RU2015107018A - Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта - Google Patents

Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта Download PDF

Info

Publication number
RU2015107018A
RU2015107018A RU2015107018A RU2015107018A RU2015107018A RU 2015107018 A RU2015107018 A RU 2015107018A RU 2015107018 A RU2015107018 A RU 2015107018A RU 2015107018 A RU2015107018 A RU 2015107018A RU 2015107018 A RU2015107018 A RU 2015107018A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paragraphs
compound
pharmaceutical composition
disease
nhe
Prior art date
Application number
RU2015107018A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2684097C2 (ru
Inventor
Ной БЭЛЛ
Кристофер Каррерас
Доминик ШАРМО
Тао ЧЭНЬ
Майкл ЛИДБЕТТЕР
Джеффри ДЖЕЙКОБС
Джейсон ЛЬЮИС
Original Assignee
Эрделикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эрделикс Инк. filed Critical Эрделикс Инк.
Publication of RU2015107018A publication Critical patent/RU2015107018A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2684097C2 publication Critical patent/RU2684097C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Соединение, имеющее структуру формулы (I):или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,где:(а) NHE (Na+/Н+-обменник) представляет собой NHE-ингибирующую низкомолекулярную группировку, имеющую следующую структуру формулы (А):где:каждый R, R, R, Rи Rнезависимо выбран из Н, галогена, -NR(CO)R, -(CO)NRR, -SO-NRR, -NRSOR, -NRR, -OR, -SR, -O(CO)NRR, -NR(CO)ORи -NRSONR, где Rи Rнезависимо выбраны из H, Cалкила, -Cалкил-ОН или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L, при условии, что по меньшей мере один из них представляет собой связь, присоединяющую NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L;Rвыбран из Н, С-Салкила или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L;Rотсутствует или выбран из Н и С-Салкила; иAr1 и Ar2 независимо представляют собой ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо;(б) Core представляет собой коровую группировку, имеющую следующую структуру формулы (В):где:X выбран из C(X), N и группы N(Салкил);Xвыбран из водорода, возможно замещенного алкила, -NXX, -NO, -NX-C(=O)-NX-X, -C(=O)NX-X, -NX-C(=O)-X, -NX-SO-X, -С(=O)-Xи -OX,каждый Xи Xнезависимо выбран из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного циклоалкилалкила, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного аралкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероарилалкила;Y представляет собой Салкилен;Z выбран из -NZ-C(=O)-NZ-, -C(=O)NZ-, -NZ-C(=O)- и гетероарила, где X представляет собой CX;Z выбран из -NZ-C(=O)-NZ-, -NZ-C(=O)- и гетероарила, где X представляет собой N или N(Cалкил); икаждый Хи Zнезависимо выбран из водорода и Cалкила; и(в) L представляет собой связь или линкер, соединяющие коровую группировку с NHE-ингибирующими низкомолекулярными группировками.2. Соединение по п. 1, где NHE-ингибирующая

Claims (103)

1. Соединение, имеющее структуру формулы (I):
Figure 00000001
или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где:
(а) NHE (Na+/Н+-обменник) представляет собой NHE-ингибирующую низкомолекулярную группировку, имеющую следующую структуру формулы (А):
Figure 00000002
где:
каждый R1, R2, R3, R5 и R9 независимо выбран из Н, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L, при условии, что по меньшей мере один из них представляет собой связь, присоединяющую NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L;
R4 выбран из Н, С1-С7алкила или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L;
R6 отсутствует или выбран из Н и С1-С7алкила; и
Ar1 и Ar2 независимо представляют собой ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо;
(б) Core представляет собой коровую группировку, имеющую следующую структуру формулы (В):
Figure 00000003
где:
X выбран из C(X1), N и группы N(С1-6алкил);
X1 выбран из водорода, возможно замещенного алкила, -NXaXb, -NO2, -NXc-C(=O)-NXc-Xa, -C(=O)NXc-Xa, -NXc-C(=O)-Xa, -NXc-SO2-Xa, -С(=O)-Xa и -OXa,
каждый Xa и Xb независимо выбран из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного циклоалкилалкила, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного аралкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероарилалкила;
Y представляет собой С1-6алкилен;
Z выбран из -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- и гетероарила, где X представляет собой CX1;
Z выбран из -NZa-C(=O)-NZa-, -NZa-C(=O)- и гетероарила, где X представляет собой N или N(C1-6алкил); и
каждый Хс и Za независимо выбран из водорода и C1-6алкила; и
(в) L представляет собой связь или линкер, соединяющие коровую группировку с NHE-ингибирующими низкомолекулярными группировками.
