KR102138391B1 - 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애, 예컨대 심부전(특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환, 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발 체액 저류의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고혈압 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위장관 장애와 연관된 통증의 경감 또는 치료를 포함하는 위장관 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ＮＨＥ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING NHE-MEDIADED ANTIPORT IN THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH FLUID RETENTION OR SALT OVERLOAD AND GASTROINTESTINAL TRACT DISORDERS}
본 발명은 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 저해하는 데 위장관에서 실질적으로 활성인 화합물, 및 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애의 치료 및 위장관 장애와 연관된 통증의 감소 또는 치료를 포함하는 위장관 장애의 치료에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애
미국 심장 협회(American Heart Association)에 따르면, 5백만명 초과의 미국인들은 심부전을 앓고 있으며, 어림잡아 550,000 케이스의 울혈성 심부전(CHF)이 매해 발생한다(Schocken, D. D. et al., Prevention of heart failure : a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention , Clinical Cardiology , Cardiovascular Nursing , and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group: Circulation, v.117, no.19, p.2544-2565(2008)). 울혈성 심부 전의 임상학적 증상은 심장 기능장애가 말초 조직의 적절한 관류을 방지할 때 발생한다. CHF로 이어지는 심부전의 가장 일반적인 형태는 심근의 수축 실패에 의해 야기된 수축기 심부전이다. CHF의 주원인은 경색증이 있거나 없는 허혈성 관상 동맥 질환에 기인한다. 오래도록 지속되고 있는 고혈압은, 특히 제어하기 힘들 때, CHF를 초래할 수 있다.
CHF 환자에게서, 신경호르몬 보상 메커니즘(즉, 교감 신경계 및 레닌-안지오텐신계)은 정상적인 순환을 유지하기 위한 노력으로 활성화된다. 레닌-안지오텐신계는 혈장 레닌, 안지오텐신 II, 및 알도스테론의 레벨 증가를 야기하는 감소된 심박출량에 대응하여 활성화된다. 심장의 혈액량이 증가함에 따라, 심박출량은 심장이 더 팽창할 수 없는 지점으로, 비례적으로 증가한다. 쇠약 심장에서, 수축력이 감소하고, 따라서 심장은 심박출량을 유지하기 위하여 더 높은 용량 및 더 높은 충전 압력에서 작동한다. 충전 압력은 폐 및 울혈 증상(예컨대, 부종, 호흡 곤란)으로 체액의 여출 원인이 되는 레벨로 최종적으로 증가할 수 있다. 이들 모든 증상은 체액량 및 염 유지와 관련되며, 이러한 만성 체액 및 염 과부하는 질환의 진행에 더 기여한다.
약물 요법 및 식이 나트륨 제한을 준수하는 것은 심부전이 있는 환자를 위한 자기 관리의 중요한 구성 요소이며, 생명 연장, 입원 감소 및 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 의사들은 심부전이 있는 사람들을 위하여 하루에 2.3g 미만 및 하루에 2g 이하의 염 섭취를 유지할 것을 종종 권장한다. 대부 분의 사람들은 이보다 훨씬 더 먹으며, 따라서 울혈성 심부전이 있는 사람은 식이 염을 줄일 수 있는 방법을 찾아야 할 필요가 있을 것이다.
다수의 약물 치료가 CHF를 앓는 환자를 위해 현재 존재한다. 예를 들어, 이뇨제는 용량 감소 및, 결과적으로 폐부종을 야기하는 것 미만의 압력 충전에 의해 울혈을 경감시키기 위하여 사용 또는 투여될 수 있다. 용량 증가의 반작용에 의해, 이뇨제는 심박출량을 감소시킨다; 그러나, 피로 및 현기증이 CHF 증상을 대체 할 수 있다. 이뇨제의 부류 또는 유형 중에서 현재 사용되는 것은 티아지드이다. 티아지드는 신장에서 NaCl 수송을 저해하고, 그러므로 헨레 루프의 끝 부분 및 원위 세뇨관의 근위 부분에서 피질 희석 세그먼트 내의 Na의 재흡수를 방지한다. 그러나, 이들 약물은 사구체 여과율(GFR)이 30ml/분 미만일 때 효과적이지 않다. 또한, 티아지드, 뿐만 아니라 기타 이뇨제는, 저칼륨혈증을 야기할 수 있다. 또한 이뇨제의 부류 또는 유형 중에서 현재 사용되는 것은 루프성 이뇨제(예컨대, 푸로세미드)이다. 이들은 가장 강력한 이뇨제이고 특히 폐부종 치료에 특히 효과적이다. 루프성 이뇨제는 NaKCl 수송계를 저해하며, 그러므로 헨레의 루프에서 Na의 재흡수를 방지한다.
고용량의 이뇨제를 받았음에도 불구하고 지속적인 부종을 갖는 환자는 이뇨제-내성이 되거나 또는 될 수 있다. 이뇨제 내성은 불량한 약물의 유용성에 의해 야기될 수 있다. CHF 집단에서 높은 발생을 갖는 신부전이 있는 환자에게서, 내인성 산은 네프론의 관 내강에서 유기산 분비 경로를 위해 푸로세미드와 같은 루프성 이뇨제와 경쟁한다. 고용량, 또는 연속 주입은 그러므로 네프론으로의 충분량의 약물의 등장을 달성할 필요가 있다. 그러나, 최근 메타 분석은 CHF의 치료에서 이뇨제의 만성적인 사용의 장기적인 위험에 대한 인식을 제기하였다. 예를 들어, 최근의 연구에서(Ahmed et al., Int J Cardiol. 2008 April 10; 125(2): 246-253) 만성적인 이뇨제의 사용은 안지오텐신 전환 효소 저해제 및 이뇨제를 수용하는 심부전이 있는 외래 노인에서 증가된 사망률 및 입원과 상당히 연관된다는 것을 밝혀내었다.
안지오텐신-전환 효소("ACE") 저해제는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 약물 요법의 예이다. ACE 저해제는 레닌-안지오텐신-알도스테론계를 차단함에 의해 혈관확장을 야기한다. 비정상적으로 낮은 심박출량은 레닌 방출에 의해 반응하는 신장계를 야기할 수 있으며, 이것은 그 후 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I로 전환한다. ACE는 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환한다. 안지오텐신 II는 시상 하부에 있는 갈증 중추를 자극하고 혈관수축을 야기하므로, 혈압 및 정맥 복귀를 증가시킨다. 안지오텐신 II는 또한 알도스테론의 방출을 야기하며, Na의 재흡수 및 체액의 수반하는 수동적 재흡수를 야기하고, 이것은 결국 혈액량 증가를 야기한다. ACE 저해제는 전신 및 폐 혈관 저항을 감소시켜 이러한 보상계를 차단하고, 심장 성능을 향상시킨다. ACE 저해제는 생존 이점을 나타내며, 통상적으로 CHF를 위한 치료로 선택되었다. 그러나, ACE 저해제가 알도스테론, K-분비 호르몬을 저하시키므로, 이들 사용의 부 효과 중의 하나는 고칼륨혈증이다. 또한, ACE 저해제는 CHF 환자의 특정 카테고리에서 급성 신부전을 유발하는 것으로 나타났다.(예컨대, C.S. Cruz et al., "Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors, Nephron Clin. Pract., v. 105, no. 2, pp c77-c83(2007) 참조).
말기 신장 질환("ESRD") 환자, 즉, 단계 5 만성 신장 부전은 주당 3회 혈액투석을 받아야한다. 염 및 체액을 제거시키는 신장 기능 및 능력의 준-부재는 체액 및 염이 체내에서 축적(나트륨/용량 과부하)됨에 따라 체중의 큰 변동을 초래한다. 체액 과부하는 투석 간 체중 증가를 특징으로 한다. 고 체액 과부하는 또한 심장 기능장애, 구체적으로 CHF에 의해 악화 된다. 투석은 요독성 독소를 제거하고 및 또한 염 및 체액 항상성을 조정하기 위하여 사용된다. 그러나, 증상관련 투석 중 저혈압(SIH)은 환자가 과투석되었을 때 발생할 수 있다. SIH는 ESRD 집단의 약 15% 내지 25%로 나타낸다(Davenport, A., C. Cox, and R. Thuraisingham, Blood pressure control and smptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients : a cross - sectional survey; Nephron Clin. Pract., v. 109, no. 2, p. c65-c71(2008)). 고혈압 및 CHF 환자에게서와 같이, 염 및 체액의 식이 제한은 높이 권장되지만 저염 식품의 불량한 식감으로 인하여 저조하게 따라한다.
원발성 또는 "본태" 고혈압의 원인은 정의하기 어렵다. 그러나, 여러 관찰은 주요 요인으로서 신장을 지적한다. 과잉 염 섭취 및 상승 된 혈압에 대한 가장 강력한 데이터는, 10,000명 초과의 환자를 단면 연구한 INTERSALT로부터 비롯된다. 개인에 대하여 24-시간 나트륨 배출 및 수축기 혈압 사이에 유의하고 포지티브한 독립적인 선형 관계가 발견되었다. 높은 개인 24-시간 뇨 나트륨 배출은 평균 6-3/3-0mmHg의 높은 수축기/이완기 혈압과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 원발성 고혈압은, 복잡한, 다원적, 및 다유전자적 특성의 전형적인 예이다. 이러한 모든 단일유전자 고혈압 증후군은 과도한 신장 나트륨 보유를 야기하는, 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 다양한 구성 요소의 기능을 얻는 것을 포함하는 돌연변이 유전자로 사실상 국한된다. 넓은 의미에서, 이들 증후군은 나트륨 수송계의 주요 결함 또는 무기질코르티코이드 수용체 활성의 자극중 하나를 통해 일어나는 증가된 신장 나트륨 재흡수를 특징으로한다(Altun, B., and M. Arici, 2006, Salt and blood pressure : time to challenge; Cardiology, v. 105, no. 1, p. 9-16(2006)). 매우 많은 수의 대조 연구는 지난 30년 동안 나트륨 감소가 고혈압을 감소시킬지에 대하여 결정하기 위해 고혈압 환자에 대하여 수행되어 왔다. 이들 연구의 메타-분석은 고혈압 환자의 혈압에서 큰 감소가 명확히 나타났다.
말기 간 질환(ESLD)에서, 경화증으로 인한 복수, 부종 또는 흉막 삼출로서의 체액의 축적은 일반적이며 세포외액량 조절 메커니즘의 교란의 결과이다. 체액 저류는 ESLD의 가장 빈번한 합병증이며 경화증 진단 10년 이내에 약 50%의 환자가 발생한다. 이 합병증은 경화증 환자의 삶의 질을 상당히 손상하며 또한 불량한 예후와 연관된다. 1년 및 5년 생존율은 각기 85% 및 56% 이다.(Kashani et al., Fluid retention in cirrhosis : pathophysiology and management; QJM, v. 101, no. 2, p. 71-85(2008)). 가장 수용 가능한 이론은 경화증 환자에게서 복수 형성시의 초기의 사건을 굴혈관 고혈압이라고 가정한 것이다. 굴혈관 압력의 증가로 인한 문맥 고혈압은 혈관확장적 메커니즘을 활성화한다. 경화증의 발전적 단계에서, 동맥 혈관확장은 전신 동맥 혈관 공간의 언더필링을 야기한다. 이 사건은, 유효 혈액량의 감소를 통해, 동맥 압력 강하를 초래한다. 결과적으로, 압수용체-매개된 레닌-안지오텐신 알도스테론계, 교감 신경계의 활성화 및 항이뇨 호르몬의 비삼투적 방출은 정상 혈액의 항상성을 복원하게 한다. 이들 사건은 신장의 나트륨 및 체액의 추가적인 보유를 야기한다. 내장 혈관확장은 림프 수송계 용량을 초과하는 내장 림프 생산을 증가시키고, 복막강으로의 림프 누출을 유발한다. 복막강으로의 림프 누출에 더하여 증가 된 내장 혈관 침투성과 함께 지속적인 신장 나트륨 및 체액 저류는 지속적인 복수의 형성에 중요한 역할을 한다.
티아졸리딘디온(TZD's), 예컨대 로시글리타존은 제2형 당뇨병의 치료를 위해 사용되는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제 제제이며 광범위하게 처방된다. 불행하게도, 체액 저류는 TZD's의 가장 일반적이고 심각한 부작용으로서 부상하고 있으며, 요법 중단의 가장 빈번한 원인이 되고 있다. TZD-유발 체액 저류의 발생률은 단일요법에서 7% 내지 인슐린과의 조합일 때 15% 만큼 높은 범위이다(Yan, T., Soodvilai, S., PPAR Research volume 2008, article ID 943614). 이러한 부작용에 대한 메커니즘은 완전히 이해되지 않지만 신장 내에서 Na 및 체액 재흡수에 관련될 수 있다. 그러나 TZD-유발 체액 저류는 이와 같은 체액 과부하를 감소시키기 위해 제안되었던 루프성 이뇨제 또는 티아지드 이뇨제, 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 알파와 PPAR 감마 작용제의 조합에 대하여 내성이 있으며, 주요 유해 심장혈관 사건과 연관된다.
전술한 관점에서, 염 및 체액 축적은 심부전(특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환 등을 포함하는 많은 질환의 이환율 및 사망률에 기여하는 것으로 인식되고 있다. 염 및 체액 축적은 고혈압에 대한 위험 인자인 것으로 또한 인정된다. 따라서, 필요로 하는 환자에게 투여될 때 나트륨 잔류, 체액 저류, 또는 바람직하게는 양자의 감소를 초래하는 의약에 대한 명백한 필요성이 있다. 이러한 의약은 더 바람직하게는 또한 체액/Na 항상성의 신장 메커니즘을 포함하지 않거나 그렇지 않으면 손상시킬 것이다.
과도한 체액 과부하의 치료를 위해 고려해야할 하나의 옵션은 설사를 유발하는 것이다. 설사는 예를 들어, 완하제 예컨대 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 비사코딜 및 페놀프탈레인을 포함하는 여러 가지 제제에 의해 촉발될 수 있다. 소르비톨 및 폴리에틸렌글리콜은 낮은 레벨의 분비된 전해질로 삼투성 설사를 촉발하며; 따라서 GI 관으로부터의 나트륨염 제거에서의 그들의 효용성은 제한된다. 페놀프탈레인의 작용 메커니즘은 명확히 확립되지 않았지만, Na/K ATP아제 및 Cl/HCO3 음이온 교환체의 저해 및 전기발생 음이온 분비의 자극에 기인하는 것으로 생각된다(예컨대, Eherer, A. J., C. A. Santa Ana, J. Porter, and J. S. Fordtran, 1993, Gastroenterology, v. 104, no. 4, p. 1007-1012 참조). 그러나, 페놀프탈레인과 같은 몇몇 완하제는, 인간의 발암성의 잠재적인 위험으로 인하여 체액 과부하의 만성 치료를 위한 실행가능한 옵션이 아니다. 더욱이, 완하제는 자극 및 점막 손상을 야기하는 것으로 나타나기 때문에 만성적으로 사용될 수 없다. 따라서, 염 및 체액 과부하를 제어하기 위한 노력의 일부로서 만성 설사의 유도는 대부분의 환자에 대하여 원하지 않는 치료 방식일 수 있음을 또한 인식하여야한다. 이러한 목적을 위해 GI관을 이용하는 임의의 의약이 실질적인 도움이 되기 위하여 설사를 제어할 필요가 있다.
경미한 설사의 치료를 위한 하나의 접근은 천연 식물 섬유 사일리움과 같은 체액-흡수 중합체의 투여이다. 중합체 물질, 및 더 구체적으로 하이드로겔 중합체도 또한 위장(GI)관으로부터 체액의 제거를 위해 사용될 수 있다. 이러한 중합체의 사용은, 예를 들어, U.S.특허 제4,470,975호 및 제6,908,609호에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다. 그러나, 체액의 상당량을 효과적으로 제거하는 이러한 중합체에 대하여, 이들은 GI 관에 존재하는 정압 및 삼투압 범위에 바람직하게는 저항성이 있어야 한다. 인간을 포함하는 많은 포유 동물은 약 70%의 수분 함량을 갖는 연변을 만들며, 대변 질량에 의해 부과된 고 유압 저항에 대하여 체액을 수송하여 수행된다. 여러 연구는 약 80% 내지 약 60%로 변을 탈수하기 위해 필요한 압력이 약 500kPa 내지 약 1000kPa(즉, 약 5 내지 약 10 atm)임을 나타낸다(예컨대, McKie, A. T., W. Powrie, and R. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, v. 258, no. 3 Pt 1, p. G391-G394; Bleakman, D., and R. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, v. 258, no. 3 Pt 1, p. G377-G390; Zammit, P. S., M. Mendizabal, and R. J. Naftalin, 1994, J Physiol, v. 477( Pt 3), p. 539-548. 참조). 그러나, 내강내에서 측정된 정압은 일반적으로 약 6kPa 내지 약 15kPa이다. 변을 탈수하기 위해 필요한 다소 고압은 본질적으로 근육의 힘에 의해 생성된 기계적인 과정이 아니며 삼투 과정으로 인한 것이다. 삼투압은 궁극적으로 고장성 체액 흡수를 생산하는 결장 점막을 가로질러 염의 활성 수송으로부터 발생한다. 생성된 삼투 구배는 체액을 내강으로부터 점막의 장액측으로 몰고간다. 예를 들어 U.S.특허 제4,470,975호 및 제6,908,609호에 기술된 것과 같은 체액-흡수 중합체는 이러한 압력을 지속할 수 없을 수 있다. 이러한 중합체는 염 흡수 공정이 그대로인 정상적인 결장에서 붕괴될 수 있으며, 따라서 적당한 양의 체액 및 이에 의해 염을 제거한다.
나트륨을 결합하는 합성 중합체가 기술된다. 예를 들어, 이온-교환 중합체 수지, 예컨대 도웩스(Dowex)-타입 양이온 교환 수지는 약 1950년대부터 공지되어 있다. 그러나, 고칼륨혈증 치료를 위해 승인된 폴리스티렌 술포네이트 염인 케이엑살레이트TM(또는 키오넥스TM)를 제외하고, 양이온 교환 수지는 적어도 부분적으로 그들의 제한된 용량 및 불량한 양이온 결합 선택성으로 인하여 약물로서 매우 제한적으로 사용된다. 또한, 이온 교환 공정 동안, 수지는 외인성 양이온(예컨대, H, K, Ca)의 화학량론적 양을 방출할 수 있으며, 이것은 결국 잠재적으로 산증(H), 고칼륨혈증(K)을 야기하거나 또는 혈관 석회화(Ca)에 기여할 수 있다. 이러한 수지는 또한 변비를 야기할 수 있다.
위장관 장애
변비는 대변의 드물고 어려운 통과를 특징으로 하며 환자가 12개월 내에 12 비연속주 이상 동안 구체화된 증상을 겪고 있을 때 만성이 된다. 만성 변비는 기타 질환 또는 약물의 사용에 의해 야기되지 않는다면 특발성이다. 북미에서 만성 변비의 관리를 위한 증거 기반의 접근 방식(Brandt et al., 2005, Am. J. Gastroenterol. 100(Suppl.1):S5-S21)은 유병률이 일반 집단의 약 15% 인 것으로 나타났다. 변비는 여성, 노인, 비 백인, 및 낮은 사회 경제적 그룹의 개인에게서 더 일반적으로 보고된다.
과민성 대장 증후군(IBS)은 운동, 분비 및 내장 감각의 변화와 연관된 일반적인 GI 장애이다. 임상 증상의 범위는 대변 빈도 및 형태를 포함하는 장애, 복부 통증 및 팽만감을 특징으로 한다. IBS의 임상 증상의 인식은 여전히 정의되지 않았지만, 현재 설사-우세형 IBS(D-IBS) 및 변비-우세형 IBS(C-IBS)로 언급하는 것이 일반적이며, 여기에서 D-IBS는 설사의 연속적인 통과로서 정의되며, C-IBS는 어렵고, 드문 또는 겉으로 불완전한 배변으로서 존재하는 기능성 장애의 군으로서 정의된다. IBS의 병태생리학은 완전히 이해되어 있지 않으며, 다수의 메커니즘이 제안되어 왔다. 내장 과민증은 종종 주요 병인 역할을 하는 것으로 간주 되며, 복부 통증의 기타 원인으로부터 IBS를 구별하기 위해서도 매우 유용한 생물학적 마커로 제안되었다. 최근의 임상 연구에서(Posserud, I. et al, Gastroenterology, 2007;133:1113-1123) IBS 환자는 내장 민감성 시험(풍선 팽창)을 받았으며 건강한 피험자와 비교되었다. IBS 환자의 61%가 통증 및 불편함 한계점에 의해 측정된 변화된 내장 지각을 갖는 것으로 나타났다. 기타 리뷰는 다양한 위장관 장애의 복부 통증 증상관련에서 내장 과민증의 역할을 문서화하였다(Akbar, A, et al, Aliment. Pharmaco . Ther ., 2009, 30, 423-435; Bueno et al., Neurogastroenterol Motility(2007) 19(suppl.1), 89-119). 결장 및 직장 팽창은 인간 및 동물 연구에서 내장 민감성을 평가하는 도구로서 널리 사용되어왔다. 내장 민감성을 유도하기 위해 사용된 스트레스의 유형은 모델에 따라 변한다(예를 들어 Eutamen, H Neurogastroenterol Motil . 2009 Aug 25. [Epub ahead of print] 참조), 그러나 부분 구속 스트레스(PRS)와 같은 스트레스는 보다 대표적인 IBS 설정으로 간주 되는 비교적 경증인, 비-궤양유발 모델이다.
변비는 노인 인구, 특히 칼슘 보충제를 섭취하는 골다공증 환자에게서 일반적으로 발견된다. 칼슘 보충제는 골 밀도를 복원하기 위해 골다공증 환자에게 유익한 것으로 나타났지만 순응도는 칼슘 유발 변비 효과로 인하여 불량하다.
오피오이드-유발 변비(OIC)(오피오이드-유발 장 기능장애 또는 오피오이드 장 기능장애(OBD)로서도 지칭됨)는 오피오이드 요법과 연관된 일반적인 부작용이다. OIC는 일반적으로 변비로서 기술된다; 그러나, 그것은 또한 복부 경련, 팽만감, 및 위식도 역류를 포함하는 유해 위장(GI)효과의 집합체이다. 암 환자는 오피오이드 요법에 의해 일반적으로 악화 된 질환 관련 변비를 가질 수 있다. 그러나, OIC는 암 환자로 제한되는 것은 아니다. 비 암 기원의 통증을 위한 오피오이드 요법을 취한 환자의 최근 조사는 대략 40%의 환자가 대조군 7.6%와 비교하여 오피오이드 요법과 관련된 변비(주당 <3의 완전한 배변)를 경험한 것으로 나타났다. 완하제 요법이 필요한 대상 중, 단지 46%의 오피오이드-처리된 환자(대조군, 84%)가 원하는 치료 결과>50%의 시간을 달성한 것으로 보고되었다(Pappagallo, 2001, Am. J. Surg. 182(5A Suppl.):11S-18S).
만성 특발성 변비를 앓는 몇몇 환자는 생활습관 개선, 식이 변화 및 증가된 체액 및 섬유 섭취로 성공적으로 치료될 수 있으며, 이들 치료는 일반적으로 첫 번째로 시도된다. 이들 접근에 반응하는 것에 실패한 환자에 대하여, 의사들은 대부분 처방전 없이 살 수 있는 완하제를 전형적으로 추천한다. 처방전 없이 제공된 완하제의 사용은 약 1/2의 환자가 비효율적인 것으로 판단된다(Johanson and Kralstein, 2007, Aliment. Pharmacol. Ther. 25(5):599-608). OIC를 포함하는 만성 변비 및 IBS의 치료를 위한 임상 개발에서 또는 현재 처방된 기타 치료 옵션은, 예를 들어: 문헌『Chang et al., 2006, Curr. Teat. Options Gastroenterol. 9(4):314-323; Gershon and Tack, 2007, Gastroenterology 132(1):397-414; and, Hammerle and Surawicz, 2008, World J. Gastroenterol. 14(17):2639-2649』에 기술된다. 이러한 치료는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 세로토닌 수용체 리간드, 클로라이드 채널 활성화제, 오피오이드 수용체 길항제, 구아닐레이트-시클라제 수용체 작용제 및 뉴클레오타이드 P2Y(2) 수용체 작용제를 포함한다. 이들 치료 옵션의 많은 수는 습관이 형성될 수 있으므로 불충분하며, 몇몇 환자에게 비효과적이고, 장기간 부작용을 야기할 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 최적보다 못하다.
Na + /H + 교환체(NHE)저해제
GI관의 주요 기능은 GI 관이 노출된 실질적으로 모든 물 및 Na를 흡수함에 의해 물/Na 항상성을 유지한다. 포유 동물 결장의 선단 표면을 커버링하는 상피층은 전형적인 전해질-수송 상피이며, 이것은 점막을 가로질러 양 방향으로 다량의 염 및 물을 이동시킬 수 있다. 예를 들어, 각각의 날에 GI 관은 약 9 리터의 체액 및 약 800meq의 Na을 처리한다(예컨대, Zachos et al., Molecular physiology of intestinal Na +/H+ exchange; Annu. Rev. Physiol., v. 67, p. 411-443(2005).). 단지 약 1.5L의 이러한 체액 및 약 150 meq의 이러한 나트륨은 섭취로부터 유래하며; 차라리, 다수의 체액(예컨대, 약 7.5 리터) 및 나트륨(약 650meq)은 소화의 일부분으로서 GI 기관을 통해 분비된다. 그러므로 GI 관은 전신 나트륨 및 체액 레벨을 조절하기 위하여 실행가능한 타깃을 나타낸다.
많은 리뷰가 GI 관의 생리 기능 및 분비 및/또는 흡수 메커니즘에 대하여 발표되었다(예컨대, Kunzelmann et al., Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanism and implications for disease; Physiol. Rev., v. 82, no. 1, p. 245-289(2002); Geibel, J. P.; Secretion and absorption by colonic crypts; Annu. Rev. Physiol, v. 67, p. 471-490(2005); Zachos et al., supra; Kiela, P. R. et al., Apical Na +/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl. 7, p. 51-79(2006) 참조). Na 흡수의 두 주요 메커니즘은 전기적 중성 및 전기발생 수송이다. 전기적 중성 수송은 본질적으로 Na+/H+ 역수송 NHE(예컨대, NHE-3)로 인한 것이며 Na 흡수의 벌크에 책임이 있다. 전기발생 수송은 상피 나트륨 채널(예컨대, "ENaC")에 의해 제공된다. 전기적 중성 수송은 회장 분절 및 근위 결장에서 주로 위치하고, 전기발생 수송은 원위 결장에 위치한다.
원형질막 NHEs는 세포 내 pH 및 용량 유지, NaCl 및 NaHCO3의 세포횡단 흡수, 및 특히 신장, 장, 담낭 및 침샘에서 상피 세포에 의해 수행된 체액 균형, 뿐만 아니라 전신 pH의 조절에 기여한다. 심장 보호 또는 신장 보호를 위한 허혈 및 재관류에 관련된 장애를 치료하기 위해 전신 NHEs에 대한 역할 및 임상 개입을 다룬 다수의 문헌이 존재한다. NHEs의 9개의 이소형태가 확인되었다(Kiela, P. R., et al.; Apical NA +/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., v. 57 Suppl 7, p. 51-79(2006)), 이들 중 NHE-2, NHE-3 및 NHE-8은 수송에 큰 기여를 제공하는 NHE-3와 함께 GI 관의 선단 측면에서 발현된다. 여전히 확인될 또 다른 것으로서, Cl-의존성 NHE가 쥐 세포의 크립트에서 확인되었다. 또한, 많은 연구가 NHEs의 저해제를 확인하기 위하여 최선의 노력을 기울이고 있다. 이러한 연구의 일차 타깃은 NHE-1 및 NHE-3이다. 소분자 NHE 저해제가, 예를 들어, 하기 문헌에 기술되어 있다: U.S.특허 제5,866,610호; 제6,399,824호; 제6,911,453호; 제6,703,405호; 제6,005,010호; 제6,736,705호; 제6,887,870호; 제6,737,423호; 제7,326,705호; 제5,824,691호(WO 94/026709); 6,399,824(WO 02/024637); U.S.특허 공보 제2004/0039001호(WO 02/020496); 제2005/0020612호(WO 03/055490); 제2004/0113396호(WO 03/051866); 제2005/0020612호; 제2005/0054705호; 제2008/0194621호; 제2007/0225323호; 제2004/0039001호; 제2004/0224965호; 제2005/0113396호; 제2007/0135383호; 제2007/0135385호; 제2005/0244367호; 제2007/0270414호; 국제 공개 번호 WO 01/072742; WO 01/021582(CA2387529); WO 97/024113호(CA02241531) 및 유럽 특허 제EP0744397호(CA2177007); 이들 모두는 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 그들의 전체를 본원에서 참고로 인용한다.
그러나, 이러한 연구는 WO 2010/078449에서 최근 개시된 바와 같이, 위장관을 타깃화하고 흡수되지 않는(즉, 전신성이 아님) NHE 저해제의 가치 또는 중요성을 개발하거나 인식하는 데 실패하였다. 이러한 저해제는 체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애의 치료 및 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함하는 GI 관 장애의 치료에서 이용될 수 있다. 이러한 저해제는 전신성 온-타깃 또는 오프-타깃 효과(예컨대, 신장 관여 또는 기타 전신성 효과의 위험이 거의 없거나 또는 없음)의 감소된 두려움과 함께 전달될 수 있기 때문에 특히 유리하다.
따라서, 진보가 상기 분야에서 이루어졌지만, 체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애와 연관된 통증의 감소 또는 치료를 포함하는 위장관 장애의 치료에 사용하기 위한 신규 화합물에 대하여 기술 분야의 필요성이 남아있다. 본 발명은 이러한 필요성을 이행하고 추가의 관련된 장점을 제공한다.
간단히, 본 발명은 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 저해하는 위장관에서 실질적으로 활성인 화합물 및 체액 저류 및 염 과부하와 연관된 장애의 치료 및 위장관 장애와 연관된 통증의 감소 또는 치료를 포함하는 위장관 장애의 치료에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 하기 식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[구조식 I]
Figure 112015024894816-pct00001
(식중:
(a) NHE는 하기 식(A)의 구조를 갖는 NHE-저해 소분자 잔기이며:
[구조식 A]
Figure 112015024894816-pct00002
식중:
각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8으로부터 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 하나 이상은 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
R6은 부재이거나 또는 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며; 및
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
(b) 코어는 하기 식(B)의 구조를 갖는 코어 잔기이며:
[구조식 B]
Figure 112015024894816-pct00003
식중:
X는 C(X1), N 및 N(C1-6알킬)로부터 선택되고;
X1은 수소, 임의로 치환된 알킬, -NXaXb, -NO2, -NXc-C(=O)-NXc-Xa, -C(=O)NXc-Xa, -NXc-C(=O)-Xa, -NXc-SO2-Xa, -C(=O)-Xa 및 -OXa로부터 선택되며,
각각의 Xa 및 Xb는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Y은 C1-6알킬렌이며;
Z은 X가 CX1 일때 -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z은 X가 N 또는 N(C1 - 6알킬)일때 -NZa-C(=O)-NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
각각의 Xc 및 Za는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; 및
(c) L은 코어 잔기를 NHE-저해 소분자 잔기에 연결하는 결합 또는 연결기이다.)
더 구체적인 실시양태에서, NHE-저해 소분자 잔기는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112015024894816-pct00004
(식중:
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 선택되며, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 하나 이상은 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이다.)
추가의 더 구체적인 실시양태에서, NHE-저해 소분자 잔기는 하기 구조 중의 하나를 갖는다:
Figure 112015024894816-pct00005
또는
Figure 112015024894816-pct00006
기타 더 구체적인 실시양태에서, L은 폴리알킬렌 글리콜 연결기이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 연결기이다.
