より大きいO原子及び/又はN原子及び/又は他の潜在的な水素結合受容体の全数;及び/又は(iv)約105より大きい(即ち、約5、約6、約7、等より大きいLogP)、又は別の場合、約10より小さい(即ち、1、又は更に0より小さいLogP)森口分配係数を特徴として構築することができる。
他の態様において、本開示の治療方法において使用される実質的に不透過性又は実質的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物は、更に持続性阻害剤効果を示すことができる。この効果は、上皮細胞と平衡にある一定の濃度(例えば、その阻害濃度、ICで、又はそれ以上で)における化合物の阻害作用が、化合物が管腔の内容物の簡単な洗浄によって激減された後、基線(即ち、阻害剤を伴わないナトリウム輸送)に復帰しない場合、それ自体を顕在化する。
本開示の治療法で使用される化合物が、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、及び/又は好ましくは持続性阻害効果を示すために、腸中の延長されたその滞留時間中に、これらの化合物が、上部消化管中において優先的な加水分解性状態を持続することも更に望ましい。このような態様において、本開示の化合物は、酵素的代謝に対して耐性である。例えば、投与された化合物は、好ましくは、腸粘膜中のP450酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS−トランスフェラーゼ、等、並びに一般的に当技術において既知の、胃(胃リパーゼ、及びペプシン)、膵臓(例えば、トリプシン、膵臓トリグリセリドリパーゼ、ホスホリパーゼA2、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ、及びアルファ−アミラーゼ)、及び刷子縁酵素(例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ、及びプロテアーゼ)の活性に対して耐性である。
本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中で詳述されたNHE阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤(例えば、流体吸収性ポリマーを含む)との組合せのいずれかで、それを必要とする患者に投与された場合、患者の毎日のナトリウムの糞便排出量を、少なくとも約20、約30mmol、約40mmol、約50mmol、約60mmol、約70mmol、約80mmol、約90mmol、約100mmol、約125mmol、約150mmol又はそれより多く増加するために作用することができることも更に注目されることであり、増加は、例えば約20から約150mmol/日まで、又は約25から約100mmol/日まで、或いは約30から約60mmol/日までの範囲内である。
本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中で詳述されたNHE阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤(例えば、流体吸収性ポリマーを含む)との組合せのいずれかで、それを必要とする患者に、糞便の水含有率の少なくとも10%の増加をもたらす投与量で投与された場合、NHE−3に対するIC50より少ない、更に具体的には約10×(10倍)IC50より少ない、そして更になお具体的には、約100×(100倍)IC50より少ないCmaxを有することも更に注目されることである。
A.組成物及び方法
1.体液貯留及び/又は塩過負荷疾患
消化管の体液貯留及び/又は塩過負荷に関係する各種の疾患(例えば、高血圧、心不全(特に、鬱血性心不全)、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患及び/又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト誘発性体液貯留)の治療のための本開示により使用することができる医薬組成物又は製剤は、一般的に、本開示の実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物、並びに本明細書中で以下に更に詳述される各種の他の所望による成分(例えば、医薬的に受容可能な賦形剤、等)を含んでなる。本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは他の有用な化合物(更に本明細書中の他の場所で更に詳述されるように)の投与又は使用を含む治療プロトコル又は投与計画の一部として投与することができる。幾つかの特別な態様において、NHE阻害性化合物は、化合物を含んでなるいずれもの医薬組成物を含み、流体吸収性ポリマーと共に投与される(以下に更に完全に記載されるように)。
消化管疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含む各種の消化管疾患の治療のための本開示によって使用することができる医薬組成物或いは製剤は、本開示の実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物、並びに本明細書中で以下に更に詳述されるような各種の他の所望による成分(例えば、医薬的に受容可能な賦形剤、等)を含んでなる。本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは他の有益な化合物(本明細書中の他の場所で更に詳述されるような)の投与又は使用を含む治療プロトコル又は投与計画の一部として投与することができる。幾つかの特別な態様において、NHE阻害性化合物は、化合物を含んでなるいずれもの医薬組成物を含み、流体吸収性ポリマー(以下に更に完全に記載されるような)と共に投与される。
II型糖尿病(T2DM)、代謝症候群、及び/又はこのような疾患に関係する症候の治療又は軽減を含む各種の代謝疾患の治療のために本開示によって使用することができる医薬組成物又は製剤は、一般的に、本開示の実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物、並びに本明細書中で以下に更に詳述される各種の他の所望による成分(例えば、医薬的に受容可能な賦形剤、等)を含んでなる。本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは他の有益な化合物(更に本明細書中の他の場所で更に詳述されるように)の投与又は使用を含む治療プロトコル又は投与計画の一部として投与することができる。
