RU2672575C2 - Лечение рака головного мозга - Google Patents
Лечение рака головного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672575C2 RU2672575C2 RU2014142700A RU2014142700A RU2672575C2 RU 2672575 C2 RU2672575 C2 RU 2672575C2 RU 2014142700 A RU2014142700 A RU 2014142700A RU 2014142700 A RU2014142700 A RU 2014142700A RU 2672575 C2 RU2672575 C2 RU 2672575C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- yloxy
- methylphenyl
- dihydrooxazol
- quinazolin
- Prior art date
Links
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 110
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 131
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 76
- -1 bevacizumab Chemical compound 0.000 claims abstract description 43
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims abstract description 15
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 14
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 19
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 8
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 7
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 7
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 5
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims description 4
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 claims description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims 3
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 62
- TWEMIPSDKADNMC-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-2-[[4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)anilino]quinazolin-6-yl]amino]-5h-1,3-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(CO)CO1 TWEMIPSDKADNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 37
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 24
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 23
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 23
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 17
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 16
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- RNWDENXDCQXZLH-UHFFFAOYSA-N quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C(N)C2=CC(N)=CC=C21 RNWDENXDCQXZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 5
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 5
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013938 anaplastic oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022080 low-grade astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 2
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCZAJGNAXZBTF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-[4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)anilino]quinazolin-6-yl]thiourea Chemical compound C1=CN2N=CN=C2C=C1OC1=CC=C(NC=2C3=CC(NC(=S)NC(C)(C)CO)=CC=C3N=CN=2)C=C1C HZCZAJGNAXZBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFMSLMUVJUMZPA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC2=NC=NN2C=C1 DFMSLMUVJUMZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASGPISTQWFZRA-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-2-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1C(N=C1C=C2)=NC(N)=C1C=C2NC1=NC(C)(C)CO1 DASGPISTQWFZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- VNKYLVIITITJCY-LICLKQGHSA-N CN(C)\C=N\C1=CC=C(NC(=S)NC(C)(C)CO)C=C1C#N Chemical compound CN(C)\C=N\C1=CC=C(NC(=S)NC(C)(C)CO)C=C1C#N VNKYLVIITITJCY-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010066882 Metastatic salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102100030783 Myosin light chain kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710198035 Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMSPKATRVWHFO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-yl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)OC(C)=O PYMSPKATRVWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000005528 peripheral nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака головного мозга. Для этого применяют аморфную твердую дисперсию, содержащую N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, при этом указанный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в виде таблетки в дозе 600 мг два раза в сутки в комбинации с трастузумабом, капецитабином, бевацизумабом, паклитакселом или доцетакселом. Также заявлено применение указанного соединения после предшествующего лечения рака головного мозга, молочной железы, а также с использованием другого терапевтического средства. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения рака головного мозга. 5 н. и 33 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 22 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем документе представлен N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для лечения рака головного мозга.
Уровень техники
Ν4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (также называемый "ARRY-380"), который имеет структуру:
представляет собой селективный ингибитор ErbB2 (HER2), описанный в публикации WO 2007/059257, которая включена в качестве ссылки во всей своей полноте. N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин был испытан в клинических исследованиях у людей в отношении гиперпролиферативных заболеваний, в частности рака и, более конкретно, метастатического рака молочной железы, рака толстого кишечника и рака слюнных желез (см. публикацию Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting, April 3, 2011; которая также может быть найдена на: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).
Как было показано, амплификация или избыточная экспрессия ErbB2 играют роль в патогенезе и прогрессировании некоторых видов рака, таких как рак молочной железы, яичников, желудка, матки, толстого кишечника и немелкоклеточный рак легких.
У пациентов с раком молочной железы метастазы в головной мозг представляют собой ведущую причину смерти у пациентов с ErbB2+ раком молочной железы и серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность. Пациенты с ErbB2+ раком молочной железы после терапии трастузумабом имеют значительно повышенную частоту метастазов в головной мозг. Повышение частоты возникновения метастазов в головной мозг существует потому, что благодаря улучшению способов лечения системного заболевания, женщины живут дольше.
Соответственно, остается потребность в лечении рака головного мозга.
Раскрытие изобретения
Один аспект настоящего изобретения представляет N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол для применения в лечении рака головного мозга.
Другой аспект представляет способ лечения рака головного мозга у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
Другой аспект представляет способ лечения рака головного мозга у пациента, имеющего рак головного мозга, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигадрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
Другой аспект представляет способ лечения или предупреждения рака головного мозга у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
Другой аспект представляет применение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола в производстве лекарственного средства для лечения рака головного мозга.
Другой аспект представляет фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, или их смеси.