기타 더 구체적인 실시양태에서, X는 C(X1)이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 Xc는 수소이다.
기타 더 구체적인 실시양태에서, X는 N이다.
기타 더 구체적인 실시양태에서, 각각의 Za는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 식(II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[구조식 II]
Figure 112015024894816-pct00007
(식중:
(a) NHE는 하기 식(A)의 구조를 갖는 NHE-저해 소분자 잔기이며:
[구조식 A]
Figure 112015024894816-pct00008
식중:
각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8으로부터 선택되며, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 하나 이상은 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
R6은 부재이거나 또는 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며; 및
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
(b) 코어는 하기 식(C)의 구조를 갖는 코어 잔기이며:
[구조식 C]
Figure 112015024894816-pct00009
식중:
W는 알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, -C(=O)-NH-(알킬렌)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-(폴리알킬렌 글리콜)-NH-C(=O)-, -C(=O)-(알킬렌)-C(=O)-, -C(=O)-(폴리알킬렌 글리콜)-C(=O)- 및 시클로알킬로부터 선택되며,
X는 N이고;
Y는 C1 - 6알킬렌이며;
Z은 -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Za는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 및
(c) L은 코어 잔기를 NHE-저해 소분자에 연결하는 결합 또는 연결기이다.)
더 구체적인 실시양태에서, NHE-저해 소분자 잔기는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112015024894816-pct00010
(식중:
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 선택되며, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, -C1 - 6알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 하나 이상은 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이다.)
추가의 더 구체적인 실시양태에서, NHE-저해 소분자 잔기는 하기 구조 중의 하나를 갖는다:
Figure 112015024894816-pct00011
또는
Figure 112015024894816-pct00012
기타 더 구체적인 실시양태에서, L은 폴리알킬렌 글리콜 연결기이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 연결기이다.
기타 더 구체적인 실시양태에서, X는 C(X1)이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 Xc는 수소이다.
기타 더 구체적인 실시양태에서, X는 N이다.
기타 더 구체적인 실시양태에서, 각각의 Za는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 상술한 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 조성물은 체액-흡수 중합체를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 결장에 직접적으로 전달된다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 약 5kPa의 정압하에 중합체 g당 적어도 약 15g의 등장액의 체액 흡수성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 약 10kPa의 정압하에 중합체 g당 적어도 약 15g의 등장액의 체액 흡수성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 적어도 약 10g/g의 체액 흡수성을 특징으로 한다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 적어도 약 15g/g의 체액 흡수성을 특징으로 한다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 고흡수성이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 가교된, 부분적으로 중화된 고분자 전해질 하이드로겔이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 가교된 폴리아크릴레이트이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 고분자 전해질이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 칼슘 카르보필이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 고내상 에멀션 공정에 의해 제조된다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 발포체이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 아크릴아미드 또는 그의 유도체, 가교제 및 물 중에서 자유 라디칼 개시제 산화환원 계의 수성 자유 라디칼 중합에 의해 제조된다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 하이드로겔이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 N-알킬 아크릴아미드이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 초다공성 겔이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 자연적으로 발생하는 것이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 크산탄, 구아, 웰란, 헤미셀룰로오스, 알킬-셀룰로오스 히드로-알킬-셀룰로오스, 카르복시-알킬-셀룰로오스, 카라기난, 덱스트란, 히알루론산 및 아가로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 사일리움이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 크실로오스 및 아라비노오스를 포함하는 다당류이다. 추가의 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 크실로오스 및 아라비노오스를 포함하는 다당류이며, 크실로오스:아라비노오스의 비는 중량으로 적어도 약 3:1이다.
추가의 실시양태에서, 조성물은 또 다른 약학적 활성 제제 또는 화합물을 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 이뇨제, 강심 배당체, ACE 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 저해제, 레닌 저해제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중심 알파 작용제, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항 혈소판제, 지질-저하제, 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 약학적 활성 제제 또는 화합물을 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 이뇨제는 강력 루프성 이뇨제, 벤조티아디아지드 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 및 삼투압 이뇨제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 진통성 펩티드 또는 진통제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 약학적 활성 제제 또는 화합물을 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 팽창성 하제(예컨대 사일리움 허스크(메타무실(Metamucil))), 메틸셀룰로오스(시트루셀(Citrucel)), 폴리카르보필, 식이 섬유, 사과, 대변 연화제/계면활성제(예컨대, 도쿠세이트, 콜라스(Colace), 디옥토(Diocto))), 수화 또는 삼투성 제제(예컨대, 제2 인산나트륨, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘(마그네시아 유(Milk of magnesia)), 황산마그네슘(엡솜 염), 제1 인산나트륨, 중인산나트륨), 고삼투성 제제(예컨대, 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로스, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG))로부터 선택된 완하제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 약학적 활성 제제 또는 화합물을 더 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 나트륨 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송 저해 방법이 제공되며, 그 방법은 상술한 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애의 치료 방법이 제공되며, 그 방법은 상술한 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 심부전(예컨대 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환, 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발 체액 저류로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법이 제공되며, 그 방법은 상술한 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 고혈압의 치료 방법이 제공되며, 그 방법은 상술한 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 방법은 포유 동물의 나트륨 및/또는 체액의 일일 대변 배출을 증가시키기 위해 포유 동물에게 약학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 방법은 적어도 약 30mmol의 나트륨, 및/또는 적어도 약 200ml로 체액의 포유 동물의 일일 대변 배출을 증가시키기 위하여 포유 동물에게 약학적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 나트륨 및/또는 체액의 포유 동물의 대변 배출은 이온 교환 공정을 통해 화학량론 또는 근접한 화학량론 방식으로 또 다른 유형의 양이온을 도입함이 없이 증가 된다. 추가의 실시양태에서, 그 방법은 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송을 저해하도록 위장관에서 실질적으로 활성인 화합물의 사용을 초래하는 대변 체액을 흡수하기 위한 체액-흡수 중합체를 포유 동물에게 투여하는 것을 더 포함한다.
추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 고혈압을 치료하기 위하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 식이 염 섭취와 연관된 고혈압을 치료하기 위하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 포유 동물이 더 구미에 맞는 규정식을 섭취하도록 허용한다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물이 체액 과부하를 치료하기 위해 투여된다. 추가의 실시양태에서, 체액 과부하는 울혈성 심부전과 연관된다. 추가의 실시양태에서, 체액 과부하는 말기 신장 질환과 연관된다. 추가의 실시양태에서, 체액 과부하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제 요법과 연관된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 나트륨 과부하를 치료하기 위하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 ESRD 환자의 투석간 체중 증가를 감소시키기 위하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 부종을 치료하기 위하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, 부종은 화학요법, 월경전 체액 과부하 또는 자간전증에 의해 야기된다.
추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 경구, 직장 좌약, 또는 관장에 의해 투여된다.
추가의 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제와 조합하여 약학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제는 이뇨제, 강심 배당체, ACE 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 저해제, 레닌 저해제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중심 알파 작용제, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항 혈소판제, 지질-저하제, 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제 제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 이뇨제는 강력 루프성 이뇨제, 벤조티아디아지드 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 및 삼투압 이뇨제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 약학적 유효량의 화합물 또는 조성물, 및 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제는, 단일 약학적 제제의 일부로서 투여된다. 추가의 실시양태에서, 약학적 유효량의 화합물 또는 조성물, 및 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제는 개별 약학적 제제로서 투여된다. 추가의 실시양태에서, 개별 약학적 제제는 순차적으로 투여된다. 추가의 실시양태에서, 개별 약학적 제제는 동시에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 위장관 장애의 치료 방법이 제공되며, 그 방법은 상술한 바와 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 위장 운동 장애이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 과민성 대장 증후군이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 만성 변비이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 만성 특발성 변비이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 낭성 섬유증 환자에게서 발생하는 만성 변비이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 오피오이드-유발 변비이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 기능성 위장관 장애이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 만성 장 가성 폐색 및 결장 가성 폐색으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 크론병이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 궤양성 대장염이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 염증성 장 질환으로 지칭되는 질환이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 만성 신장 질환(단계 4 또는 5)과 연관된다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 칼슘 보충제에 의해 유발된 변비이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 변비이고, 치료될 변비는 치료제의 사용과 연관된다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 신경병성 장애와 연관된다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 수술-후 변비(수술후 장폐색)이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 특발성(기능성 변비 또는 서행성 변비)이다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 변비이고, 치료될 변비는 신경병성, 대사 또는 내분비 장애(예컨대, 진성 당뇨병, 신부전, 갑상선 기능 저하증, 갑상선 항진증, 저칼슘혈증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 척수 병변, 신경섬유종증, 자율 신경병증, 샤가스 병, 히르슈스프룽병 또는 낭성 섬유증, 등)와 연관된다. 추가의 실시양태에서, 위장관 장애는 변비이며, 치료될 변비는 진통제(예컨대, 오피오이드), 항고혈압제, 항경련제, 항우울제, 진경제 및 항정신병제로부터 선택된 약물의 사용으로 인한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 과민성 대장 증후군의 치료 방법이 제공되며, 그 방법은 상술한 바와 같은 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 실시양태 중 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물이 위장관 장애와 연관된 통증의 감소 또는 치료를 위해 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 위장관 장애와 연관된 내장 과민증의 치료 또는 감소를 위해 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 위장관의 염증을 치료 또는 감소시키기 위해 투여된다. 추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 위장 체류 시간을 감소시키기 위해 투여된다.
추가의 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 경구 또는 직장 좌약으로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제와 조합하여 약학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 약학적 활성 제제 또는 화합물은 진통성 펩티드 또는 진통제이다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 약학적 활성 제제 또는 화합물은 팽창성 하제(예컨대 사일리움 허스크(메타무실)), 메틸셀룰로오스(시트루셀), 폴리카르보필, 식이 섬유, 사과, 대변 연화제/계면활성 제제(예컨대, 도쿠세이트, 콜라스, 디옥토), 수화 또는 삼투성 제제(예컨대, 제2 인산나트륨, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘(마그네시아 유), 황산마그네슘(엡솜 염), 제1 인산나트륨, 중인산나트륨), 및 고삼투성 제제(예컨대, 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로스, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG))로부터 선택된 완하제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 약학적 유효량의 화합물 또는 조성물, 및 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제는 단일 약학적 제제의 일부로서 투여된다. 추가의 실시양태에서, 약학적 유효량의 화합물 또는 조성물, 및 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제는 개별 약학적 제제로서 투여된다. 추가의 실시양태에서, 개별 약학적 제제는 순차적으로 투여된다. 추가의 실시양태에서, 개별 약학적 제제는 동시에 투여된다.
본 발명의 이들 및 기타 양상은 하기 상세한 설명을 참고로 하여 명백해질 것이다.
본 발명에 따라, 및 하기에서 더 상세히 기술되는 바와 같이, 위장관, 및 특히 더 위장 상피 내에서 나트륨 이온(Na+) 및 수소 이온(H+)의 NHE-매개된 역수송의 저해는 체액 저류 및/또는 염 과부하에 의해 야기되거나 또는 연관될 수 있는 다양한 장애, 및/또는 장애 예컨대 심부전(특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환, 및/또는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발 체액 저류의 치료를 위한 강력한 접근방식임을 발견하였다. 더 구체적으로, GI 관에서 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송의 저해는 나트륨 및 체액의 전신 레벨을 효과적으로 감소시키는 나트륨의 대변 배설을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이것은, 결국, 예를 들어, CHF, ESRD/CKD 및/또는 간 질환을 앓는 환자의 임상 상태를 향상시킨다. 이러한 치료는 예를 들어 체액-흡수 중합체와 같은 기타 유익한 화합물 또는 조성물의 공동 투여에 의해 임의로 강화될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 체액-흡수 중합체는 공동 투약된 NHE-저해 화합물의 작용 메커니즘을 차단하지 않거나 또는 그렇지 않으면 부정적으로 방해하지 않도록 최적으로 선택될 수 있다.
게다가, 하기에서 도 또한 더 상세히 기술되는 바와 같이, 위장관, 및 특히 더 위장 상피에서 나트륨 이온(Na+) 및 수소 이온(H+)의 NHE-매개된 역수송의 저해는 체액 저류 및/또는 염 과부하에 의해 야기되거나 또는 연관될 수 있는 고혈압의 치료에 있어 강력한 접근방식임이 또한 밝혀졌다. 더 구체적으로, GI 관에서 나트륨 이온 및 수소 이온의 NHE-매개된 역수송의 저해는 나트륨 및 체액의 전신 레벨을 효과적으로 감소시키는 나트륨의 대변 배설을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이것은, 결국, 고혈압을 앓는 환자의 임상 상태를 개선한다. 이러한 치료는 예를 들어 체액-흡수 중합체와 같은 기타 유익한 화합물 또는 조성물의 공동 투여에 의해 임의로 강화될 수 있다. 체액-흡수 중합체는 공동 투약된 NHE-저해 화합물의 작용 메커니즘을 차단하지 않거나 또는 그렇지 않으면 부정적으로 방해하지 않도록 최적으로 선택될 수 있다.
게다가, 및 하기에서 또한 더 상세히 기술되는 바와 같이, 위장관, 및 특히 더 위장 상피에서 나트륨 이온(Na+) 및 수소 이온(H+)의 NHE-매개된 역수송의 저해는 위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소, 및 특히 더 장내 적절한 체액 분비의 복원 및 변비 상태에서 발생 된 병리적 상태의 개선을 포함하는 다양한 위장관 장애의 치료를 위한 강력한 접근방식임을 더 밝혀내었다. 출원인은 나트륨 이온 재흡수를 차단함에 의해, 본 발명의 화합물은 특히 높은 수준의 변 탈수, 낮은 장 운동, 및/또는 느린 통과 시간 생성 변비 상태 및 일반적으로 GI 불쾌감을 초래하는 방식으로 체액 분비/흡수가 변경되는 상황에서 GI 관에서의 체액 항상성을 복원한다는 것을 더 인식하였다. 이러한 치료는 예를 들어 체액-흡수 중합체와 같은 기타 유익한 화합물 또는 조성물의 공동 투여에 의해 임의로 강화될 수 있다는 것이 더 밝혀졌다. 체액-흡수 중합체는 공동 투약된 NHE-저해 화합물의 작용 메커니즘을 차단하지 않거나 또는 그렇지 않으면 부정적으로 방해하지 않도록 최적으로 선택될 수 있다.
체내의 다른 기관 또는 조직에서 NHEs의 존재로 인하여, 본 발명의 방법은 바람직하게는 매우 선택적이거나 또는 국소화된 화합물 및 조성물의 사용을 이용하며, 따라서 다른 조직 또는 기관에 노출됨이 없이 위장관에서 실질적으로 작용한다. 이러한 방식으로, 임의의 전신 효과는(온-타깃 또는 오프-타깃 여부에 상관없이) 최소화될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이 및 본원의 다른 곳에서 더 상세히 설명될 바와 같이, "위장관에서 실질적으로 활성"은 일반적으로 상피 세포층, 및 더 구체적으로 GI 관의 상피에 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성 및/또는 실질적으로 불침투성인 화합물을 의미한다는 것을 유의하여야 한다. 여기에서 사용되는 바와 같이 및 본원의 다른 곳에서 더 상세히 설명될 바와 같이, "실질적으로 불침투성"은 특히 더 상피 세포층, 및 더 구체적으로 위장 상피(또는 상피 층)에 불침투성인 화합물을 포함하는 것임을 더 유의하여야 한다. "위장 상피"는 위장관의 내부 표면을 커버 하는 막 조직을 의미한다. 따라서, 실질적으로 불침투성에 의해, 화합물은 위장 상피에 전달되는 매우 제한된 능력을 가지며, 따라서 다른 내부 기관(예컨대, 뇌, 심장, 간, 등)과 접촉한다. 화합물이 위장 상피에 전달될 수 있는 전형적인 메커니즘은 물질이 상피 세포 사이를, 일반적으로 "밀착 연접"으로 공지된 매우 제한된 구조를 통해 이동하는, 세포횡단 통과(선단 및 기저측 막 양자를 통과하는 수동 또는 능동 수송에 의해 매개된, 세포를 통해 물질이 이동함) 및/또는 세포층 통과에 의한 것이다.
본 발명의 화합물은 그러므로 흡수될 수 없으며, 따라서 본질적으로 진신적으로 생체이용성이 전혀 없으며(예컨대, 위장 상피에서 어쨌든 비 침투성), 또는 이들은 혈청에서 화합물의 검출 가능한 농도를 나타내지 않는다. 대안적으로, 화합물은:(i) 투여된 화합물의 약 20% 미만(예컨대, 약 15%, 약 10%, 또는 심지어 약 5%, 미만 및 예를 들어 약 0.5%, 또는 1% 초과)이 상피 세포층, 및 특히 더 GI 관의 상피에 일부 검출가능한 침투성을 나타내지만, 그 후 최초 통과 대사를 통해 간에서 신속하게 제거되며(즉, 간 적출); 및/또는 (ii) 투여된 화합물의 약 20% 미만(예컨대, 약 15%, 약 10%, 또는 심지어 약 5% 미만, 및 예를 들어 약 0.5%, 또는 1% 초과)이 상피 세포층, 및 특히 더 GI 관의 상피에 일부 검출 가능한 침투성을 나타내지만, 그 후 신장에서 신속하게 제거된다(즉, 신장 적출).
화합물은 또한 담즙 배설에 의해 담즙으로 변화되지 않은 순환으로부터 제거될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러므로 담즙에서 검출가능한 농도로 존재하지 않을 것이다. 대안적으로 화합물은 담즙 및 특히 더 담도 및 담낭의 상피에서 10μM, 1μM 미만, 0.1μM 미만, 0.01μM 미만 또는 약 0.001μM 미만의 일부 검출 가능한 농도를 나타낼 수 있다.
이러한 점에서 본원에서 사용되는 바의, "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 일반적으로 화합물의 경구 투여에 이은 동물 또는 인간의 체순환에서 화합물을 검출할 수 없음을 의미한다는 것을 여전히 더 유의하여야 한다. 생체이용성이 되는 화합물에 대하여, 그것은 위장 상피에 전달되고(즉, 상기에서 정의된 바와 같이 실질적으로 침투성임), 문맥 순환을 통해 간으로 수송되며, 간에서 실질적인 대사를 방지하고, 그 후 체순환으로 전달되어야 한다.
특정 이론을 수용함이 없이, 본 발명의 NHE-저해 화합물(예컨대, NHE-3, -2 및/또는 -8 저해제)은 상기 체액 및 이온의 분비 증가를 자극하기보다는 차라리 GI 관에서 체액 및 이온의 잔류(및 대변 배설 자극)를 야기하는 분명하고 독특한 메커니즘을 통해 작용하는 것으로 믿어진다. 예를 들어, 루비프로스톤(아미티자® 수캠포/다케다)은 장액으로부터 GI 관의 점막 측으로 클로라이드 풍부 체액 분비를 증가시키고 타입 2 클로라이드 채널(ClC-2)을 활성화하는 이환식 지방산 프로스타글란딘 E1 유사체이다(아미티자®에 대한 Pharmacological Reviews, NDA 패키지 참조). 리나클로타이드(MD-1100 아세테이트, Microbia/Forest Labs)는 내인성 호르몬, 구아닐린의 14 아미노산 펩티드 유사체이며, 및 간접적으로 낭성 섬유증 트랜스막 전도도 조절자(CFTR)를 활성화하여 GI로의 체액 및 전해질 분비를 유도한다(예컨대, Li et al., J. Exp. Med., vol. 202(2005), pp. 975-986 참조). 실질적으로 본 발명의 불침투성 NHE-저해 화합물은 분비를 촉진하기보다는 염 및 체액의 재흡수를 저해하도록 작용한다. GI관은 약 9리터의 체액 및 약 800meq의 Na을 매일 처리하기 때문에, NHE 저해는 상당량의 전신 체액 및 나트륨의 제거를 허용하여 부종을 재흡수하고 CHF 증상을 해결할 수 있는 것으로 예상된다.
I. 실질적으로 불침투성 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE -저해 화합물
한 실시양태에서, 하기 식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
[구조식 I]
Figure 112015024894816-pct00013
(식중:
(a) NHE는 하기 식(A)의 구조를 갖는 NHE-저해 소분자 잔기이며:
Figure 112015024894816-pct00014
(A)
식중:
각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8으로부터 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 하나 이상은 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
R6은 부재이거나 또는 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며; 및
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
(b) 코어는 하기 식(B)를 갖는 갖는 코어 잔기이며:
Figure 112015024894816-pct00015
식중:
X는 C(X1), N 및 N(C1 - 6알킬)로부터 선택되고;
X1은 수소, 임의로 치환된 알킬, -NXaXb, -NO2, -NXc-C(=O)-NXc-Xa, -C(=O)NXc-Xa, -NXc-C(=O)-Xa, -NXc-SO2-Xa, -C(=O)-Xa 및 -OXa로부터 선택되며,
각각의 Xa 및 Xb는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Y은 C1 - 6알킬렌이며;
Z은 X가 CX1 일때 -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z은 X가 N 또는 N(C1 - 6알킬)일때 -NZa-C(=O)-NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
각각의 Xc 및 Za는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 및
(c) L은 코어 잔기를 NHE-저해 소분자 잔기에 연결하는 결합 또는 연결기이다.), 결과의 NHE-저해 화합물(즉, 식(I)의 화합물)은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 전체적인 물리화학적 성질을 갖는다. 코어 잔기는 NHE-저해 소분자 잔기 내에 또는 그 상에서 임의의 위치에 필수적으로 결합 될 수 있으며, 단 그의 설치는 NHE-저해 활성에 상당히 부정적인 영향을 주지않는다.
또 다른 실시양태에서, 하기 식(II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 전구 약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
[구조식 II]
Figure 112015024894816-pct00016
(식중:
(a) NHE는 하기 식(A)의 구조를 갖는 NHE-저해 소분자 잔기이며:
Figure 112015024894816-pct00017
(A)
식중:
각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8으로부터 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 -6 알킬, -C1 -6 알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 하나 이상은 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
R6은 부재이거나 또는 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며; 및
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
(b) 코어는 하기 식(C)의 구조를 갖는 코어 잔기이며:
[구조식 C]
Figure 112015024894816-pct00018
식중:
W는 알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, -C(=O)-NH-(알킬렌)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-(폴리알킬렌 글리콜)-NH-C(=O)-, -C(=O)-(알킬렌)-C(=O)-, -C(=O)-(폴리알킬렌 글리콜)-C(=O)- 및 시클로알킬로부터 선택되며,
X는 N이고;
Y는 C1 - 6알킬렌이며;
Z은 -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Za는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 및
(c) L은 코어 잔기를 NHE-저해 소분자에 연결하는 결합 또는 연결기이다.), 결과의 NHE-저해 화합물(즉, 식(II)의 화합물)은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 전체적인 물리화학적 성질을 갖는다. 코어 잔기는 NHE-저해 소분자 잔기 내에 또는 그 상의 임의의 위치에 필수적으로 결합될 수 있으며, 단 그의 설치는 NHE-저해 활성에 상당히 부정적인 영향을 주지않는다.
여기에서 나타낸 구조에서, 다양한 연결 또는 결합 모두는 모든 예에서 나타내지 않을 것임을 유의하여야 한다. 예를 들어, 상기 나타낸 하나 이상의 구조에서, NHE-저해 소분자 잔기 및 코어 잔기 사이의 결합 또는 연결은 항상 나타내는 것은 아니다. 그러나, 이것을 제한적인 의미로 간주하여서는 안 된다. 차라리, NHE-저해 소분자 잔기가 NHE-저해 화합물이 사용하기에 적당하도록(즉, GI 관에서 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성 임), 코어 잔기에 몇몇 방식으로(예컨대, 몇몇 종류의 결합 또는 연결기에 의해) 결합 또는 연결되는 것으로 이해되어야 한다.
상기에서 언급한 실시양태는 이하에서 더 설명된다. 예를 들어, 화합물의 다양한 부분이 식별되는 하기 예시적인 올리고머 화합물의 제 1 표현은 본원에서 제공된 개시 내용에 대한 다양한 내용을 제공하기 위한 것이다. 그것은 하기 구조에서 각각의 NHE-저해 소분자 잔기는 동일한 것인 한편, 각기 독립적으로 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 본 발명의 범위 내에 있음을 유의하여야 한다. 하기 예시에서, 연결기 잔기는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모티프이다. PEG 유도체는 부분적으로 그들의 수용성으로 인하여 유리하며, 이것은 소수성 붕괴(소수성 분자가 수성 환경에 노출되었을 때 발생할 수 있는 소수성 모티프의 분자내 상호작용)를 방지하는데 도움이 될 수 있다(예컨대, Wiley, R. A.; Rich, D. H. Medical Research Reviews 1993, 13(3), 327-384 참조). 하기에서 도시된 코어 잔기는 최소한으로 회전 자유도를 증가시키면서 NHE-저해 소분자 잔기 간의 거리의 증가를 허용하는, 분자에 어느 정도의 강성을 제공하기 때문에 또한 유리하다.
Figure 112015024894816-pct00019
본 발명에서 설명된 치료에 이용될 수 있는, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물의 설계 및 제조에서, 몇몇 경우 NHE-저해 소분자 잔기 상에 부착 가능성 점을 처음으로 결정하는 것이 유리할 수 있으며, 여기에서 코어 또는 연결기는 일련의 후보 다가 또는 다원자가 화합물을 제조하기 전에 설치 또는 부착될 수 있다. 이것은 작용기 또는 NHE-저해 소분자 잔기의 다양한 위치상에 원하는 코어 또는 연결기의 단편을 나타내는 작용기를 체계적으로 설치하고, 그 후 이들 부가물은 개질된 화합물이 여전히 원하는 생물학적 성질을 보유(예컨대, NHE-저해 활성) 하는지의 여부를 결정하는 시험에 의한 공지 방법을 통해 당업자에 의하여 수행될 수 있다. 화합물의 SAR에 대한 이해는 또한 수득한 화합물의 활성에 긍정적으로 기여하는 코어 및/또는 연결기의 설계를 허용한다.
코어 및 연결기의 설계에서 고려되는 또 다른 양상은 소수성 붕괴의 제한 또는 방지이다. 연장된 탄화수소 작용기를 갖는 화합물은 원하는 생물학적 타깃과의 상호 작용을 위해 증가 된 엔탈피 장벽을 야기하는 분자 내 양식으로 그들 자신이 붕괴 될 수 있다. 이에 따라, 코어 및 연결기를 설계할 때, 이들은 소수성 붕괴에 내성이 있도록 설계되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일환식, 이환식 또는 다환식 고리와 같은 입체 형태 제약은 구조의 강성을 증가시키기 위하여 코어 또는 연결기에 설치될 수 있다. 불포화 결합, 예컨대 알켄 및 알킨도 또한 또는 대안적으로 설치될 수 있다. 이러한 변형은 NHE-저해 화합물이 타깃과의 생산적인 결합을 위해 접근할 수 있도록 한다. 더욱이, 연결기의 친수성은 수소 결합 공여체 또는 수용체 모티프, 또는 이온 모티프 예컨대 GI에서 양성자화된 아민, 또는 탈양성자화된 산을 첨가하여 개선 시킬 수 있다. 이러한 변형은 코어 또는 연결기의 친수성을 증가시킬 것이며, 소수성 붕괴 방지를 도울 것이다. 더욱이, 이러한 변형은 또한 tPSA 증가에 의해 수득한 화합물의 불침투성에 기여할 것이다.
상기에서 명시된 본 발명의 화합물의 임의의 실시양태, 및 상기에서 명시된 바와 같은 이러한 화합물에서 본원에서 명시된 임의의 특정 치환기는 독립적으로 기타 실시양태 및/또는 이러한 화합물의 치환기와 결합하여 상기 구체적으로 명시되지 않은 본 발명의 실시양태를 형상할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 치환기의 목록이 특정 실시양태 및/또는 청구항에서 특정 치환기에 대하여 나열되는 경우, 각각의 개별 치환기는 특정 실시양태 및/또는 청구항으로부터 삭제될 수 있으며, 및 잔류하는 치환기의 목록은 본 발명의 범주 내로 간주 될 것임을 이해할 수 있다. 더욱이, 본 기술에서, 치환기의 조합 및/또는 도시된 식의 변수는 이러한 기여가 안정한 화합물을 초래하는 경우만이 허용되는 것으로 이해된다.
II . 용어, 물성 및 수행성
A. 용어
문맥에 따라 달리 해석되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함하는"은 열려있는, 포괄적 의미, 즉 "포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아님"으로 해석하여야 한다.
명세서 전반에 걸쳐 언급된 "한 실시양태" 또는 "실시양태"는 실시양태와 관련하여 기술된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 한 실시양태에 포함되는 것임을 의미한다. 그러므로, 본 명세서 전반에 걸친 다양한 곳에서 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서" 문구의 출현은 동일한 실시 양태를 모두 지칭할 필요는 없다. 더욱이, 특정한 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적당한 방식으로 결합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 치환기를 의미한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12 탄소 원자(C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 갖는 포화 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유함)이며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 포화 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유함)이며, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소만으로 구성된 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 등을 의미한다. 알킬렌 사슬은 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 및 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지에 및 라디칼기에 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 한 탄소 또는 임의의 두 탄소를 통해 될 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 Ra가 1 내지 12 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 식 -ORa의 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 각각의 Ra가 독립적으로 1 내지 12 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 식-NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 Ra가 1 내지 12 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 식 -SRa의 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 티오알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 아릴 라디칼은 일환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며, 이것은 축합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세안트릴렌, 아세나프릴렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날린, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대 "아르알킬"에서) 는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이며, Rc가 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼인 식 -Rb-Rc의 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아르알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 고리"는 3 내지 15 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 축합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있으며, 및 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비방향족 일환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일환식 라디칼은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환식 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐, 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 Rd가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이며, Rg가 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼인 식 -RbRd의 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"축합된"은 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 구조에 축합된 본원에서 기술된 임의의 고리 구조를 의미한다. 축합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 때, 축합된 헤테로시클릴 고리 또는 축합된 헤테로아릴 고리의 일부분이 되는 존재하는 고리 구조상에서 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸, 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 18-원 비 방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 일환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며, 이것은 축합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있고; 및 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 의미하며, 여기에서 분자의 나머지에 헤테로시클릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로시클릴 라디칼에서 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, N-헤테로시클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이며, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이며, 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴이라면, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있는 식 -RbRe의 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13 탄소원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6 헤테로원자, 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 축합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 일환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 사차화 될 수 있다. 예로는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 분자의 나머지에 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼에서 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이며, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼인 식 -RbRf의 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 비-수소 원자 예컨대, 이것으로 제안되는 것은 아니지만: F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 히드록실기, 알콕시기, 및 에스테르 기와 같은 기에서 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 술폰기, 술포닐기, 및 술폭시드기와 같은 기에서 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기에서 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 및 트리아릴실릴기와 같은 기에서 규소 원자; 및 다양한 기타 기에서 기타 헤테로 원자에 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기(즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)를 의미한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르기에서 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기에서 질소에 더 높은 차수의 결합(예컨대, 이중- 또는 삼중- 결합)에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기기를 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)2-10Rg로 대체된 임의의 상기기를 포함한다. 전술한 것에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기에 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기를 더 의미한다. 또한, 각각의 상술한 치환기는 게다가 하나 이상의 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"전구약물"은 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물로 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 그러므로, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 의미한다. 전구약물은 그를 필요로 하는 대상에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 본 발명의 활성 화합물로 생체 내에서 전환된다. 전구약물은 전형적으로 생체 내에서 신속하게 전환되어, 예를 들어, 혈액에서 가수 분해에 의해 본 발명의 모 화합물을 수득한다. 전구 약물 화합물은 종종 용해도, 조직 적합성 또는 포유 동물 유기체에서 지연 방출의 장점을 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam) 참조). 전구 약물의 논의는 문헌『Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14』, 및 『Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987』에서 제공된다.
