CN115427031A - 光响应纳米载体的受控药物释放系统、其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了光响应纳米载体的受控药物释放系统。还提供了制备纳米载体的方法。还提供了使用纳米载体治疗疾病的方法。
Description
1.技术领域
本文公开了光响应纳米载体的受控药物释放系统。还提供了制备所述纳米载体的方法。还提供了使用所述纳米载体治疗疾病的方法。
2.背景技术
报告了许多可以实现光控药物释放的光响应纳米载体。然而，它们中的大多数由聚合物材料构造并且只能由UV光触发，这与我们的设计完全不同。Adah Almutairi教授报告了UV光可降解的聚合物，其允许由光触发的药物释放。然而，该系统需要玻璃体内给药用于眼部药物递送。此外，市场上还没有光触发的药物释放系统。
常规光响应系统的构造通常是复杂的，因为光响应基团整合到系统(主要是聚合物)中，这需要多个步骤来合成。由于聚合物骨架的稳定性，控释过程不够快。光响应药物递送系统通常具有差的光穿透性和光毒性的限制，这限制了它们的转化应用。
3.发明内容
为了解决这些问题，我们设计了可以自组装成纳米颗粒的小网格蛋白样(三腿(three-legged))分子。这些分子的合成相对简单，并且可以通过在水中的一步自组装方便地构建纳米颗粒。此外，在光触发时包封的货物的释放可以是快速的，因为小分子的组装可以在分子的光裂解时容易地解离。对于光穿透问题，我们使用二氰基改性的香豆素，响应绿光的光可裂解基团，代替传统的吸收UV光的香豆素。绿光具有比UV光更深的组织穿透深度。作为一项概念验证研究，载药纳米载体被光触发降解，并成功地将药物递送到眼睛的后段。该策略还消除了光毒性，因为绿光对诸如视网膜的正常组织的危害比UV或蓝光小。
光响应药物递送系统(PDDS)经确认适用于时空控制的药物释放。然而，差的光穿透和不可靠的药物释放过程对于生物医学应用仍然是具有挑战性的。在此，我们开发了由三腿小分子自组装的新型光响应纳米载体。与其他光响应药物递送系统相比，这种纳米载体可以快速响应505nm的绿光辐照，绿光具有比通常使用的UV光更深的组织穿透深度和更低的光毒性。此外，独特的三腿分子可自发地自组装成纳米载体并将疏水性药物包封在水溶液中。作为潜在的应用，我们将多柔比星(DOX)包封在纳米载体中，并成功地将其递送到眼睛的后段中，用于治疗视网膜母细胞瘤。这是由三腿分子自组装光响应纳米颗粒的第一个实例。据我们所知，这也是光触发药物在眼中从静脉内给药的光响应药物递送系统释放的第一个实例。
本文提供了药物递送系统，其包括：纳米载体和药剂，其中纳米载体包括能够自组装成纳米颗粒的光响应三腿分子。
本文提供了药物递送系统，其包括：纳米载体和药剂，其中纳米载体包括式(X)3-TAEA，其中X是能够自组装成纳米颗粒的光响应分子。
本文提供了药物递送系统，其包括：纳米载体和药剂，其中纳米载体包括具有下式的(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)：
在一些实施方案中，纳米载体具有约10-300nm的尺寸。
在一些实施方案中，纳米载体具有约0.4至0的多分散性(PDI)。
在一些实施方案中，纳米载体具有约90nm的尺寸以及约0.086的多分散性(PDI)。
在一些实施方案中，纳米载体具有约-10mV至-40mV的ζ电势。
在一些实施方案中，纳米载体具有约-27mV的ζ电势。
在一些实施方案中，纳米载体是光响应的。
在一些实施方案中，药剂是疏水性药物或成像染料。
在一些实施方案中，药剂用于眼部疾病(如视网膜母细胞瘤、年龄相关性黄斑变性等)和光可以以某种方式到达其靶标(如使用光纤)的其他疾病(如黑素瘤、皮下肿瘤、食道癌、胃癌等)的成像或治疗。
在一些实施方案中，药剂是多柔比星(DOX)、紫杉醇(PTX)、卡培他滨等。
本文提供了治疗受试者的疾病的方法，其包括以下步骤：将本文公开的递送系统给予受试者，以及用光辐照受试者。
在一些实施方案中，光由LED光源、灯、激光源或光纤递送。
在一些实施方案中，纳米载体由绿光辐照触发。
在一些实施方案中，纳米载体由蓝光、红光或近红外光(NIR)辐照触发。
在一些实施方案中，光具有600-1200nm的波长。
在一些实施方案中，光具有400-600nm的波长。
在一些实施方案中，光是波长为505nm、以50mW/cm2持续5min的绿色LED光。