Краткое описание графических материалов
На фигуре 1 показаны результаты роста имплантированных интракраниально клеток линии NCI-N87 у мышей.
На фигуре 2 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии NCI-N87, имплантированного интракраниально, у мышей.
На фигуре 3 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии NCI-N87, имплантированного интракраниально, у мышей.
На фигуре 4 показаны результаты в плазме исследования фармакокинетики в головном мозге у мышей.
На фигуре 5 показаны результаты в головном мозге исследования фармакокинетики в головном мозге у мышей.
На фигуре 6 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии ВТ474, имплантированного интракраниально, у мышей.
На фигуре 7 показаны результаты исследования роста ксенотрансплантата клеток линии NCI-N87, имплантированного подкожно, у мышей.
Осуществление изобретения
Далее будут подробно описаны некоторые варианты реализации. В то время как будут описаны перечисленные варианты реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами реализации. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут очевидны многочисленные способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы в применении настоящего изобретения на практике. В случае если одна или несколько из введенных литературных ссылок и аналогичных материалов отличаются или противоречат данной заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или т.п., то их контролирует данная заявка.
Определения
Термин "около" используется в настоящем документе для обозначения понятий примерно, приблизительно, ориентировочно или вблизи. Когда термин "около" используется в сочетании с цифровым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных цифровых значений. Обычно, термин "около" используется в настоящем документе для модификации цифрового значения выше и ниже указанного значения на величину отклонения, составляющую 20%.
Термин "аморфный" означает твердое вещество в твердом состоянии, которое является некристаллическим состоянием. Аморфные твердые вещества, как правило, обладают кристаллоподобной молекулярной структурой ближнего порядка, но отсутствует молекулярная упаковка дальнего порядка, как в кристаллических твердых веществах. Форма твердого состояния твердого вещества может быть определена путем микроскопии в поляризованном свете, рентгеновской порошковой дифракции, дифференциальной сканирующей калориметрии или другими стандартными способами, известными специалистам в данной области техники.
Фраза "аморфная твердая дисперсия" означает твердое вещество, содержащее лекарственное вещество и диспергирующий полимер. Аморфная твердая дисперсия, обсуждаемая в настоящем документе, содержит аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол как компонент лекарственного вещества и диспергирующий полимер, при этом аморфная твердая дисперсия содержит компонент лекарственного вещества по существу в аморфной твердой форме. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 80% компонента аморфного лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 85% компонента лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 90% компонента аморфного лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации по существу аморфная твердая форма означает, по меньшей мере, 95% компонента аморфного лекарственного вещества.
Фраза "диспергирующий полимер" означает полимер, который делает возможным диспергирование N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола таким образом, что может образовываться твердая дисперсия. Диспергирующий полимер предпочтительно является нейтральным или основным. Диспергирующий полимер может содержать смесь двух или более полимеров. Примеры диспергирующих полимеров включают, но, не ограничиваясь перечисленным, виниловые полимеры и сополимеры, сополимер винилпирролидина и винилацетата ("ПВП-ВА"), поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата, поливинилпирролидин ("ПВП"), сополимеры акрилата и метакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (например, Eudragit®), сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (также известные как полоксамеры), привитый сополимер, состоящий из полиэтиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата (например, Soluplus®), целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат ("ГПМЦА"), гидроксипропилметилцеллюлоза ("ГТГМЦ"), гидроксипропилцеллюлоза ("ГПЦ"), метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат и гидроксиэтилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат ("ГПМЦАС"), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат ("ГПМЦФ"), карбоксиметилэтилцеллюлоза ("КМЭЦ"), целлюлозы ацетатфталат ("ЦАФ"), целлюлозы ацетатсукцинат ("ПАС"), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатфталат ("ГПМЦАФ"), целлюлозы ацетаттримеллитат ("ЦАТ"), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетаттримеллитат ("ГПМЦАТ") и карбоксиметилцеллюлозы ацетатбутират ("КМЦАБ") и т.п.
Термин "компонент лекарственного вещества" означает компонент N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола твердой дисперсии.
Термин "млекопитающее" означает теплокровное животное, которое имеет заболевание, описанное в настоящем документе, или у которого существует риск развития такого заболевания и включает, не ограничиваясь перечисленным, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека.
Фраза "фармацевтически приемлемый" показывает, что вещество или композиция является химически и/или токсикологически совместимой с другими ингредиентами, содержащимися в составе, и/или с млекопитающим, которое подвергают лечению этим веществом или композицией.