1.体液貯留及び/又は塩過負荷疾患
先に注目したように、本明細書中に記載される化合物は、単独で、又は他の薬剤と組合せて使用することができる。例えば、化合物は、利尿剤(即ち、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、浸透圧利尿剤)、強心配糖体、ACE阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト剤又は化合物或いは以下に更に完全に記載されるような流体吸収性ポリマーと一緒に投与することができる。薬剤は、本明細書中に記載される化合物に共有的に結合することができるか、或いはこれは、組わせ療法において本明細書中に記載される化合物と一緒に、又は連続して投与される別個の薬剤であることができる。
先に注目したように、本明細書中に記載される化合物は、単独で、又は他の薬剤と組合せて使用することができる。例えば、化合物は、鎮痛性ペプチド又は化合物と一緒に投与することができる。鎮痛性ペプチド又は化合物は、本明細書痛に記載される化合物に共有的に接続することができるか、或いはこれは、組合せ療法における本明細書中に記載される化合物と一緒に、又は連続して投与される別個の薬剤であることができる。
その中に記載されるNHE阻害性化合物は、流体吸収性ポリマー(“FAP”)との組合せでそれを必要とする患者に投与することができる。本開示の態様によって投与するために有用な腸液吸収性ポリマーは、ナトリウム輸送阻害剤の作用から得られる腸液を吸収するために、非吸収性NHE阻害性化合物(例えば、NHE−3阻害剤)と組合せて経口的に投与することができる。このようなポリマーは、大腸内で膨潤し、そして流体と結合して、患者にとって容認可能である便に対する稠度を与える。本明細書中に記載される流体吸収性ポリマーは、更に膨張性薬剤としても知られる下剤特性を持つポリマーから選択することができる(即ち、便中にある程度の腸液を保持し、そして便中の高い程度の水和を与え、そして通過を容易にするポリマー)。流体吸収性ポリマーは、更に所望により、抗下痢機能を持つ医薬的ポリマー、即ち、水便及び潜在的な失禁を回避するために、便にある程度の稠度を維持する薬剤から選択することができる。
本明細書中で使用する場合、本明細書中に開示される化合物の“有効な量”(又は“医薬的に有効な量”)が、治療の非存在と比較して、化合物で治療される症状の有益な臨床的結果をもたらす量であることは注目されることである。投与される化合物又は複数の化合物の量は、疾病又は症状の程度、重篤度、及び種類、所望される治療剤の量、並びに医薬製剤の放出特性に依存するものである。これは、更に患者の健康状態、大きさ、体重、年齢、性別及び薬物に対する許容性に依存するものである。典型的には、化合物は、所望の治療効果を達成するために十分な時間投与される。
本明細書中に記載される流体吸収性ポリマーを伴う、又は伴わない本開示の実質的に不透過性の又は実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害性化合物は、いずれもの適した経路によって投与することができる。化合物は、好ましくはカプセル、懸濁液、錠剤、丸薬、糖衣錠、液体、ゲル、シロップ、スラリー、等中で経口的に投与(例えば、食事性)される。組成物をカプセル化するための方法(例えば、硬質ゼラチン又はシクロデキストランの被覆中に)は、当技術において既知である(Baker,et al.,“Controlled Release of Biological Active Agents”, John Wiley and Sons,1986)。化合物は、医薬組成物の一部として医薬的に受容可能な担体と組合せて患者に投与することができる。医薬組成物の処方は、選択される投与の経路によって変化するものである。適した医薬的担体は、化合物と相互作用しない不活性な成分を含有することができる。担体は、生体適合性、即ち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、そして投与部位における他の所望しない反応を欠いている。医薬的に受容可能な担体の例は、例えば、生理食塩水、商業的に入手可能な不活性のゲル、又はアルブミンで補充された液体、メチルセルロース或いはコラーゲン基質を含む。標準的な医薬的処方技術、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.中に記載されているようなものを使用することができる。
NHEタンパク質は、その組織発現パターン、膜の局在化、及び機能的役割りにおいてかなりの多様性を示す。(例えば、The sodium−hydrogen exchanger−From molecule To Its Role In Disease,Karmazyn,M.,Avkiran,M.,and Fliegel,L.,eds.,Kluwer Academics(2003)を参照されたい)。
以下の反応スキームI−IVは、本発明の化合物、即ち以下の式(I):
中間体A1
2(R),3(S)−5,7−ジクロロ−1H−インデン−2,3−オキシド
Chiba,Shunsuke;Xu,Yan−Jun;Wang,Yi−Feng;J.Am.Chem.Soc.2009,131,(36),12886−12887。
(R)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピロリジン
(R)−1−((1R,2R)−4,6−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
(1R,2R)−4,6−ジクロロ−1−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
(1R,2R)−1−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
(1R,2R)−1−((R)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピロリジン−1−イル)−6−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