在一些实施方案中，递送系统是静脉内给予的。
在一些实施方案中，在给予递送系统后0-4h辐照所述受试者。
在一些实施方案中，疾病是皮肤癌、食管癌、胃癌、眼病、视网膜母细胞瘤和其中光可以到达其靶标的其他疾病。
本文提供了制备本文公开的系统的方法，其中在DSPE-mPEG存在下组装DTAEA以形成纳米载体。
本文提供一种合成(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)的方法，所述方法包括以下步骤：
本文提供一种合成(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)的方法，所述方法包括以下步骤：(i)用丙二腈修饰具有以下结构的7-(二乙基氨基)-4-(羟甲基)-香豆素(DEACM)光笼(photocage)
以形成具有以下结构的二氰基香豆素(DEAdcCM)：
(ii)通过硝基氯甲酸酯介导的羟基和氨基的反应将DEAdcCM连接至TAEA氨基以形成DTAEA。
4.附图简要说明
该专利或申请文件含有至少一张彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将在请求和支付必要费用时由专利局提供。
方案1-装载Dox的(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)纳米载体的自组装、光降解和药物释放。还提出了药物在眼睛中积累的建议途径。
图1DEAdcCM-TAEA(DTAEA)的合成路线。
图2DTAEA分子的1H-NMR谱。
图3DTAEA分子的ESI-MS谱。
图4两个光可裂解基团：香豆素(DEACM)和二氰基香豆素(DEAdcCM)的结构和UV-可见光谱。
图5DTAEA纳米颗粒的自组装。(A)DTAEA自组装方案。(B)DTAEA纳米颗粒的TEM图像。DTAEA纳米颗粒的(C)尺寸和(D)ζ电势，分别在89.46nm和-25.1mV达到峰值。(E)DTAEA纳米颗粒在PBS中在37℃下在24h内的尺寸和多分散性的变化。
图6DTAEA的光裂解。(A)提出的光解机理的方案。(B)DTAEA在1:1ACN/H2O(v/v)溶液中的光裂解率和DTAEA纳米颗粒在水中的光裂解率。(C)在PBS中辐照前后(Mightex LED光源，505nm，50mW/cm2)DTAEA纳米颗粒的HPLC曲线。
图7负载DOX的DTNP(DOX/DTNP)的表征。(A)DTNP、DOX/DTNP和DOX的UV-可见光谱。(B)具有不同进料比(DOX/DTAEA，w/w)的DTNP的包封效率和装载容量。(C)DTNP和DOX/DTNP的尺寸和ζ电势。
图8光辐照(505nm，50mW/cm2，5min)前后DTNP的TEM图像。
图9来自DOX/DTNP的DOX的光触发释放曲线。将纳米颗粒辐照1min，然后透析10min。通过HPLC检测释放的药物分子。
图10HUVEC细胞中光触发的DOX摄取。与各种制剂孵育的HUVEC细胞的代表性荧光显微图像。
图11WERI-Rb-1细胞中光触发的DOX摄取。(A)WERI-Rb-1细胞的代表性共焦显微图像。(B)与DOX/DTNP孵育并用或不用辐照处理的WERI-Rb-1细胞中DEAdcCM荧光的代表性流式细胞术数据。(C)与DOX/DTNP孵育并用或不用辐照处理的WERI-Rb-1细胞中DOX荧光的代表性流式细胞术数据。(D)流式细胞术数据的定量(荧光强度的四个中值的平均值)。
图12DTNP和光辐照对WERI-Rb-1细胞的细胞毒性。(A)辐照(505nm，50mW/cm2，5min)前后DTNP的细胞毒性。(B)光辐照(505nm，50mW/cm2)不同时间段的细胞毒性。
图13荷视网膜母细胞瘤小鼠中DOX/DTNP的光控DOX释放。(A)注射DTNP后1h小鼠的代表性IVIS荧光图像。(B)注射DOX/DTNP后1h小鼠眼睛的代表性荧光图像。(C)注射DOX/DTNP后1h小鼠不同组织的荧光强度。在注射后立即在右眼进行光辐照(505nm，50mW/cm2，5min)。
图14在荷原位WERI-Rb-1-GFP-luc肿瘤的BALB/c裸鼠中静脉内注射化疗制剂。对于辐照组，静脉内注射制剂，然后在小鼠的右眼处辐照(505nm，50mW/cm2，5min)。(A)眼睛的体内生物发光图像。使用实时成像(Live Imaging)4.5.2软件捕获并分析照片。对于每组，在治疗后第1、7、15和25天显示图像。(B)各组中的肿瘤生长曲线。数据显示为平均±SD(n＝4)。*p<0.05。(C)体重变化(n＝4)。