2. Соединение по п. 1, где NHE-ингибирующая низкомолекулярная группировка имеет следующую структуру:
Figure 00000004
,
где:
каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из Н, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L, при условии, что по меньшей мере один из них представляет собой связь, присоединяющую NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L.
3. Соединение по п. 2, где NHE-ингибирующая низкомолекулярная группировка имеет одну из следующих структур:
Figure 00000005
или
Figure 00000006
.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой полиалкиленгликолевый линкер.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой полиэтиленгликолевый линкер.
6. Соединение по любому из пп. 1-3, где X представляет собой C(X1).
7. Соединение по п. 6, где каждый Хс представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-3, где X представляет собой N.
9. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый Za представляет собой водород.
10. Соединение, имеющее структуру формулы (II):
Figure 00000007
или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где:
(a) NHE представляет собой NHE-ингибирующую низкомолекулярную группировку, имеющую структуру формулы (А):
Figure 00000008
где:
каждый R1, R2, R3, R5 и R9 независимо выбран из Н, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L, при условии, что по меньшей мере один из них представляет собой связь, присоединяющую NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L;
R4 выбран из Н, С1-С7алкила или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L;
R6 отсутствует или выбран из Н и С1-С7алкила; и
Ar1 и Ar2 независимо представляют собой ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо;
(б) Core представляет собой коровую группировку, имеющую следующую структуру формулы (С):
Figure 00000009
где:
W выбран из алкилена, полиалкиленгликоля, -C(=O)-NH-(алкилен)-NH-С(=O)-, -С(=O)-NH-(полиалкиленгликоль)-NH-С(=O)-, -С(=O)-(алкилен)-С(=O)-, -С(=O)-(полиалкиленгликоль)-С(=O)- и циклоалкила,
X представляет собой N;
Y представляет собой С1-6алкилен;
Z выбран из -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- и гетероарила;
каждый Za независимо выбран из водорода и С1-6алкила; и
(в) L представляет собой связь или линкер, соединяющие коровую группировку с NHE-ингибирующими низкомолекулярными группировками.
11. Соединение по п. 10, где NHE-ингибирующая низкомолекулярная группировка имеет следующую структуру:
Figure 00000010
,
где:
каждый R1, R2 и R3 независимо выбран из Н, галогена, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8 и -NR7SO2NR8, где R7 и R8 независимо выбраны из H, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L, при условии, что по меньшей мере один из них представляет собой связь, присоединяющую NHE-ингибирующую небольшую молекулу к L.
12. Соединение по п. 11, где NHE-ингибирующая низкомолекулярная группировка имеет одну из следующих структур:
Figure 00000011
или
Figure 00000012
.
13. Соединение по любому из пп. 10-12, где L представляет собой полиалкиленгликолевый линкер.
14. Соединение по любому из пп. 10-12, где L представляет собой полиэтиленгликолевый линкер.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-14 или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, дополнительно содержащая полимер, абсорбирующий жидкость.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, доставляется непосредственно в толстую кишку.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 15 г изотонической жидкости на г полимера под статическим давлением примерно 5 кПа.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 15 г изотонической жидкости на г полимера под статическим давлением примерно 10 кПа.
20. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 10 г/г.
21. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 15 г/г.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой суперабсорбент.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой перекрестно-сшитый, частично нейтрализованный полиэлектролитный гидрогель.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой перекрестно-сшитый полиакрилат.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой полиэлектролит.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой карбофил кальция.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, получен эмульсионным способом с высоким содержанием дисперсной фазы.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой пену.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, получен водной свободнорадикальной полимеризацией акриламида или его производного, сшивающего агента и свободнорадикальной инициирующей редокс-системы в воде.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой гидрогель.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой N-алкилакриламид.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой сверхпористый гель.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, является природным.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, выбран из группы, состоящей из ксантана, гуара, велана, гемицеллюлоз, алкил-целлюлозы, гидроалкил-целлюлозы, карбоксиалкил-целлюлозы, каррагинана, декстрана, гиалуроновой кислоты и агарозы.
35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой псиллиум.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой полисахарид, включающий ксилозу и арабинозу.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой полисахарид, включающий ксилозу и арабинозу, где отношение ксилозы к арабинозе составляет по меньшей мере примерно 3:1 по массе.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение, выбранные из группы, состоящей из диуретика, сердечного гликозида, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагониста рецептора ангиотензина-2, антагониста альдостерона, ингибитора синтазы альдостерона, ингибитора ренина, блокатора кальциевых каналов, бета-блокатора, альфа-блокатора, центрального альфа-агониста, вазодилататора, антикоагулянта, антитромбоцитарного агента, агента, понижающего уровень липидов, и агониста гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где диуретик выбран из группы, состоящей из петлевого диуретика, бензотиадиазидного диуретика, калийсберегающего диуретика и осмотического диуретика.
41. Фармацевтическая композиция по п. 38, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение, выбранные из группы, состоящей из анальгетического пептида или агента.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение, выбранные из группы, состоящей из слабительного средства, выбранного из агента, создающего объем (например, оболочки семян подорожника (метамуцила), метилцеллюлозы (цитруцела), поликарбофила, клетчатки, яблок, средств, размягчающих стул/поверхностно-активного вещества (например, докузата, Colace, Diocto), гидратирующего или осмотического агента (например, гидрофосфата натрия, цитрата магния, гидроксида магния (магнезии), сульфата магния (представляющего собой соль Эпсома), дигидрофосфата натрия, бифосфата натрия), гиперосмотического агента (например, глицериновых суппозиториев, сорбита, лактулозы и полиэтиленгликоля (PEG)).
43. Способ ингибирования NHE-опосредованного антипорта ионов натрия и водорода, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
44. Способ лечения расстройства, ассоциированного с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
45. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из сердечной недостаточности, хронического заболевания почек, поздней стадии заболевания почек, заболевания печени и задержки жидкости, вызванной агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
46. Способ по п. 45, где сердечная недостаточность представляет собой застойную сердечную недостаточность.
47. Способ лечения гипертензии, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
48. Способ по любому из пп. 44-47, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения для увеличения суточной экскреции натрия и/или жидкости с фекалиями млекопитающего.
49. Способ по любому из пп. 44-47, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения для увеличения суточной экскреции натрия на по меньшей мере примерно 30 ммоль и/или жидкости на по меньшей мере примерно 200 мл с фекалиями млекопитающего.
50. Способ по любому из пп. 44-47, где суточная экскреция натрия и/или жидкости с фекалиями млекопитающего увеличивается при отсутствии введения другого типа катиона в стехиометрическом или близком к стехиометрическому отношении через ионообменный процесс.
51. Способ по любому из пп. 44-47, дополнительно включающий введение млекопитающему полимера, абсорбирующего жидкость, для абсорбции фекальной жидкости, получаемой в результате применения соединения, которое является по существу активным в желудочно-кишечном тракте для ингибирования NHE-опосредованного антипорта ионов натрия и ионов водорода в нем.
52. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения гипертензии.
53. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения гипертензии, асоциированной с приемом соли в пище.
54. Способ по любому из пп. 44-47, где введение соединения или композиции обеспечивает млекопитающему возможность приема более аппетитной пищи.
55. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения гиперволемии.
56. Способ по п. 55, где гиперволемия ассоциирована с застойной сердечной недостаточностью.
57. Способ по п. 55, где гиперволемия ассоциирована с поздней стадией заболевания почек.
58. Способ по п. 55, где гиперволемия ассоциирована с терапией агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
59. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения натриевой перегрузки.
60. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для снижения междудиализного набора массы у пациентов с поздней стадией заболевания почек (ESRD).
61. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения отека.
62. Способ по п. 61, где отек вызван химиотерапией, предменструальной задержкой жидкости или преэклампсией.
63. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят перорально, посредством ректального суппозитория или клизмы.
64. Способ по любому из пп. 44-47, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтически активными соединениями или агентами.
65. Способ по п. 64, где одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов выбраны из группы, состоящей из диуретика, сердечного гликозида, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагониста рецептора ангиотензина-2, антагониста альдостерона, ингибитора синтазы альдостерона, ингибитора ренина, блокатора кальциевых каналов, бета-блокатора, альфа-блокатора, центрального альфа-агониста, вазодилататора, антикоагулянта, антитромбоцитарного агента, агента, понижающего уровень липидов, и агониста гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
66. Способ по п. 65, где диуретик выбран из группы, состоящей из петлевого диуретика, бензотиадиазидного диуретика, калийсберегающего диуретика и осмотического диуретика.
67. Способ по п. 64, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят как часть одной фармацевтической композиции.
68. Способ по п. 64, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят в виде индивидуальных фармацевтических композиций.
69. Способ по п. 68, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят последовательно.
70. Способ по п. 69, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят одновременно.
71. Способ лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
72. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой нарушение двигательной активности желудочно-кишечного тракта.
73. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой синдром раздраженной толстой кишки.
74. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой хронический запор.
75. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой идиопатический хронический запор.
76. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой хронический запор, возникающий у пациентов с муковисцидозом.
77. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой вызванный опиоидами запор.
78. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта.
79. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта выбрано из группы, состоящей из хронической псевдообструкции тонкой кишки и псевдообструкции толстой кишки.
80. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой болезнь Крона.
81. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой неспецифический язвенный колит.
82. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой заболевание, называемое воспалительным заболеванием кишечника.
83. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта ассоциировано с хроническим заболеванием почек (стадия 4 или 5).
84. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, вызванный кальциевой добавкой.
85. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, ассоциирован с применением терапевтического агента.
86. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, ассоциирован с невропатическим расстройством.
87. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, представляет собой послеоперационный запор (послеоперационную кишечную непроходимость).
88. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, является идиопатическим (функциональный запор или атонический запор).
89. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, ассоциирован с невропатическим, метаболическим или эндокринным расстройством (например, сахарным диабетом, почечной недостаточностью, гипотиреозом, гипертиреозом, гипокальциемией, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, повреждениями спинного мозга, нейрофиброматозом, вегетативной нейропатией, болезнью Шагаса, болезнью Гиршспрунга или муковисцидозом, и тому подобное).
90. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, вызван применением лекарственных средств, выбранных из анальгетиков (например опиоидов), гипотензивных средств, противосудорожных средств, антидепрессантов, спазмолитиков и антипсихотических средств.
91. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
92. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для лечения или уменьшения боли, ассоциированной с заболеванием желудочно-кишечного тракта.
93. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для лечения или уменьшения висцеральной гиперчувствительности, ассоциированной с заболеванием желудочно-кишечного тракта.
94. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для лечения или уменьшения воспаления желудочно-кишечного тракта.
95. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для сокращения времени транзита по желудочно-кишечному тракту.
96. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят перорально или посредством ректального суппозитория.
97. Способ по любому из пп. 71-91, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтически активными соединениями или агентами.
98. Способ по п. 97, где один(одно) или более дополнительных фармацевтически активных агентов или соединений представляют собой анальгетические пептид или агент.