용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구 약물이 포유 동물 대상에게 투여되었을 때 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구 약물은 본 발명의 모 화합물로 루틴한 조작 또는 생체 내에서 변형이 절단되는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기를 변형하여 제조될 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물의 전구 약물이 포유 동물 대상에게 투여될 때, 절단되어 각기 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토기를 형성하는 히드록시, 아미노 또는 머캅토기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 등에서 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 작용기의 아미드 유도체를 포함한다.
여기에서 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체 내 대사 생성물을 포함한다. 이러한 생성물은 주로 효소 처리로 인하여 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수 분해, 아미드화, 에스테르화, 등으로부터 초래될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 쥐, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물, 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 본 발명의 방사성표지 화합물을 투여하고, 대사가 일어나는 충분한 시간동안 허용하고, 및 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 변환 생성물을 단리 하여 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리에 견디는 충분히 강력한 화합물 및 효과적인 치료제로의 제제를 나타내는 것을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 실질적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있는 것을 의미하며, 그 기술은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 것 및 일어나지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환 또는 치환되지 않을 수 있으며, 그 기술은 치환된 아릴 라디칼 및 치환기를 갖지 않는 아릴 라디칼 양자를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한함이 없이 U.S. 식품 의약 관리국에 의해 인간 또는 가축에게 사용하도록 허용된 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 증진제, 계면활성 제제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염 부가염 양자를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 유지하며, 생물학적이 아니거나 그렇지 않으면 바람직하지 않고, 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카르본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산, 등과 같은 유기산과 형성된 염을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리산의 생물학적 효능 및 특성을 유지하며, 생물학적이 아니거나 그렇지않으면 바람직하지 않은 염을 의미한다. 이들 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기의 부가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 일차, 이차, 및 삼차 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데칸올, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 하나 이상의 화합물 분자를 포함하는 응집체를 의미한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 헤미수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화물 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물 일수 있으며, 한편 기타 경우에, 본 발명의 화합물은 외래성 물을 단지 보유할 수 있거나 또는 물 플러스 몇몇 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
"약학적 조성물"은 포유 동물, 예컨대, 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위하여 당 업계에서 일반적으로 수용되는 매질 및 본 발명의 화합물의 배합물을 의미한다. 이러한 매질은 그를 위한 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 그러므로 절대 입체화학의 면에서, 아미노산에 대하여(R)- 또는(S)-로서 또는,(D)- 또는(L)- 로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기타 입체 이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그들의 라세믹 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성(+) 및(-),(R)- 및(S)-, 또는(D)- 및(L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 종래의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적당한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해를 포함한다. 본원에서 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭의 중심을 함유하며, 달리 명시되지 않을 때, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 양자를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어졌지만 호환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며 및 분자가 서로 포갤 수 없는 거울상인 두 입체 이성질체를 의미하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변 이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 의미한다. 본 발명은 상기 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따라, 본원에서 기술된 화합물은 인간 또는 동물 대상의 위장 내강에서 실질적으로 활성화 또는 국소화 되도록 고안된다. 용어 "위장 내강"은 본원에서 용어 "내강"과 상호 교환적으로 사용되며, 대상의 GI 상피 세포의 선단 막에 의해 한계가 정해지는 위장관(GI 관, 창자로서도 또한 지칭될 수 있는, GI관) 내의 공간 또는 공동을 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 GI 관의 상피 세포층(GI 상피로도 공지됨)을 통해 흡수되지 않는다. "위장 점막"은 신체의 나머지로부터 위장 내강을 분리하는 세포층을 의미하며, 소장의 점막과 같은 위 및 장 점막을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "위장 상피 세포" 또는 "창자 상피 세포"는 예를 들어, 위의 상피 세포, 장 상피 세포, 결장 상피 세포, 등을 포함하는 위장관의 내강과 직면하는 위장 점막의 표면상에서의 임의의 상피 세포를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성" 및/또는 "실질적으로 불침투성"(뿐만 아니라 그의 변형)은 일반적으로 통계적으로 유의한 양인 상황을 의미하며, 및 일부 실시양태에서, 본질적으로 본 발명의 모든 화합물(NHE-저해제 소분자를 포함함)은 위장 내강에서 잔류한다. 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따라, 바람직하게는 적어도 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99%, 또는 심지어 약 99.5%의 화합물이, 위장 내강에 잔류한다. 이 경우, 위장 내강에서의 국소화는 상피 세포의 위장 층으로의 순수 이동이, 예를 들어, 세포횡단 및 세포층 수송 양자에 의해, 뿐만 아니라, 능동 및/또는 수동 수송에 의해 감소하는 것을 의미한다. 이러한 실시양태에서 화합물은 예를 들어, 소장의 상피 세포의 선단 막을 통해 세포횡단 수송에서 위장 상피 세포층의 순 침투로부터 힌더드 된다. 이들 실시양태에서 화합물은 또한 내강을 라이닝 하는 위장 상피 세포 사이의 세포층 수송에서 "밀착 연접"을 통해 순 침투로부터 힌더드된다.
이러한 점에서, 한 특정 실시양태로, 화합물은 본질적으로 GI 관 또는 위장 내강에 의해 전혀 흡수되지 않는다는 것을 유의하여야 한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "실질적으로 불침투성" 또는 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 화합물의 전신 노출 또는 침투 또는 흡수의 검출 가능한 양이 일반적으로 공지된 당업계의 기술을 사용하여 검출되지 않는 실시양태를 의미한다.
이러한 점에서, 그러나, 대안적인 실시양태에서 "실질적으로 불침투성" 또는 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 GI 관, 및 특히 더 창자 상피에서 일부 제한된 흡수를 제공하거나 또는 허용하여, (예컨대, 일부 검출가능한 흡수량, 예를 들어 적어도 약 0.1%, 0.5%, 1% 이상 및 약 30%, 20%, 10%, 5%, 미만 등, 예를 들어 약 1% 내지 30%, 또는 5% 내지 20% 등의 흡수 범위, 등이 일어나며; 다시 말하면, "실질적으로 불침투성" 또는 "실질적으로 전신적으로 비-생체이용성"은 투여된 화합물의 약 20% 미만이 GI 관에서 세포의 상피층으로 일부 검출가능한 침투성을 나타내지만(예컨대, 약 15%, 약 10%, 또는 심지어 약 5% 미만, 및 예를 들어 약 0.5%, 또는 1% 초과), 그러나 그 후 간(즉, 간 적출) 및/또는 신장(즉, 신장 적출)에 의해 제거되는 화합물을 의미한다는 것을 더 유의하여야 한다.
B. 침투성
이러한 점에서, 다양한 실시양태에서, 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 화합물의 능력은 화합물의 전하, 크기, 및/또는 기타 물리화학적 파라미터(예컨대, 극성 표면적, 그 안에 있는 수소 결합 공여체 및/또는 수용체의 수, 자유롭게 회전가능한 결합의 수, 등)을 근거로 하는 것임을 유의하여야 한다. 더 구체적으로, 화합물의 흡수 특성은 약역학의 원리를 적용하여, 예를 들어, "5의 규칙"으로도 알려진 리핀스키의 규칙을 적용하여 선택될 수 있음을 유의하여야 한다. 규칙이라기보다는 차라리 일련의 지침이지만, 리핀스키는 특정 역치 값보다 큰(i) 분자량,(ii) 수소 결합 공여체의 수,(iii) 수소 결합 수용체의 수, 및/또는 (iv) 물/옥탄올 분배 계수(Moriguchi Log P)를 갖는 소분자 약물은 일반적으로 유의한 전신 농도를 나타내지 않음(즉, 일반적으로 유의한 정도로 흡수되지 않음)을 보여준다.(예컨대, 본원에서 참고로 인용된 문헌 『Lipinski et al., Advanced Drug delivery Reviews, 46, 2001 3-26』 참조) 이에 따라, 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성 화합물(예컨대, 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물)은 1 이상의 리핀스키의 역치 값을 초과하는 분자 구조를 갖도록 설계될 수 있다.(본원에서 참고로 인용된 문헌 『Lipinski et al., Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug delivery Reviews, 46:3-26(2001)』; 및 『Lipinski, Drug - like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249(2000)』도 또한 참조) 일부 실시양태에서, 예를 들어, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 본 발명의 NHE-저해 화합물은 하나 이상의 하기 특징으로 구성될 수 있다:(i) 약 500Da, 약 1000Da, 약 2500Da, 약 5000Da, 약 10,000Da 이상 보다 큰 MW(화합물의 비-염 형태)에서;(ii) 약 5, 약 10, 약 15 이상보다 큰 NH 및/또는 OH 및/또는 기타 잠재적인 수소 결합 공여체의 총 수;(iii) 약 5, 약 10, 약 15 이상보다 큰 O 원자 및/또는 N 원자 및/또는 기타 잠재적인 수소 결합 수용체의 총 수; 및/또는 (iv) 약 105 초과(즉, 약 5, 약 6, 약 7, 등 보다 큰 LogP), 또는 대안적으로 약 10 미만(즉, 1 미만, 또는 심지어 0인 LogP)의 모리구치(Moriguchi) 분배 계수.
상기에서 언급 한 파라미터 이외에, 극성 원자에 속하는 표면을 특징으로 할 수 있는 분자 극성 표면적(즉, "PSA")은 또한 막을 통해 수동 수송과 잘 연관된 것을 나타낸 디스크립터이며, 따라서, 약물의 수송 특성을 예측하도록 한다. 그것은 장 흡수 및 Caco2 세포 단층 투과의 예측을 위해 성공적으로 적용되었다(Caco2 세포 단층 투과 시험의 상세한 설명은, 예를 들어 U.S.특허 제6,737,423호의 실시예 31에서 제공된 Caco2 모델의 기술을 참고하며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용되고, 특히 실시예 31의 텍스트는, 본 발명의 화합물을 평가 또는 시험하기 위한 예로서 적용될 수 있다.) PSA는 Å2(제곱 옹스트롬)으로 표시되며 및 3 차원 분자 표현으로부터 계산된다. 켐드로우(ChemDraw)와 같은 시판 화학 그래픽 툴 패키지 및 데스크톱 컴퓨터를 사용한 빠른 계산 방법이 현재 사용될 수 있다(예컨대, 문헌『Ertl et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3714-3717』 참조, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다). 용어 "토폴로지컬 PSA"(tPSA)는 이 빠른 계산 방법을 위해 만들어진것이다. tPSA는 일반 약물과 인간 흡수 데이터와의 우수한 상관 관계가 있다(예컨대, 하기 표 1 참조):
Figure 112015024894816-pct00020
(문헌 『Ertl et al., J. Med . Chem ., 2000, 43:3714-3717』으로부터). 이에 따라, 몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100Å2, 약 120Å2, 약 130Å2, 또는 약 140 Å2 초과 및 일부 경우 약 150Å2, 약 200Å2, 약 250Å2, 약 270Å2, 약 300Å2, 약 400Å2, 또는 심지어 약 500Å2의 tPSA 값을 나타내도록 구성될 수 있으며, 이와 같이 하여 화합물은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성(본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같음) 이다.
리핀스키의 "규칙" 또는 tPSA 모델에 예외가 있기 때문에, 본 발명의 화합물의 침투성 특성은 실험적으로 스크리닝될 수 있다. 침투성 상수는 예를 들어 Caco-2 세포 침투성 분석에 의해 및/또는 위장 상피 세포의 모델로서 인공막 사용을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 구하여질 수 있다.(상기에서 이미 기술한 바와 같이, 예를 들어 Caco-2 모델의 기술에 대한 U.S.특허 제6,737,423호의 실시예 31 참조, 이것은 본원에서 참고로 인용됨). 위장 점막의 순 침투성 특성을 모방하기 위하여 예를 들어, 레시틴 및/또는 도데칸으로 함침된 합성 막은 위장 점막의 모델로서 이용될 수 있다. 막은 침투 속도가 모니터 될 구획으로부터 본 발명의 화합물을 함유하는 구획을 분리하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 평행 인공막 침투성 분석(PAMPA)이 수행될 수 있다. 이러한 시험관 내 측정은 생체 내에서 실제 침투성을 합리적으로 나타낼 수 있다.(예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 문헌 『Wohnsland et al., J. Med . Chem ., 2001, 44:923-930; Schmidt et al., Millipore Corp. Application Note, 2002, n˚AN1725EN00, and n˚AN1728EN00』 참조)
이에 따라, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 이용된 화합물은 당업계의 공지된 수단을 사용하여 측정될 때 약 100 x 10-6cm/s 미만, 또는 약 10 x 10-6cm/s 미만, 또는 약 1 x 10-6cm/s 미만, 또는 약 0.1 x 10-6cm/s 미만의 침투성 계수, Papp를 가질 수 있다(예를 들어 문헌『Wohnsland et al., J. Med . Chem ., 2001, 44. 923-930』에서 기술된 침투성 실험 참조, 그의 내용은 참고로 본원에서 인용됨).
전술한 바와 같이, 본 발명에 따라, NHE-저해 소분자 잔기는 결과의 화합물을 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 하는 창자 상피 세포층을 통해 순 흡수를 방해하도록 상술한 바와 같이 변형된다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전체 화합물이 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되게 하는 잔기에 연결, 결합 또는 그렇지 않으면 부착된 NHE-저해 소분자 잔기를 포함한다. 더 구체적으로, NHE-저해 소분자 잔기는 수득한 화합물이 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이 되도록 이량체, 다량체 또는 중합체 잔기에 결합 된다. 이량체, 다량체 또는 중합체 부분 또는 잔기는 약 500달톤(Da), 약 1000Da, 약 2500Da, 약 5000Da, 약 10,000Da 이상 보다 큰 분자량일 수 있으며, 특히 약 1000달톤(Da) 내지 약 500,000Da의 범위, 바람직하게는 약 5000 내지 약 200,000Da의 범위의 분자량을 가질 수 있고, 더 바람직하게는 창자 상피 세포층을 통해 화합물의 순 흡수를 본질적으로 배제하도록 충분히 높은 분자량을 가질 수 있다.
C. 지속적인 저해 효과
기타 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법에서 이용된 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물은 추가적으로 지속적인 저해제 효과를 나타낼 수 있다. 이 효과는 화합물이 내강 내용물의 단순한 세척에 의해 고갈된 후 상피 세포(예컨대, 그의 저해 농도, IC, 이상에서)와의 평형 중 특정 농도에서 화합물의 저해 작용이 베이스라인으로 복귀되지 않을 때(즉, 저해제 없이 나트륨 수송) 이 효과는 그 자체가 명백하다.
이 효과는 창자 상피 세포의 장 선단 측면에서 NHE 단백질로의 NHE-저해 화합물의 단단한 결합의 결과로서 해석될 수 있다. 결합은 화합물이 창자 상피 세포와 접촉하고, 후속하여 상기 창자 상피 세포를 세척 제거한 후, 나트륨 수송의 유량은 화합물 없이 대조에서보다 여전히 상당히 더 낮은 정도로 준-비가역적으로서 간주 될 수 있다. 이러한 지속적인 저해 효과는 상부 GI 관에서 활성의 잔류 시간이 짧고, 장-담도 재순환 공정이 그의 작용 부위 근처에서 화합물 농도를 보충하기에 효과적이지 않을 때일지라도 GI 관 내에서 약물 활성을 유지하는 명백한 장점을 갖는다.
이러한 지속적인 저해 효과는 환자의 순응도의 관점에서 명백한 장점을 갖지만, GI 관 내에서 약물 노출의 제한도 또한 갖는다 .
지속성 효과는 시험관 내 방법을 사용하여 결정될 수 있다; 한 예에서, NHE 트랜스포터를 발현하는 세포주는 상이한 바이알에서 분할되며 및 NHE-저해 화합물 및 나트륨 용액으로 처리하여 나트륨 흡수율을 측정한다. 한 세트의 바이알 내에서 세포는 상이한 시간 동안 세척하여 저해제를 제거하고, 나트륨 흡수 측정은 세척 후 반복된다. 다중/장기간 세척 단계 후 그들의 저해 효과를 유지하는 화합물은(세척을 하지 않은 바이알에서 측정된 저해 효과와 비교됨) 지속적인 저해제이다. 지속성 효과는 또한 생체 외에서 외번 낭 기술을 사용하여 특징화 될 수 있으며, 이에 의해 Na의 수송이 저해제를 함유하는 용액 및 플러싱 직 후 저해제가 없는 완충액이 있는 배싱 용액으로 관류 된 GI의 절개된 세그먼트를 사용하여 모니터 된다. 지속성 효과는 저해제 처리가 불연속적일 때 정상으로 복귀되기 위한 나트륨 밸런스를 위해 필요한 시간을 관측하여 생체 내에서 또한 특징화될 수 있다. 그 방법의 한계는 창자 상피 세포의 전형적인 턴오버 시간인 3 내지 4일의 기간 후 선단 세포(및 그러므로 선단 NHE 트랜스포터)가 벗겨진다는 사실에 있다. 지속성 효과는 창자 상피 세포의 선단 표면에서 활성 화합물의 잔류 시간을 증가시킴에 의해 달성될 수 있으며; 이것은 소분자 또는 올리고머에 내장된 몇몇 NHE-저해 소분자 잔기가 있는 NHE 역수송 저해제를 설계함에 의해 얻을 수 있다(본원에서 사용된 바의 "몇몇"은 전형적으로 적어도 약 2, 약 4, 약 6 이상을 의미한다). 항생제 반코마이신의 유사체의 맥락에서 이러한 구조의 예는 문헌『Griffin, et al., J. Am . Chem . Soc ., 2003, 125, 6517-6531』에서 제공된다. 대안적으로 화합물은 창자 상피 세포 표면과 접촉하는 시간을 증가시키도록 하기 위하여 창자 상피 세포에 대한 친화성을 증진시키는데 기여하는 기를 포함한다. 이러한 기는 "점막부착성"인 것으로 지칭된다. 더 구체적으로, 코어 또는 L 잔기는 이러한 점막부착성 기, 예컨대 폴리아크릴레이트, 부분적으로 탈아세틸화된 키토산 또는 폴리알킬렌 글리콜에 의해 치환될 수 있다.(문헌『Patil, S.B. et al., Curr . Drug . Deliv ., 2008, Oct. 5(4), pp. 312-8.』도 또한 참조)
D. GI 효소 내성
본 발명의 치료 방법에서 이용된 화합물이 바람직하게는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성이며, 및/또는 바람직하게는 지속적인 저해 효과를 나타내기 때문에, 창자에서의 그들의 오랜 잔류 시간 동안, 이들 화합물은 상부 GI 관 내에서 지배적인 가수 분해 조건을 지속하는 것이 또한 바람직하다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 대사에 내성이 있다. 예를 들어, 투여된 화합물은 바람직하게는 장 점막 내에서 P450 효소, 글루쿠로실 트랜스퍼라제, 술포트랜스퍼라제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 등, 뿐만 아니라 위(예컨대, 위 리파제, 및 펩신), 췌장(예컨대, 트립신, 트리글리세라이드 췌장 리파제, 포스포리파제 A2, 엔도뉴클레아제, 뉴클레오티다제, 및 알파-아밀라제), 및 당업계에서 일반적으로 공지된 브러쉬-보더 효소(예컨대, 알칼리 포스파타제, 글리코시다제, 및 프로테아제)의 활성에 대하여 내성이 있다.
본 발명의 방법에서 이용된 화합물은 또한 바람직하게는 창자의 세균 총에 의해 대사에 대한 내성이 있다; 즉, 화합물은 세균 총에 의해 생성된 효소를 위한 기질이 아니다. 또한, 본 발명의 방법에 따라 투여된 화합물은 위장 총에 대하여 실질적으로 불활성 일 수 있으며, 세균의 성장 또는 생존을 방해하지 않는다. 결과로서, 본원의 다양한 실시양태에서, GI 총에 대한 최소 저해 농도(또는 "MIC")는 바람직하게는 약 15μg/ml, 약 30μg/ml, 약 60μg/ml, 약 120μg/ml, 또는 심지어 약 240μg/ml 초과이며, 다양한 실시양태에서 MIC는 예를 들어 약 16 내지 약 32μg/ml, 또는 약 64 내지 약 128μg/ml, 또는 약 256μg/ml 초과이다.
의약 화학 분야의 당업자에게, 대사 안정성은 다수의 방식으로 달성될 수 있는 것이다. P450-매개된 산화가 용이한 작용성은 할로겐 또는 기타 작용기로 대사의 지점을 차단하여 보호될 수 있다. 대안적으로, 전자 흡인기는 공액계에 첨가되어 화합물의 친전자도를 감소시켜 일반적으로 산화에 대하여 보호를 제공할 수 있다. 단백질분해 안정성은 이차 아미드 결합을 방지함에 의해, 또는 입체 화학의 변화 또는 그렇지 않으면 대사 효소에 의해 기질로서 인식되는 약물을 방지하는 기타 변형을 통합함에 의해 달성될 수 있다.
E. 나트륨 및/또는 체액 배출
본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 하나 이상의 NHE-저해 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제(예를 들어, 체액-흡수 중합체 포함)와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 환자의 일일 나트륨의 대변 배출이 적어도 약 20, 약 30mmol, 약 40mmol, 약 50mmol, 약 60mmol, 약 70mmol, 약 80mmol, 약 90mmol, 약 100mmol, 약 125mmol, 약 150mmol 이상 증가하도록 작용할 수 있으며, 증가는 예를 들어 약 20 내지 약 150mmol/일, 또는 약 25 내지 약 100mmol/일, 또는 약 30 내지 약 60mmol/일의 범위 내임을 또한 유의하여야 한다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 하나 이상의 NHE-저해 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제(예를 들어, 체액-흡수 중합체 포함)와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때, 환자의 일일 체액의 배출이 적어도 약 100ml, 약 200ml, 약 300ml, 약 400ml, 약 500ml, 약 600ml, 약 700ml, 약 800ml, 약 900ml, 약 1000ml 이상 증가하도록 작용할 수 있으며, 증가는 예를 들어 약 100 내지 약 1000ml/일, 또는 약 150 내지 약 750ml/일, 또는 약 200 내지 약 500ml/일(등장액로 가정)의 범위 내임을 또한 유의하여야 한다.
F. C max 및 IC 50
본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 하나 이상의 NHE-저해 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제(예를 들어, 체액-흡수 중합체 포함)와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 대변 수분 함량이 적어도 10% 증가를 초래하는 용량으로 투여되었을 때, NHE-3에 대하여 IC50 미만, 더 구체적으로, 약 10X(10 배) IC50미만, 및, 여전히 더 구체적으로 약 100X(100 배) IC50 미만인 Cmax를 갖는 것임을 또한 유의하여야 한다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 하나 이상의 NHE-저해 화합물이, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제(예를 들어, 체액-흡수 중합체 포함)와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때, 약 10ng/ml, 약 7.5ng/ml, 약 5ng/ml, 약 2.5ng/ml, 약 1ng/ml, 또는 약 0.5ng/ml 미만의 Cmax를 가질 수 있으며, Cmax는 예를 들어 약 1ng/ml 내지 약 10ng/ml, 또는 약 2.5ng/ml 내지 약 7.5ng/ml 범위 내에 있음을 또한 유의하여야 한다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 하나 이상의 NHE-저해 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물 또는 제제(예를 들어, 체액-흡수 중합체 포함)와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때, 약 10μM, 약 7.5μM, 약 5μM, 약 2.5μM, 약 1μM, 또는 약 0.5μM 미만의 IC50을 가질 수 있으며, IC50은 예를 들어 약 1μM 내지 약 10μM, 또는 약 2.5μM 내지 약 7.5μM 범위 내에 있음을 또한 유의하여야 한다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 하나 이상의 NHE-저해 화합물이 그를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때, IC50 및 Cmax가 적어도 약 10, 약 50, 약 100, 약 250, 약 500, 약 750, 또는 약 1000의 동일한 단위로 표시된 IC50:Cmax의 비를 가질 수 있음을 또한 유의하여야 한다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 상세히 설명된 바와 같은 하나 이상의 NHE-저해 화합물은 그를 필요로 하는 환자에게, 치료 범위 또는 농도 내에서 경구 투여되며, Cmax로 정의된 혈청에서 검출된 최대 화합물 농도는 상기 화합물의 NHE 저해 농도 IC50 보다 낮다는 것을 또한 유의하여야 한다. 전술한 바와 같이, 본원에서 사용된 바의, IC50은 세포 근거 분석에서 50%의 NHE-매개된 Na/H 역수송 활성 저해를 위해 필요한 화합물의 농도를 나타내는 정량적 측정으로서 정의된다.
III . 약학적 조성물 및 치료 방법
A. 조성물 및 방법
1. 체액 저류 및/또는 염 과부하 장애
위장관 내에서 체액 저류 및/또는 염 과부하와 연관된 다양한 장애(예컨대, 고혈압, 심부전(특히, 울혈성 심부전), 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 간 질환 및/또는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발 체액 저류)의 치료를 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학적 조성물 또는 제제는 일반적으로, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 본 발명의 NHE-저해 화합물, 뿐만 아니라 본원의 하기에서 더 상세히 설명되는 바의 다양한 기타 임의 성분(예컨대, 약학적으로 허용가능한 부형제, 등)을 포함한다. 본 발명의 치료 방법에서 이용된 화합물, 뿐만 아니라 이를 포함하는 약학적 조성물은 이에 따라 기타 유익한 화합물(본원의 다른 곳에서 더 상세히 기술된 바와 같음)의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 프로토콜 또는 요법의 일부분으로서 또는 단독으로 투여될 수 있다. 일부 특정 실시양태에서, 화합물을 포함하는 임의의 약학적 조성물을 비롯한 NHE-저해 화합물은 체액-흡수 중합체(하기에서 더 완전히 기술되는 바와 같이)와 함께 투여된다.
"대상" 또는 "포유 동물"은 바람직하게는 인간이지만, 또한 본 발명의 화합물로 치료를 필요로 하는 동물 예컨대, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 등), 농장 동물(예컨대, 소, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니아 피그 등)일 수도 있다.
본 발명의 화합물로 "치료를 필요로 하는" 대상, 또는 "NHE 저해를 필요로 하는" 대상은 유익한 치료 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위하여 체액-흡수 중합체와 함께 또는 없이 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물로 치료될 수 있는 질환 및/또는 상태의 환자를 포함한다. 유익한 성과는 증상의 중증도 감소 또는 증상의 발병 지연, 증가된 수명 및/또는 질환 또는 상태의 더 신속하거나 또는 더 완전한 해결을 포함한다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상은 고혈압; 식이 염 섭취로부터 발생할 수 있는 염 민감성 고혈압; 고혈압으로부터 발생하는 심장혈관 장애(예컨대, 심근 경색증, 울혈성 심부전 등)의 위험; 체액 또는 염 과부하로부터 발생하는 심부전(예컨대, 울혈성 심부전); 체액 또는 염 과부하로부터 발생하는 만성 신장 질환, 체액 또는 염 과부하로부터 발생하는 말기 신장 질환; 체액 또는 염 과부하에서 발생하는 간질환; 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발 체액 저류; 또는 울혈성 심부전 또는 말기 신장 질환으로부터 발생하는 부종을 앓을 수 있다. 다양한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 전형적으로 울혈성 심부전, 신부전 또는 간 경화증의 일반적인 특징인 염 및 체액 저류로부터 발생하는 혈량과다증의 징후를 나타낸다. 체액 저류 및 염 유지는 호흡 곤란, 부종, 복수 또는 투석간 체중 증가의 발생에 의해 그들 자신을 표명한다. 치료로부터 유익할 수 있는 대상의 기타 예는 울혈성 심부전을 앓는 대상 및 고혈압 환자이며, 특히, 이뇨제 치료에 내성이 있는 대상, 즉, 매우 적은 치료 옵션을 이용할 수 있는 환자이다. "치료를 필요로 하는" 대상은 또한 고혈압, 염 민감성 혈압을 갖는 대상 및 약 130-139/85-89mmHg 보다 큰 수축기/이완기 혈압을 갖는 대상을 포함한다.
체액-흡수 중합체의 투여 또는 투여 없이 NHE-저해 화합물의 투여는, 중성 또는 약간 음성의 나트륨 밸런스(즉, 염의 전체 흡수는 분비된 염 보다 작을 수 있다)를 유지하면서 그들의 규정식을 자유롭게 하기 위하여 환자가 "비-첨가 염" 식이 요법(즉, 60-100mmol의 Na/일)을 취하는 것이 유익할 수 있다. 그 맥락에서, "그들의 규정식을 자유롭게 하는 것"은 치료된 환자가 그들의 식사에서 식사가 더 구미에 맞도록 하거나 또는/및 염 함유 식품으로 그들의 규정식을 다양하게 하도록 염을 첨가할 수 있으며, 따라서 그들의 삶의 질을 향상시키면서 양호한 영양 상태를 유지하도록 한다는 것을 의미한다.
여기에서 기술된 치료 방법은 또한 화학요법과 연관된 부종, 월경전 체액 과부하 및 자간전증(임신성 고혈압)이 있는 환자를 도울 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것임을 유의하여야 한다. 이러한 방법은, 예를 들어, 고혈압 치료 방법을 포함할 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 그 방법은 심부전(특히, 울혈성 심부전)과 연관된 체액 과부하 감소를 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 그 방법은 말기 신장 질환과 연관된 체액 과부하 감소를 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물 또는 그를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 그 방법은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제 요법과 연관된 체액 과부하 감소를 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물 또는 그를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 그 방법은 환자의 장 NHE 트랜스포터의 활성을 감소시키기 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물 또는 그를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
2. 위장관 장애
위장관 장애와 연관된 통증의 치료 또는 감소를 포함하는 다양한 위장관 장애의 치료를 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학적 조성물 또는 제제는, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 본 발명의 NHE-저해 화합물, 뿐만 아니라 본원의 하기에서 상세히 더 기술되는 다양한 기타 임의 성분(예컨대, 약학적으로 허용가능한 부형제, 등)을 포함한다. 본 발명의 치료 방법에서 이용된 화합물, 뿐만 아니라 이를 포함하는 약학적 조성물은 이에 따라 기타 유익한 화합물(본원의 다른 곳에서 더 상세히 기술된 바와 같음)의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 프로토콜 또는 요법의 일부분으로서 또는 단독으로 투여될 수 있다. 일부 특정 실시양태에서, 화합물을 포함하는 임의의 약학적 조성물을 비롯한 NHE-저해 화합물은 체액-흡수 중합체(하기에서 더 완전히 기술되는 바와 같음)와 투여될 수 있다.
"대상"은 바람직하게는 인간이지만, 또한 본 발명의 화합물로 치료를 필요로 하는 동물 예컨대, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 등), 농장 동물(예컨대, 소, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니아 피그 등)일 수도 있다.
본 발명의 화합물로 "치료를 필요로 하는" 대상, 또는 "NHE 저해를 필요로 하는" 대상은 유익한 치료 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위하여 체액-흡수 중합체와 함께 또는 없이 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물로 치료될 수 있는 질환 및/또는 상태를 갖는 대상을 포함한다. 유익한 성과는 증상의 중증도 감소 또는 증상의 발병 지연, 증가 된 수명 및/또는 질환 또는 상태의 더 신속하거나 또는 더 완전한 해결을 포함한다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상은 위장관 장애를 앓고 있으며; 환자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 앓는다: 위장 운동 장애, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 만성 특발성 변비, 낭성 섬유증 환자에게서 발생하는 만성 변비, 만성 신장 질환 환자에게서 발생하는 만성 변비, 골다공증 환자에서의 칼슘 유발 변비, 오피오이드-유발 변비, 기능성 위장관 장애, 위식도 역류 질환, 기능성 속쓰림, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위마비, 만성 장 가성 폐색, 크론병, 궤양성 대장염 및 염증성 장 증후군, 결장 가성 폐색, 등으로 지칭되는 관련 질환.