图15来自四组(盐水、游离多柔比星、DOX/DTNP和DOX/DTNP+辐照)的视网膜(有肿瘤)、心脏、肺脏、脾脏、肝脏、和肾脏的苏木精和曙红染色的切片的代表性显微照片。比例尺为50μm。
图16对照组和用DOX/DTNP和光辐照(505nm，50mW/cm2，5min×5，10天)处理的组的视网膜的苏木精和曙红染色的切片的代表性显微照片。PhL，感光体层；ONL，外核层；OPL，外网层；INL，内核层；IPL，内网层；GCL，神经节细胞层。比例尺为10μm。
5.详述
光响应药物递送系统(PDDS)可以时空控制药物释放，这对于生物医学应用是有前途的。1,2然而，生物组织中不可靠的药物释放过程和差的光穿透深度对于系统的进一步开发仍然是具有挑战性的。3在此，我们开发了新型光可裂解的三腿小分子(方案1)，其可以自组装成纳米载体以包封疏水性药物。4,5因为三腿小分子是纳米载体的主要结构单元，光辐照时三腿分子的裂解可快速导致纳米载体的分解，导致药物仅在辐照部位快速释放。此外，与常规光响应药物递送系统相比，这种纳米载体系统可以通过绿光辐照触发，绿光具有比通常使用的UV光更深的组织穿透深度和更低的光毒性。6为了证明该系统的潜在应用，将抗癌药物多柔比星(DOX)包封在纳米载体中用于治疗视网膜母细胞瘤(方案1)。使用505nmLED触发DOX的释放以杀死眼睛的后段的癌细胞。应当注意，纳米载体可以静脉内给药用于治疗，这可以减少常规玻璃体内注射的痛苦和副作用。绿光穿透足够深以治疗浅表疾病，如皮肤癌和眼病。这是光触发药物释放用于静脉内给药治疗视网膜母细胞瘤的第一次证明。
6.实施例
DTAEA分子的合成和自组装
通过二氰基香豆素(DEAdcCM)与三(2-氨基乙基)胺(TAEA)的三个胺基偶联，合成了光响应三腿分子(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)。图1显示了合成路线，其细节在实验部分中提供。简言之，用丙二腈修饰市售7-(二乙基氨基)-4-(羟甲基)-香豆素(DEACM)光笼(化合物1)，得到二氰基香豆素(DEAdcCM)(化合物4)作为中间体。然后通过硝基氯甲酸酯介导的羟基和氨基的反应将DEAdcCM与TAEA的氨基连接。通过柱色谱纯化后，产物的1H核磁共振(1HNMR)(图2)和电喷雾电离-质谱(ESI-MS)(图3)证实了DTAEA分子的成功合成。DEAdcCM显示宽的UV-可见光吸收，分别在480nm和505nm处具有两个峰。与UV-光响应DEACM光笼(吸收峰值在380nm)相比，DEAdcCM在蓝-绿光范围内具有可见光的红移吸收(图4)，这对于生物医学应用将是更有利的。
通过纳米沉淀法构建光响应纳米载体。DTAEA可以容易地在水溶液中自组装成纳米颗粒。提出DEAdcCM基团之间的π-π堆叠相互作用可以促进自组装过程。4,5在自组装过程期间，DSPE-mPEG2000可以与DTAEA共组装用于表面PEG化(图5a)。动态光散射(DLS)分析显示PEG化的DTAEA纳米颗粒(缩写为DTNP)的尺寸为约90nm，窄多分散性(PDI)为0.086(图5c)。在透射电子显微镜(TEM)下DTNP的形态显示具有70-100nm直径的良好分散的纳米颗粒(图5b)。此外，DTNP的ζ电势为约-27.0mV(图5d)，由于带负电荷的DTNP之间的静电排斥，这将稳定纳米颗粒并避免聚集。8为了证实水稳定性，在PBS中监测DTNP的尺寸和PDI持续一段时间。在37℃下孵育24小时后，DTNP保持稳定，并且在PBS中尺寸和PDI没有明显变化(图5e)。
光裂解和体外药物释放
香豆素氨基甲酸酯衍生物的光裂解机理报告为在水溶液中加入-OH基团后形成碳阳离子(图6a)。9为了定量测定游离DTAEA的光裂解率，用505nm绿色LED光辐照含有在50％乙腈/H2O中的DTAEA的石英比色杯。在预定的时间点，通过高效液相色谱(HPLC)测定剩余的DTAEA和释放的DEAdcCM。超过90％的DTAEA在辐照(505nm，50mW/cm2)下裂解1min(图6b)，揭示了DTAEA的快速光响应过程。DTAEA NP中类似的光裂解过程花费约5分钟来完全消耗DTAEA(图6c)，这与乙腈和水的混合物中的游离的DTAEA相比稍微减慢。阻止水分子对碳阳离子中间体的亲核攻击的纳米颗粒的疏水环境可能是该结果的原因。基于DTAEA和DTNP的光裂解性能，用50mW/cm2的505nm绿色LED光将辐照持续时间设定为不小于5min。