2−(2−(2−(4−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチルカルバミン酸tert−ブチル
2−(2−(2−(2−(4−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバミン酸tert−ブチル
フェノール−3 2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(2−(2−(4−ヒドロキシフェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド
N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
(R)−1−((1S,2S)−1−(4−(N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)スルファモイル)フェノキシ)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(S,S)−N,N’−(10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコサン−1,26−ジイル)ビス(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)
(S,S)−N,N’−(2,2’−(2,2’−(2,2’−(1,4−フェニレンビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)
(S,S,R)−N,N’−(10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコサン−1,26−ジイル)ビス(4−((1S,2S)−2−((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)
(S,S,R)−N,N’−(10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコサン−1,26−ジイル)ビス(4−((1S,2S)−6−クロロ−4−フルオロ−2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド)
(2R,3R)−N1,N4−ビス(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)−2,3−ジヒドロスクシンアミド
N1,N4−ビス(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−2−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)テレフタルアミド
2,2−ジメチル−N1,N3−ビス(2−(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−2−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)マロンアミド
N1,N4−ビス(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)スクシンアミド
2,2’−オキシビス(N−(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド)
4−アミノ−4−(13−オキソ−1−(4−((1S,2S)−2−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)−3,6,9−トリオキサ−12−アザペンタデカン−15−イル)−N1,N7−ビス(2−(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−2−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ヘプタンジアミド
4−アミノ−N1,N7−ビス(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチルヘプタンジアミド
1−(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)−13−(3−(2−(2−(2−(4−((1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)−3−オキソプロピル)−13−メチル−10,15−ジオキソ−3,6−ジオキサ−9,14−ジアザオクタデカン−18−酸
1−{2−[2−(2−{[(3−{[(1S,2S)−2−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}フェニル)カルバモイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エチル}−3−{4−[({2−[2−(2−{[(3−{[(1S,2S)−2−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}フェニル)カルバモイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素
以下の実施例を、表2に規定した方法を使用して調製した。
実施例39
NHE−3活性の細胞ベースアッセイ
ラット又はヒトNHE−3仲介のNa+依存性H+逆輸送を、本来、Paradiso(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.(1984)81(23):7436−7440)によって報告されているpH感受性染色法の改変を使用して測定した。オポッサムの腎臓(OK)細胞を、ATCCから得て、そしてその説明書によって増殖した。ラットのNHE−3遺伝子(GenBank M85300)又はヒトのNHE−3遺伝子(GenBank NM_004174.1)を、電気泳動によりOK細胞に導入し、そして細胞を96ウェルプレートに播種し、そして一晩増殖した。