다양한 바람직한 실시양태에서, 치료될 변비는: 치료제의 사용과 연관되며; 신경병성 장애와 연관되고; 수술-후 변비(수술 후 장폐색); 위장관 장애와 연관되며; 특발성(기능성 변비 또는 서행성 변비); 신경병성, 대사 또는 내분비 장애(예컨대, 진성 당뇨병, 신부전, 갑상선 기능 저하증, 갑상선 항진증, 저칼슘혈증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 척수 병변, 신경섬유종증, 자율 신경병증, 샤가스 병, 히르슈스프룽병 또는 낭성 섬유증, 등)와 연관된다. 변비는 또한 수술의 결과(수술후 장폐색)일 수 있거나 또는 진통제(예컨대, 오피오이드), 항고혈압제, 항경련제, 항우울제, 진경제 및 항정신병제와 같은 약물의 사용으로 인한 것일 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것임을 유의하여야 한다. 이러한 방법은, 예를 들어, 환자의 위장 운동을 증진시키기 위한 방법을 포함할 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 그 방법은 환자의 장 NHE 트랜스포터의 활성을 감소시키기 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 그 방법은 위장관 장애, 위장 운동 장애, 과민성 대장 증후군, 골다공증 환자의 만성 칼슘 유발 변비, 낭성 섬유증 환자에게서 발생하는 만성 변비, 만성 신장 질환 환자에게서 발생하는 만성 변비, 기능성 위장관 장애, 위식도 역류 질환, 기능성 속쓰림, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위마비, 만성 장 가성 폐색, 결장 가성 폐색, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환을 치료하기 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 장 NHE의 길항제, 및 더 구체적으로 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 경구 또는 직장 좌약에 의해 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 그 방법은 내장 통증을 포함하는 통증, 위장관 장애와 연관된 통증 또는 기타 장애와 연관된 통증의 감소 또는 치료하기 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 그 방법은 위장관의 염증, 예컨대, 위장관 장애 또는 감염과 연관된 염증 또는 기타 장애를 포함하는 염증을 치료하기 위한 것일 수 있으며, 그 방법은 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
3. 대사 장애
제II형 진성 당뇨병(T2DM), 대사 증후군, 및/또는 이러한 장애와 연관된 증상의 치료 또는 감소를 포함하는 다양한 대사 장애의 치료를 위하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학적 조성물 또는 제제는 일반적으로, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 본 발명의 NHE-저해 화합물, 뿐만 아니라 본원의 하기에서 더 상세히 기술되는 다양한 기타 임의 성분(예컨대, 약학적으로 허용가능한 부형제, 등)을 포함한다. 본 발명의 치료 방법에서 이용된 화합물, 뿐만 아니라 이를 포함하는 약학적 조성물은, 이에 따라 기타 유익한 화합물(본원의 다른 곳에서 더 상세히 기술된 바와 같음)의 투여 또는 사용을 포함하는 치료 프로토콜 또는 요법의 일부분으로서 또는 단독으로 투여될 수 있다.
비만은 전 세계적인 유행병이 되어 가고 있다. 미국에서, 인구의 대략 2/3가 과체중(체질량 지수[BMI] 25 내지 29.9) 또는 비만인(BMI≥30)이다(Ogden, CL et al, "Prevalence of overweight and obesity in the united states, 1999-2004" JAMA 2006, 295, 1549-1555). 비만은 당뇨병 및 심장혈관 질환 및 만성 신장 질환(CKD)을 포함하는 관련된 합병증의 발병에 대한 주요 위험인자이다. T2DM의 유병률은 미국에서 놀라울 정도로 증가하고 있다. 미국 당뇨병 협회(ADA)는 2300만 초과의 20세 이상 성인 미국인은 이 경우의 대략 95%를 차지하는 T2DM이 있는 당뇨병이 있는 것으로 추정한다. 세계 보건 기구(WHO)는 전 세계적으로 당뇨병이 있는 사람의 수를 대략 1억 7000 만으로 보고 있다(Campbell, R. K. "Type 2 diabetes: where we are today: an overview of disease burden, current treatments, and treatment strategies" Journal of the American Pharmacists Association 2009, 49(5), S3-S9).
비만은 또한 대사 증후군의 발병 및 후속하는 CKD 발병에 대한 주요 위험 인자이다. 이전에 증후군 X로서 알려진, 대사 증후군, 다대사 증후군, 이상대사 증후군, 및 다른 명칭은 복부 비만, 고중성지방혈증, 낮은 수준의 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤, 상승된 혈압(BP), 및 공복 혈당의 상승 또는 당뇨병을 포함하는 대사 이상의 클러스터링으로 구성된다(Townsend, R. R. et al "Metabolic Syndrome, Components, and Cardiovascular Disease Prevalence in Chronic Kidney Disease: Findings from the Chronic Renal Insufficiency Cohort(CRIC) Study" American Journal of Nephrology 2011, 33, 477-484). 대사 증후군은 CKD가 있는 환자에게서 일반적이며 및 CKD의 발병 및 진행에 대한 중요한 위험인자이다.
혈류역학적 인자는 비만 유발에 의한 신장 기능장애에서 상당히 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다. 비만에 밀접하게 연관된 고혈압은 비만인 환자에게서 신장 기능장애의 주요 요인으로 나타난다(Wahba, I. M. et al "Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease" Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2007, 2, 550-562). 동물 및 인간 연구는 비만이 신장된 사구체 여과율(GFR) 및 증가된 신장 혈류와 연관된 것임을 보여 주었다. 이것은 상승된 안지오텐신 II 레벨의 결과로서 수출 신장 세동맥 혈관수축과 결합된, 근위 염 재흡수의 결과로서 수입 세동맥 팽창으로 인하여 발생할 가능성이 높다. 이들 효과는 과여과, 사구체비대, 및 후 초점 사구체경화증에 기인할 수 있다. 비록 GFR이 비만에서 증가하지만, 염수 부하에 반응하는 뇨 나트륨 배출은 종종 지연되며, 개인은 열렬한 근위 관 나트륨 재흡수를 나타내는 이상 압력 나트륨 뇨 배설 항진을 나타낸다. 또한, 증가된 지방 분포는 신장 정맥 압박으로 이어지는 복강 내압 증가를 야기할 수 있으며, 따라서 신장 정맥압을 상승시키고, 신장 관류를 감소시킨다. 증가된 지방은, 다양한 메커니즘을 통해, 상승 된 신장 간질액 정역학적 체액을 야기할 수 있고, 신장 나트륨 잔류를 자극할 수 있으며 이에 의해 고혈압에 기여한다(Wahba_2007).
상기의 관점에서, 신장을 피하거나, 또는 정상적인 신장 기능에 의존하지 않는 메커니즘을 통해 대상으로부터 나트륨 및 체액을 우회시킬 수 있는 제제에 대한 기술 분야의 필요성이 존재한다. T2DM, 대사 증후군, 등을 포함하는 대사 질환이 있는 "대상"은 바람직하게는 인간이지만, 또한 본 발명의 화합물로 치료를 필요로 하는 동물 예컨대, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 등), 농장 동물(예컨대, 소, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니아 피그 등)일 수도 있다.
본 발명의 화합물로 "치료를 필요로 하는" 대상, 또는 "NHE 저해를 필요로 하는" 대상은 유익한 치료 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위하여 체액-흡수 중합체와 함께 또는 없이 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물로 치료될 수 있는 질환 및/또는 상태를 갖는 대상을 포함한다. 유익한 성과는 증상의 중증도 감소 또는 증상의 발병 지연, 증가 된 수명 및/또는 질환 또는 상태의 더 신속하거나 또는 더 완전한 해결을 포함한다. 예를 들어, 만성 신장 질환을 야기하거나 또는 더욱 악화시키는 대사 장애가 있는 대상은 일반적으로 신장의 기능화가 필요하지않는 방법에 의해 신체로부터 과잉 나트륨 및 체액을 전환할 수 있는 치료 방식으로부터의 혜택이 있을 수 있다. 이러한 치료는 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물, 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 포함할 것이다.
본 발명의 치료 방법에서 이용된 화합물, 뿐만 아니라 이를 포함하는 약학적 조성물은, 이에 따라 대사 장애 예컨대 T2DM 및 대사 증후군의 치료와 관련된 기타 치료 화합물의 투여 또는 사용을 포함하는 조합 치료 또는 요법의 일부분으로서 또는 단독으로 투여될 수 있다. 일부 특정 실시양태에서, 화합물을 포함하는 임의의 약학적 조성물을 비롯한 NHE-저해 화합물은 체액 흡수 중합체와 함께 투여된다.
B. 조합 요법
1. 체액 저류 및/또는 염 과부하 장애
전술한 바와 같이, 본원에서 기술된 화합물은 단독으로 또는 기타 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 이뇨제(즉, 강력 루프성 이뇨제, 벤조티아디아지드 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 삼투압 이뇨제), 강심 배당체, ACE 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중심 알파 작용제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 저해제, 레닌 저해제, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항 혈소판제, 지질-저하제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제 제제 또는 화합물과 함께 또는 하기에서 더 완전히 기술된 바의 체액-흡수 중합체와 함께 투여될 수 있다. 제제는 본원에서 기술된 화합물에 공유적으로 부착될 수 있거나, 또는 조합 치료에서 본원에서 기술된 화합물과 순차적으로 함께 투여될 수 있다.
조합 요법은 개별적으로 배합 및 투여되는 2 이상의 제제, 예컨대, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 여기에서 기술된 NHE-저해 화합물 및 이뇨제, 강심 배당체, ACE 저해제, 안지오텐신-2 수용체 길항제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 저해제, 레닌 저해제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알파 차단제, 중심 알파 작용제, 혈관확장제, 혈액 희석제, 항 혈소판제 또는 화합물을 투여하거나, 또는 단일 제형으로 2 이상의 제제를 투여함에 의해 달성될 수 있다. 기타 조합은 또한 조합 요법에 의해 포함된다. 예를 들어, 두 제제는 함께 배합되며 제3 제제를 함유하는 분리 제제와 연계하여 함께 배합 및 투여될 수 있다. 조합 요법에서 2 이상의 제제가 동시에 투여될 수 있지만, 그렇게 할 필요는 없다. 예를 들어, 제1 제제(또는 제제의 조합)의 투여는 분, 시간, 일 또는 주에 의해 제2 제제(또는 제제의 조합)의 투여를 선행할 수 있다. 그러므로, 2 이상의 제제는 서로 수 분 이내에 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24의 시간 내에 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14일 내에, 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 주 내에 투여될 수 있다. 일부 경우 심지어 더 긴 간격이 가능하다. 많은 경우, 조합 요법에서 사용된 2 이상의 제제는 동시에 환자의 체 내에서 존재하는 것이 바람직 하지만, 이렇게 할 필요는 없다.
조합 요법은 또한 조합에서 사용된 하나 이상의 제제의 2 이상의 투여도 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제 X 및 제제 Y가 조합으로 사용된다면, 이들을 1회 이상의 임의의 조합으로 순차적으로, 예컨대, X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, 등의 순서로 투여할 수 있다.
본원에서 기술된 화합물은 이뇨제와 함께 조합 요법으로 사용될 수 있다. 그 중 유용한 이뇨제는 예를 들어 하기이다: 강력 루프성 이뇨제[푸로세미드(Lasix), 에타크린산(Edecrin), 부메타니드(Bumex)], 벤조티아디아지드 이뇨제[히드로클로로티아지드(Hydrodiuril), 클로로티아지드(Diuril), 클로르탈리돈(Hygroton), 벤즈티아지드(Aguapres), 벤드로플룸티아지드(Naturetin), 메티클로티아지드(Aguatensen), 폴리티아지드(Renese), 인다파미드(Lozol), 시클로티아지드(Anhydron), 히드로플룸티아지드(Diucardin), 메톨라존(Diulo), 퀴네타존(Hydromox), 트리클로르메티아지드(Naqua)], 칼륨 보존 이뇨제[스피로노락톤(Aldactone), 트리암테렌(Dyrenium), 아밀로라이드(Midamor), 및 삼투압 이뇨제 [만니톨(Osmitrol)]. 다양한 부류의 이뇨제 제제가 문헌에 공지 및 기술되어 있다.
강심 배당체(카르데놀리드) 또는 기타 디지탈리스 제제는 공동-요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 강심 배당체는, 예를 들어: 디지톡신(Crystodigin), 디곡신(Lanoxin) 또는 데슬라노시드(Cedilanid-D)이다. 다양한 부류의 강심 배당체가 문헌에 기술되어 있다.
안지오텐신 전환 효소 저해제(ACE 저해제)는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그중 유용한 ACE 저해제는, 예를 들어: 캡토프릴(Capoten), 에날라프릴(Vasotec), 리시노프릴(Prinivil)이다. 다양한 부류의 ACE 저해제가 문헌에 기술되어 있다.
안지오텐신-2 수용체 길항제(AT1-길항제 또는 안지오텐신 수용체 차단제, 또는 ARB's로서도 지칭됨)는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 안지오텐신-2 수용체 길항제는, 예를 들어: 칸데사르탄(Atacand), 에프로사르탄(Teveten), 이르베사르탄(Avapro), 로사르탄(Cozaar), 텔미사르탄(Micardis), 발사르탄(Diovan)이다. 다양한 부류의 안지오텐신-2 수용체 길항제가 문헌에 기술되어 있다.
칼슘 채널 차단제 예컨대 암로디핀(Norvasc, Lotrel), 베프리딜(Vascor), 딜티아젬(Cardizem, Tiazac), 펠로디핀(Plendil), 니페디핀(Adalat, Procardia), 니모디핀(Nimotop), 니솔디핀(Sular), 베라파밀(Calan, Isoptin, Verelan) 및 관련 화합물이, 예를 들어, EP 625162B1, U.S.특허 제5,364,842호, U.S.특허 제5,587,454호, U.S.특허 제5,824,645호, U.S.특허 제5,859,186호, U.S.특허 제5,994,305호, U.S.특허 제6,087,091호, U.S.특허 제6,136,786호, WO 93/13128 A1, EP 1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, U.S.특허 제5,795,864호, U.S.특허 제5,891,849호, U.S.특허 제6,054,429호, WO 97/01351 A1에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용되었고, 이들은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
베타 차단제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 베타 차단제는 예를 들어: 아세부톨롤(Sectral), 아테놀롤(Tenormin), 베탁솔롤(Kerlone), 비소프롤롤/히드로클로로티아지드(Ziac), 비소프롤롤(Zebeta), 카르테올롤(Cartrol), 메토프롤롤(Lopressor, Toprol XL), 나돌롤(Corgard), 프로프라놀롤(Inderal), 소탈롤(Betapace), 티몰롤(Blocadren)이다. 다양한 부류의 베타 차단제가 문헌에 기술되어 있다.
PPAR 감마 작용제 예컨대 티아졸리딘디온(글리타존으로도 지칭됨)은 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 PPAR 작용제는, 예를 들어: 로시글리타존(Avandia), 피오글리타존(Actos) 및 리보글리타존이다.
알도스테론 길항제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 알도스테론 길항제는, 예를 들어: 에플레레논, 스피로노락톤, 및 칸레논이다.
레닌 저해제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 레닌 저해제는, 예를 들어: 알리스키렌이다.
알파 차단제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 알파 차단제는, 예를 들어: 독사조신 메실레이트(Cardura), 프라조신 히드로클로라이드(Minipress), 프라조신 및 폴리티아지드(Minizide), 테라조신 히드로클로라이드(Hytrin)이다. 다양한 부류의 알파 차단제가 문헌에 기술되어 있다.
중심 알파 작용제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 중심 알파 작용제는, 예를 들어: 클로니딘 히드로클로라이드(Catapres), 클로니딘 히드로클로라이드 및 클로르탈리돈(Clorpres, Combipres), 구아나벤즈 아세테이트(Wytensin), 구안파신 히드로클로라이드(Tenex), 메틸도파(Aldomet), 메틸도파 및 클로로티아지드(Aldochlor), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드(Aldoril)이다. 다양한 부류의 중심 알파 작용제가 문헌에 기술되어 있다.
혈관확장제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 혈관확장제는, 예를 들어: 이소소르비드 디니트레이트(Isordil), 네시리타이드(Natrecor), 히드랄라진(Apresoline), 니트레이트/니트로글리세린, 미녹시딜(Loniten)이다. 다양한 부류의 혈관확장제가 문헌에 기술되어 있다.
혈액 희석제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 혈액 희석제는, 예를 들어: 와파린(Coumadin) 및 헤파린이다. 다양한 부류의 혈액 희석제가 문헌에 기술되어 있다.
항 혈소판제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 항 혈소판제는, 예를 들어: 시클로옥시게나아제 저해제(아스피린), 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 저해제[클로피도그렐(Plavix), 티클로피딘(Ticlid)], 포스포디에스테라제 저해제 [실로스타졸(Pletal)], 당단백질 IIB/IIIA 저해제[압식시맙(ReoPro), 엡티피바타이드(Integrilin), 티로피반(Aggrastat), 디피브로타이드], 아데노신 재흡수 저해제 [디피리다 몰(Persantine)]이다. 다양한 부류의 항 혈소판제가 문헌에 기술되어 있다.
지질-저하제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그 중 유용한 지질-저하제는, 예를 들어: 스타틴(HMG CoA 리덕타아제 저해제), [아토르바스타틴(Lipitor), 플루바스타틴(Lescol), 로바스타틴(Mevacor, Altoprev), 프라바스타틴(Pravachol), 로수바스타틴 칼슘(Crestor), 심바스타틴(Zocor)], 선택적 콜레스테롤 흡수 저해제 [에제티미브(Zetia)], 수지(답즙산 격리제 또는 답즙산-결합 약물)[콜레스티라민(Questran, Questran Light, Prevalite, Locholest, Locholest light), 콜레스티폴(Colestid), 콜레세브이람 Hcl(WelChol)], 피브레이트(피브르산 유도체) [겜피프로질(Lopid), 페노피브레이트(Antara, Lofibra, Tricor, 및 Triglide), 클로피브레이트(Atromid-S)], 니아신(니코틴산)이다. 다양한 부류의 지질-저하제가 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 장에서 구아닐레이트 시클라제-수용체를 활성화하고 및 세포내 제2 메신저의 상승을 초래하는 펩티드 또는 펩티드 유사체와 조합하여, 또는 장 내강으로의 증가된 염화물 및 중탄산염 분비 및 수반되는 체액 분비를 갖는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 펩티드의 예는 리나클로타이드(MD-1100 아세테이트), 내인성 호르몬 구아닐린 및 유로구아닐린 및 열 안정성 엔테로톡신 패밀리의 장내 세균 펩티드(ST 펩티드) 및 US 5140102, US 5489670, US 5969097, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, US 2008/0227685A1 및 US 7041786에서 기술된 것들이며, 이들의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다.
본 발명의 화합물은 타입-2 클로라이드 채널 작용제, 예컨대 아미티자(루비프로스톤) 및 US 6414016에서 기술된 기타 관련 화합물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다.
본원에서 기술된 화합물은 비만, T2DM, 대사 증후군 등의 치료를 위해 사용된 제제와의 조합 요법에 사용될 수 있다. 그 중 유용한 제제는: 인슐린; 인슐린 분비 촉진제, 예컨대 술포닐우레아; 글루코오스-저하 이펙터, 예컨대 메트포르민; 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 γ(PPARγ)의 활성화제, 예컨대 티아졸리딘디온; 디펩티딜 펩티다제-4 저해제 예컨대 시타글립틴, 및 합성 인크레틴 유사체 예컨대 리라글루티드 및 엑세나티드를 포함하는 인크레틴-기재 제제; 알파-글루코시다제 저해제, 예컨대 아카보스; 글리나이드, 예컨대 레파글리나이드 및 나테글리나이드, 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 EP 1196396B1 및 US 6624150에서 기술된 것과 같은 P2Y2 수용체 작용제와 조합하여 사용될 수 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다.
기타 제제는 나트륨이뇨 펩티드 예컨대 네시리타이드, 뇌-나트륨이뇨 펩티드(BNP)의 재조합 형태 및 심방-나트륨이뇨 펩티드(ANP)를 포함한다. 바소프레신 수용체 길항제 예컨대 톨밥탄 및 코니밥탄은 뿐만 아니라 포스페이트 결합제 예컨대 레나젤, 렌레바, 포슬로 및 포스레놀과 함께 공동투여될 수 있다. 기타 제제는 포스페이트 수송 저해제(U.S.특허 제4,806,532호; 제6,355,823호; 제6,787,528호; 제7,119,120호; 제7,109,184호; U.S.특허 공보 제2007/021509호; 제2006/0280719호; 제2006/0217426호; 국제 특허 공보 WO 2001/005398, WO 2001/087294, WO 2001/082924, WO 2002/028353, WO 2003/048134, WO 2003/057225, WO2003/080630, WO 2004/085448, WO 2004/085382; 유럽 특허 제1465638호 및 제1485391호; 및 일본 특허 제2007131532호에서 기술된 바와 같음), 또는 포스페이트 수송 길항제 예컨대 니코틴아미드를 포함한다.
2. 위장관 장애
전술한 바와 같이, 본원에서 기술된 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 기타 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 진통제 펩티드 또는 화합물과 함께 투여될 수 있다. 진통제 펩티드 또는 화합물은 본원에서 기술된 화합물에 공유적으로 부착될 수 있거나 또는 조합 요법으로 본원에서 기술된 화합물과 순차적으로 또는 함께 투여되는 분리 제제일 수 있다.
조합 요법은 각기 개별적으로 배합 및 투여되는 2 이상의 제제, 예컨대, 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 비-생체이용성인 본원에서 기술된 NHE-저해 화합물 및 진통제 펩티드 또는 화합물을 투여하거나, 또는 단일 제형으로 2 이상의 제제를 투여하여 달성될 수 있다. 기타 조합은 또한 조합 요법에 의해 포함된다. 예를 들어, 두 제제는 함께 배합되고 제3 제제를 함유하는 별개의 제제와 함께 투여될 수 있다. 조합 요법에서 2 이상의 제제가 동시에 투여될 수 있지만, 그렇게 할 필요는 없다. 예를 들어, 제1 제제(또는 제제의 조합)의 투여는 분, 시간, 일 또는 주에 의해 제2 제제(또는 제제의 조합)의 투여를 선행할 수 있다. 그러므로, 2 이상의 제제는 서로 수 분 이내에 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24 시간 내에 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14일 내에, 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 주 내에 투여될 수 있다. 일부 경우 심지어 더 긴 간격이 가능하다. 많은 경우, 조합 요법에서 사용된 2 이상의 제제는 동시에 환자의 체 내에서 존재하는 것이 바람직 하지만, 이렇게 할 필요는 없다.
조합 요법은 또한 조합에서 사용된 하나 이상의 제제의 2 이상의 투여도 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제 X 및 제제 Y가 조합으로 사용된다면, 이들을 1회 이상의 임의의 조합으로 순차적으로, 예컨대, X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, 등의 순서로 투여할 수 있다.
본원에서 기술된 화합물은 진통제, 예컨대, 진통제 화합물 또는 진통제 펩티드와 함께 조합 요법으로 사용될 수 있다. 진통제는 본원에서 기술된 화합물에 임의로 공유적으로 부착될 수 있다. 그중 유용한 진통제는, 예를 들어: Ca 채널 차단제, 5HT3 작용제(예컨대, MCK-733), 5HT4 작용제(예컨대, 테가세로드, 프루칼로프라이드), 및 5HT1 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 작용제(로페라미드, 페도토진, 및 펜타닐), NK1 수용체 길항제, CCK 수용체 작용제(예컨대, 록시글루미드), NK1 수용체 길항제, NK3 수용체 길항제, 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해제(NSR1), 바닐로이드 및 칸나바노이드 수용체 작용제, 및 시알로르핀이다. 다양한 부류의 진통제가 문헌에 기술되어 있다.
오피오이드 수용체 길항제 및 작용제는 공동 요법에서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있거나 또는 예컨대 공유 결합에 의해 본 발명의 화합물에 연결될 수 있다. 예를 들어, 오피오이드 수용체 길항제 예컨대 날록손, 날트렉손, 메틸 날로존, 날메펜, 시프리디메, 베타 푸날트렉사민, 날옥소나진, 날트린돌, 및 노르비날토르피민은 오피오이드-유발 변비(OIC)의 치료에서 유용한 것으로 생각된다. 그것은 길항제의 초기 방출이 원위 소장 및/또는 상행 결장의 중반이 되도록 지연 또는 지속 방출 제제로 이러한 유형의 오피오이드 길항제를 배합하는 것으로 유용할 수 있다. 이러한 길항제는 US 6,734,188(WO 01/32180 A2)에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다. 엔케팔린 펜타펩티드(HOE825; Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-호모세린)는 μ- 및 γ- 오피오이드 수용체의 작용제이며, 장 운동을 증가시키기 위해 유용한 것으로 생각되며(Eur . J. Pharm., 219:445, 1992), 이 펩티드는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 뮤/델타/카파 오피오이드 수용체에 결합하며, 모틸린의 방출을 활성화하고, 및 가스트린, 혈관작용 장 펩티드, 가스트린 및 글루카곤의 방출을 조절하는 것으로 생각되는 트리메부틴이 또한 유용하다. K-오피오이드 수용체 작용제 예컨대 페도토진, 케토사이클라조신, 및 화합물은 그의 전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된 US 2005/0176746(WO 03/097051 A2)에 기술되어 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있거나 또는 연결될 수 있다. 또한, μ-오피오이드 수용체 작용제, 예컨대 모르핀, 디페닐옥살레이트, 프레이크파미드(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 01/019849 A1에 개시됨, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다) 및 로페라미드가 사용될 수 있다.
Tyr-Arg(키요토르핀)은 진통제 효과를 유도하기 위해 메트-엔케팔린의 방출을 자극하여 작용하는 디펩티드이다(J. Biol. Chem. 262:8165, 1987). 키요토르핀은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다. CCK 수용체 작용제 예컨대 양서류로 부터의 세룰레인 및 다른 종은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있는 유용한 진통제이다.
코노톡신 펩티드는 전압 개폐 Ca 채널, NMDA 수용체 또는 니코틴 수용체에서 작용하는 진통제 펩티드의 큰 부류를 나타낸다. 이들 펩티드는 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
티뮬린의 펩티드 유사체(US 7,309,690 또는 FR 2830451, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다)는 진통제 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
록시글루미드 및 덱스록시글루미드(록시글루미드의 R-이성질체)를 포함하는 CCK(CCKa 또는 CCKb) 수용체 길항제(US 5,130,474 또는 WO 88/05774, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다)는 진통제 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
기타 유용한 진통제는 5-HT4 작용제 예컨대 테가세로드/젤노름 및 리렉사프라이드를 포함한다. 이러한 작용제는: EP 1321142 A1, WO 03/053432A1, EP 505322 A1, EP 505322 B1, EP 507672 A1, EP 507672 B1, U.S.특허 제5,510,353호 및 U.S.특허 제5,273,983호에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다.
전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된 예를 들어, EP 625162B1, U.S.특허 제5,364,842호, U.S.특허 제5,587,454호, U.S.특허 제5,824,645호, U.S.특허 제5,859,186호, U.S.특허 제5,994,305호, U.S.특허 제6,087,091호, U.S.특허 제6,136,786호, WO 93/13128 A1, EP 1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, U.S.특허 제5,795,864호, U.S.특허 제5,891,849호, U.S.특허 제6,054,429호, WO 97/01351 A1에 기술된 칼슘 채널 차단제 예컨대 지코노타이드 및 관련 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
NK-1, NK-2, 및 NK-3 수용체의 다양한 길항제(검토를 위해 문헌 『Giardina et al. 2003 Drugs 6:758』 참조)는 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된 예를 들어, EP 873753 A1, U.S. 20010006972 A1, U.S. 20030109417 A1, WO 01/52844 A1에 기술된 NK1 수용체 길항제 예컨대: 아프레피탄트(Merck & Co Inc), 보포피탄트, 에즈로피탄트(Pfizer, Inc.), R-673(Hoffmann-La Roche Ltd), SR-14033 및 관련 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
NK-2 수용체 길항제 예컨대 네파두탄트(Menarini Ricerche SpA), 사레두탄트(Sanofi-Synthelabo), SR-144190(Sanofi-Synthelabo) 및 UK-290795(Pfizer Inc)는 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된 예를 들어, WO 02/094187 A2, EP 876347 A1, WO 97/21680 A1, U.S.특허 제6,277,862호, WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927, 및 문헌 『Boden et al.(J Med. Chem. 39:1664-75, 1996)』에 기술된 NK3 수용체 길항제 예컨대 오사네탄트(Sanofi-Synthelabo), 탈네탄트 및 관련 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된 WO 03/077897 A1에 기술된 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해제 예컨대 밀나시프란 및 관련 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된 WO 01/64212 A1에 기술된 바닐로이드 수용체 길항제 예컨대 아르바닐 및 관련 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 사용되거나 또는 연결될 수 있다.
화합물은 포스포디에스테라제 저해제와 함께 조합 요법에서 사용될 수 있다(이러한 저해제의 예는 U.S.특허 제6,333,354호에서 찾을 수 있으며, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다).
화합물은 변비를 유발할 수 있는 염화물 및 중탄산염 분비와 연관된 장애, 예컨대, 낭성 섬유증의 치료를 위하여 단독으로 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다.
화합물은 또한 또는 대안적으로 칼슘 유발 변비 효과를 치료하기 위해 단독으로 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다. 변비는 노인 인구, 특히 칼슘 보충제를 섭취하여야 하는 골다공증 환자에게서 일반적으로 발견된다. 칼슘 보충제는 골 밀도를 복원하기 위한 골다공증 환자에게 유익하지만 그와 연관된 변비 효과로 인하여 순응도는 불량한 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 오피오이드와 조합하여 사용될 수 있다. 오피오이드는주로 GI 장애, 예컨대 변비인 주목할만한 부작용이 있는 통증 경감에 주로 사용된다. 이들 제제는 중추 신경계 및 위장관에서 주로 발견되는 오피오이드 수용체에 결합함에 의해 작동한다. 이들 두 기관계 내에서 수용체는 유익한 효과, 및 바람직하지 않은 부효과(예컨대 창자 운동의 감소 및 결과로서 일어나는 변비)양자를 중재한다. 사용하기에 적당한 오피오이드는 전형적으로 하기 대표적인 부류 중의 하나에 속한다: 천연 아편제, 모르핀, 코데인 및 테바인을 포함하는 양귀비의 수지에 함유된 알칼로이드; 천연 오피오이드로부터 생성된 반합성 아편제, 예컨대 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 데소모르핀, 디아세틸모르핀(헤로인), 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀 및 에틸모르핀; 완전 합성 오피오이드, 예컨대 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 트라마돌 및 프로폭시펜; 신체에서 자연적으로 생성된 내인성 오피오이드 펩티드, 예컨대 엔돌핀, 엔케팔린, 다이놀핀, 및 엔도모르핀.