多柔比星(DOX)已经显示出治疗视网膜母细胞瘤的突出的抗癌功效。10本文中，我们选择DOX作为待包封到DTNP中的货物。负载DOX的DTNP(DOX/DTNP)的UV-可见光谱显示从400nm至650nm的宽吸收(图7a)，其覆盖DTAEA和DOX的吸收区域，证明DOX在DTNP中的成功包封。然后，通过在快速纳米沉淀过程中进料不同比率的DOX与DTAEA来优化装载容量和包封效率(图7b)。随着DOX与DTAEA比率的增加，DOX的装载量从3.0％(1:20DOX/DTAEA，w/w)增加到36.0％(1:1DOX/DTAEA，w/w)。进一步增加DOX含量导致本体聚集和包封效率的显著降低，因此我们在以下研究中选择1:1的DOX与DTAEA比率来制备DOX/DTNP。在该比率下DOX的包封效率计算为13.6％。此外，DOX/DTNP的尺寸和ζ电势与无货物DTNP相比变化不大(图7c)，这暗示药物负载不会影响DTNP的稳定性和表面性质。
通过比较DTNP在光辐照前后的TEM图像，研究纳米载体的光诱导分解。如图8所示，在暴露于绿光(505nm，50mW/cm2)5min后，DTNP解离成更小的片段，并且没有观察到原始尺寸的纳米颗粒。纳米颗粒的这种光触发降解可导致药物的突释。为了进一步评价光触发的药物释放性能，将DOX/DTNP的水溶液以10min的间隔用505nm的光不连续地辐照。每次辐照1min后，将溶液用去离子水透析以分离释放的药物，用于通过HPLC定量测定。如图9所示，多柔比星的光触发释放在间隔辐照时表现出开-关模式。在辐照5次后，释放的DOX可达到包封的DOX的约60％。该结果表明DTNP的解离和DOX的释放可以通过50mW/cm2的低辐照度的绿光LED精确控制。
光触发的药物的细胞摄取
我们通过荧光显微镜和流式细胞术进一步研究光释放的DOX的细胞摄取。在该研究中，使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和人视网膜母细胞瘤细胞(WERI-Rb-1)来研究细胞摄取。用各种制剂处理细胞，包括游离DOX、DOX/DTNP和DOX/DTNP+光辐照(hv)。如图10和图11a所示，与没有辐照的细胞相比，用DOX/DTNP和绿光辐照处理的细胞在绿色通道(DEAdcCM)和红色通道(DOX)中都显示出更强的荧光强度，表明在光辐照时DEAdcCM和DOX的细胞摄取增加。此外，在图10中，游离DOX孵育的细胞中的红色荧光强度与辐照组一样高，两者都比未辐照组高得多。值得一提的是在游离DOX组和辐照组的细胞核中都观察到DOX荧光，而没有辐照的DOX/DTNP仅显示细胞质分布，表明DOX在没有辐照下不从DOX/DTNP释放。
流式细胞术用于定量研究DEAdcCM和释放的DOX的细胞摄取。(图11b，11c，11d)用DOX/DTNP+hv处理的WERI-Rb-1细胞显示出比未辐照细胞高4倍的DOX荧光强度和高31.2倍的DEAdcCM荧光强度，其显示与荧光显微镜检查结果相同的趋势。另外，DOX和DEAdcCM的增加的荧光强度可以作为药物释放监测和肿瘤成像的明显信号。此外，通过经由MTT试验的细胞抑制研究，研究了DTNP的细胞毒性和绿光辐照对WERI-Rb-1细胞的光毒性。我们发现在1至200μg/mL浓度范围内的无货物DTNP在有或没有辐照下没有明显的细胞毒性(图12a)。在505nm和50mW/cm2下的绿光辐照即使长达30min也对细胞无害(图12b)。
所有这些结果表明绿光可以触发DOX从DOX/DTNP释放，这增加了药物的细胞摄取。另外，基于来自孵育细胞的DEAdcCM和多柔比星的荧光可监测药物释放过程。DOX/DTNP可用于在患病部位局部辐照的体内靶向药物递送中的应用。
光触发的眼内药物累积
为验证DOX/DTNP可在体内实现光控药物递送，建立原位视网膜母细胞瘤模型，以评估生物分布和治疗效果。通常，将WERI-Rb-1细胞缓慢注射到Bulb/c裸鼠右眼的玻璃体腔内用于肿瘤移植。将荷瘤小鼠进一步喂养一周，然后静脉内注射DOX/DTNP，然后用或不用辐照处理。注射后立即对右眼进行光辐照。一旦在静脉内注射后进行辐照，就可以在右眼中观察到来自DOX/DTNP的DEAdcCM和多柔比星的组合荧光(图13a)，而在辐照组的未辐照左眼和未辐照组的两侧眼中发现最小荧光信号。