Фраза "твердая дисперсия" означает систему в твердом состоянии, содержащую, по меньшей мере, два компонента, при этом один компонент полностью диспергирован в другом компоненте. Твердая дисперсия, обсуждаемая в настоящем документе, содержит один компонент N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, компонент лекарственного вещества, полностью диспергированный в другом компоненте, в частности, в диспергирующем полимере.
Фраза "сушка распылением" означает процессы, вовлеченные в распыление жидких смесей в мелкие капли (атомизация) и быстрого удаления растворителя из смеси в аппарате для сушки распылением, в котором присутствует значительная движущая сила для испарения растворителя из капель. Фраза "сушка распылением" используется традиционно и широко. Процессы сушки распылением и оборудование для сушки распылением описаны в общем в публикации Perry, Robert Η., и Don W. Green (ред.). Perryʹs Chemical Engineersʹ Handbook. New York: McGraw-Hill, 2007 (8е издание).
Фразы "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" обозначают количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предотвращения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослабления, улучшения состояния или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращения или задержки наступления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, индивидуальные характеристики (например, масса тела) млекопитающего, которое нуждается в лечении, но, тем не менее, оно обычно может быть определено специалистом в данной области техники.
Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются перечисленным, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), определяемую или неопределяемую. Термин "лечение" может также означать продление времени выживания по сравнению с ожидаемым временем выживания без получения лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, которые уже страдают заболеванием или расстройством, а также тех, кто предрасположен к состоянию или расстройству, или тех, у кого состояние или расстройство должны быть предотвращены.
Лечение рака головного мозга
В настоящем документе представлен N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-металфенил)-N6-(4,4-дитметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для применения в лечении рака головного мозга.
Было обнаружено, что (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол (также называемый "AR00440993"), который имеет структуру:
является активным метаболитом ARRY-380. (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол имеет более высокую степень проникновения в головной мозг, чем ARRY-380 или лапатиниб (см. пример 1). Этот активный метаболит помогает поддерживать устойчивые уровни лекарственного средства в головном мозге после перорального приема ARRY-380, что может способствовать повышенной активности.
В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлен N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин.
В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлен (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол.
В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлены N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дагадрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, или их смеси.
В некоторых вариантах реализации для применения в лечении рака головного мозга представлен (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол, включая введение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
Рак головного мозга включает анапластическую астроцитому, анапластическую смешанную глиому, анапластическую олигоастроцитому, анапластическую олигодендроглиому, герминому, мультиформную глиобластому, глиосаркому, астроцитому низкой степени злокачественности, смешанную олигоастроцитому низкой степени злокачественности, олигодендроглиому низкой степени злокачественности, лимфому центральной нервной системы, медуллобластому, менингиому, волосовидную астроцитому, невриному слухового нерва, хордому, краниофарингиому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, глиому зрительного нерва, субэпендимому, метастатические опухоли головного мозга, опухоли гипофиза, примитивные нейроэктодермальные опухоли и шванному.
В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который обусловлен ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, обусловленный ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван избыточной экспрессией и амплификацией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван избыточной экспрессией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который вызван амплификацией ErbB2. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой локальный или метастатический рак головного мозга, который является ErbB2-положительным.
Рак головного мозга включает глиомы, менингиомы, аденомы гипофиза и опухоли оболочки нерва. Рак головного мозга также включает анапластическую астроцитому, анапластическую смешанную глиому, анапластическую олигоастроцитому, анапластическую олигодендроглиому, герминому, мультиформную глиобластому, глиосаркому, астроцитому низкой степени злокачественности, смешанную олигоастроцитому низкой степени злокачественности, олигодендроглиому низкой степени злокачественности, лимфому центральной нервной системы, медуллобластому, менингиому (в частности, II и III степени злокачественности по классификации ВОЗ) и волосовидную астроцитому. Рак головного мозга также включает невриному слухового нерва, волосовидную астроцитому (I степень злокачественности по классификации ВОЗ), астроцитому низкой степени злокачественности (II степень злокачественности по классификации ВОЗ), анапластическую астроцитому (III степень злокачественности по классификации ВОЗ), мультиформную глиобластому (IV степень злокачественности по классификации ВОЗ), хордому, лимфому центральной нервной системы, краниофарингиому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, смешанную глиому, глиому зрительного нерва, субэпендимому, медуллобластому, менингиому, метастатические опухоли головного мозга, олигодендроглиому, опухоли гипофиза, примитивные нейроэктодермальные опухоли и шванному. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга является ErbB2-положительным. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для применения в лечении рака головного мозга вводят в дозе от около 0,1 до около 2000 мг в сутки. Нет необходимости вводить общую дозу за один раз. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1100 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1100 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1200 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 1200 мг в сутки.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин для лечения рака головного мозга вводят от около 400 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 550 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 550 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 600 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 600 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 600 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 0,1 до около 2000 мг в сутки. Нет необходимости вводить общую дозу за один раз. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1100 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1100 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1200 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 1200 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 1200 мг в сутки.