본 발명의 화합물은 신부전(단계 3-5) 환자가 직면하는 GI 장애의 완화를 위해 단독으로 또는 조합요법으로 사용될 수 있다. 변비는 그러한 범주의 환자에게서 보고된 가장 많은 제2 증상으로 보고된 것이다(Murtagh et al., 2006; Murtagh et al., 2007a; Murtagh et al., 2007b). 이론에 의해 제한됨이 없이, 신부전은 장 Na 재흡수의 자극에 의해 수반되는 것으로 믿어진다(Hatch and Freel, 2008). 본 발명의 화합물의 투여에 의한 이러한 수송의 전체 또는 부분 저해는 GI 통과 개선 및 복부 통증 경감을 치료 이점으로 가질 수 있다. 그러한 맥락에서, 본 발명의 화합물은 하기와 조합으로 사용될 수 있다: 안지오텐신-조정제: 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제(예컨대 캡토프릴, 에날로프릴, 리시노프릴, 라미프릴) 및 안지오텐신 II 수용체 길항제 요법(AT1-길항제 또는 안지오텐신 수용체 차단제, 또는 ARB's 로도 지칭됨); 이뇨제 예컨대 루프성 이뇨제(예컨대 푸로세미드, 부메타니드), 티아지드 이뇨제(예컨대 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로르티아지드) 및 칼륨 보존성 이뇨제: 아밀로라이드; 베타 차단제: 비소프롤롤, 카베딜롤, 네비볼롤 및 연장-방출 메토프롤롤; 포지티브 이노트로프: 디곡신, 도부타민; 포스포디에스테라제 저해제 예컨대 밀리논; 대안적인 혈관확장제: 이소소르비드 디니트레이트/히드랄라진의 조합; 알도스테론 수용체 길항제: 스피로노락톤, 에플레레논; 나트륨이뇨 펩티드: 네시리타이드, 뇌-나트륨이뇨 펩티드(BNP)의 재조합 형태, 심방-나트륨이뇨 펩티드(ANP); 바소프레신 수용체 길항제: 톨밥탄 및 코니밥탄; 포스페이트 결합제(레나젤, 렌레바, 포슬로, 포스레놀); 포스페이트 수송 저해제 예컨대 전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 US 4806532, US 6355823, US 6787528, WO 2001/005398, WO 2001/087294, WO 2001/082924, WO 2002/028353, WO 2003/048134, WO 2003/057225, US 7119120, EP 1465638, US Appl. 2007/021509, WO 2003/080630, US 7109184, US Appl. 2006/0280719, EP 1485391, WO 2004/085448, WO 2004/085382, US Appl. 2006/0217426, JP 2007/131532에 기술된 것들, 또는 포스페이트 수송 길항제(니코틴아미드).
본 발명의 화합물은 장에서 구아닐레이트 시클라제-수용체를 활성화하고, 및 장 내강으로의 염화물 및 중탄산염 분비, 및 수반되는 체액 분비의 증진과 함께 세포내 제2 메신저, 또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 상승을 초래하는 펩티드 또는 펩티드 유사체와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 펩티드의 예는 리나클로타이드(MD-1100 아세테이트), 내인성 호르몬 구아닐린 및 유로구아닐린 및 열 안정성 엔테로톡신 패밀리의 장내 세균 펩티드(ST 펩티드) 및 전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 US 5140102, US 5489670, US 5969097, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, US 2008/0227685A1 및 US 7041786에 기술된 것들이다.
본 발명의 화합물은 타입-2 클로라이드 채널 작용제, 예컨대 아미티자(루비프로스톤) 및 전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 US 6414016에 기술된 기타 관련 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 P2Y2 수용체 작용제, 예컨대 전체 내용이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 EP 1196396B1 및 US 6624150에 기술된 것들과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 완하제 예컨대 팽창성 하제, 예컨대 사일리움 허스크(메타무실), 메틸셀룰로오스(시트루셀), 폴리카르보필, 식이 섬유, 사과, 대변 연화제/계면활성 제제 예컨대 도쿠세이트(콜라스, 디옥토); 수화제(삼투제), 예컨대 제2 인산나트륨, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘(마그네시아 유), 황산마그네슘(엡솜 염), 제1 인산나트륨, 중인산나트륨; 고삼투성제: 글리세린 좌제, 소르비톨, 락툴로스, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 창자의 연동운동을 자극하는 제제, 예컨대 비사코딜 정(둘코락스), 카산트라놀, 센나 및 알로인(알로에 베로사 제조)과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 위에서의 잔류시간에 실질적으로 영향을 미침이 없이, 즉 위 배출 시간에 유의한 효과 없이, 위장 통과, 및 더 구체적으로 결장에서 촉진된다. 심지어 더 구체적으로 본 발명의 화합물은 구역과 같은 지연된 위 배출 시간과 연관된 부작용 없이 결장 통과를 복원한다. GI 및 결장 통과는 예를 들어 하기 문헌에 보고된 방법을 사용하여 환자에게서 측정된다: Burton DD, Camilleri M, Mullan BP, et al., J. Nucl . Med ., 1997;38:1807-1810; Cremonini F, Mullan BP, Camilleri M, et al., Aliment . Pharmacol . Ther ., 2002;16:1781-1790; Camilleri M, Zinsmeister AR, Gastroenterology, 1992;103:36-42; Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, et al., Gastroenterology, 2001;120:354-360; Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, et al., Gastroenterology, 2000;119:41-50; Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister AR, et al., Gastroenterology, 2000;118:463-468; and, Camilleri M, McKinzie S, Fox J, et al., Clin . Gastroenterol . Hepatol ., 2004;2:895-904.
C. 중합체 조합 요법
본원에서 기술된 NHE-저해 화합물은 체액-흡수 중합체("FAP")와 함께 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 실시양태에 따라 투여하기 위해 유용한 장액-흡수 중합체는 비흡수성 NHE-저해 화합물(예컨대, NHE-3 저해제)과 조합으로 경구 투여하여 나트륨 수송 저해제의 작용을 초래하는 장액를 흡수하도록 할 수 있다. 이러한 중합체는 결장에서 팽윤하고 체액에 결합하여 환자에 대하여 허용 가능한 대변의 컨시스턴시를 부여한다. 본원에서 기술된 체액-흡수 중합체는 벌킹제로서도 지칭되는 완하제 성질을 갖는 중합체(즉, 대변 내에서 장액의 일부를 보유하며, 및 대변 내에서 더 높은 수화도를 부여하고 통과를 용이하게 하는 중합체)로부터 선택될 수 있다. 체액-흡수 중합체는 또한 항-설사 기능을 갖는 약학적 중합체, 즉, 설사 및 잠재적인 실금을 방지하기 위해 대변에 일부 컨시스턴시를 유지시키는 제제로부터 임의로 선택될 수 있다.
높은 함량의 체액이 있는 대변 내에서 특정 컨시스턴시를 유지하는 중합체의 능력은 그의 "수분 보유력"에 의해 특징 지워질 수 있다. Wenzl 등(Determinants of decreased fecal consistency in patients with diarrhea; Gastroenterology, v. 108, no. 6, p. 1729-1738(1995))은 설사가 있는 환자 대변의 컨시스턴시를 조절하는 결정자를 연구하였으며, 이들은 대변의 수분 보유력과 정밀하게 상관관계가 있음을 발견하였다. 수분 보유력은 복원된 대변을 특정 g수에서 원심분리한 후 특정 레벨의 컨시스턴시("형성된 대변" 컨시스턴시에 상응)를 달성하는 제공된 대변의 수분 함량으로서 구한다. 특정 이론에 구속됨이 없이, 대변의 수분 보유력은 제공된 체액 흡수 프로필을 갖는 특정 중합체의 섭취에 의해 증진됨을 알아내었다. 더 구체적으로, 상기 중합체의 수분 보유력은 그들의 하중 하의 체액 흡수도(AUL)와 상관관계가 있으며; 심지어 더 구체적으로 상기 중합체의 AUL은 5kPa의 정압하에, 심지어 더 바람직하게는 10kPa의 정압하에 15g 초과의 등장액/중합체 g인 것을 알아내었다.
본 발명의 치료 방법에서 이용된 FAP는 바람직하게는 약 5kPa, 및 바람직하게는 약 10kPa의 정압하에 적어도 약 10g, 약 15g, 약 20g, 약 25g 이상의 등장액/중합체 g의 AUL을 가지며, 일반적으로 당업자에게 공지된 수단을 사용하여 결정된 바로 약 20g, 약 25g 이상의 체액 흡수도를 가질 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, FAP는 대변에 최소 컨시스턴시를 부여할 수 있으며, 일부 실시양태에서, 컨시스턴시는 대변 비 수용성 고체 분획이 10% 내지 20%이고, 중합체 농도가 대변 중량의 1% 내지 5%일 때, 하기 시험 방법으로 기술된 스케일에서 "연질"로서 등급이 분류된다. 대변 중의 대변 비수용성 고체 분획의 결정은 Wenz 등에서 기술된다. 중합체는 하전 되지 않을 수 있거나 또는 낮은 전하 밀도(예컨대, 1-2 meq/gr)를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 중합체는 식도에서 조기 팽윤을 방지하기 위하여 공지의 전달 방법을 사용해 결장으로 직접 전달될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, FAP는 "고흡수성(superabsorbent)" 중합체(즉, 아기 기저귀, 여성 위생 제품, 농업용 첨가제 등에서 사용되는 것과 유사하게 약간 가교 되고, 부분적으로 중화된 고분자 전해질 하이드로겔, 등)이다. 고흡수성 중합체는 약간 가교된 폴리아크릴레이트 하이드로겔로 만들어질 수 있다. 중합체의 팽윤은 본질적으로 두 효과에 의해 구동된다:(i) 중합체 주쇄의 수화 및 혼합의 엔트로피 및(ii) 겔 내에서 카운터 이온(예컨대, Na 이온)으로부터 발생하는 삼투압. 평형에서 겔 팽윤비는 중합체 네트워크에 있는 고유 탄성 저항에 의해 및 배싱 체액의 화학 전위에 의해 제어된다, 즉, 백그라운드 전해질은 중합체 상에서 겉보기 전하 밀도를 감소시킬 것이며, 삼투압으로 구동하는 겔의 내부 및 외부 유리 이온 농도의 차이를 감소시킬 것이기 때문에 겔은 높은 염 농도에서 탈 팽윤 될 것이다. 팽윤비 SR(건조 중합체의 g 당 체액의 g, 및 동의어로 "체액 흡수도")는 순수한 물에서 1000으로부터 대표적인 생리 식염수인 0.9% NaCl 용액(즉, 등장성)에서 30까지 변할 수 있다. SR은 중화도와 함께 증가할 수 있으며 가교 밀도와 함께 감소할 수 있다. SR은 일반적으로 겔의 강도, 즉 가교 밀도에 의존하는 감소의 범위로 적용된 하중과 함께 감소한다. 외부 용액과 비교하여 겔 내의 염 농도는 내부 전기 전위로 인한 도넌(Donnan) 효과의 결과로 더 낮아질 수 있다.
체액-흡수 중합체는 α,β-에틸렌계 불포화 단량체, 예컨대 모노카르복실산, 폴리카르복실산, 아크릴아미드 및 그들의 유도체로부터 제조되는 것과 같은 체액 흡습제인 가교된 폴리아크릴레이트를 포함할 수 있다. 이들 중합체는 공중합체로서 이러한 반복 단위의 다양한 조합과 함께 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산의 금속염, 아크릴아미드, 및 아크릴아미드 유도체(예컨대 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산)의 반복 단위를 가질 수 있다. 이러한 유도체는 폴리비닐 알콜과 같은 중합체의 친수성 그라프트를 포함하는 아크릴 중합체를 포함한다. 적당한 중합체 및 이러한 중합체를 제조하기 위한 겔 중합 공정을 포함하는 공정의 예는 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 U.S.특허 제3,997,484호; 제3,926,891호; 제3,935,099호; 제4,090,013호; 제4,093,776호; 제4,340,706호; 제4,446,261호; 제4,683,274호; 제4,459,396호; 제4,708,997호; 제4,076,663호; 제4,190,562호; 제4,286,082호; 제4,857,610호; 제4,985,518호; 제5,145,906호; 제5,629,377호 및 제6,908,609호에 개시되어 있다(또한, 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 문헌『Buchholz, F. L. and Graham, A. T., "Modern Superabsorbent Polymer Technology," John Wiley & Sons(1998)』 참조). NHE-저해제와 조합하여 치료하기 위한 바람직한 중합체의 부류는 고분자 전해질이다.
가교도는 특정 중합체 물질에 따라 매우 많이 달라질 수 있다; 그러나, 대부분의 적용에서 대상의 고흡수성 중합체는 단지 약간 가교 된 것이다, 즉, 가교도는 중합체가 생리 식염수(즉, 0.9% 염분) 내에서 그의 중량의 10배 초과로 여전히 흡수할 수 있도록 하는 것이다. 예를 들어, 이러한 중합체는 전형적으로 약 0.2몰% 미만의 가교제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료를 위해 이용된 FAP는 칼슘 카르보필(등록 번호: 9003-97-8, 카르보폴 EX-83으로도 지칭됨), 및 카르포폴 934P이다.
일부 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 고내상 에멀션("HIPE") 공정에 의해 제조된다. HIPE 공정은 상호연결된 큰 기공(약 100 미크론)(즉, 개방 셀 구조)의 매우 큰 다공성 분획을 갖는 중합체 발포 슬라브를 초래한다. 이러한 기술은 흡입 압력 및 체액 흡수도가 우수한 가요성이며 접을 수 있는 발포 물질을 생성한다(모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 U.S.특허 제5,650,222호; 제5,763,499호 및 제6,107,356호 참조). 중합체는 소수성이며, 그러므로, 표면은 수성 체액에 의해 습윤 되도록 개질 되어야 한다. 이것은 계면 장력을 감소시키기 위하여 계면활성 제제에 의해 발포 물질을 후 처리하여 달성된다. 이들 물질은 하중에 적게 부응하는 것으로, 즉 정압하에 탈 팽윤이 적은 경향이 있는 것으로 청구된다.
일부 실시양태에서, 체액-흡수 젤은 물 중에서 아크릴아미드 또는 그의 유도체, 가교제(예컨대, 메틸렌-비스-아크릴아미드) 및 자유 라디칼 개시제 산화환원계의 수성 자유 라디칼 중합에 의해 제조된다. 물질은 슬라브로서 수득 된다. 전형적으로 낮은 가교 밀도(예컨대, 메틸렌-비스-아크릴아미드의 중량%로서 표시된 2%-4%)에서 가교된 폴리아크릴아미드의 팽윤비는 25 내지 40이다(F. Horkay, Macromolecules, 22, pp. 2007-09(1989)). 이들 중합체의 팽윤 성질은 광범위하게 연구되었으며, 본질적으로 높은 염 농도에서 가교된 폴리아크릴산의 것과 동일하다. 이러한 조건 하에서, 삼투압은 카운터 이온의 존재로 인하여 가치가 없으며, 팽윤은 혼합의 유리 에너지 및 네트워크 탄성 에너지에 의해 제어된다. 달리 언급하면, 중화된 폴리아크릴산으로서 동일한 가교 밀도의 가교된 폴리아크릴아미드 겔은 동일한 팽윤비를 나타낼 것이며(즉, 체액 흡수성), 이것은 높은 염 함량(예컨대, 1 M)에서 가교된 고분자 전해질로서, 가압 하에 동일한 탈 팽윤도로 여겨진다. 중성 하이드로겔의 성질(예컨대, 팽윤)은 중합체가 양호한 용매 상태로 있는 한 염 환경에 민감하지 않을 것이다. 특정 이론에 구속됨이 없이, 겔 내에 함유된 체액은 주위의 체액보다 동일한 염 조성을 갖는 것으로 여겨진다(즉, 도넌 효과로 인한 염 분배가 없다).
이용될 수 있는 또 다른 하위 부류의 체액-흡수 중합체는 N-알킬 아크릴아미드 중합체(예컨대, N-이소프로필아크릴아미드(NIPAM))를 포함하는 하이드로겔 물질이다. 상응하는 수성 폴리NIPAM 하이드로겔은 약 35℃에서 온도 전이를 나타낸다. 이 온도 위에서 하이드로겔은 붕괴할 수 있다. 메커니즘은 일반적으로 가역적이며 겔은 온도가 실온으로 복귀될 때 그의 원래의 팽윤비로 다시 팽윤한다. 이것은 에멀션 중합에 의한 나노입자의 생성을 허용한다(R. Pelton, Advances in Colloid and Interface Science, 85, pp.1-33,(2000)). 전이 온도 미만의 폴리-NIPAM 나노입자의 팽윤 특징은 보고되어 있으며, 폴리NIPAM의 벌크 겔에 대하여 보고된 것과 유사하며 폴리아크릴아미드에 대하여 발견한 것과 동일하다(즉 30-50g/g)(W. McPhee, Journal of Colloid and Interface Science, 156, pp. 24-30(1993); 및, K. Oh, Journal of Applied Polymer Science , 69, pp . 109-114(1997)).
일부 실시양태에서, NHE-저해제와의 조합 치료를 위해 이용된 FAP는 비만의 치료를 위해 위의 공복을 지연할 수 있는(J. Chen, Journal of Controlled Release, 65, pp. 73-82(2000), 또는 단백질을 전달하는 초다공성 겔이다. 거대다공성 구조를 갖는 폴리아크릴레이트-기재 SAP's가 또한 사용될 수 있다. 거대다공성 SAP 및 초다공성 겔은 다공성 구조가 초다공성 겔을 위해 건조 상태에서 거의 그대로 남아있지만, 거대다공성 SAP's에 대하여는 건조시 사라진다는 점이 상이하다. 제조 방법은 양자의 방법이 발포제(예컨대, 중합 동안 CO2 기포를 생성하는 탄산염)를 사용하지만 상이하다. 초다공성 물질의 전형적인 팽윤비, SR은 10 부근이다. 초다공성 겔은 건조 상태에서 큰 내부 기공 부피를 유지한다.
거대다공성 하이드로겔은 또한 비용매에 의해 유도된 중합체 상 분리 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 중합체는 폴리-NIPAM일 수 있으며, 이용된 비용매는 글루코오스(예컨대, 문헌『Z. Zhang, J. Org . Chem ., 69, 23(2004)』 참조) 또는 NaCl(예컨대, 문헌『Cheng et al. Journal of Biomedical Materials Research - Part A, Vol. 67, Issue 1, 1 October 2003, Pages 96-103』참조)일 수 있다.　　NaCl의 존재에 의해 유도된 상 분리는 팽윤비의 증가를 초래한다. 이들 물질은 물질, SR의 팽윤비가 염 등장 용액에서 유지된다면, 및 겔이 하중하에 붕괴하지 않는다면 바람직하다. "서비스"의 온도는 예컨대 전이 온도 현상이 결여된 단량체가 있는 중합체에서 NIPAM을 희석함에 의해 체온 이상으로 시프트되어야 한다.
일부 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 탄수화물 잔기를 함유하는 것과 같은 특정한 자연 발생 중합체로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 탄수화물-함유 하이드로겔은 비소화성이며, 낮은 분획의 가용성 물질 및 높은 분획의 겔 형성 물질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 체액-흡수 중합체는 크산탄, 구아, 웰란, 헤미셀룰로오스, 알킬-셀룰로오스, 히드로-알킬-셀룰로오스, 카르복시-알킬-셀룰로오스, 카라기난, 덱스트란, 히알루론산 및 아가로스로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 겔 형성 중합체는 사일리움이다. 사일리움(또는 "이스파귤라")은 씨앗이 점액질의 생성을 위해 상업적으로 사용되는 질경이(Plantago) 식물 속의 몇몇 구성원을 위해 사용되는 일반적인 명칭이다. 가장 바람직하게는, 체액-흡수 중합체는 사일리움의 겔 형성 분획, 즉, (문헌『J. Marlett, Proceedings of the Nutrition Society, 62, pp. 2-7-209(2003)』; 및, 『M. Fischer, Carbohydrate Research, 339, 2009-2012(2004)』)에서 특징 지워지며, U.S.특허 제 6,287,609호; 제7,026,303호; 제5,126,150호; 제5,445,831호; 제7,014,862호; 제4,766,004호; 제4,999,200호 (이들 각각은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용됨)에서 더 기술된 아라비노오스(25%) 및 크실로오스(75%)의 중성 사카라이드 공중합체, 및 명칭 메타무실(The Procter and Gamble company)하에 시판되는 것과 같은 처방전 없이 살 수 있는 실리움 함유 제제이다 . 바람직하게는 사일리움-함유 투약 형태는 츄잉에 적당하며, 여기에서 츄잉 작용은 삼키기 전에 정제를 더 작은 개별 입자로 붕해 하지만, 이것은 입 안에서 최소 겔화가 진행되며 환자에 의해 인지되는 허용 가능한 식감 및 양호한 미학을 갖는다.
사일리움-함유 투약 형태는 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 각기 소정량의 활성 물질(예컨대 겔 형성 다당류)을 함유하는 인간 대상 및 기타 포유 동물을 위한 단위 투약으로서 적당한 물리적으로 분리된 유닛을 포함한다. 본 조성물에 적당한 고체 경구 투약 형태는 정제, 환제, 캡슐, 로젠지, 츄어블 정제, 트로키, 교갑, 펠릿, 웨이퍼 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, FAP는 다당류 성분이 크실로오스 및 아라비노오스를 포함하는 다당류 입자이다. 크실로오스:아라비노오스의 비는 이들 각각이 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 본원에서 참고로 인용된 U.S.특허 제6,287,609호; 제7,026,303호 및 제 7,014,862호에 기술된 바와 같이 중량으로 적어도 약 3:1일 수 있다.
여기에서 기술된 체액-흡수 중합체는 NHE-저해 화합물 또는 그를 함유하는 약학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. NHE-저해 화합물 및 FAP도 또한 본 발명의 범위에서 벗어남이 없이 "조합 치료"의 제목하에 기술된 것을 포함하는 기타 제제와 함께 투여될 수 있다. 상술한 바와 같이, NHE-저해 화합물은 체액-흡수 중합체의 공동-투여가 필요할 수 있는 유의한 설사 또는 대변 체액 분비를 유발함이 없이 증상을 해결하기 위하여 체액-흡수 중합체의 사용 없이 단독으로 투여될 수 있다.
본원에서 기술된 체액-흡수 중합체는 NHE-저해 화합물 또는 그를 함유하는 약학적 조성물과의 실질적인 상호작용을 유도하지 않도록 선택될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적인 상호작용이 없는"은 일반적으로 FAP 중합체의 공동 투여가 단독으로 투여되는 NHE-저해 화합물의 약리학적 성질을 실질적으로 변경(즉, 실질적으로 감소하거나 또는 실질적으로 증가하지 않음)하지 않는 것임을 의미한다. 예를 들어, 카르복실레이트, 술포네이트, 등과 같은 음전하의 작용기를 함유하는 FAPs는 양전하의 NHE-저해 화합물과 잠재적으로 이온 상호작용하여 그의 약리학적 타깃에 도달하는 것으로부터 저해제를 방지할 수 있다. 또한, 그것은 FAP에서 작용기의 형상 및 배열이 제공된 저해제의 특정 수소 결합 및/또는 소수성 영역의 인식을 통한 "호스트-게스트" 상호작용을 통해 시퀘스터 NHE-저해 화합물 및 분자 인식 요소로서 작용할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 다양한 실시양태에서, FAP 중합체는, 본 발명의 화합물과 함께 공동 투여되거나 또는 사용하기 위하여, (i) 본 발명의 화합물과 이온적으로 상호작용하거나 또는 결합하지 않아야 하며(예를 들어, 화합물 자체 내의 잔기와 반대 전하를 갖는 그 안에 존재하는 잔기에 의해) 및/또는(ii) 본 발명의 화합물과 "호스트-게스트" 상호작용을 구축할 수 있도록 하는 전하 및/또는 구조 형태(또는 형상 또는 배열)를 갖지 않도록(예를 들어, 분자 인식 요소 및 시퀘스터 NHE 저해제로서 작용할 수 있는 그 안에 존재하는 잔기 또는 화합물의 저해 잔기에 의해) 선택될 수 있다.
D. 복용량
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 개시된 화합물의 "유효량"(또는 "약학적으로 유효량")은 치료하지 않은 경우와 비교하여 화합물로 치료된 상태의 유익한 임상 결과를 초래하는 양임을 유의하여야한다. 투여된 화합물의 양은 질환 또는 상태의 정도, 중증도, 및 타입, 원하는 요법의 양, 및 약학적 제형의 방출 특성에 의존할 것이다. 그것은 또한 대상의 건강, 크기, 체중, 연령, 성별 및 약물에 대한 내성에 의존할 것이다. 전형적으로, 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 충분한 시간 동안 투여된다.
NHE-저해제 화합물 및 체액-흡수 중합체 양자가 치료 프로토콜에 사용되는 실시양태에서, NHE-저해 화합물 및 FAP는 함께 투여될 수 있거나 또는 두 치료제가 개별적으로 투약 및 투여되는 "이중 요법"일 수 있다. NHE-저해 화합물 및 체액-흡수 중합체가 개별적으로 투약 될 때, NHE-저해 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여된 전형적인 복용량은 전형적으로 약 5mg/일 내지 약 5000mg/일이고, 기타 실시양태에서, 약 50mg/일 내지 약 1000mg/일이다. 이러한 복용량은 하루에 약 10mmol 내지 약 250mmol, 하루에 약 20mmol 내지 약 70mmol 또는 심지어 하루에 약 30mmol 내지 약 60mmol의 나트륨(및 그의 수반하는 음이온)의 대변 배설을 유발할 수 있다.
체액-흡수 중합체의 전형적인 투약은 비흡수성 NHE-저해 화합물에 의해 유발된 대변 분비의 정도의 함수이다. 전형적으로 투약은 배변의 빈도 및 대변의 컨시스턴시에 따라 조정된다. 더 구체적으로 투약은 점액 대변을 방지하고, "연질" 또는 반형성, 또는 형성된 것으로서의 대변 컨시스턴시를 유지하도록 조정된다. 환자에게 원하는 대변 컨시스턴시를 달성하고 복부 경감을 제공하기 위하여, NHE-저해 화합물과 조합으로 투여되는 체액-흡수 중합체의 전형적인 복용량 범위는, 하루에 약 2g 내지 약 50g, 하루에 약 5g 내지 약 25g 또는 심지어 하루에 약 10g 내지 약 20g이다. NHE-저해 화합물 및 FAP가 단일 복용량 요법으로 투여될 때, 일일 섭취는 NHE-저해 화합물:체액- 흡수 중합체의 중량비가 약 1:1000 내지 1:10 또는 심지어 약 1:500 내지 1:5 또는 약 1:100 내지 1:5로 하루에 약 2g 내지 약 50g, 하루에 약 5g 내지 약 25g, 또는 하루에 약 10g 내지 약 20g일 수 있다.
실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물의 전형적인 복용량은 FAP 없이 단독으로 사용될 때 하루에 약 0.2mg 내지 약 2g, 또는 하루에 약 1mg 내지 약 1g, 또는 하루에 약 5mg 내지 약 500mg, 또는 하루에 약 10mg 내지 약 250mg일 수 있으며, 이것은 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
본원에서 기술된 치료의 투여 빈도는 하루에 1회(QD) 내지 하루에 2회(BID) 또는 하루에 3회(TID), 등으로 변할 수 있으며, 정확한 투여 빈도는, 예를 들어, 환자의 상태, 복용량, 등에 따라 변한다. 예를 들어, 이중 요법의 경우, NHE-저해 화합물은 하루에 1회 섭취할 수 있는 한편 체액-흡수 중합체는 매끼 식사에 섭취(TID)할 수 있다. 더욱이, 2012년 1월 9일에 출원된 U.S. 출원 제61/584,753호에 개시된 바와 같이, NHE-저해 화합물은 하루에 2회(BID), 또는 하루에 3회(TID) 투여되며, 더 구체적인 실시양태에서, NHE-저해 화합물은 2-200mg/BID 투약, 또는 2-100mg/TID 투약 범위의 양으로 투여된다. 더 구체적인 실시양태에서, NHE-저해 화합물은 약 15mg/투약, 약 30mg/투약, 또는 약 45mg/투약의 양으로, 및 더 구체적인 실시양태에서, 15mg/투약, 30mg/투약, 또는 45mg/투약의 양으로 투여된다.
E. 투여 방식
본원에서 기술된 체액-흡수 중합체와 함께 또는 없이 본 발명의 실질적으로 불침투성이거나 또는 실질적으로 전신적으로 비-생체이용성인 NHE-저해 화합물은 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 캡슐, 현탁액, 정제, 환제, 당의정, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 등으로 경구 투여된다(예컨대, 규정식). 조성물을 캡슐화하는 방법(예컨대 경질 젤라틴 또는 시클로덱스트란의 코팅)은 당업계에 공지되어 있다(Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). 화합물은 약학적 조성물의 일부분으로서 허용 가능한 약학적 담체와 함께 대상에 투여될 수 있다. 약학적 조성물의 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변할 것이다. 적당한 약학적 담체는 화합물과 상호작용하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 담체는 생체적합성, 즉, 비독성, 비염증성, 비면역원성 및 투여 부위에서 기타 바람직하지 않은 반응이 없는 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 예를 들어, 염수, 시판 불활성 겔, 또는 알부민, 메틸 셀룰로오스 또는 콜라겐 매트릭스가 보충된 액체를 포함한다. 표준 약학적 제형 기술은 문헌 『Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa』에 기술된 것과 같은 것이 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 고체 부형제와 본 발명의 화합물을 결합하고, 임의로 결과의 혼합물을 그라인딩 하고, 및 필요하다면 적당한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로서 수득될 수 있다. 적당한 부형제는, 특히, 충전제 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 원하는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적당한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이것은 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특성화하거나 식별하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 적당한 물질, 예컨대 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춤(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 적당한 물질, 예를 들어, 젤라틴, 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 밀어 맞춤 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의로, 안정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 내에서 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여를 위해 적당한 복용량이어야 한다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 입체 이성질체(예컨대, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체) 또는 동위원소로서 수득 될 수 있으며, 및 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태, 라세미 혼합물 및 동위원소를 포함하며 및 대상을 순수한 이성질체 및 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 동위원소를 포함하는 그의 혼합물 양자로 대상을 치료하는 방법을 포함하는 것으로 이해할 수 있을 것이다. 입체 이성질체는 크로마토그래피와 같은 임의의 적당한 방법을 사용하여 분리 및 단리 될 수 있다.
F. 지연 방출
NHE 단백질은 그들의 조직 발현의 패턴, 막 국소화 및 기능 역할에서 상당한 다양성을 나타낸다.(예컨대, 문헌『The sodium - hydrogen exchanger - From molecule To Its Role In Disease, Karmazyn, M., Avkiran, M., and Fliegel, L., eds., Kluwer Academics(2003)』참조)
포유 동물에서, 9개의 별개의 NHE 유전자(NHE-1 내지 -9)가 기술된다. 이들 9 개중, 5개는(NHE-1 내지 -5) 원형질막에서 원칙적으로 활성화되는 한편, NHE-6, -7 및 -9는 세포내 구획 내에서 주로 거주한다.
NHE-1은 편재적으로 발현되며 및 세포질 산성화에 이은 정상 상태 세포 내 pH의 복원 및 세포 부피의 유지를 위해 주로 책임이 있다. 최근 연구 결과는 NHE-1이 장기의 기능 및 생존을 위해 중요하다는 것을 보여준다(예컨대, NHE-1-없는 마우스는 운동력 이상, 간질 유사 발작 및 이유 전 상당한 사망률을 나타낸다).