培地をウェルから吸引し、細胞をNaCl−HEPES緩衝液(100mMのNaCl、50mMのHEPES、10mMのグルコース、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、pH7.4)で2回洗浄し、次いで5μMの、3,3’−(3’,6’−ビス(アセトキシメトキシ)−5−((アセトキシメトキシ)カルボニル)−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−2’,7’−ジイル)ジプロパン酸ビス(アセトキシメチル)(BCECF−AM)を含有する、NH4Cl−HEPES緩衝液(20mMのNH4Cl、80mMのNaCl、50mMのHEPES、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、pH7.4)と共に室温で30分間インキュベートした。細胞を、アンモニウムを含まず、Na+を含まないHEPES(100mMのコリン、50mMのHEPES、10mMのグルコース、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、pH7.4)で2回洗浄し、そして同じ緩衝液中で10分間室温でインキュベートして、細胞内pHを低下させた。中性の細胞内pHのNHE−3仲介の回復は、0.4μMのエチルイソプロピルアミロライド(EIPA、NHE−3を阻害しないNHE−1活性の選択的アンタゴニスト)及び0−30μMの試験化合物を含有するNa−HEPES緩衝液の添加によって開始し、そしてpH非感受性のBCECF蛍光(λex439nm、λem538nm)に対して正規化したBCECF蛍光(λex505nm、λem538nm)のpH感受性の変化をモニターした。初期速度を二つ又はそれより多い反復の平均としてプロットし、そしてpIC50をGraphPad Prismを使用して推定した。
腸のナトリウム吸収の阻害
尿のナトリウム濃度及び糞便の形態を、腸管腔からのナトリウムの吸収を阻害する選択された実施例の化合物の能力を評価するために測定した。生後8週間のSprague−Dawleyラットを、Charles River Laboratories(Hollister,CA)から購入し、ケージ当たり2匹を収容し、そして研究開始の前少なくとも3日間馴化した。ラットに、Harlan Teklad Global 2018齧歯類咀嚼錠(Indianapolis,IN)及び水を研究を通して自由に給餌し、そして午前6時から午後6時までの標準的な明/暗サイクルを維持した。研究の当日、午後4時から5時に間に、ラットのグループ(n=6)に、経口強制飼養により、示された量の試験化合物又は、10mL/kgの量のベヒクル(水)を投与した。投与量の投与後、ラットを個々の代謝ケージに入れ、ここで、ラットは、更に食事の形態の同じ咀嚼錠を給餌され、そして自由に水を与えられた。投与後16時間目に、尿の試料を収集し、そして糞便の形態を二つの独立の観察によって評価した。糞便の形態を、ケージの収集漏斗における最も湿った観察に対する糞便の水の増加に関係する通常の尺度によって採点した(1、正常なペレット;2、水分のために収集漏斗の側面に付着したペレット;3、正常なペレット形状の喪失;4、染み模様を伴う完全な形状の喪失;5、明白な液体の糞便の流れ)。ラットの糞便形態の採点(FFS)を、グループ(n=6)内の全てのラットに対する両方の観察採点の平均によって決定した。全ての研究において、ベヒクルグループの平均は1であった。これらの平均値を表4に報告している。尿の試料に対して、量を重量測定で決定し、そして3,600×gで遠心した。上清を脱イオンしたMilli−Q水で100倍に希釈し、次いで0.2μmのGHP Pall AcroPrep濾過プレート(Pall Life Sciences,Ann Arbor,MI)を通して濾過してから、イオンクロマトグラフィーによって分析した。10マイクロリットルのそれぞれの濾過された抽出物を、Dionex ICS−3000イオンクロマトグラフ装置(Dionex,Sunnyvale,CA)に注入した。カチオンを、IonPacのCS12Aの内径2 mm×250 mm、8μmの粒子サイズのカチオン交換カラム(Dionex)に対する溶出剤として25mMのメタンスルホン酸を使用する均一濃度法によって分離した。ナトリウムを、Li+、Na+、NH4 +、K+、Mg2+、及びCa2+を含有するカチオン標準混合物(Dionex)から調製した標準物質を使用して定量した。16時間中に各グループから排尿されたナトリウムの平均質量が決定され、ベヒクルグループは通常概略12mgのナトリウムを排尿した。試験グループのラットに対する尿中のNa(uNa)を、ベヒクル平均のパーセントとして表示し、そして平均を、Dunnettの事後検定と組合せた一元配置分散分析を使用することによってベヒクルグループのそれと比較した。
血漿のPK
Sprague−Dawleyラット(n=3)に、試験化合物を経口強制飼養によって投与した。血液試料を0.5、1、2及び4時間目に、後眼窩放血によって収集し、そして抗凝結剤としてK2EDTAを使用して血漿に加工した。血漿の試料を、内部標準を含有するアセトニトリルで処理し、そして沈殿したタンパク質を遠心によって除去した。上清をLC−MS/MSによって分析し、そして化合物濃度を、血漿中で調製された標準補正曲線からの内挿によって決定した。品質制御試料の正確な回収は確認されて、それぞれの分析実行は受容された。表5は、実施例化合物の薬物動力学的鑑定からのデータを例示し、これらに対して薬物動力学的パラメーターが決定された。一匹又はそれより多いラットが定量的限界より下の試験化合物レベルを持つ試料を有する研究から、Cmax及びAUC(n=3の平均として報告)は、上限を示すために、“<X”として報告することができる。
糞便の回収
3匹のオスのSprague−Dawleyラットに、1mg/kgの試験化合物を経口強制飼養によって投与した。糞便を、投与後0−48又は0−72時間に研究動物から収集し、凍結乾燥によって乾燥し、そしてホモジナイズした。それぞれ40−60mgの反復アリコートを7:1のアセトニトリル:水による抽出/タンパク質沈殿にかけ、そして遠心した。上清を、50:50のアセトニトリル:水中に1:10で希釈してから、LC−MS/MSによって分析した。ブランクの糞便基質で調製された標準補正曲線からの内挿によって決定された化合物濃度を、全部の収集された糞便物質を考慮することによって、回収された投与物質のパーセントに変換した。それぞれのラットに対する回収パーセントを、反復した試料からの計算の平均として報告した。全体的な回収パーセント(糞便回収[%])を、3匹のラットからの平均回収パーセントとして報告した。正確な品質制御試料の回収は、それぞれの実行において確認され、そして抽出効率は、定期的に検証された。表6は、選択された実施例化合物に対する糞便回収データを例示する。