99. Способ по п. 97, где один(одно) или более дополнительных фармацевтически активных агентов или соединений выбраны из группы, состоящей из слабительного средства, выбранного из агента, создающего объем (например, оболочки семян подорожника (метамуцила), метилцеллюлозы (цитруцела), поликарбофила, клетчатки, яблок, средств, размягчающих стул/поверхностно-активного вещества (например, докузата, Colace, Diocto), гидратирующего или осмотического агента (например, гидрофосфата натрия, цитрата магния, гидроксида магния (магнезии), сульфата магния (представляющего собой соль Эпсома), дигидрофосфата натрия, бифосфата натрия) и гиперосмотического агента (например, глицериновых суппозиториев, сорбита, лактулозы и полиэтиленгликоля (PEG)).
100. Способ по п. 97, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят как часть одной фармацевтической композиции.
101. Способ по п. 97, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят в виде индивидуальных фармацевтических композиций.
102. Способ по п. 101, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят последовательно.
103. Способ по п. 101, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят одновременно.
RU2015107018A 2012-08-21 2013-08-20 Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта RU2684097C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261691637P 2012-08-21 2012-08-21
US61/691,637 2012-08-21
PCT/GB2013/052193 WO2014029984A1 (en) 2012-08-21 2013-08-20 Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015107018A true RU2015107018A (ru) 2016-10-20
RU2684097C2 RU2684097C2 (ru) 2019-04-04

Family

ID=49036603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015107018A RU2684097C2 (ru) 2012-08-21 2013-08-20 Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20150299131A1 (ru)
EP (1) EP2887963B1 (ru)
JP (2) JP6726964B2 (ru)
KR (1) KR102138391B1 (ru)
CN (1) CN104837503B (ru)
AU (2) AU2013304813B2 (ru)
BR (1) BR112015003516A2 (ru)
CA (1) CA2880432C (ru)
ES (1) ES2644309T3 (ru)
HK (1) HK1211838A1 (ru)
MX (1) MX363056B (ru)
RU (1) RU2684097C2 (ru)
WO (1) WO2014029984A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
EP2590965B1 (en) 2010-07-07 2016-04-20 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827328B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
WO2012006473A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN104837503B (zh) 2012-08-21 2018-11-09 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法
SI2983667T1 (sl) * 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
DK3173408T3 (en) * 2014-07-25 2019-03-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PHENYLTETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUND SUBSTITUTED WITH HETEROARYL
US10531837B1 (en) * 2015-09-25 2020-01-14 Cerner Innovation, Inc. Predicting chronic kidney disease progression
CA3018589A1 (en) * 2016-03-29 2017-10-05 Colonaryconcepts Llc Formulations for treating constipation
JP7132128B2 (ja) * 2016-04-25 2022-09-06 ジェレシス，エルエルシー 便秘の治療方法
CA3049679A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
JP7292207B2 (ja) * 2017-01-09 2023-06-16 アルデリックス， インコーポレイテッド 消化管障害を処置するために有用な化合物
EA202090438A1 (ru) 2017-08-04 2020-06-15 Арделикс, Инк. Производные глицерретиновой кислоты для лечения гиперкалиемии
GB2565823A (en) * 2017-08-24 2019-02-27 Xiros Ltd Psyllium based moisture absorbent material
CN107782829A (zh) * 2017-11-01 2018-03-09 上海莱士血液制品股份有限公司 一种利用离子色谱法检测生物制品中三羟甲基氨基甲烷（Tris）的方法
CN109813897A (zh) * 2017-11-18 2019-05-28 镇江亿特生物科技发展有限公司 盐酸可乐定快速时间分辨荧光免疫层析定量检测试纸条
JP7164114B2 (ja) * 2018-01-19 2022-11-01 学校法人 名古屋電気学園 バナジウム錯体及びそれを用いた窒素固定方法
MX2021009491A (es) 2019-02-07 2021-09-08 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para tratar la hiperpotasemia.