为了评估生物分布，在上述处理后将小鼠安乐死，并将它们的眼睛(两侧)、心脏、肺脏、肝脏、脾脏和肾脏进一步取出用于离体荧光成像。与其他组(未触发组的两侧眼和触发组的左眼)相比，在辐照组的右眼中观察到更高的荧光强度(图13b)。在有和没有辐照的组之间在心脏、肺脏、肝脏、脾脏和肾脏中没有观察到显著差异(图13c)，表明局部眼睛照射不能在其他器官中而仅在辐照的眼睛中触发药物释放。该发现证实了我们通过DOX从DTNP的光控释放成功地将药物递送到荷原位肿瘤的眼睛中。光裂解过程足够快以在辐照部位实现药物突释并导致局部药物累积。此外，常规化疗的非特异性副作用将几乎被消除，因为光辐照不触发药物在除被辐照的眼睛之外的其他器官中的累积。
光反应性DOX/DTNP对视网膜母细胞瘤的治疗效果
为了评估体内治疗效果，用绿色荧光蛋白(GFP)和荧光素酶基因(缩写为WERI-Rb-1-GFP-luc)转染WERI-Rb-1细胞，用于体内肿瘤尺寸监测。眼内注射WERI-Rb-1-GFP-luc细胞七天后，可通过体内成像系统确定来自细胞的发光信号，用于原位眼部肿瘤的原位监测。将荷WERI-Rb-1-GFP-luc原位肿瘤的小鼠随机分成4组，并用生理盐水、游离DOX、DOX/DTNP、和DOX/DTNP+hv静脉内处理。给药剂量根据小鼠体重精确控制，设定为5mg/kg体重。制剂的静脉内注射每两天施用五次。对于DOX/DTNP+hv组，在制剂的每次静脉内注射后，使用绿色LED光(505nm，50mW/cm2)在右眼进行辐照5min。在治疗期间，检测来自肿瘤的生物发光用于肿瘤生长监测。如图14a所示，用DOX/DTNP和绿光辐照处理的眼睛显示出比用其他制剂(盐水、游离DOX、没有辐照的DOX/DTNP)处理的眼睛慢得多的肿瘤生物发光强度增加。考虑到个体差异，通过将处理前一天(第0天)的生物发光强度设定为起点并确定随后天数中的定量变化来获得不同组的肿瘤生长曲线(图14b)。在第15天，DOX/DTNP+hv组开始在肿瘤抑制方面显示出比其他制剂显著的效果。在第25天，用DOX/DTNP+hv(与第0天相比，7.3倍)处理的眼睛中生物发光强度的增加显著低于盐水组(与第0天相比，104.5倍)、游离DOX(与第0天相比，64.0倍)和DOX/DTNP(与第0天相比，48.7倍)中的生物发光强度的增加。应当注意，用DOX/DTNP+hv处理的小鼠中的两只在第25天没有显示出生物发光信号，表明它们的肿瘤被完全消除。此外，由于化疗药物的严重副作用，在给药期间(第0天至第10天)，游离DOX处理的小鼠的体重(图14c)降低约10％。在用DOX/DTNP处理的组中，在处理期间没有观察到明显的体重损失，表明至少25天没有显著的全身毒性。通过苏木精和伊红(H&E)染色研究荷瘤视网膜和主要器官的组织学模式(图15和图16)。与健康视网膜相比，接受治疗(DOX/DTNP+hv)25天后视网膜中没有组织学改变，表明在治疗方案下DOX/DTNP和绿光辐照对视网膜是安全的。除了视网膜之外，主要器官在治疗结束时没有表现出明显的坏死，表明静脉内注射的DOX/DTNP与在患病眼睛处的辐照具有低全身毒性。因此，DOX/DTNP的静脉内注射与在患病眼睛处的辐照实现了对视网膜母细胞瘤的高治疗功效和低全身毒性两者。与游离DOX相比，DOX/DTNP与辐照的低全身毒性合理地归因于聚乙二醇化纳米颗粒的延长的循环时间以及在肝脏和脾脏中的较少吸收。由低辐照度绿色LED光触发的快速DOX释放促进了药物在眼睛的后段的累积，在眼睛的后段药物可以发挥其治疗视网膜母细胞瘤的作用。
总之，我们开发了可光裂解的三腿分子DTAEA，其可以自组装成光响应纳米载体。作为示例，将疏水性药物DOX包封到纳米载体中以实现光控药物递送。光辐照在荷原位视网膜母细胞瘤的小鼠中触发DOX释放并实现良好的抗癌功效。除了眼病之外，这种光响应药物递送系统可以应用于光可以到达患病部位的其他疾病。
(DEAdcCM)3-TAEA三腿分子的合成：