Claims (18)
- 以下の式(I):
[式中:
(a)nは、整数の2であり;
(b)コアは、二つ又はそれより多いNHE阻害性小分子部分に対する接続のための二つ又はそれより多い部位をその上に有するコア部分であり、コアは以下:
(c)Lは、コア部分を二つ又はそれより多いNHE阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーであり、Lは、ポリエチレングリコールリンカーであり、;そして
(d)NHEは、以下の式(XI):
{式中:
Bは、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され;
それぞれのR5は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいC1−4アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1−4チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−NR7R8、−NR7C(=O)R8、−NR7C(=O)OR8、−NR7C(=O)NR8R9、−NR7SO2R8、−NR7S(O)2NR8R9、−C(=O)OR7、−C(=O)R7、−C(=O)NR7R8、−S(O)1−2R7、及び−SO2NR7R8からなる群から独立に選択され、ここにおいて、少なくとも一つのR5は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいC1−4アルコキシ、所望により置換されていてもよいC1−4チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、又はニトロではなく、且つ、R7、R8、及びR9は、水素、C1−4アルキル、又はNHE阻害性小分子部分をLに連結する結合からなる群から独立に選択され、但し、R7、R8、及びR9の少なくとも一つは、NHE阻害性小分子部分をLに連結する結合であることを条件とし;
R3及びR4は、水素、所望により置換されていてもよいC1−4アルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか;又は、R3及びR4は、それにこれらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい4−8員のヘテロシクリルを形成し;そして
それぞれのR1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキル及び所望により置換されていてもよいC1−6アルコキシからなる群から独立に選択される}の構造を有するNHE阻害性小分子部分である]
の構造を有する化合物、或いはこれらの立体異性体、又は医薬的に受容可能な塩。 - 前記NHE阻害性小分子部分が、以下の式(XII):
[式中:
それぞれのR3及びR4は、水素及び所望により置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はR3及びR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい4−8員のヘテロシクリルを形成し;
それぞれのR1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;そして
R5は、−SO2−NR7−及び−NHC(=O)NH−からなる群から選択され、ここにおいて、R7は、水素又はC1−4アルキルである]
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - R3及びR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクリルを形成する、請求項2に記載の化合物。
- 前記所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクリルが、ピロリジニル又はピペリジニルである、請求項3に記載の化合物。
- R3及びR4が、独立にC1−4アルキルである、請求項2−4のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのR1が、独立に、水素又はハロゲンである、請求項2−5のいずれか1項に記載の化合物。
-
- 請求項1−7のいずれか1項に記載の化合物、或いはこれらの立体異性体、又は医薬的に受容可能な塩、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- ナトリウム及び水素イオンのNHE仲介の逆輸送を阻害するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患、高血圧、浮腫、消化管疾患、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、心不全、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト誘発の体液貯留からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、過敏性腸症候群である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記消化管疾患が、嚢胞性線維症の患者において発生する慢性の便秘である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 消化管疾患に関係する疼痛を治療又は軽減するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 消化管疾患に関係する内臓の過敏性を治療又は軽減するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 消化管の炎症を治療又は軽減するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、慢性腎疾患である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、末期腎疾患である、請求項11に記載の医薬組成物。
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