EP4138816A4 (en) * 2020-04-24 2024-05-29 The University of Hong Kong CONTROLLED DRUG RELEASE SYSTEM OF PHOTOSENSITIVE NANOVECTORS, METHODS OF MANUFACTURE AND USE THEREOF
US20240082406A1 (en) * 2020-12-18 2024-03-14 Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co., Ltd Benzoheterocycle substituted tetrahydroisoquinoline compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19941764A1 (de) * 1999-09-02 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente
CO5271699A1 (es) * 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
WO2003048129A1 (de) * 2001-12-05 2003-06-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
WO2010078449A2 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN104837503B (zh) 2012-08-21 2018-11-09 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2684097C2 (ru) 2019-04-04
AU2013304813B2 (en) 2016-08-04
US20190062279A1 (en) 2019-02-28
KR102138391B1 (ko) 2020-07-27
WO2014029984A1 (en) 2014-02-27
CA2880432A1 (en) 2014-02-27
CA2880432C (en) 2023-03-14
MX363056B (es) 2019-03-06
JP2015526459A (ja) 2015-09-10
EP2887963A1 (en) 2015-07-01
AU2013304813A1 (en) 2015-02-05
US20150299131A1 (en) 2015-10-22
AU2016219612A1 (en) 2016-09-15
JP6726964B2 (ja) 2020-07-22
MX2015002284A (es) 2016-02-09
BR112015003516A2 (pt) 2017-07-04
ES2644309T3 (es) 2017-11-28
US10385024B2 (en) 2019-08-20
CN104837503B (zh) 2018-11-09
EP2887963B1 (en) 2017-07-19
JP2019218376A (ja) 2019-12-26
HK1211838A1 (en) 2016-06-03
KR20150073162A (ko) 2015-06-30
CN104837503A (zh) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015107018A (ru) Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта
RU2015107019A (ru) Соединения и способы для ингибирования nhe-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой и заболеваний желудочно-кишечного тракта
CA2155910C (en) Biocompatible aqueous solution for use in continuous ambulatory peritoneal dialysis
KR20180080189A (ko) 이상 염증 반응과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
RU2011123377A (ru) ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИОНИЗИРУЕМЫХ АГЕНТОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ НИЗКОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В ВОДЕ ПРИ НИЗКИХ ЗНАЧЕНИЯХ pН, И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ
JP2015526459A5 (ru)
CN101102755B (zh) 肾素抑制剂在制备预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途
JP2015528012A5 (ru)
RU2011136636A (ru) Фармацевтическая композиция для орального введения
KR20130135239A (ko) 과민성 방광 치료를 위한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제의 약학적 배합제
WO2019161307A1 (en) Sustained release formulations of bempedoic acid
RU2018140926A (ru) Способ лечения запора
US20110207764A1 (en) Cyclopolysaccharide compositions
US20120083533A1 (en) Use of amides of mono- and dicarboxylic acids in the treatment of renal diseases
CA2836655C (en) Heparin-based compositions and methods for the inhibition of metastasis
KR101811032B1 (ko) 하제 조성물
CA2797320A1 (en) Gel formulations for the topical use of 1-amino-alkylcyclohexane derivatives
WO2015016695A1 (es) Novedoso sistema farmacéutico de entrega bifásica para el tratamiento del dolor y la inflamación
CN102727481B (zh) 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物
JP2005533101A (ja) アロステリック阻害剤又はマトリックス金属タンパク質分解酵素−１３の、セレコキシブでもバルデコキシブでもないシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤との組合せ物
US20160287627A1 (en) Method for suppressing onset of gastric ulcer as adverse effect of drug, oral pharmaceutical composition for suppressing onset of gastric ulcer and method for producing the same
JP2002507566A5 (ru)
AU723487B2 (en) Biocompatible aqueous solution for use in continuous ambulatory peritoneal dialysis
WO2022051323A1 (en) Fixed dose combinations of chs-131 and a ppar agonist
JP5652963B2 (ja) 腹膜肥厚抑制剤