化合物2：在双联烧瓶中将7-二乙氨基-4-羟甲基香豆素(DEACM，化合物1)(300mg，1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷(DCM)(20mL)中。然后将乙酸(83μL，1.44mmol，1.2当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(180mg，1.44mmol，1.2当量)加入到DEACM溶液中。将混合物冷却至0℃并用氮气保护。将1,3-二环己基碳二亚胺(300mg,1.44mmol,1.2当量)缓慢加入到前述溶液中。在0℃下搅拌10分钟后，将混合物升温至室温并在黑暗中搅拌12小时。然后将混合物用DCM稀释十倍并用1.2M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液分别洗涤三次。收集有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过使用20:1DCM/MeOH(v/v)在色谱柱上纯化残余物，得到化合物2，为黄色粉末(产率：311mg，88.6％)。
化合物3：将化合物2(311mg，1.1mmol)和劳森(Lawesson)试剂(285mg，0.68mmol，0.62当量)溶于无水甲苯(40mL)中，并在黑暗中用氮气保护。将混合物加热至115℃并回流12小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物直接装入二氧化硅柱中。用二氯甲烷洗脱产物，得到橙黄色粉末作为产物(产率：220mg，77.6％)。
化合物4：将化合物3(175mg，0.57mmol)和丙二腈(52mg，0.91mmol)溶于4mL乙腈(ACN)中。将混合物加入三乙胺(0.3mL)中并在室温下在黑暗中搅拌2小时。使用薄层色谱法确认化合物2的完全消耗。然后加入AgNO3(221.8mg，1.3mmol)并搅拌2小时。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂。通过使用1:1己烯/DCM(v/v)在色谱柱上纯化残余物，得到化合物4，为橙红色粉末(产率：140mg，72.4％)。
化合物5：将化合物4(140mg，0.41mmol)溶解于无水乙醇(50mL)中并缓慢添加HCl水溶液(37％，33.6mL，0.4mol)。将所得混合物在氮气下在黑暗中在85℃下回流16小时。减压除去溶剂，并在色谱柱上使用DCM纯化，得到化合物5，为橙色粉末(产率：108mg，88.2％)。
化合物6：将化合物5(108mg，0.37mmol)溶解于10mL无水DCM中。添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.71mL，4.1mmol)并将混合物在黑暗中冷却至0℃。搅拌15分钟后，将氯甲酸4-硝基苯酯(0.83g，4.1mmol)的5mL无水DCM的溶液滴加到上述溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌6小时。用0.01M HCl水溶液(100mL×2)洗涤混合物。收集有机层并减压蒸发。通过使用20:1DCM/乙酸乙酯(v/v)在色谱柱上纯化残余物，得到化合物6，为红色粉末(产率：153mg，90.8％)。
化合物7(DTAEA)：在氮气下将化合物6(153mg，0.33mmol)溶解于1.5mL无水DCM中并冷却至0℃。加入DIPEA(105μL，0.6mmol)并搅拌15分钟。在0℃下将三(2-氨基乙基)胺(TAEA，15μL，0.1mmol)在1mL无水DCM中的溶液缓慢添加到前述溶液中。使所得混合物升温至室温。搅拌约1小时后，可观察到少量沉淀。然后，加入更多的DIPEA(105μL，0.6mmol)并将混合物搅拌过夜。使用薄层色谱法确认化合物6的完全消耗。然后将残余物在减压下蒸发并装载到色谱柱上。使用DCM/MeOH(0％至4％)洗脱最终产物，为橙色粉末(产率：78mg，63.4％)。
参考文献
[1]Yafei Li,Yaming Zhang,and Weiping Wang,Nano Research,2018,11(10),5424-5438.
[2]Yanfei Wang,Chi-Hsiu Liu,Tianjiao Ji,Manisha Mehta,Weiping Wang,Elizabeth Marino,Jing Chen and Daniel S.Kohane,Nature Comm.,2019,10,804.
