JP2015526459A5

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Publication number: JP2015526459A5
Application number: JP2015527966A
Authority: JP
Filing date: 2013-08-20
Publication date: 2016-10-06
Anticipated expiration: 2033-08-20

Claims

以下の式（Ｉ）：

［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：

{式中：
それぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ_７（ＣＯ）Ｒ_８、−（ＣＯ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＳＯ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＯＲ_７、−ＳＲ_７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７（ＣＯ）ＯＲ_８、及び−ＮＲ_７ＳＯ_２ＮＲ_８からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ_６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ_１−Ｃ_７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｂ）：

{式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ_１）、Ｎ及びＮ（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択され；
Ｘ_１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、−ＮＸ_ａＸ_ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＸ_ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ_ｃ−Ｘ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸ_ｃ−Ｘ_ａ、−ＮＸ_ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_ａ、−ＮＸ_ｃ−ＳＯ_２−Ｘ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_ａ及び−ＯＸ_ａからなる群から選択され、
それぞれのＸ_ａ及びＸ_ｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ_１である場合、−ＮＺ_ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ_ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ_ａ−、−ＮＺ_ａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、ＸがＮ又はＮ（Ｃ_１−６アルキル）である場合、−ＮＺ_ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ_ａ−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＸ_ｃ及びＺ_ａは、水素及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
以下の式（ＩＩ）：

［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：

{式中：
それぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ_７（ＣＯ）Ｒ_８、−（ＣＯ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＳＯ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＯＲ_７、−ＳＲ_７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７（ＣＯ）ＯＲ_８、及び−ＮＲ_７ＳＯ_２ＮＲ_８からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ_６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ_１−Ｃ_７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｃ）：

{式中：
Ｗは、Ｃ _４− Ｃ _１２アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ _１−３アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺ_ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ_ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ_ａ−、−ＮＺ_ａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
それぞれのＺ_ａは、水素及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する、化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：

の構造を有し、式中、
それぞれのＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ_７（ＣＯ）Ｒ_８、−（ＣＯ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＳＯ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＯＲ_７、−ＳＲ_７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７（ＣＯ）ＯＲ_８、及び−ＮＲ_７ＳＯ_２ＮＲ_８から独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：

の構造の一つを有する、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
Ｘが、Ｃ（Ｘ _１）である、請求項１および３−６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
Ｘが、Ｎである、請求項１および３−６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
以下から選択される、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩：
請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
前記組成物が、更に、利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
慢性腎疾患、末期腎疾患、及び肝疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
過敏性腸症候群を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
慢性腎疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
前記方法が、医薬的に有効な量の前記化合物又は組成物を、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤と組合せて投与することを含んでなる、請求項１３−１５のいずれか１項に記載の方法。
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物が、鎮痛性ペプチド又は鎮痛剤である、請求項１６に記載の方法。
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物が、膨張性下剤（例えば、サイリウム外被（メタムシル））、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤（例えば、ドクセート、コレース、Ｄｉｏｃｔｏ）、水和又は浸透圧剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これはエプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、及び高浸透圧剤（例えば、グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
前記医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤が、単一の医薬製剤の一部として或いは個々の医薬製剤として投与される、請求項１７−１８のいずれか１項に記載の方法。