네프론의 기저측 및 창자 상피 세포에서 발현되는 NHE-1과는 대조적으로, NHE-2 내지 -4는 신장 및 위장관의 상피의 선단 측면 상에서 주로 발현된다. 몇몇 라인의 증거는 NHE-3가 근위 세뇨관에 의한 신장 벌크 Na+ 및 체액 재흡수의 주요 원인임을 나타낸다. NHE-3에 의한 신장 세뇨관의 내강으로의 H+의 관련 분비는 또한 신장 HCO3- 재흡수의 약 2/3에 대하여 필수적이다. 마우스에서 NHE-3 기능의 완전한 중단은 신장에서 HCO3-, Na+ 및 체액 재흡수의 급격한 감소를 야기하며, 이것은 혈량저하증 및 산증과 일관적으로 연관된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 창자 상피 세포층에 실질적인 침투성 없이, 및/또는 GI 관에서 주로 잔류하지 않는 NHE로 실질적인 활성 없이 선단 NHE 역수송체(예컨대 NHE-3, NHE-2 및 NHE-8)를 타깃하기 위한 것이다. 본 발명은 GI 선단 NHE 역수송체를 선택적으로 저해하기 위한 방법을 제공하고, 변비 상태로 이어지는 이상 체액 항상성을 교정하기 위한 염 및 체액 흡수 저해의 바람직한 효과를 제공한다. 그들의 전신 노출의 부재로 인하여, 상기 화합물은 상기의 강조된 NHEs의 다른 중요한 생리학적 역할을 방해하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 기타 장애 중에서 저나트륨혈증 및 산증으로 이어지는 예를 들어 염 소모 또는 중탄산염 손실과 같은 바람직하지 않은 전신 효과의 유발 없이, 그를 필요로 하는 환자의 변비 치료가 예상된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상부 GI 예컨대 위 구획 및 십이지장과의 상호 작용이 없거나 또는 거의 없이 소장으로 전달된다. 출원인은 위 또는 십이지장에서 화합물의 조기 방출은 위 분비 또는 중탄산염 분비("중탄산염 덤프"라고도 지칭됨)에 대하여 부적당한 효과를 가질 수 있음을 알아 내었다. 이 실시양태에서, 화합물은 십이지장을 지나 활성 형태로 방출되도록 설계된다. 이것은 전구 약물 접근에 의해 또는 특정 약물 전달계에 의해 달성될 수 있다.
여기에서 사용된 바와 같이, "전구약물"은 상부 GI에서 불활성(또는 상당히 적은 활성)이지만, 일단 투여되면 예를 들어, 십이지장을 통과한 후, 활성 대사물질로 생체 내에서 대사되는 본원에서 상세하게 설명된 화합물의 개질된 형태를 지칭하는 것으로 이해된다. 그러므로, 전구 약물 접근에서, NHE-저해 화합물의 활성은 원하는 위 구획을 통해 화합물이 통과한 후 유리되는 일시적인 보호기로 마스크될 수 있다. 예를 들어, NHE-저해 화합물의 필수 구아니디닐 작용기의 아실화 또는 알킬화는 생화학적으로 불활성이 되게 한다; 그러나, 장 아미다제, 에스테라제, 포스파타제, 등, 및 결장 총에 존재하는 효소에 의한 이들 작용기의 개열은, 모 활성 화합물을 유리시킬 수 있다. 전구 약물은 특정 효소에 의한 인식을 위해 전구 약물의 구조를 주의 깊게 최적화함에 의해 이러한 상 I 대사 효소의 상대적인 발현 및 국소화를 활용하도록 고안될 수 있다. 예로서, 항 염증 제제 설파살라진은 장내 세균에 의한 디아조 결합의 환원에 의해 결장 내에서 5-아미노살리실레이트로 전환된다.
약물 전달 접근에서 본 발명의 NHE-저해 화합물은 GI의 타깃 영역, 즉, 공장, 회장 또는 결장, 또는 바람직하게는 원위 회장 및 결장, 또는 심지어 더 바람직하게는 결장에서 활성물을 방출하는 경구 투여를 위한 특정 약학적 조성물로 제형화된다.
당업계에 공지된 방법이 적용가능하다.(예컨대, 문헌『Kumar, P. and Mishra, B., Colon Targeted Drug Delivery Systems - An Overview, Curr . Drug Deliv., 2008, 5 (3), 186-198; Jain, S. K. and Jain, A., Target-specific Drug Release to the Colon., Expert Opin . Drug Deliv ., 2008, 5 (5), 483-498; Yang, L., Biorelevant Dissolution Testing of Colon-Specific Delivery Systems Activated by Colonic Microflora, J. Control Release , 2008, 125 (2), 77-86; Siepmann, F.; Siepmann, J.; Walther, M.; MacRae, R. J.; and Bodmeier, R., Polymer Blends for Controlled Release Coatings, J. Control Release 2008, 125 (1), 1-15; Patel, M.; Shah, T.; and Amin, A., Therapeutic Opportunities in Colon-Specific Drug-Delivery Systems, Crit . Rev . Ther . Drug Carrier Syst., 2007, 24 (2), 147-202; Jain, A.; Gupta, Y.; Jain, S. K., Perspectives of Biodegradable Natural Polysaccharides for Site-specific Drug Delivery to the Colon., J. Pharm . Sci ., 2007, 10 (1), 86-128; Van den, M. G., Colon Drug Delivery, Expert Opin . Drug Deliv ., 2006, 3 (1), 111-125; Basit, A. W., Advances in Colonic Drug Delivery, Drugs 2005, 65 (14), 1991-2007; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery, Drug Deliv . 2004, 11 (2), 129-148; Shareef, M. A.; Khar, R. K.; Ahuja, A.; Ahmad, F. J.; and Raghava, S., Colonic Drug Delivery: An Updated Review, AAPS Pharm . Sci . 2003, 5 (2), E17; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug Delivery Systems, J. Pharm . Sci . 2003, 6 (1), 33-66; and, Sinha, V. R.; Kumria, R., Colonic Drug Delivery: Prodrug Approach, Pharm . Res . 2001, 18 (5), 557-564』 참조). 전형적으로 약학적 활성 성분(API)은 환경(예컨대, pH, 효소 활성, 온도, 등)의 함수로서, 또는 시간의 함수로서 상기 API를 방출하도록 설계된 정제/캡슐 내에 함유된다. 이러한 접근의 한 예는 유드라콜(Eudracol)TM(Pharma Polymers Business Line of Degussa's Specialty Acrylics Business Unit)이며, 여기에서 API-함유 코어 정제는 특정 용해 프로파일을 갖는 다양한 중합체 코팅으로 적층 된다. 제1층은 정제가 소장을 계속해서 통과할 수 있도록 위를 그대로 통과되도록 한다. 위에서의 산성 환경으로부터 소장에서의 알칼리성 환경으로의 변화는 보호된 외층의 방출을 개시하게 한다. 결장을 통해 이동하기 때문에, 다음 층은 알칼리성 및 장액에 의해 침투되도록 만들어진다. 이는 체액이 내부층으로 침투하고, 활성 성분을 방출하도록 허용하며, 이것은 코어로부터 외측으로 확산하고, 여기에서 장 벽에 의해 흡수될 수 있다. 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 기타 방법이 고려될 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 양자가 결장 세균 효소에 의해 분해성인 펙틴 및 갈락토만난, 다당류를 포함하는 약물 담체와 함께 사용될 수 있다(예컨대, U.S.특허 제6,413,494호 참조, 이의 전체 내용은 모든 관련 및 일관된 목적을 위하여 참고로 본원에서 인용된다.). 펙틴 또는 갈락토만난이, 약물 담체로서 단독으로 사용된다면, 모의 위액 및 모의 장액에서 용이하게 용해되는 한편, 약 7 이상의 pH에서 제조된 이들 두 다당류의 혼합물은 모의 위 및 장액에서 용해 또는 붕해되지 않는 강한, 탄성, 및 불용성 겔을 생성하며, 따라서 상부 GI 관에서 방출된 혼합물로 코팅된 약물을 보호한다. 펙틴 및 갈락토만난의 혼합물이 결장에 도달하였을 때, 이것은 결장 세균 효소의 시너지 작용에 의해 신속하게 분해된다. 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명의 조성물은 젤라틴 및 음이온 다당류의 착물의 약학적 매트릭스와 함께 사용될 수 있으며(예컨대, 펙티네이트, 펙테이트, 알기네이트, 콘드로이틴 술페이트, 폴리갈락투론산, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 및 그의 혼합물), 이것은 결장 효소에 의해 분해성이다(U.S.특허 제6,319,518호).
여전히 다른 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법에 따라 투여된 체액-흡수 중합체는 허용가능한/쾌적한 관능 성질 예컨대 식감, 미각을 제공하기 위하여, 및/또는 구강 및 식도에서 조기 팽윤/겔화 및 질식 또는 막힘 유발을 방지하기 위하여 제형화 된다. 제형은 GI 관에서 FAP의 완전한 수화 및 팽윤을 확보하고, 덩어리의 형성을 방지하도록 하기 위한 방식으로 설계될 수 있다. FAP를 위한 경구 복용량은 예를 들어, 분말, 과립, 정제, 웨이퍼, 쿠키 등을 포함하는 다양한 형태로 섭취될 수 있으며, 및 가장 바람직하게는 위 구획 및 십이지장과 같은 상부 GI와의 상호 작용이 없거나 또는 거의 없이 소장으로 전달된다.
상술한 접근 또는 방법은 장의 하부에 활성을 선택적으로 전달하도록 보고된 많은 방법 중의 단지 일부이며, 따라서 본 발명의 범위를 한정하거나 또는 제한하는 것으로 볼 수 없다.
하기의 비 제한적인 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
대표적인 화합물 합성
중간체 A
(S)-N-(2-(2-( 아미노메톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일) 벤젠술폰아미드
Figure 112015024894816-pct00021
도식 A. 1. tert-부틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸카르바메이트, K3PO4, 물, THF; 2. 수성 25% H2SO4, 2-프로판올.
중간체 A.2:(S)-tert-부틸(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. tert-부틸(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(8.72g, 35.1mmol)는 THF(90ml)에 용해한다. 이 용액에 물(90ml) 중의 K3PO4(37.3g, 175mmol)의 용액을 첨가한다. 신속하게 교반하는 이 혼합물에 15분에 걸쳐 ~1g씩 고체 술포닐 클로라이드 A.1( 국제 PCT 공보 제WO 2010/078449호 참조)(15.0g, 35.1mmol)를 첨가한다. 1시간 후, 혼합물은 EtOAc(90ml)로 희석하고, 유기층은 분리한다. 수성층은 EtOAc(10ml)로 세척하고, 유기 추출물은 결합시킨다. 용액은 농축하고, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올 구배로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 중간체 A.2(18.7g)를 수득한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.75(d, J=7.5Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(t, J=7.7Hz, 1H), 7.36(d, J=7.4Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 6.73(s, 1H), 5.28(s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.25(t, J=6.1Hz, 1H), 3.79-3.44(m, 10H), 3.30(d, J=4.5Hz, 2H), 3.12(t, J=4.6Hz, 2H), 2.93(dd, J=11.5, 5.2Hz, 1H), 2.58(dd, J=11.6, 7.2Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 1.42(s, 9H). Mass(ESI+) 602.10(M+H+).
중간체 A:(S)-N-(2-(2-(아미노메톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드. 중간체 A.2(15.2g, 25.2 mmol)는 따뜻한(45℃) 2-프로판올(80ml)에 용해시킨다. 이 용액은 1시간에 걸쳐 45℃에서 수성 25% H2SO4에 첨가한다. 용액은 추가적으로 1시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 2-프로판올을 제거한다. DCM(150ml)을 첨가하고, 혼합물의 pH는 pH 페이퍼를 사용하여 pH 7-8로 K3PO4를 사용하여 조정한다. DCM층은 분리하고, 및 수성층은 DCM(150ml)으로 3회 더 추출한다. 유기층은 건조하고, 감압 하에 농축하여 발포체로서 중간체 A(12g)를 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.83(d, J=7.9Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.41(t, J=7.4Hz, 1H), 7.31(d, J=7.4Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.26(t, J=5.3Hz, 1H), 3.79-3.47(m, 12H), 3.13(d, J=32.2Hz, 4H), 2.93(dd, J=11.8, 5.1Hz, 1H), 2.59(dd, J=10.7, 7.4Hz, 1H), 2.43(s, 3H). Mass(ESI+) 502.11(M+H+).
중간체 B
비스(퍼플루오로페닐)4 -니트로-4-(3-옥소-3-( 퍼플루오로펜옥시 )프로필) 헵탄디오에이트
Figure 112015024894816-pct00022
도식 B: 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TEA, DCM.
중간체 B: DCM(54ml) 중의 4-(2-카르복시에틸)-4-니트로헵탄이산(3.00g, 10.8mmol) 용액은 추가의 깔대기에 충진하고, DCM(54ml) 중의 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트(6.15ml, 35.7mmol) 및 TEA(9.0mL, 65mmol)의 용액에 적가 한다. 첨가가 완료되면, 용액은 실온에서 추가 20분 동안 교반 하고, 이 시간 동안 백색 침전물이 형성된다. 침전물은 여과하고, 3:7 DCM:헥산으로 세척하며, 그 후 헥산으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.87g, 82%)을 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ2.88-2.71(m, 6H), 2.59-2.41(m, 6H). 19F-NMR(376MHz, CDCl3) δ-152.71(d, J=17.1Hz), -157.08(t, J=21.7Hz), -161.86(dt, J=21.4, 10.7Hz).
중간체 C
트리스 ( 퍼플루오로페닐 ) 2,2',2''- 니트릴로트리아세테이트
Figure 112015024894816-pct00023
중간체 C: 표제 화합물은 4-(2-카르복시에틸)-4-니트로헵탄이산 대신에 2,2',2''-니트릴로트리아세트산을 사용하여, 비스(퍼플루오로페닐) 4-니트로-4-(3-옥소-3-(퍼플루오로펜옥시)프로필)헵탄디오에이트와 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 D
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 1,25-비스(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3- 옥소프로필 )-10,16- 디옥소 -3,6,20,23-테트라옥사-9,17-디아자펜타코산-13- 일카르바메이트
Figure 112015024894816-pct00024
도식 D. 1. 카르보닐디이미다졸, THF, 그 후 A, DMF.
중간체 D: 4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(2-카르복시에틸)헵탄이산(2.07g, 4.40mmol)을 THF(80ml)에 용해하고, 그 후 카르보닐디이미다졸(2.21g, 13.6mmol)을 첨가하며, 수득한 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반 한다. 추가의 카르보닐디이미다졸(357mg, 2.20mmol)은 반응 혼합물의 샘플이 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민으로 급냉되어 출발 물질 모두가 소비될 때까지 1.5시간에 걸쳐 세 부분으로 첨가한다. 혼합물에 그 후 DMF 중의 A 용액(7.30g, 14.5mmol)을 첨가하고, 수득한 용액은 2시간 동안 실온에서 교반 한다. 용액은 그 후 H2O(800ml)에 붓고, 수득한 백색 침전물은 여과한다. 침전물은 그 후 DCM 중에서 용해시키고, 1M 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하며, 그 후 용매는 감압 하에 제거하여 담황색 발포체로서 D(8.36g, 99%)를 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.76-7.67(m, 7H), 7.57(t, J=8.1Hz, 3H), 7.39(t, J=7.7Hz, 3H), 7.37-7.27(m, 6H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.73-6.63(m, 5H), 4.30-4.19(m, 6H), 4.05(t, J=6.7Hz, 1H), 3.61(dd, J=36.9, 16.2Hz, 6H), 3.54-3.42(m, 21H), 3.37(dd, J=10.1, 4.9Hz, 6H), 3.11-3.01(m, 6H), 2.95-2.84(m, 5H), 2.55(dd, J=11.5, 7.2Hz, 3H), 2.41(s, 9H), 2.28-2.17(m, 6H), 2.04-1.93(m, 6H). MS(ES, m/z): 1919.3 [M+H]+.
중간체 E
(S)-N-(2-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠술폰아미드
Figure 112015024894816-pct00025
도식 E. 1. 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민, K3PO4, 물, THF; 2. Me3P, THF, 물, NaOH.
중간체 E.1:(S)-N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드. 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에탄아민(6.49, 29.7mmol)은 THF(90ml)에 용해시킨다. 이 용액에 물(90ml) 중의 K3PO4(27.5g, 130mmol)의 용액을 첨가한다. 이러한 신속하게 교반하는 혼합물에 15분에 걸쳐 ~1g씩 고체 술포닐 클로라이드 A.1(12.1g, 28.3mmol)을 첨가한다. 1시간 후, 혼합물은 EtOAc(90ml)로 희석하고, 유기층은 분리한다. 수성층은 EtOAc(10ml)로 세척하고, 유기 추출물은 화합시킨다. 용액은 농축하고, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올 구배로 용리하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 중간체 E. 1(16 g)를 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.73(d, J=7.9Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.43(t, J=7.9Hz, 1H), 7.35(d, J=7.6Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 5.23(dd, J=6.1, 5.7Hz, 1H), 4.23-4.25(m, 1H), 3.67-3.47(comp, 14H), 3.37(t, J=4.9Hz, 2H), 3.11(q, J=10.4, 5.5Hz, 2H), 2.93(dd, J=5.2, 11.6Hz, 2H), 2.58(dd, J=11.7, 7.4Hz, 1H), 2.43(s, 3H). Mass(ESI+) 572.12(M+H+)
중간체 E:(S)-N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드. 10℃에서 THF(75ml) 중의 중간체 E.1(13.0g, 22.7mmol) 용액에 15℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 트리메틸포스핀(3.46g, 45.4mmol)을 첨가한다. 용액은 1시간 동안 10℃에서 교반하고, 그 후 1시간 동안 20℃로 가온한다. 빙냉 NaOH(1M, 10mmol, 10ml)의 수용액을 첨가하고, 이어서 15분 후, 혼합물은 감압 하에 농축하여 THF의 대부분을 제거한다. 교반하는 수성 혼합물은 DCM(1.5L)으로 희석하고, 물(100ml)에 이어 25% NaCl 수용액(25ml)을 첨가한다. 교반을 정지하고, 혼합물은 분리한다(~1h). 수성층은 DCM(200ml)으로 2회 추출하고, 결합된 추출물은 건조(MgSO4)하고, 감압 하에 농축하여 점착성 발포체로서 중간체 E(13.5g)를 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.78-7.71(m, 1H), 7.67(t, J=1.7Hz, 1H), 7.42(t, J=7.7Hz, 1H), 7.33(d, J=7.8Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 6.73(s, 1H), 4.25(t, J=6.3Hz, 1H), 3.76-3.46(m, 8H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.93(dd, J=11.7, 5.6Hz, 1H), 2.84(t, 2H), 2.58(dd, J=11.7, 7.4Hz, 1H), 2.44(s, 3H). Mass(ESI+) 546.12(M+H+).
중간체 F
트리스(퍼플루오로페닐)3 ,3',3"- 니트릴로트리프로파노에이트
Figure 112015024894816-pct00026
중간체 F: 표제 화합물은 4-(2-카르복시에틸)-4-니트로헵탄이산 대신에 3,3',3''-니트릴로트리프로판산을 사용하여 비스(퍼플루오로페닐)4-니트로-4-(3-옥소-3-(퍼플루오로펜옥시)프로필)헵탄디오에이트와 유사한 방식으로 합성된다.
중간체 G
N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클 로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3- 옥소프로필 )-4- 이소시아네이토헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00027
도식 G: 1. 트리포스겐, 트리에틸아민, DCM, THF.
중간체 G: 0℃로 냉각된 DCM(2ml) 및 THF(2ml) 중의 실시예 2(120mg, 0.0706mmol) 및 트리에틸아민(49μL, 0.35mmol)의 용액에 트리포스겐(10.5mg, 0.353mmol)을 첨가한다. 용액은 그 후 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하며, 이어서 40℃에서 추가의 1시간 동안 교반 한다. 혼합물은 그 후 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 그 후 용매는 감압 하에 제거하여 황색 오일로서 생성물을 수득하며, 이것은 추가의 정제 없이 직접적으로 사용된다. MS(ES, m/z): 1722.8 [M+H]+.
중간체 H
(S)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일)-N-(2-(2-(2-(메틸아미노) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 벤젠술폰아미드
Figure 112015024894816-pct00028
도식 H. 1. DCM; 2. 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드, TEA, DCM; 3. MeI, K2CO3, DMF; 4. HCl, 디옥산, DCM; 5. 중간체 A.1; 6. 티오페놀, K2CO3, DMF.
중간체 H.1: tert-부틸(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. 0℃에서 DCM(250ml) 중의 2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민)(153g, 1.032 mol, 4.5 당량)의 혼합물에 DCM(100ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(50g, 0.229 mol, 1 당량)의 용액을 3.5시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물은 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반 하며, 25% NaCl 수용액(3x100ml) 및 물(100ml)로 세척한다. 유기층은 20% 수성 시트르산(250ml)으로 추출한다. 수성층은 DCM(150ml)으로 세척하고, NaOH 수용액(2M)에 의해 pH 13-14로 염기성화 시키며, DCM(3x)으로 추출한다. 결합된 유기층은 건조 및 농축하여 47g(83%)의 중간체 H. 1를 투명한 오일로서 수득한다.
중간체 H.2: tert-부틸(2-(2-(2-(2-니트로페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. 0℃에서 DCM(30ml) 중의 tert-부틸(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(4.0g, 16.15mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(3.38ml, 24.22mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 DCM(20ml) 중의 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(3.76g, 16.95mmol, 1.05 당량)의 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하며 및 10% 시트르산(1x), H2O(1x), 포화 수성 NaHCO3(1x), 염수(1x)로 세척한다. 유기층은 건조 및 농축하여 7.34g의 중간체 H.2를 황색 시럽으로서 수득한다.
중간체 H.3: tert-부틸(2-(2-(2-(N-메틸-2-니트로페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. DMF(50ml) 중의 tert-부틸(2-(2-(2-(2-니트로페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(7.34g, 16.96mmol, 1.0 당량) 혼합물에 K2CO3(3.51g, 25.44mmol, 1.5 당량) 및 요오도메탄(1.48ml, 23.74mmol, 1.4 당량)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반, 에틸 아세테이트로 희석, H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척, 건조 및 농축하여 7.58g의 중간체 H. 3를 황색 시럽으로서 수득한다.
중간체 H.4: N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드. DCM(2ml) 중의 tert-부틸(2-(2-(2-(N-메틸-2-니트로페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(7.58g)의 혼합물에 디옥산(4M, 40ml) 중의 HCl 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 40분 동안 교반 및 농축하여 7.3g의 중간체 H.4 HCl 염을 황색 시럽으로서 수득한다.
중간체 H.5:(S)-N-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드. 0℃에서 DCM(80ml) 중의 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(7.3g 조질, 약 16.15mmol, 1 당량) 및 TEA(11.25ml, 80.73mmol, 5 당량)의 혼합물에 (S)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 A.1(7.24g, 16.95mmol, 1.05 당량)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반, 에틸 아세테이트로 희석, 물(1x) 및 염수(1x)로 세척, 건조, 농축, 및 컬럼으로 정제하여 9.84 g(87%, 4 단계)의 중간체 H. 5 를 황색 고체로서 수득한다.
중간체 H:(S)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에틸)벤젠술폰아미드. 실온에서 DMF (30ml) 중의 (S)-N-(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(5.1g, 7.28mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (3.01g, 21.83mmol, 3 당량)의 혼합물에 티오페놀(1.12ml, 10.91mmol, 1.5 당량)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반, 에테르로 희석 및 1N 수성 HCl로 추출한다. 수성층은 에테르(2x)로 세척, NaHCO3를 사용하여 pH 9로 염기성화, 및 DCM(3x)으로 추출한다. 결합된 유기층은 건조, 농축 및 C-18 컬럼으로 정제하여 4.03g(75%)의 표제 화합물 TFA 염을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 516 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.77(dt, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.58-7.47(m, 2H), 7.35(d, J=1.5Hz, 1H), 6.80(d, J=1.2Hz, 1H), 4.40(t, J=6.5Hz, 1H), 3.78(d, J=16.2Hz, 1H), 3.70-3.62(m, 3H), 3.62-3.58(m, 2H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.51-3.46(m, 2H), 3.05-2.99(m, 3H), 2.98-2.91(m, 2H), 2.67(dd, J=11.7, 7.8Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.48(s, 3H).
중간체 I
(S)-N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라히드로이 소퀴놀린-4-일)-N- 메틸벤젠술폰아미드
Figure 112015024894816-pct00029
도식 I. 1. DEAD, PPh3, 메탄올, THF; 2. HCl, 디옥산, DCM.
중간체 I.1:(S)-t-부틸(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. 0℃에서 THF(2ml) 중의 (S)-t-부틸(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(352mg,0.586mmol, 1 당량), 메탄올(47.4μL, 1.17mmol, 2 당량) 및 PPh3(307mg, 1.17mmol, 2 당량)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(톨루엔 중 40%, 0.534mL, 1.17mmol, 2 당량)의 용액을 적가 한다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반, 농축 및 컬럼으로 정제하여 0.9g(조질)의 중간체 I. 1를 황색 시럽으로서 수득한다.
중간체 I:(S)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N메틸벤젠술폰아미드. DCM(0.5ml) 중의 (S)-t-부틸(2-(2-(2-(3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(0.7g)의 혼합물에 디옥산 4M(3ml) 중의 HCl 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반, 농축 및 prep HPLC로 정제하여 200mg(59%, 2 단계)의 중간체I 를 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 516 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.87-7.80(m, 1H), 7.73-7.64(m, 2H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55(d, J=2.0Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 4.84-4.73(m, 2H), 4.50(d, J=16.0Hz, 1H), 3.90(ddd, J=12.2, 5.9, 1.3Hz, 1H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.69-3.62(m, 6H), 3.59(d, J=12.0Hz, 1H), 3.21(dd, J=9.3, 5.2Hz, 2H), 3.17-3.08(m, 5H), 2.80(s, 3H).
중간체 J
N 1 - 메틸 - N 3 , N 3 - 비스(3-(메틸아미노)프로필)프로판 -1,3- 디아민
Figure 112015024894816-pct00030
도식 J. 1. LAH, THF.
중간체 J: N1-메틸-N3,N3-비스(3-(메틸아미노)프로필)프로판-1,3-디아민. 0℃에서 THF(8ml) 중의 트리-t-부틸(니트릴로트리스(프로판-3,1-디일))트리카르바메이트(689mg, 1.41mmol, 1 당량)의 혼합물에 수소화 알루미늄 리튬(THF 중 2M, 4.24ml, 8.48mmol, 6 당량)을 첨가한다. 혼합물은 70℃로 서서히 가온하고 70℃에서 3시간 동안 교반 한다. 반응물은 Na2SO4.10H2O를 사용하여 조심스럽게 급냉 및 여과한다. 여액은 농축하여 281mg(87%)의 중간체 J를 투명한 시럽으로 수득한다. MS(ES, m/z): 231 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ2.57(t, J=6.8Hz, 6H), 2.47-2.34(m, 15H), 1.62(dt, J=14.0, 7.0Hz, 6H).
중간체 K
(S)-N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라히드로이 소퀴놀린-4-일)-N-(2- 히드록시에틸 ) 벤젠술폰아미드
Figure 112015024894816-pct00031
중간체 K:(S)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드. 중간체 K는 메탄올 대신에 2-(tert-부톡시)에탄올을 사용하여 중간체 I와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 546 [M+H]+.
중간체 L
(S)-N-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라히드로이 소퀴놀린-4-일)-N- 에틸벤젠술폰아미드
Figure 112015024894816-pct00032
중간체 L:(S)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N-에틸벤젠술폰아미드. 중간체 L은 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 중간체 I와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 530 [M+H]+.
중간체 M
3-아미노-N,N- 비스 (3-아미노프로필)-N- 메틸프로판 -1- 아미늄
Figure 112015024894816-pct00033
도식 M. 1.(Boc)2O, TEA, DCM; 2. MeI, CH3CN; 3. HCl, 디옥산, DCM.
중간체 M.1: 트리-t-부틸(니트릴로트리스(프로판-3,1-디일))트리카르바메이트. 0℃에서 DCM(10ml) 중의 N1,N1-비스(3-아미노프로필)프로판-1,3-디아민(499mg, 2.65mmol, 1 당량)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.08g, 9.54 mol, 3.6 당량) 및 TEA(1.66ml, 11.92mmol, 4.5 당량)을 첨가한다. 혼합물은 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하며, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하며, 건조 및 농축하여 1.4g(조질)의 중간체 M.1 을 수득한다.
중간체 M.2: 3-((t-부톡시카르보닐)아미노)-N,N-비스(3-((t-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-N-메틸프로판-1-아미늄. 실온에서 아세토니트릴(5ml) 중의 트리-t-부틸(니트릴로트리스(프로판-3,1-디일))트리카르바메이트(258.2mg, 0.529mmol, 1 당량)의 혼합물에 요오도메탄(39.6μL, 0.635 mol, 1.2 당량)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반 및 농축하여 286mg(86%)의 중간체 M.2를 투명한 시럽으로서 수득한다.
중간체 M: 3-아미노-N,N-비스(3-아미노프로필)-N-메틸프로판-1-아미늄. DCM(0.5ml) 중의 3-((t-부톡시카르보닐)아미노)-N,N-비스(3-((t-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-N-메틸프로판-1-아미늄(286mg)의 혼합물에 디옥산(4M, 3ml) 중의 HCl 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반 및 농축하여 190mg(조질)의 중간체 M을 황색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 203 [M]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ3.62-3.54(m, 6H), 3.22(s, 3H), 3.11(t, J=7.4Hz, 6H), 2.30-2.19(m, 6H).
중간체 N
4-아세틸-4-(2- 카르복시에틸 )헵탄이산
Figure 112015024894816-pct00034
도식 N. 1. KOH, t-BuOH; 2. KOH, H2O(ref. Bruson, H.A.;Riener, T.W. J. Am. Chem . Soc . 1942, 64, 2850-2858.)
중간체 N.1 0℃에서 t-BuOH(0.30ml) 중의 아세톤(300mg, 5.15mmol) 및 30% 에탄올성 KOH(25μL)의 잘 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 BuOH(0.40ml) 중에 아크릴로니트릴(0.82g, 15.5mmol)의 용액을 첨가한다. 그 후 반응 혼합물은 4℃에서 밤새 저장한다. 고체는 뷰흐너 깔대기 상에서 수집하고, 물(2 x 5ml)로 세척한다. 생성물은 아세토니트릴(10ml) 및 DCM(50ml)에 용해, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 N.1(667mg)을 회백색 고체로서 수득한다.
중간체 N: 물(4.8ml) 중의 4-아세틸-4-(2-시아노에틸)헵탄디니트릴(667mg, 3.1mmol) 및 KOH(840g, 15mmol) 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물은 50℃로 냉각하고 불용성 검으로부터 디캔테이션한다. 상청액은 진한 HCl을 사용하여 pH~2-3으로 산성화하고, 진공하에 농축건조한다. 반고체 잔류물은 50℃에서 아세톤(20ml)과 함께 가열하고, 혼합물은 고온 여과, 및 농축하여 DCM 중의 소량의 앨리쿼트로부터 생성된 결정으로 시딩하여 결정화되는 중간체 N을 오일(690mg)로서 수득한다.
실시예 1
N1 , N7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-4- 니트로헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00035
도식 1. 비스(퍼플루오로페닐) 4-니트로-4-(3-옥소-3-(퍼플루오로펜옥시)프로필)헵탄디오에이트, DIEA, DCM
실시예 1: DCM(20ml) 중의 A(972mg, 1.93mmol) 및 DIEA(657μL, 3.87mmol)의 용액에 비스(퍼플루오로페닐) 4-니트로-4-(3-옥소-3-(퍼플루오로펜옥시)프로필)헵탄디오에이트(중간체 B, 500mg, 0.645mmol)를 첨가하고 수득한 용액은 실온에서 20시간 동안 교반 한다. 용매는 감압 하에 제거하고 생성된 잔류물은 DCM:MeOH(99:1 내지 9:1) 구배를 사용한 자동화된 플래시 컬럼 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 용매 제거 후 표제 화합물을 황색 고체(516mg, 46%)로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.79-7.75(m, 3H), 7.70(t, J=1.5Hz, 3H), 7.53(t, J=7.6Hz, 3H), 7.50-7.45(m, 3H), 7.34(d, J=2.1Hz, 3H), 6.80(s, 3H), 4.44-4.36(m, 3H), 3.77(d, J=16.1Hz, 3H), 3.64(d, J=15.6Hz, 3H), 3.57-3.48(m, 18H), 3.45(t, J=5.5Hz, 6H), 3.34(, J=5.2Hz, 6H), 3.07-2.99(m, 9H), 2.67(dd, J=11.7, 7.8Hz, 3H), 2.47(s, 9H), 2.28-2.16(m, 12H). MS(ES, m/z): 1727.1 [M+H]+.