[3]S.Stolik,J.A.Delgado,A.Perez and L.Anasagasti,Journal ofPhotochemistry and Photobiology B:Biology,2000,57 90-93.
[4]Weiping Wang and Ying Chau,Chem.Commun.,2011,47(37),10224–10226.
[5]Weiping Wang and Ying Chau,Chem.Mater.,2012,24(5),946–953.
[6]Alina Y.Rwei,Weiping Wang,and Daniel S.Kohane,Nano Today,2015,10(4),451–467.
[7]Shields Carol,Lally Sara,Leahey Ann,Jabbour Pascal,Caywood Emi,Schwendeman Rachela and Shields Jerry,Current Opinion in Ophthalmology,2014,25(5),374-385.
[8]Albert Gandioso,Marta Palau,Alba Nin-Hill,Ivanna Melnyk,CarmeRovira,Santi Nonell,Dolores Velasco,Jaume García Amorós and Vicente Marchan,ChemistryOpen,2017,6,375-384.
[9]Ji-Young Kim,Jin-Ki Kim,Jeong-Sook Park,Youngro Byun and Chong-Kook Kim,Biomaterials,2009,30,5751-5756.
[10]Ruijuan Gao,Rajendra Narayan Mitra,Min Zheng,Kai Wang,JesseChristine Dahringer,and Zongchao Han,Adv.Funct.Mater.2018,28,1806248.
具体实施方案的上述描述将充分揭示本公开的一般性质，使得其他人可以通过应用相关领域技术内的知识(包括本文引用并通过引用并入本文的文献的内容)容易地修改这类具体实施方案和/或使其适应于各种应用，而无需过度的实验，而不背离本公开的总体构思。因此，基于本文所提供的教导和指导，这种适应和修改旨在处于所公开的实施方案的等同物的含义和范围内。应理解，本文的措辞或术语是为了描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞应由本领域技术人员根据本文给出的教导和指导并结合相关领域技术人员的知识来解释。
虽然上面已经描述了本公开的各种实施方案，但是应当理解，它们是通过示例而非限制的方式给出的。对于相关领域的技术人员显而易见的是，在不背离本公开的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。因此，本公开不应受任何上述示例性实施方案的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来限定。
本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文并且用于所有目的，其程度如同每个单独的出版物或专利或专利申请被具体地和单独地指示为出于所有目的以引用的方式整体并入。
Claims (25)
1.一种药物递送系统，其包括：纳米载体和药剂，其中所述纳米载体包括具有下式的(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)：
2.如权利要求1所述的系统，其中所述纳米载体具有约10-300nm的尺寸。
3.如权利要求1或2所述的系统，其中所述纳米载体具有约0.4至0的多分散性(PDI)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述纳米载体具有约90nm的尺寸以及约0.086的多分散性(PDI)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的系统，其中所述纳米载体具有约-10mV至-40mV的ζ电势。
6.如权利要求1-5中任一项所述的系统，其中所述纳米载体具有约-27mV的ζ电势。
7.如权利要求1-6中任一项所述的系统，其中所述纳米载体是光响应的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的系统，其中所述药剂是疏水性药物或成像染料。
9.如权利要求1-8中任一项所述的系统，其中所述药剂用于眼部疾病(如视网膜母细胞瘤、年龄相关性黄斑变性等)和光可以以某种方式到达其靶标(如使用光纤)的其他疾病(如黑素瘤、皮下肿瘤、食道癌、胃癌等)的成像或治疗。
10.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其中所述药剂是多柔比星(DOX)、紫杉醇(PTX)、卡培他滨等。
11.一种治疗受试者的疾病的方法，其包括以下步骤：将如权利要求1-10中任一项所述的递送系统给予所述受试者，以及用光辐照所述受试者。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述光由LED光源、灯、激光源或光纤递送。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述纳米载体由绿光辐照触发。
14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述纳米载体由蓝光、红光或近红外光(NIR)辐照触发。
15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述光具有600-1200nm的波长。
16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述光具有400-600nm的波长。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述光是波长为505nm、以50mW/cm2持续5min的绿色LED光。
18.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述递送系统是静脉内给予的。
19.如权利要求11-18中任一项所述的方法，其中在给予所述递送系统后0-4h辐照所述受试者。
20.如权利要求11-19中任一项所述的方法，其中所述疾病是皮肤癌、食管癌、胃癌、眼病、视网膜母细胞瘤和其中光可以到达其靶标的其他疾病。
21.一种制备如权利要求1-10中任一项所述的系统的方法，其中在DSPE-mPEG存在下组装DTAEA以形成所述纳米载体。
22.一种合成(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)的方法，所述方法包括以下步骤：
23.一种合成(DEAdcCM)3-TAEA(DTAEA)的方法，所述方法包括以下步骤：(i)用丙二腈修饰具有以下结构的7-(二乙基氨基)-4-(羟甲基)-香豆素(DEACM)光笼
以形成具有以下结构的二氰基香豆素(DEAdcCM)：
(ii)通过硝基氯甲酸酯介导的羟基和氨基的反应将DEAdcCM连接至TAEA氨基以形成DTAEA。
24.一种药物递送系统，其包括：纳米载体和药剂，其中所述纳米载体包括式(X)3-TAEA，其中X是能够自组装成纳米颗粒的光响应分子。
25.一种药物递送系统，其包括：纳米载体和药剂，其中所述纳米载体包括能够自组装成纳米颗粒的光响应三腿分子。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101420991A (zh) * | 2003-11-20 | 2009-04-29 | 血管技术国际股份公司 | 聚合物组合物及其使用方法 |
