JP2015527355A5 - - Google Patents

Claims (23)

1. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   （ａ）ｎは、２又はそれより多い整数であり；
   （ｂ）コアは、二つ又はそれより多いＮＨＥ阻害性小分子部分に対する接続のための二つ又はそれより多い部位をその上に有するコア部分であり；
   （ｃ）Ｌは、コア部分を二つ又はそれより多いＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーであり；そして
   （ｄ）ＮＨＥは、以下の式（ＸＩ）：
   

   

   ｛式中：
   Ｂは、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
   それぞれのＲ_５は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_１−４チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_８、−ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ_７、及び−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８からなる群から独立に選択され、ここにおいて、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、水素、Ｃ_１−４アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子部分をＬに連結する結合からなる群から独立に選択され、但し、少なくとも一つは、ＮＨＥ阻害性小分子部分をＬに連結する結合であることを条件とし；
   Ｒ_３及びＲ_４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか；又は
   Ｒ_３及びＲ_４は、それにこれらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい４−８員のヘテロシクリルを形成し；そして
   それぞれのＲ_１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び所望により置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立に選択される｝の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分である］
   の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
2. ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
4. Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 前記コアが、以下の構造：
   

   

   ［式中：
   Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｃ_１−６アルキレン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、及び−ＮＨＳＯ_２−からなる群から選択され；
   Ｙは、結合、所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキレン、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、−（ＣＨ_２）_１−６Ｏ（ＣＨ_２）_１−６−及び−（ＣＨ_２）_１−６ＮＹ_１（ＣＨ_２）_１−６−からなる群から選択され；そして
   Ｙ_１は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
   を有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 前記コアが、以下：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下の式（ＸＩＩ）：
   

   

   ［式中：
   それぞれのＲ_３及びＲ_４は、水素及び所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい４−８員のヘテロシクリルを形成し；
   それぞれのＲ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；そして
   Ｒ_５は、−ＳＯ_２−ＮＲ_７−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ_７は、水素又はＣ_１−４アルキルである］
   の構造を有する、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_３及びＲ_４が、これらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロシクリルを形成する、請求項７に記載の化合物。
9. 前記所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロシクリルが、ピロリジニル又はピペリジニルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_３及びＲ_４が、独立にＣ_１−４アルキルである、請求項７−９のいずれか１項に記載の化合物。
11. それぞれのＲ_１が、独立に、水素又はハロゲンである、請求項７−１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物、或いは立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はこれらのプロドラッグ、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
14. ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物。
15. 体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患、高血圧、浮腫、消化管疾患、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物。
16. 体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、心不全、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発の体液貯留からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
17. 前記疾患が、過敏性腸症候群である、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
18. 前記消化管疾患が、嚢胞性線維症の患者において発生する慢性の便秘である、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
19. 消化管疾患に関係する疼痛を治療又は軽減するための、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
20. 消化管疾患に関係する内臓の過敏性を治療又は軽減するための、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
21. 消化管の炎症を治療又は軽減するための、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
22. 前記体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、慢性腎疾患である、請求項１６に記載の化合物又は医薬組成物。
23. 前記体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、末期腎疾患である、請求項１６に記載の化合物又は医薬組成物。