실시예 2
4-아미노- N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디 클 로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 ) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00036
도식 2a. N1,N1-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민, DMF.
실시예 2, 방법 A: DMF(2ml) 중의 N1,N1-비스(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(1.21ml, 8.06mmol)의 용액에 DMF(10ml) 중의 중간체 D(7.75g, 4.03mmol)의 용액을 서서히 첨가하고 수득한 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반 한다. 용액은 0℃로 냉각하고 용액의 pH=1이 될 때까지 1M 수성 TFA를 첨가한다(20ml). 용액은 1:1 MeCN:H2O로 희석하여 60ml의 최종 부피를 수득한다. 용액은 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 60:40) 구배를 사용한 자동화된 플래시 컬럼 역상 크로마토그래피로 정제하고 3 배취에서 254nm의 UV에 의해 검출한다. 순수한 물질을 함유하는 분획은 농축하고 그 후 백색 침전물의 형성을 초래하는 NaHCO3 ,을 사용하여 pH=7로 중화한다. 현탁액은 95:5 DCM:MeOH 용액으로 2회 추출한다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하여 표제 화합물(3.52g, 51% 수율)을 백색 발포체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.9Hz, 3H), 7.77(t, J=1.6Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.52(m, 6H), 6.83(s, 3H), 4.81-4.71(m, 6H), 4.47(d, J=15.9Hz, 3H), 3.87(dd, J=12.4, 6.0Hz, 3H), 3.64-3.51(m, 21H), 3.48(t, J=5.4Hz, 6H), 3.36(t, J=5.5Hz, 6H), 3.13(s, 9H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.44-2.34(m, 6H), 1.97(m, 6H). MS(ES, m/z): 1697.2 [M+H]+.
Figure 112015024894816-pct00037
도식 2b. H2, 라니 니켈, MeOH.
실시예 2, 방법 B: 파르 수소화반응 병에 MeOH(40ml) 중의 실시예 1(926mg, 0.535mmol) 및 H2O로 5회 세척한 라니®니켈(1.0g)을, 수성층 pH=7이 될 때까지 첨가한다. 병은 16시간 동안 실온에서 50psi의 H2하에 진탕 한다. 추가적으로 세척된 라니®니켈(1.0g)을 그 후 첨가하고 현탁액은 16시간 동안 50psi의 H2하에 진탕 한다. 세척된 라니®니켈(2.0g)의 최종 첨가물이 그 후 첨가되고, 16시간 동안 50psi의 H2하에서 진탕 하며, 이때 LCMS에 의한 분석은 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 현탁액은 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 패드는 EtOH로 2회 세척한다. 결합된 유기층을 감압 하에 농축하고 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 50:50)의 구배를 사용한 자동화된 플래시 컬럼 역상 크로마토그래피로 정제하고 254nm에서 UV로 검출한다. 용매는 감압 하에 제거하고, 수득한 잔류물은 DCM에서 용해하고 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기상은 Na2SO4상에서 건조하고 용매는 감압 하에 제거하여 표제 화합물(280mg, 31%)을 수득한다.
실시예 3
1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13,13-비스(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라 히드로이소퀴놀린-4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-10-옥소-3,6- 디옥사 -9,14- 디아자헥사데칸 -16-술폰산
Figure 112015024894816-pct00038
도식 3. 타우린, DIEA, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트, H2O, DMF.
실시예 3: 타우린(9.2mg, 0.074mmol)을 H2O(200μL)에 용해하고, 여기에 DIEA(26μL, 0.15mmol)에 이어 DMF(800μL)를 첨가한다. 수득한 용액에 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트(19mg, 0.074mmol)를 첨가하고 용액은 50℃에서 1 동안 교반 한다. 실시예 2(25mg, 0.015mmol)를 그 후 첨가하고 용액은 18시간 동안 50℃에서 교반 한다. 용액은 그 후 H2O로 희석하고, TFA로 산성화하며, 이어서 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 40:60)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하며 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(10mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.91-7.86(m, 3H), 7.86-7.82(m, 3H), 7.64(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.51(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.83-4.74(m, 6H), 4.54(d, J=15.4Hz, 3H), 3.93(dd, J=12.0, 6.2Hz, 3H), 3.66(t, J=11.9Hz, 3H), 3.58-3.49(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.44-3.37(m, 2H), 3.35-3.32(m, 6H), 3.17(d, J=9.0Hz, 9H), 3.06(t, J=5.3Hz, 6H), 2.90(t, J=6.2Hz, 2H), 2.24-2.13(m, 6H), 1.92-1.81(m, 6H). MS(ES, m/z): 1847.9 [M+H]+.
실시예 4
N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3-옥소 프로필 )-4-( 디메틸아미노 )헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00039
도식 4. 포름알데히드, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨, 아세트산, MeCN, H2O.
실시예 4: 실시예 2(200mg, 0.118mmol) 및 33중량% 수성 포름알데히드(30μL)를 MeCN(2ml) 및 H2O(2ml)의 혼합물에서 결합시킨다. 5 방울의 아세트산을 그 후 첨가하고, 이어서 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(15mg, 0.24mmol)을 첨가하며 혼합물은 30분 동안 실온에서 교반 한다. 혼합물은 그 후 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 40:60)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하고 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 테트라-TFA 염(146mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.9Hz, 3H), 7.77(s, 3H), 7.66(t, J=7.8Hz, 3H), 7.59-7.51(m, 6H), 6.83(s, 3H), 4.82-4.74(m, 6H), 4.50(d, J=15.9Hz, 3H), 3.90(dd, J=11.8, 6.3Hz, 3H), 3.67-3.51(m, 21H), 3.48(t, J=5.4Hz, 6H), 3.37(t, J=5.4Hz, 6H), 3.16(s, 9H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.91(s, 6H), 2.50-2.37(m, 6H), 2.16-2.06(m, 6H). MS(ES, m/z): 1725.0 [M+H]+.
실시예 5
N 1 , N7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3-옥소 프로필 )-4-(메틸술폰아미도)헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00040
도식 5. 메탄술폰산 무수물, DIEA, MeCN.
실시예 5: 실시예 2(47mg, 0.028mmol) 및 DIEA(14μL, 0.83mmol)는 MeCN(1ml)에서 용해시킨다. 메탄술폰산 무수물(6.0mg, 0.35mmol)을 그 후 첨가하고, 용액은 1시간 동안 실온에서 교반 하며, 이어서 추가의 1시간 동안 50℃에서 교반 한다. 용액은 그 후 H2O로 희석하고 TFA로 산성화하며, 이어서 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하고, 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(6.7mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=8.1Hz, 3H), 7.78(s, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.52(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.81-4.72(m, 6H), 4.51(d, J=15.6Hz, 3H), 3.91(dd, J=12.0, 6.0Hz, 3H), 3.63(t, J=12.1Hz, 3H), 3.58-3.50(m, 18H), 3.48(t, J=5.4Hz, 6H), 3.34(t, J=5.5Hz, 6H), 3.17(s, 9H), 3.09-3.02(m, 9H), 2.34-2.24(m, 6H), 1.96-1.86(m, 6H). MS(ES, m/z): 1775.1 [M+H]+.
실시예 6
1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13,13-비스(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라 히드로이소퀴놀린-4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-10,15-디옥소-3,6,17- 트리옥사 -9,14- 디아자노나데칸 -19 산
Figure 112015024894816-pct00041
도식 6. 1,4-디옥산-2,6-디온, DIEA, DMF.
실시예 6: 실시예 2(50mg, 0.029mmol) 및 DIEA(15μL, 0.088mmol)를 DMF(1ml)에 용해시킨다. 1,4-디옥산-2,6-디온(6.0mg, 0.038mmol)을 그 후 첨가하고 용액은 40℃에서 1시간 동안 교반하며, 이어서 H2O로 희석하고 TFA로 산성화한다. 혼합물은 그 후 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC로 정제하며 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(40mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.91-7.86(m, 3H), 7.79(t, J=1.6Hz, 3H), 7.64(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.52(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.84-4.75(m, 6H), 4.52(d, J=15.9Hz, 3H), 4.17(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.92(dd, J=11.1, 6.0Hz, 3H), 3.64(t, J=12.0Hz, 3H), 3.58-3.49(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.37-3.32(m, 6H), 3.17(s, 9H), 3.06(t, J=5.5Hz, 6H), 2.26-2.16(m, 6H), 2.05-1.96(m, 6H). MS(ES, m/z): 1813.1 [M+H]+.
실시예 7
18-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-6,6-비스(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히 드로이소퀴놀린-4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-4,9-디옥소-13,16- 디옥사 -3,5,10- 트리아자옥타데칸 -1-산
Figure 112015024894816-pct00042
도식 7. 에틸 2-이소시아네이토아세테이트, DIEA, THF; 그 후 LiOH·H2O, H2O.
실시예 7: THF(3ml) 중의 실시예 2(150mg, 0.0882mmol) 및 DIEA(30μL, 0.18mmol)의 용액에 에틸 2-이소시아네이토아세테이트(20μL, 0.18mmol)를 첨가하고 수득한 용액은 1.5시간 동안 실온에서 교반 한다. H2O(2ml) 및 LiOH·H2O(18.5mg, 0.441mmol)는 그 후 첨가하고, 수득한 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반 한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고 H2O로 세척하며, 이어서 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 용매는 감압 하에 제거한다. 수득한 잔류물은 그 후 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(70:30 내지 40:60)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC로 정제하고 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(94mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.92-7.86(m, 3H), 7.79(t, J=1.6Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.52(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.80(dd, J=16.8, 5.4Hz, 6H), 4.51(d, J=16.1Hz, 3H), 3.91(dd, J=12.6, 6.4Hz, 3H), 3.77(s, 2H), 3.63(t, J=12.0Hz, 3H), 3.58-3.50(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.36-3.32(m, 6H), 3.17(s, 9H), 3.06(t, J=5.5Hz, 6H), 2.25-2.15(m, 6H), 1.96-1.85(m, 6H). MS(ES, m/z): 1798.1 [M+H]+.
실시예 8
N1 , N7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3-옥소 프로필 )-4-우레이도 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00043
도식 8. 이소시아네이토트리메틸실란, TEA, DCM.
실시예 8: DCM(1ml) 중의 실시예 2(50mg, 0.029mmol) 및 TEA(12μL, 0.088mmol)의 용액에 이소시아네이토트리메틸실란(5.9μL, 0.044mmol)을 첨가한다. 수득한 용액은 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 추가의 16시간 동안 40℃에서 교반 한다. 용매는 그 후 감압 하에 제거하고 및 조 잔류물은 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC로 정제하며, 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(26mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.9Hz, 3H), 7.79(t, J=5.7Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.50(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.80(d, J=12.2Hz, 6H), 4.51(d, J=15.6Hz, 3H), 3.92(dd, J=12.2, 5.7Hz, 3H), 3.64(t, J=12.0Hz, 3H), 3.58-3.49(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.36-3.32(m, 6H), 3.17(d, J=5.5Hz, 9H), 3.06(t, J=5.4Hz, 6H), 2.25-2.15(m, 5H), 2.03-1.86(m, 6H). MS(ES, m/z): 1740.1 [M+H]+.
실시예 9
4-아미노-4-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀 린-4-일) 페닐술폰아미도 )-13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12- 아자펜타데칸 -15-일)- N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00044
실시예 9: 표제 화합물은 중간체 A 대신에 중간체 E를 사용하여 실시예 2(방법 B)와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 1829.2 [M+H]+.
실시예 10
4-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12- 아자펜타데칸 -15-일)- N1 , N7 - 비스 (2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4- 프로피온아미도헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00045
도식 10. 프로피오닐 클로라이드, DIEA, MeCN.
실시예 10: MeCN(1ml) 중에 실시예 9(75mg, 0.041mmol) 및 DIEA(21μL, 0.12mmol)를 용해하고 0℃로 냉각한다. 교반 용액에 프로피오닐 클로라이드(4.3μL, 0.049mmol)를 첨가하고, 이어서 수득한 혼합물은 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반 한다. 혼합물은 H2O로 희석하고 TFA로 산성화하며, 이어서 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하고, 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(18mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.90(d, J=7.9Hz, 3H), 7.80-7.75(m, 3H), 7.66(t, J=7.8Hz, 3H), 7.59-7.52(m, 6H), 6.85(s, 3H), 4.82-4.73(m, 6H), 4.51(d, J=16.4Hz, 3H), 3.95-3.87(m, 3H), 3.69-3.50(m, 23H), 3.46(t, J=5.4Hz, 6H), 3.38-3.32(m, 6H), 3.17(s, 9H), 3.06(t, J=5.4Hz, 6H), 2.20-2.12(m, 6H), 2.00-1.90(m, 6H), 1.08(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ES, m/z): 1885.1 [M+H]+.
실시예 11
N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클 로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3- 옥소프로필 )-4-(3-(1,3-디히드록시-2-( 히드록시메틸 )프로판-2-일) 우레이도 ) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00046
도식 11. 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올·HCl, DIEA, DMF.
실시예 11: DMF(1ml) 중에 용해된 중간체 G(51mg, 0.29mmol) 및 DIEA(25μL, 0.15mmol)의 용액에 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올·HCl(9.2mg, 0.059mmol)을 첨가한다. 수득한 용액은 실온에서 2시간 동안 교반 하고, 이어서 H2O로 희석하며, TFA로 산성화한다. 혼합물은 그 후 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 to 40:60)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하고 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(17mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.92-7.86(m, 3H), 7.80-7.76(m, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.53(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.83-4.74(m, 6H), 4.52(d, J=16.1Hz, 3H), 3.91(dd, J=11.5, 6.1Hz, 3H), 3.70-3.61(m, 9H), 3.61-3.50(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.34(t, J=5.5Hz, 6H), 3.17(s, 9H), 3.06(t, J=5.4Hz, 6H), 2.20(dd, J=9.8, 6.4Hz, 6H), 1.91(dd, J=9.8, 6.5Hz, 6H). MS(ES, m/z): 1844.0 [M+H]+.
실시예 12
(S)-2-(3-(1,25-비스(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린-4-일) 페닐술폰아미도 )-13-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2, 3,4-테 트라히드로이소퀴 놀린-4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-10,16- 디옥소 -3,6,20,23- 테트라옥사 -9,17- 디아자펜타코산 -13-일) 우레이 도)숙신산
Figure 112015024894816-pct00047
도식 12.(S)-디-tert-부틸 2-아미노숙시네이트, DIEA, MeCN.
실시예 12: MeCN(1ml) 중의 중간체 G(50mg, 0.029mmol) 및 DIEA(10μL, 0.059mmol)의 용액에 (S)-디-tert-부틸 2-아미노숙시네이트(11mg, 0.044mmol)을 첨가한다. 수득한 용액은 18시간 동안 40℃에서 교반하고, 그 후 H2O로 희석하며, TFA로 산성화하고, 그 후 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용하여 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하며 254nm에서 UV로 검출한다. 순수한 물질이 있는 분획은 결합시키고 동결건조한다. 수득한 고체는 TFA에 용해하고 실온에서 30분 동안 방치하며, 그 후 N2 스트림 하에서 용매는 제거한다. 수득한 잔류물은 1:1 MeCN:H2O에 용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물 트리-tFA 염(13.5mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.92-7.87(m, 3H), 7.80(t, J=1.6Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.59-7.51(m, 6H), 6.84(s, 3H), 4.80(d, J=11.4Hz, 6H), 4.57-4.44(m, 4H), 3.92(dd, J=12.5, 6.1Hz, 3H), 3.65(d, J=12.1Hz, 3H), 3.58-3.49(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.36-3.33(m, 6H), 3.18(s, 9H), 3.06(t, J=5.6Hz, 6H), 2.79(ddd, J=21.5, 16.7, 5.5Hz, 2H), 2.24-2.13(m, 6H), 1.93-1.83(m, 6H). MS(ES, m/z): 1856.1 [M+H]+.
실시예 13
4-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12- 아자펜타데칸 -15-일)- N 1 , N 7 - 비스 (2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-페닐우레이도)헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00048
실시예 13: 표제 화합물은 이소시아네이토트리메틸실란 대신에 페닐이소시아네이트, 및 실시예 2대신에 실시예 9를 사용하여 실시예 11 에서와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 1948.2 [M+H]+.
실시예 14
N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클 로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3- 옥소프로필 )-4-(2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00049
도식 14. N,N-디메틸글리신, HATU, DIEA, DMF.
실시예 14: DMF(2ml) 중의 실시예 2(100mg, 0.0588mmol), N,N-디메틸글리신(9.0mg, 0.088mmol), 및 DIEA(50μL, 0.29mmol)의 용액에 HATU(27mg, 0.071mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반 하고, 그 후 H2O로 희석하며 및 TFA로 산성화하고, 이어서 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 40:60)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하며, 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(70mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.9Hz, 3H), 7.78(d, J=1.6Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.52(m, 6H), 6.83(s, 3H), 4.83-4.73(m, 6H), 4.51(d, J=15.7Hz, 3H), 3.95-3.87(m, 5H), 3.63(t, J=12.1Hz, 3H), 3.59-3.50(m, 18H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.35(t, J=5.5Hz, 6H), 3.17(s, 9H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.94(s, 6H), 2.30-2.15(m, 6H), 2.07-1.94(m, 6H). MS(ES, m/z): 1782.2 [M+H]+.
실시예 15
4-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12- 아자펜타데칸 -15-일)- N 1 , N 7 - 비스 (2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4- 운데칸아미도헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00050
실시예 15: 표제 화합물은 N,N-디메틸글리신 대신에 운데칸산 및 실시예 2 대신에 실시예 9를 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 1997.2 [M+H]+.
실시예 16
4-(4'- 클로로비페닐 -4- 일카르복사미도 )-4-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4-테 트라히드로이 소퀴놀린-4-일) 페닐술폰아미도 )-13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12-아 자펜타데 칸-15-일)- N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00051
실시예 16: 표제 화합물은 N,N-디메틸글리신 대신에 4'-클로로비페닐-4-카르복실산 및 실시예 2 대신에 실시예 9를 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 1022.4 [M+2H]2+.
실시예 17
N 1 , N 7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 )-3- 옥소프로필 )-4-(3-(2- 모르폴리노에틸 ) 우레이도 ) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00052
도식 17. 1. 2-모르폴리노에탄아민, THF, 그 후 포름산; 2. 중간체 A, HATU, DIEA, DMF.
중간체 17a: THF(2ml) 중의 디-tert-부틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-4-이소시아네이토헵탄디오에이트(150mg, 0.340mmol)의 교반하는 용액에 2-모르폴리노에탄아민(47μL, 0.36mmol)을 첨가한다. 용액은 실온에서 2시간 동안 교반 하고, 그 후 용매는 감압 하에 제거한다. 수득한 잔류물은 포름산에 용해 시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하며 용매는 감압 하에 제거하여 4-(2-카르복시에틸)-4-(3-(2-모르폴리노에틸)우레이도)헵탄이산을 추가의 정제 없이 직접적으로 사용되는 백색 고체로서 수득한다.
실시예 17: DMF(1ml) 중의 17a(24mg, 0.060mmol), 중간체 A(100mg, 0.199mmol), 및 DIEA(102μL)의 교반하는 용액에 HATU(82mg, 0.22mmol)를 첨가한다. 수득한 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반 하고, 그 후 H2O로 희석하며 TFA로 산성화하고 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 40:60)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하며, 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(63mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(m, 3H), 7.78(t, J=1.5Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.60-7.51(m, 6H), 6.83(s, 3H), 4.82-4.71(m, 6H), 4.49(d, J=15.9Hz, 3H), 4.03(s, 2H), 3.89(dd, J=11.6, 6.3Hz, 3H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.69-3.51(m, 21H), 3.48(t, J=5.4Hz, 6H), 3.36(t, J=5.4Hz, 6H), 3.25(d, J=4.6Hz, 2H), 3.15(s, 9H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.46-2.35(m, 2H), 2.29-2.13(m, 6H), 2.05-1.92(m, 6H). MS(ES, m/z): 1853.1 [M+H]+.
실시예 18
(S,S)-N, N' , N'' -(2,2',2''-(2,2',2''-(2,2',2''-(2,2',2''-(4,4',4''-니트릴로트리스(메틸렌) 트리스 (1H-1,2,3- 트리아졸 -4,1- 디일 )) 트리스 (에탄-2,1- 디일 ))트리 스 ( 옥시 ) 트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 ( 옥시 ) 트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 ( 옥시 ) 트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 (3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소 퀴놀린-4- 일 )벤젠술폰아미드)
Figure 112015024894816-pct00053
도식 18. 트리프로프-2-이닐아민, CuI, DMF.
실시예 18: DMF(1ml) 중의 중간체 E.1(70mg, 0.158mmol) 및 트리프로프-2-이닐아민(6.3mg, 0.0478mmol)의 용액에 CuI(1.4mg, 0.0072mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물은 16시간 동안 실온에서 교반 한다. 혼합물은 그 후 H2O로 희석하고 TFA로 산성화하며, 이어서 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하고 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-tFA 염(40mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ8.37(s, 3H), 7.86(d, J=8.3Hz, 3H), 7.77(s, 3H), 7.63(t, J=7.8Hz, 3H), 7.57-7.50(m, 6H), 6.82(s, 3H), 4.84-4.74(m, 6H), 4.66(t, J=4.9Hz, 6H), 4.55-4.44(m, 8H), 3.97-3.83(m, 8H), 3.71-3.38(m, 35H), 3.16(s, 9H), 3.01(t, J=5.4Hz, 6H). MS(ES, m/z): 1845.2 [M+H]+.
실시예 19
4-((4'-클로로비페닐-4-일)메틸아미노)-4-(1-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-13-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자펜타데칸-15-일)-N1,N7-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00054
도식 19. 4'-클로로비페닐-4-카르브알데히드, NaBH4, MeOH.
실시예 19: MeOH(1ml) 중의 실시예 9(75mg, 0.041mmol) 및 4'-클로로비페닐-4-카르브알데히드(8.9mg, 0.041mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반 한다. NaBH4(2.5mg, 0.065mmol)를 그 후 첨가하고 수득한 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매는 그 후 감압 하에 제거하고 수득한 잔류물은 DCM에서 용해하며, 1 M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척한다. 유기층은 그 후 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매는 감압 하에 제거한다. 잔류물은 그 후 H2O 0.05% TFA:CH3CN 0.05% TFA(80:20 내지 20:80)의 구배를 사용한 C18 실리카 겔 정지상이 있는 분취 HPLC에 의해 정제하고 254nm에서 UV로 검출하여 표제 화합물 트리-TFA 염(26mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ7.88(d, J=7.9Hz, 3H), 7.77(s, 3H), 7.72-7.59(m, 9H), 7.59-7.51(m, 6H), 7.45(m, 2H), 6.81(s, 3H), 4.82-4.73(m, 6H), 4.49(d, J=16.2Hz, 4H), 4.25(s, 2H), 3.89(dd, J=12.2, 6.0Hz, 3H), 3.68-3.48(m, 33H), 3.45(t, J=5.4Hz, 6H), 3.40(t, J=5.4Hz, 6H), 3.15(s, 9H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.50(t, J=7.2Hz, 6H), 2.13(t, J=7.2Hz, 6H). MS(ES, m/z): 1015.3 [M+2H]2+.
실시예 20
4-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-13-옥소-3,6,9- 트리옥사 -12- 아자펜타데칸 -15-일)- N 1 , N 7 - 비스 (2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(4-(옥틸옥시)벤질 아미노 )헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00055
실시예 20: 표제 화합물은 4'-클로로비페닐-4-카르브알데히드 대신에 4-(옥틸옥시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 합성한다. MS(ES, m/z): 1024.5 [M+2H]2+.
실시예 22-41
Figure 112015024894816-pct00056
하기 실시예는 하기 표 2에 주어진 전술한 실시예와 유사한 방법을 사용하여 합성된다:
Figure 112015024894816-pct00057
Figure 112015024894816-pct00058
Figure 112015024894816-pct00059
실시예 42
3,12-비스(14-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-2-옥소-6,9,12- 트리옥사 -3- 아자테트라데실 )- N 1 , N 14 - 비스 (2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디클로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-6,9- 디옥사 -3,12- 디아자테트라데칸 -1,14- 디아미드
Figure 112015024894816-pct00060
실시예 42: 3,12-비스(14-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-2-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)-N1,N14-비스(2-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,14-디아미드. DMF(1.5ml) 중의 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(40ml, 0.105mmol, 1 당량)의 혼합물에 실온에서 DIEA(147μL, 0.84mmol, 8 당량) 및 HBTU(160mg, 0.42mmol, 4 당량)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반하여 활성화된 테트라산 혼합물을 수득한다. DMF(0.2ml) 중의 중간체 E(104.9mg, 0.193 mol, 1.83 당량)의 혼합물에 실온에서 활성화된 테트라산 혼합물(626μL)을 20분에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고 prep HPLC로 정제하여 44.2mg(29%)의 표제 화합물 TFA 염을 담황색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 831 [M+3H]3+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.8Hz, 4H), 7.77(s, 4H), 7.66(t, J=7.8Hz, 4H), 7.59-7.53(m, 8H), 6.83(s, 4H), 4.82-4.73(m, 8H), 4.49(d, J=15.9Hz, 4H), 3.96-3.85(m, 12H), 3.82-3.75(m, 4H), 3.68-3.50(m, 52H), 3.45(dt, J=14.2, 5.5Hz, 16H), 3.15(s, 12H), 3.05(t, J=5.3Hz, 8H).
실시예 43
(S)-N, N' -(15-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴 놀린-4-일) 페닐술폰아미도 )-10-옥소-3,6- 디옥사 -9,11- 디아자테트라데칸 -14-일)-10,20-디옥소-3,6,24,27- 테트라옥사 -9,11,15,19,21- 펜타아자노나코산 -1,29- 디일 ) 비스 (3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠술폰아미드 )
Figure 112015024894816-pct00061
실시예 43:(S)-N,N'-(15-(1-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-10-옥소-3,6-디옥사-9,11-디아자테트라데칸-14-일)-10,20-디옥소-3,6,24,27-테트라옥사-9,11,15,19,21-펜타아자노나코산-1,29-디일)비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드). DMF(0.6ml) 중의 N,N'-카르보닐디이미다졸(56.6mg, 0.349mmol, 3 당량)의 혼합물에 DMF(0.4ml) 중의 트리스(3-아미노프로필)아민(21.9mg, 0.116mmol, 1 당량)의 용액을 적가한다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반 하고 정제 없이 다음 단계에서 사용된다. DMF(0.2ml) 중의 중간체 A(83.6mg, 0.167 mol, 1.44 당량)의 혼합물에 50℃에서 상기 트리스(3-아미노프로필)아민 반응 혼합물(560μL)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 혼합물은 50℃에서 2시간 동안 교반하고 prep. HPLC에 의해 정제하여 50.5mg(41%)의 표제 화합물 TFA 염을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 1770 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.8Hz, 3H), 7.78(s, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.59-7.50(m, 6H), 6.83(s, 3H), 4.85-4.74(m, 6H), 4.50(d, J=16.0Hz, 3H), 3.90(dd, J=12.0, 6.3Hz, 3H), 3.62(t, J=12.0Hz, 3H), 3.59-3.55(m, 6H), 3.55-3.53(m, 6H), 3.49(dt, J=12.5, 5.4Hz, 12H), 3.30-3.27(m, 6H), 3.23(t, J=6.3Hz, 6H), 3.20-3.12(m, 15H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.00-1.76(m, 6H).
실시예 44
N 1 , N 1 , N 12 , N 12 -테트라키스(13-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-4-옥소-8,11- 디옥사 -3,5- 디아자트리데실 )도 데칸디아미드
Figure 112015024894816-pct00062
도식 44. 1.(Boc)2O, TEA, DCM; 2. Pd/C, H2, MeOH; 3. 중간체 A, CDI, DMF; 4. HCl, 디옥산, DCM; 5. 도데칸이산 , HATU, DIEA.
중간체 44a: 디벤질(((tert-부톡시카르보닐)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카르바메이트. 0℃에서 DCM(3ml) 중의 N,N'-디-2-디에틸렌트리아민(740mg, 1.99mmol, 1 당량)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(522mg, 2.39mol, 1.2 당량) 및 TEA(0.416ml, 2.99mmol, 1.5 당량)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반, 에틸 아세테이트로 희석, H2O(1x) 및 염수(1x)로 세척, 건조, 농축 및 컬럼으로 정제하여 0.918mg(98%)의 중간체 44a를 투명한 시럽으로서 수득한다.
중간체 44b: tert-부틸 비스(2-아미노에틸)카르바메이트. MeOH(20ml) 중의 디벤질(((tert-부톡시카르보닐)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))디카르바메이트(918mg, 1.95mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 10% Pd/C(150mg)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 H2하에 1.5시간 동안 교반, 여과 및 농축하여 400mg(조질)의 중간체 44b를 백색 고체로서 수득한다.
중간체 44c: tert-부틸 비스(13-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-4-옥소-8,11-디옥사-3,5-디아자트리데실)카르바메이트. DMF(1.4ml) 중의 N,N'-카르보닐디이미다졸(88.8mg, 0.548mmol, 2 당량)의 혼합물에 tert-부틸 비스(2-아미노에틸)카르바메이트(55.6mg, 0.274mmol, 1 당량)의 혼합물을 적가한다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반 하고 정제 없이 다음 단계에서 사용된다. 50℃에서 DMF(0.4ml) 중의 중간체 A(191.5mg, 0.382 mol, 1.39 당량)의 혼합물에 상기 tert-부틸 비스(2-아미노에틸)카르바메이트 반응 혼합물을 소량씩 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석, H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척, 건조, 농축 및 컬럼으로 정제하여 172mg(71%)의 중간체 44c를 투명한 시럽으로 수득한다.
중간체 44d:(S)-N,N'-(10,18-디옥소-3,6,22,25-테트라옥사-9,11,14,17,19-펜타아자헵타코산-1,27-디일)비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드). DCM(0.5ml) 중의 tert-부틸 비스(13-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-4-옥소-8,11-디옥사-3,5-디아자트리데실)카르바메이트(172mg)의 혼합물에 디옥산(4M, 2ml) 중의 HCl 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하고 농축하여200mg의 중간체 44d HCl 염을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 44: N1,N1,N12,N12-테트라키스(13-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-4-옥소-8,11-디옥사-3,5-디아자트리데실)도데칸디아미드. DMF(0.4ml) 중의 (S)-N,N'-(10,18-디옥소-3,6,22,25-테트라옥사-9,11,14,17,19-펜타아자헵타코산-1,27-디일)비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드)(44.3mg, 0.0349mmol, 1 당량) 및 도데칸이산 (3.66mg, 0.0159mmol, 0.46 당량)의 혼합물에 실온에서 DIEA(30.4μL, 0.175mmol, 5 당량) 및 HATU(14.6mg, 0.0384mmol, 1.1 당량)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 prep HPLC로 정제하여 28mg(59%)의 표제 화합물 TFA 염을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 1255 [M+2H]2+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.89(d, J=7.9Hz, 4H), 7.79(d, J=1.4Hz, 4H), 7.65(t, J=7.8Hz, 4H), 7.59-7.51(m, 8H), 6.83(s, 4H), 4.83-4.73(m, 8H), 4.52(d, J=16.2Hz, 4H), 3.92(dd, J=12.2, 6.0Hz, 4H), 3.64(t, J=11.8Hz, 4H), 3.58-3.49(m, 16H), 3.49-3.36(m, 24H), 3.26(dd, J=13.0, 5.5Hz, 16H), 3.17(s, 12H), 3.05(t, J=5.4Hz, 8H), 2.37(t, J=8.0Hz, 4H), 1.61-1.48(m, 4H), 1.36-1.21(m, 12H).