| CN102993146A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 南京工业大学 | 一种微通道反应器连续合成香豆素的方法 |
| US20130122096A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-16 | Silenseed Ltd. | Compositions for drug delivery and methods of manufacturing and using same |
| CN104837503A (zh) * | 2012-08-21 | 2015-08-12 | 阿德利克斯公司 | 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法 |
| WO2017143967A1 (zh) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | 首都医科大学宣武医院 | 一种双重修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒、其制备方法及用途 |
| CN109453378A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-12 | 华中科技大学 | 一种光控纳米粒子组装体及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011130114A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Nanoparticles and nanoparticle compositions |
-
2021
- 2021-03-17 CN CN202180029535.XA patent/CN115427031A/zh active Pending
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- 2021-03-17 WO PCT/CN2021/081262 patent/WO2021213089A1/en unknown
- 2021-03-17 US US17/904,833 patent/US20230124487A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101420991A (zh) * | 2003-11-20 | 2009-04-29 | 血管技术国际股份公司 | 聚合物组合物及其使用方法 |
| US20130122096A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-16 | Silenseed Ltd. | Compositions for drug delivery and methods of manufacturing and using same |
| CN104837503A (zh) * | 2012-08-21 | 2015-08-12 | 阿德利克斯公司 | 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法 |
| CN102993146A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 南京工业大学 | 一种微通道反应器连续合成香豆素的方法 |
| WO2017143967A1 (zh) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | 首都医科大学宣武医院 | 一种双重修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒、其制备方法及用途 |
| CN109453378A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-12 | 华中科技大学 | 一种光控纳米粒子组装体及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| ALBERT GANDIOSO: "A Green Light-Triggerable RGD Peptide for Photocontrolled Targeted Drug Delivery: Synthesis and Photolysis Studies", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 81, no. 23, 2 December 2016 (2016-12-02), pages 11556 - 11564, XP055860899, DOI: 10.1021/acs.joc.6b02415 * |
| ALBERT GANDIOSO: "Sequential Uncaging with Green Light can be Achieved by Fine-Tuning the Structure of a Dicyanocoumarin Chromophore", 《CHEMISTRYOPEN》, vol. 6, no. 3, 5 May 2017 (2017-05-05), pages 375 - 384, XP055860909, DOI: 10.1002/open.201700067 * |
| KAIQI LONG: "Green Light-Triggered Intraocular Drug Release for Intravenous Chemotherapy of Retinoblastoma", 《ADV. SCI》, vol. 8, no. 20, 31 October 2021 (2021-10-31), pages 1 - 10 * |
| QIWEI ZHANG: "Sol–gel conversion based on photoswitching between noncovalently and covalently linked netlike supramolecular polymers†", 《CHEM. COMMUN》, vol. 49, no. 84, 28 October 2013 (2013-10-28), pages 9800 - 9802 * |
| WEIPING WANG: "self-Assembly Mediated Platform for Rapid and Facile Preparation of Peptide-Functionalized Nanoparticles with High Stability", 《CHEMISTRY OF MATERIALS》, vol. 24, no. 5, 6 December 2011 (2011-12-06), pages 946, XP055860884, DOI: 10.1021/cm202860h * |
| 范溦: "含香豆素基团超支化星形聚合物的合成与表征", 《化学学报》, vol. 73, no. 4, 15 April 2015 (2015-04-15), pages 330 - 336 * |
| 龚兆翠;尹超;赵惠;卢晓梅;范曲立;黄维;: "光控纳米载体在药物释放中的应用", 化学进展, no. 09, 15 September 2016 (2016-09-15) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP4138816A4 (en) | 2024-05-29 |
| WO2021213089A1 (en) | 2021-10-28 |
| US20230124487A1 (en) | 2023-04-20 |
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