실시예 45
(S)-N, N' -(14-((1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도)-14-(13-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일) 페닐술폰아미도 )-4-옥소-8,11- 디옥사 -3,5- 디아자트리데실 )-10,15-디옥소-3,6- 디옥사 -9,11,14,16- 테트라아자옥타코산 -28-일) 카르바모일 )-10,18-디옥소-3,6,22,25- 테트라옥사 -9,11,14,17,19- 펜타아자헵타코산 -1,27- 디일 ) 비스 (3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 벤젠술폰아 미드)
Figure 112015024894816-pct00063
실시예 45:(S)-N,N'-(14-((1-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-14-(13-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2, 3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-4-옥소-8,11-디옥사-3,5-디아자트리데실)-10,15-디옥소-3,6-디옥사-9,11,14,16-테트라아자옥타코산-28-일)카르바모일)-10,18-디옥소-3,6,22,25-테트라옥사-9,11,14,17,19-펜타아자헵타코산-1,27-디일)비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드). DCM(0.25ml) 중의 중간체 44d(42.3mg, 0.0365mmol, 2.1 당량)의 혼합물에 DCM(0.1ml) 중의 1,2-디이소시아네이토도데칸(4.7μL, 0.0174mmol, 1 당량) 및 TEA(4.8μL, 0.0347mmol, 2 당량)의 용액을 소량씩 첨가한다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반, 농축, 및 prep HPLC로 정제하여 31.6mg(60%)의 실시예 45 TFA 염을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 1284.6 [M+2H]2+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.92-7.84(m, 4H), 7.79(s, 4H), 7.64(t, J=7.8Hz, 4H), 7.58-7.48(m, 8H), 6.83(s, 4H), 4.84-4.75(m, 8H), 4.51(d, J=15.9Hz, 4H), 3.92(dd, J=11.8, 6.5Hz, 4H), 3.63(t, J=12.1Hz, 4H), 3.58-3.53(m, 8H), 3.53-3.51(m, 8H), 3.51-3.43(m, 16H), 3.30-3.25(m, 16H), 3.21(t, J=6.8Hz, 8H), 3.17(s, 12H), 3.15-3.09(m, 4H), 3.05(t, J=5.4Hz, 8H), 1.56-1.44(m, 4H), 1.35-1.22(m, 16H).
실시예 46
(S)-N, N' -(14-아미노-14-(13-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-4-옥소-8,11- 디옥사 -3,5- 디아자트리데실 )-10,18-디옥소-3,6,22,25-테트라옥사-9,11,17,19-테트라아자헵타코산-1,27- 디일 )비스(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )벤젠술폰아미드)
Figure 112015024894816-pct00064
도식 46. 1. Fmoc-OSu, DIEA, DCM; 2. HCl, 디옥산; 3. 중간체 A, 포스겐, TEA, DCM, DIEA, DMF; 4. 트리스(2-아미노에틸)아민.
중간체 46b: 0℃에서 DCM(3.3ml) 중의 중간체 46a(Ref. 1,411mg, 0.893mmol, 1 당량) 및 DIEA(238.6μL, 1.34mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 Fmoc-OSu(362mg, 1.07mmol, 1.2 당량)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반, 농축 및 컬럼으로 정제하여 0.59g(97%)의 중간체 46b를 백색 고체로서 수득한다.
중간체 46c:(9H-플루오렌-9-일)메틸(1,5-디아미노-3-(2-아미노에틸)펜탄-3-일)카르바메이트. 중간체 46b에 디옥산(3ml) 중의 HCl 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반, 농축 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여 0.216g의 중간체 46c를 백색 고체로서 수득한다.
중간체 46d:(9H-플루오렌-9-일)메틸(1,27-비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-14-(13-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-4-옥소-8,11-디옥사-3,5-디아자트리데실)-10,18-디옥소-3,6,22,25-테트라옥사-9,11,17,19-테트라아자헵타코산-14-일)카르바메이트. 0℃에서 DCM(1ml) 중의 포스겐(톨루엔 중 15%, 577μL, 0.808mmol, 2 당량)의 혼합물에 DCM(3ml) 중의 중간체 A(202.4mg, 0.404mmol, 1 당량) 및 TEA(113μL, 0.808mmol, 2 당량)의 혼합물을 적가 한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반 및 농축한다. 잔류물은 THF로 희석 및 여과한다. 여액은 농축하여 황색 고체를 수득한다. DMF(2.5ml) 중의 황색 고체의 혼합물에 중간체 46c(52.2mg, 0.106mmol, 0.263 당량) 및 DIEA(141μL, 0.808mmol, 2 당량)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고 물로 희석한다. 황색 침전물은 여과를 통해 수집하고 컬럼으로 정제하여 122mg(58%)의 중간체 46d를 약간 황색의 고체로서 수득한다.
실시예 46:(S)-N,N'-(14-아미노-14-(13-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-4-옥소-8,11-디옥사-3,5-디아자트리데실)-10,18-디옥소-3,6,22,25-테트라옥사-9,11,17,19-테트라아자헵타코산-1,27-디일)비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드) DMF(2ml) 중의 중간체 46d(122mg, 0.062mmol, 1 당량)의 혼합물에 트리스(2-아미노에틸)아민을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반 및 prep HPLC로 정제하여 81.5mg(60%)의 표제 화합물 TFA 염을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 1742.8 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.92-7.86(m, 3H), 7.78(t, J=1.6Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.59-7.51(m, 6H), 6.83(s, 3H), 4.83-4.74(m, 6H), 4.50(d, J=16.0Hz, 3H), 3.95-3.85(m, 3H), 3.62(t, J=12.1Hz, 3H), 3.58-3.54(m, 6H), 3.53(dd, J=3.7, 1.7Hz, 6H), 3.49(dt, J=10.7, 5.5Hz, 12H), 3.30-3.22(m, 12H), 3.16(s, 9H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 1.87(t, J=8.0Hz, 6H).
실시예 47
(S)-N, N' -(15-(1-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 )-11- 메틸 -10-옥소-3,6- 디옥사 -9,11- 디아자테트라데칸 -14- 일 )-11,19- 디메틸 -10,20-디옥소-3,6,24,27-테트라옥사-9,11,15,19,21-펜타아자노나코산-1,29- 디일 )비스(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )벤젠술폰아미드)
Figure 112015024894816-pct00065
실시예 47:(S)-N,N'-(15-(1-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)-11-메틸-10-옥소-3,6-디옥사-9,11-디아자테트라데칸-14-일)-11,19-디메틸-10,20-디옥소-3,6,24,27-테트라옥사-9,11,15,19,21-펜타아자노나코산-1,29-디일)비스(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드). 0℃에서 DCM(0.2ml) 중의 포스겐(톨루엔 중 15%, 127μL, 0.178mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 DCM(1ml) 중의 중간체 A(59.3mg, 0.118mmol, 1 당량) 및 TEA(25uL, 0.178mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 적가 한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반 및 농축한다. DCM(0.3ml) 중의 상기 이소시아네이트 잔류물의 혼합물에 DCM(0.44ml) 중의 N1-메틸-N3,N3-비스(3-(메틸아미노)프로필)프로판-1,3-디아민(중간체 J, 9mg, 0.039mmol, 0.33당량) 및 TEA(16.4μL, 0.118mmol, 1 당량)의 혼합물을 소량씩 첨가 한다. 혼합물은 실온에서 0.5시간 동안 교반, 농축 및 prep HPLC로 정제하여 51.3mg(57%)의 표제 화합물 TFA 염을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES, m/z): 1812.1 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.92-7.86(m, 3H), 7.78(t, J=1.6Hz, 3H), 7.65(t, J=7.8Hz, 3H), 7.59-7.51(m, 6H), 6.82(s, 3H), 4.84-4.73(m, 6H), 4.50(d, J=16.0Hz, 3H), 3.96-3.85(m, 3H), 3.63(t, J=12.1Hz, 3H), 3.59-3.55(m, 6H), 3.55-3.50(m, 12H), 3.47(t, J=5.4Hz, 6H), 3.40(t, J=6.6Hz, 6H), 3.35(t, J=5.8Hz, 6H), 3.16(s, 9H), 3.15-3.10(m, 6H), 3.05(t, J=5.4Hz, 6H), 2.92(s, 9H), 2.05-1.86(m, 6H).
실시예 48-71
Figure 112015024894816-pct00066
Figure 112015024894816-pct00067
Figure 112015024894816-pct00068
Figure 112015024894816-pct00069
Figure 112015024894816-pct00070
Figure 112015024894816-pct00071
Figure 112015024894816-pct00072
Figure 112015024894816-pct00073
Figure 112015024894816-pct00074
Figure 112015024894816-pct00075
Figure 112015024894816-pct00076
Figure 112015024894816-pct00077
Figure 112015024894816-pct00078
Figure 112015024894816-pct00079
Figure 112015024894816-pct00080
Figure 112015024894816-pct00081
Figure 112015024894816-pct00082
Figure 112015024894816-pct00083
Figure 112015024894816-pct00084
Figure 112015024894816-pct00085
Figure 112015024894816-pct00086
Figure 112015024894816-pct00087
Figure 112015024894816-pct00088
Figure 112015024894816-pct00089
Figure 112015024894816-pct00090
실시예 72
4-아세틸- N1 , N7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4- 일 )페닐술폰아미도) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3-옥소 프로필 )헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00091
도식 72. 1. HATU, DIEA, DMF
실시예 72. HATU(42mg, 0.11mmol)을 DMF(0.50ml) 중의 4-아세틸-4-(2-카르복시에틸)헵탄이산(중간체 N, 8.2mg, 0.03mmol),(S)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)벤젠술폰아미드(중간체 A, 50mg, 0.10mmol) 및 DIEA(28mg, .022mmol)의 용액에 첨가한다. 30분 후, 용매는 진공하에 제거하고 잔류물은 역상 HPLC(ACN/물/0.1% TFA)로 정제하여 TFA 염의 표제 화합물(13mg)을 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ7.87(ddd, J 1,2=7.8Hz, J 1 ,3=1.8Hz, J 1 ,4=1.2Hz, 3H), 7.75(t, J=1.8Hz, 3H), 7.63(t, J=7.7Hz), 7.53(m, 6H), 6.82(s, 3H), 4.84-4.74 (m, 6H), 4.49(d, J=16.2Hz, 3H), 3.89,(dd, J 1 ,2=6.1Hz, J 1 ,3=12.3Hz, 3H), 3.61 (t, J=12.1Hz, 3H), 3.55-3.48(m, 18H), 3.45(t, J=5.5Hz, 6H), 3.30(m, 6H), 3.15(s, 9H), 3.03(t, J=5.5Hz, 6H), 2.14(s, 3H), 2.05-2.01(m, 6H), 1.85-1.81(m, 6H). MS(m/z): 1724.3(M+H).
실시예 73
N1 , N7 -비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클로로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8- 디클 로로-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 페닐술폰아미도 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸아미노)-3- 옥소프로필 )-4-(1- 히드록시에틸 ) 헵탄디아미드
Figure 112015024894816-pct00092
도식 73. 1. NaBH4, MeOH
실시예 73: 수소화붕소 나트륨(1mg, 0.03mmol)을 MeOH 200μL 및 DCM(50μL) 중의 4-아세틸-N1,N7-비스(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸)-4-(3-(2-(2-(2-(3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)페닐술폰아미도)에톡시)에톡시)에틸아미노)-3-옥소프로필)헵탄디아미드(실시예 72, 15mg, 0.007mmol)의 TFA 염의 용액에 첨가한다. 2시간 후, 반응물은 감압 농축하고 역상 HPLC(ACN/물/0.1% TFA)로 정제하여 TFA 염의 표제 화합물(6.2mg)을 수득한다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ7.87(ddd, J 1 ,2=7.8Hz, J 1 ,3=1.8Hz, J 1 ,4=1.2Hz, 3H), 7.75(t, J=1.8Hz, 3H), 7.63(t, J=7.8Hz, 3H), 7.53(m, 6H), 6.82(s, 3H), 4.79-4.74(m, 6H), 4.49(d, J=16.2Hz, 3H), 3.88(dd, J 1 ,2=11.6Hz, J 1 ,3=6.1Hz, 3H), 3.64-3.58(m, 4H), 3.55-3.47(m, 18H), 3.45(t, J=5.4Hz), 3.31(m, 6H), 3.14(s, 9H), 3.03(t, J=5.5Hz, 6H), 2.27-2.17(m, 6H), 1.63-1.53(m, 6H), 1.14(d, J=5.7Hz, 3H). MS(m/z): 1726.1(M+H).
약리학적 데이터
실시예 74
NHE-3 활성의 세포 기반 분석
쥐 또는 인간 NHE-3-매개된 Na+-의존 H+ 역수송은 파라디소(Proc . Natl . Acad. Sci . USA.(1984)81(23):7436-7440)에 의해 처음으로 보고된 pH 민감성 염색 방법의 변형을 사용하여 측정한다. 주머니 쥐 신장(OK) 세포는 ATCC로부터 얻고 그들의 지침에 따라 증식시킨다. 쥐 NHE-3 유전자(GenBank M85300) 또는 인간 NHE-3 유전자(GenBank NM_004174.1)는 전기천공법을 통해 OK 세포로 도입하며, 세포는 96 웰 플레이트에 접종하고 밤새 증식시켰다. 배지는 웰로부터 흡인되고, 세포는 NaCl-HEPES 완충액(100mM NaCl, 50mM HEPES, 10mM 글루코오스, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4)으로 2회 세척하고, 그 후 5μM 비스(아세톡시메틸) 3,3'-(3',6'-비스(아세톡시메톡시)-5-((아세톡시메톡시)카르보닐)-3-옥소-3H-스피로[이소벤조푸란-1,9'-크산텐]-2',7'-디일)디프로파노에이트(BCECF-AM)를 함유하는 NH4Cl-HEPES 완충액(20mM NH4Cl, 80mM NaCl, 50mM HEPES, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4)으로 30분 동안 실온에서 배양한다. 세포는 무 암모늄, 무 Na+-HEPES(100mM 콜린, 50mM HEPES, 10mM 글루코오스, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4)로 2회 세척하고, 동일 완충액 내에서 10분 동안 실온에서 낮은 세포내 pH로 배양한다. NHE-3-매개된 중성 세포내 pH의 복구는 0.4μM 에틸 이소프로필 아밀로라이드(EIPA, NHE-3를 저해하지 않는 NHE-1 활성의 선택적 길항제) 및 0-30μM 시험 화합물을 함유하는 Na-HEPES 완충액의 첨가에 의해 개시되며, pH 비민감성 BCECF 형광(λex 439nm, λem 538nm)으로 정규화된 BCECF 형광(λex 505nm, λem 538nm)의 pH 민감성 변화를 모니터링한다. 초기 비율은 평균 2 이상의 복제로 플롯 되었으며, pIC50값은 GraphPad 프리즘을 사용하여 추정되었다.
Figure 112015024894816-pct00093
Figure 112015024894816-pct00094

Figure 112015024894816-pct00095
실시예 75
장 나트륨 흡수의 저해
뇨 나트륨 농도 및 대변 형태는 장 내강으로부터 나트륨의 흡수를 저해하는 선택된 실시예 화합물의 능력을 평가하기 위하여 측정한다. 8주령의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐는 찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories)(홀리스터, CA)에서 구입하였으며, 케이지 당 2마리를 수용하고, 연구 개시 전 적어도 3일 동안 적응시켰다. 동물은 할란 테클라드 글로벌(Harlan Teklad Global) 2018 설치류 음식(인디아나폴리스, IN) 및 임의로 물이 연구 전반에 걸쳐 공급되고 및 6AM 내지 6PM의 표준 명/암 주기를 유지하였다. 연구의 날, 4PM 내지 5PM에, 한 그룹의 쥐(n=6)는 지시된 용량의 시험 화합물 또는 10mL/kg 부피의 부형제(물)로 경구 위관을 통해 투약 된다. 용량 투여 후 동물은 동일한 식사 형태의 음식이 또한 공급되고 임의로 물이 급수된 개별 대사 케이지에 넣는다. 용량 투여 16시간 후, 소변 샘플을 수집하고 대변 형태는 두 독립적인 관측으로 평가한다. 대변 형태는 케이지의 수집 깔대기 내에서 가장 습한 관측에 대한 대변 물 증가와 연관된 일반적인 스케일에 따라 스코어링한다(1. 일반 펠릿; 2, 수분으로 인해 수집 깔때기의 측면에 부착하는 펠릿; 3, 일반 펠릿 형상의 손실; 4, 블로팅 패턴이 있는 형상의 완전한 손실; 5, 명백한 액체 대변 스트림). 쥐의 대변 형태 스코어(FFS)는 그룹(n=6) 내의 모든 쥐에 대한 관측 스코어 양자를 평균하여 구한다. 모든 연구에서 부형제 그룹은 평균 1 이었다. 이들 평균은 표 5에 기록된다. 소변 샘플에 대하여, 부피는 중량측정으로 구하고 3,600 x g에서 원심분리한다. 상청액은 Milli-Q 탈이온 수로 100-배 희석하고 그 후 이온 크로마토그래피로 분석하기 전에 0.2μm GHP Pall AcroPrep 필터 플레이트(Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI)를 통해 여과한다. 각 여과 추출물 10 마이크로리터를 다이오넥스 ICS-3000 이온 크로마토그래프 시스템(Dionex, Sunnyvale, CA) 상에 주입한다. 양이온은 IonPac CS12A 2mm i.d.x250mm, 8μm 입도 양이온 교환 컬럼(Dionex) 상에서 용리액으로서 25mM 메탄술폰산을 사용하는 등용매 방법에 의해 분리한다. 나트륨은 Li+, Na+, NH4 +, K+, Mg2+, 및 Ca2 +(Dionex)을 함유하는 양이온 표준 혼합물로부터 제조된 표준을 사용하여 정량화한다. 16시간 주기로 모든 그룹에 대하여 배뇨된 나트륨의 평균 질량은 일반적으로 대략 21mg의 나트륨을 배뇨하는 부형제 그룹과 함께 구하여진다. 시험 그룹에서 쥐에 대한 뇨 Na(uNa)은 부형제 평균의 백분율로서 표시되며 평균은 던넷 포스트 혹 시험(Dunnett's post hoc test)과 결합된 분산의 일방 분석을 이용하여 부형제 그룹과 비교된다. 통계 분석에 의해 측정된 바의 부형제 그룹보다 유의하게 낮은 평균은 하기로 표기한다:*, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001.
Figure 112015024894816-pct00096
Figure 112015024894816-pct00097
표 5에서, A는 뇨 나트륨이 < 35%의 부형제 평균 백분율을 나타내며 ; B는 뇨 나트륨이 35-75%의 부형제 평균 백분율을 나타내고; C는 뇨 나트륨이 > 75%의 부형제 평균 백분율을 나타낸다.
실시예 76
혈장 PK
스프라그-돌리 쥐(n=3)는 경구 위관에 의해 시험 화합물로 투약된다. 혈액은 레트로-궤도 출혈을 통해 0.5, 1, 2 및 4h 에서 수집하고, 항응고제로서 K2EDTA를 사용하여 혈장에서 처리된다. 혈장 샘플은 내부 표준 및 침전된 단백질을 함유하는 아세토니트릴로 처리하고, 원심분리로 제거한다. 상청액은 LC-MS/MS로 분석하고 화합물 농도는 혈장에서 제조된 검량 곡선으로부터 보간에 의해 구한다. 품질 대조 샘플의 정확한 복원은 각 분석 과정을 수용하여 확인된다. 표 6은 선택된 실시예 화합물의 약물동태학적 프로파일링으로부터의 데이터를 나타낸다. 연구로부터, 하나 이상의 쥐는 정량 한계, Cmax 미만의 시험 화합물 레벨을 갖는 샘플을 가지며, 및 AUC(n=3의 평균으로 기록됨)는 상부 경계를 나타내는 "<X"로서 기록될 수 있다.
Figure 112015024894816-pct00098
실시예 77
대변 회수율
3마리 숫컷 스프라그 돌리 쥐에게 경구 위관에 의해 1mg/kg 시험 화합물을 투여한다. 대변은 투약 0-48 또는 0-72 시간 후의 연구 동물로 부터 수집하고, 동결 건조에 의해 건조하고, 균질화한다. 40-60mg의 복제 앨리쿼트 각각은 7:1 아세토니트릴:물로 추출/단백질 침전을 수행하고 원심분리한다. 상청액은 LC-MS/MS 분석 전에 50:50 아세토니트릴:물에서 1:10으로 희석한다. 블랭크 대변 매트릭스에서 제조된 표준 검량 곡선으로부터의 보간에 의해 구하여진 화합물 농도는, 수집된 총 대변을 고려하여 회수된 투약 물질의 백분율로 전환 시킨다. 각각의 쥐에 대한 회수율은 복제 샘플로부터 계산의 평균으로 기록한다. 총 회수율(대변 회수율 [%])은 3마리 쥐로부터의 평균 회수율로서 기록한다. 정확한 품질의 대조 샘플 회수율은 각 실행에서 확인되며, 추출 효율은 주기적으로 확인된다. 표 7은 선택된 실시예 화합물에 대한 대변 회수율 데이터를 나타낸다.
Figure 112015024894816-pct00099
실시예 78
NHE-3 활성의 세포 기반 분석(지속적인 저해)
적용 및 워시 아웃 후 쥐 NHE-3-매개된 Na+-의존 H+ 역수송 저해에 대한 화합물의 능력은 상기 실시예 74에서 기술된 pH 민감성 염색 방법의 변형을 사용하여 측정한다. 주머니 쥐 신장(OK) 세포는 ATCC로부터 수득 하고 그들의 지침에 따라 증식시킨다. 쥐 NHE-3 유전자는 전기천공법을 통해 OK 세포로 도입하며, 세포는 96 웰 플레이트에 접종하고 밤새 증식시킨다. 배지는 웰로부터 흡인되고, 세포는 NaCl-HEPES 완충액(100mM NaCl, 50mM HEPES, 10mM 글루코오스, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4)으로 2회 세척하고, 그 후 0-30μM 시험 화합물을 함유하는 NaCl-HEPES 완충액으로 오버레이한다. 배양 60분 후, 완충액을 함유하는 시험 약물은 세포로부터 흡인되고, 세포는 약물이 없는 NaCl-HEPES 완충액으로 2회 세척하고, 그 후 5μM BCECF-AM을 함유하는 NH4Cl-HEPES 완충액(20mM NH4Cl, 80mM NaCl, 50mM HEPES, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4)으로 30분 동안 실온에서 배양한다. 세포는 무 암모늄, 무 Na+ HEPES(100mM 콜린, 50mM HEPES, 10mM 글루코오스, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4)로 2회 세척하고, 동일 완충액 내에서 10분 동안 실온에서 낮은 세포내 pH로 배양한다. NHE-3-매개된 중성 세포내 pH의 복구는 0.4μM 에틸 이소프로필 아밀로라이드(EIPA, NHE-3를 저해하지 않는 NHE-1 활성의 선택적 길항제)를 함유하는 Na-HEPES 완충액의 첨가에 의해 개시되며(화합물 없이 40분 후), pH 비민감성 BCECF 형광(γex 439nm, γem 538nm)으로 정규화된 BCECF 형광(γex 505nm, γem 538nm)의 pH 민감성 변화를 모니터링한다. 초기 비율은 평균 2 이상의 복제로 플롯 되며, 및 pIC50값은 GraphPad 프리즘을 사용하여 추정된다.
Figure 112015024894816-pct00100
Figure 112015024894816-pct00101
Figure 112015024894816-pct00102
Figure 112015024894816-pct00103
실시예 79
담즙내에서의 약물동태학적 평가
담관 캐뉼러 삽입된(BDC) 스프라그-돌리 쥐에게 경구 위관에 의해 시험 화합물을 투약하고 담즙의 단일 앨리쿼트는 투약에 이어 24시간에 걸쳐 캐뉼러를 통해 수집한다. 담즙 샘플은 아세토니트릴로 처리하고 침전된 단백질은 원심 분리로 제거한다. 몇몇 화합물은 MTBE를 사용한 액체-액체 추출이 필요하다. 원심 분리 후, 샘플은 이동상에서 적절히 희석하고 LC-MS/MS로 분석한다. 담즙 내 화합물의 농도는 비처리된 BDC 쥐로부터 쥐 담즙에서 제조된 표준 검량 곡선으로부터 보간에 의해 구한다. 정확한 품질의 대조 샘플의 회수율은 각각의 분석 과정을 수용하여 확인된다. 표 9는 선택된 실시예 화합물의 답즙 노출로부터의 데이터를 나타낸다. 담즙 내의 농도는 nM으로 기록하고 n=3 쥐로부터 평균 결과를 나타낸다.
Figure 112015024894816-pct00104
본 명세서에서 언급된 모든 U.S.특허, U.S.특허 출원 공보, U.S.특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비 특허 공보는 본 발명과 모순되지 않는 범위 내에서 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
전술한 바로부터 본 발명의 특정 실시 양태가 예시의 목적으로 본원에 기술되었지만, 다양한 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야한다. 이에 따라, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (103)

  1. 하기 식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 I]
    Figure 112020011505929-pct00117

    (식중:
    (a) NHE는 하기 식(A)의 구조를 갖는 NHE-저해 소분자 잔기(moiety)이며:
    [구조식 A]
    Figure 112020011505929-pct00118

    식중:
    각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8으로부터 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
    R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
    R6은 부재이거나 또는 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    (b) 코어는 하기 식(B)의 구조를 갖는 코어 잔기이며:
    [구조식 B]
    Figure 112020011505929-pct00119

    식중:
    X는 C(X1), N 및 N(C1-6알킬)로부터 선택되고;
    X1은 수소, 임의로 치환된 알킬, -NXaXb, -NO2, -NXc-C(=O)-NXc-Xa, -C(=O)NXc-Xa, -NXc-C(=O)-Xa, -NXc-SO2-Xa, -C(=O)-Xa 및 -OXa로부터 선택되며,
    각각의 Xa 및 Xb는 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 아르알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 및 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    Y는 C1-6알킬렌이며;
    Z는 X가 CX1 일때 -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
    Z는 X가 N 또는 N(C1-6알킬)일때 -NZa-C(=O)-NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Xc 및 Za는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
    (c) L은 코어 잔기를 NHE-저해 소분자 잔기에 연결하는 결합 또는 연결기이다.)
  2. 하기 식(II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 II]
    Figure 112020011505929-pct00120

    (식중:
    (a) NHE는 하기 식(A)의 구조를 갖는 NHE-저해 소분자 잔기이며:
    [구조식 A]
    Figure 112020011505929-pct00121
    (A)
    식중:
    각각의 R1, R2, R3, R5 및 R9은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8으로부터 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이며;
    R4는 H, C1-C7 알킬, 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고;
    R6은 부재이거나 또는 H 및 C1-C7 알킬로부터 선택되며;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    (b) 코어는 하기 식(C)의 구조를 갖는 코어 잔기이며:
    [구조식 C]
    Figure 112020011505929-pct00122

    식중:
    W는 알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, -C(=O)-NH-(알킬렌)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-(폴리알킬렌 글리콜)-NH-C(=O)-, -C(=O)-(알킬렌)-C(=O)-, -C(=O)-(폴리알킬렌 글리콜)-C(=O)- 및 시클로알킬로부터 선택되며,
    X는 N이고;
    Y는 C1-6알킬렌이며;
    Z는 -NZa-C(=O)-NZa-, -C(=O)NZa-, -NZa-C(=O)- 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Za는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
    (c) L은 코어 잔기를 NHE-저해 소분자에 연결하는 폴리에틸렌 글리콜 연결기이다.)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, NHE-저해 소분자 잔기가 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020011505929-pct00123

    (식중:
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, -NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2-NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, 및 -NR7SO2NR8로부터 선택되며, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6알킬, -C1-6알킬-OH 또는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합으로부터 선택되고, 단 적어도 하나는 NHE-저해 소분자를 L에 연결하는 결합이다.)
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, NHE-저해 소분자 잔기가 하기 구조 중의 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020011505929-pct00124
    또는
    Figure 112020011505929-pct00125
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 C(X1)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020011505929-pct00126
    ,
    Figure 112020011505929-pct00127
    ,
    Figure 112020011505929-pct00128
    ,
    Figure 112020011505929-pct00129
    ,
    Figure 112020011505929-pct00130
    ,
    Figure 112020011505929-pct00131
    ,
    Figure 112020011505929-pct00132
    ,
    Figure 112020011505929-pct00133
    ,
    Figure 112020011505929-pct00134
    ,
    Figure 112020011505929-pct00135
    ,
    Figure 112020011505929-pct00136
    ,
    Figure 112020011505929-pct00137
    ,
    Figure 112020011505929-pct00138
    ,
    Figure 112020011505929-pct00139
    ,
    Figure 112020011505929-pct00140
    ,
    Figure 112020011505929-pct00141
    ,
    Figure 112020011505929-pct00142
    ,
    Figure 112020011505929-pct00143
    ,
    Figure 112020011505929-pct00144
    ,
    Figure 112020011505929-pct00145
    ,
    Figure 112020011505929-pct00146
    ,
    Figure 112020011505929-pct00147
    ,
    Figure 112020011505929-pct00148
    ,
    Figure 112020011505929-pct00149
    ,
    Figure 112020011505929-pct00150
    ,
    Figure 112020011505929-pct00151
    ,
    Figure 112020011505929-pct00152
    ,
    Figure 112020011505929-pct00153
    ,
    Figure 112020011505929-pct00154
    ,
    Figure 112020011505929-pct00155
    ,
    Figure 112020011505929-pct00156
    ,
    Figure 112020011505929-pct00157
    ,
    Figure 112020011505929-pct00158
    ,
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    ,
    Figure 112020011505929-pct00160
    ,
    Figure 112020011505929-pct00161
    ,
    Figure 112020011505929-pct00162
    ,
    Figure 112020011505929-pct00163
    ,
    Figure 112020011505929-pct00164
    ,
    Figure 112020011505929-pct00165
    ,
    Figure 112020011505929-pct00166
    ,
    Figure 112020011505929-pct00167
    ,
    Figure 112020011505929-pct00168
    ,
    Figure 112020011505929-pct00169
    ,
    Figure 112020011505929-pct00170
    ,
    Figure 112020011505929-pct00171
    ,
    Figure 112020011505929-pct00172
    ,
    Figure 112020011505929-pct00173
    ,
    Figure 112020011505929-pct00174
    ,
    Figure 112020011505929-pct00175
    ,
    Figure 112020011505929-pct00176
    ,
    Figure 112020011505929-pct00177
    ,
    Figure 112020011505929-pct00178
    ,
    Figure 112020011505929-pct00179
    ,
    Figure 112020011505929-pct00180
    ,
    Figure 112020011505929-pct00181
    ,
    Figure 112020011505929-pct00182
    ,
    Figure 112020011505929-pct00183
    ,
    Figure 112020011505929-pct00184
    ,
    Figure 112020011505929-pct00185
    ,
    Figure 112020011505929-pct00186
    ,
    Figure 112020011505929-pct00187
    ,
    Figure 112020011505929-pct00188
    ,
    Figure 112020011505929-pct00189
    ,
    Figure 112020011505929-pct00190
    ,
    Figure 112020011505929-pct00191
    ,
    Figure 112020011505929-pct00192
    ,
    Figure 112020011505929-pct00193
    ,
    Figure 112020011505929-pct00194
    및
    Figure 112020011505929-pct00195
    .
  8. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 과민성 대장 증후군의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물.
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