В некоторых вариантах реализации (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 100 до около 1000 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 750 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 200 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 550 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 550 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 600 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 600 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 600 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации смесь N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 0,1 до около 2000 мг в сутки. Нет необходимости вводить общую дозу за один раз. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 25 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1800 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1600 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 800 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 800 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1100 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1100 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 1200 до около 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 1200 до 1300 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 1200 мг в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 1200 мг в сутки.
В некоторых вариантах реализации смесь N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола для лечения рака головного мозга вводят в дозе от около 100 до около 1000 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 750 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 100 до около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 200 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 800 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 400 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 400 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 550 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 550 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от около 600 до около 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет от 600 до 650 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет около 600 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение составляет 600 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для лечения рака головного мозга вводят в виде лекарственной формы для перорального применения.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для лечения рака головного мозга представлены в лекарственной форме в виде твердой дисперсии. В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для лечения рака головного мозга представлены в лекарственной форме для перорального применения в виде твердой дисперсии.
Твердые дисперсии обычно получают посредством растворения лекарственного вещества и диспергирующего полимера в подходящем растворителе для получения подаваемого раствора, и последующей сушки распылением подаваемого раствора для получения твердой дисперсии (и удаления растворителя). Сушка распылением является известным процессом. Сушку распылением обычно выполняют путем растворения компонента лекарственного вещества и диспергирующего полимера в подходящем растворителе для получения подаваемого раствора. Подаваемый раствор можно накачивать в сушильную камеру через распылитель. Подаваемый раствор может быть распылен при помощи общепринятых средств, известных в данной области техники, таких как двухжидкостная ультразвуковая форсунка, форсунка для подачи под давлением, вращающаяся форсунка и двухжидкостная неультразвуковая форсунка. Затем растворитель удаляют в сушильной камере с образованием твердой дисперсии. В типичной сушильной камере применяются нагретые газы, такие как нагнетаемый воздух, азот, обогащенный азотом воздух или аргон. Размер сушильной камеры может регулироваться для достижения свойств частиц или пропускной способности.
Несмотря на то, что твердые дисперсии предпочтительно получают с применением традиционных способов сушки распылением, могут быть использованы другие способы, известные в данной области техники, такие как экструзия расплава, лиофилизация, ротационное выпаривание, высушивание в барабанной сушилке или другой процесс удаления растворителя.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ, ГПМЦАС и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС класса М, ГПМЦ и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ, ГПМЦАС класса Μ и ГПМЦ.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦАС, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС класса М, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦАС класса М.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ, ЦАФ и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55, ЦАФ и ГПМЦ.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, ГПМЦФ и ЦАФ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА, Eudragit® L100, ГПМЦФ Н-55 и ЦАФ.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ПВП-ВА.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой Eudragit®. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой Eudragit® L100.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦФ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦФ Н-55.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ЦАФ.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦАС. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦАС класса М.
В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер предпочтительно является нейтральным или основным. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер выбирают из ПВП-ВА и ГПМЦ. В некоторых вариантах реализации диспергирующий полимер представляет собой ГПМЦ.
Подходящие растворители представляют собой растворитель или смесь растворителей, в которой и компонент лекарственного вещества, и диспергирующий полимер имеют достаточную растворимость (растворимость более чем 1 мг/мл). Если для получения желаемой растворимости каждый компонент твердой дисперсии (т.е., компонент лекарственного вещества и диспергирующий полимер) требует различных растворителей, то может использоваться смесь растворителей. Растворитель может быть летучим с температурой кипения 150°С или меньше. Кроме того, растворитель должен иметь относительно низкую токсичность и удаляться из дисперсии до уровня, приемлемого в соответствии с нормами международного комитета по гармонизации ("МКГ"). Удаление растворителя до этого уровня может требовать последующей стадии обработки, такой как лоточная сушка. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются перечисленным, спирты, такие как метанол ("МеОН"), этанол ("EtOH"), н-пропанол, изопропанол ("ИПС") и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон ("МЭК") и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат ("ЭА") и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как тетрагидрофуран ("ТГФ"), ацетонитрил ("АЦН"), метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Могут использоваться растворители с более низкой летучестью, такие как диметилацетат или диметилсульфоксид ("ДМСО"). Также могут быть использованы смеси растворителей с водой до тех пор, пока диспергирующий полимер и лекарственное вещество достаточно растворимы, чтобы сделать целесообразным процесс сушки распылением. Как правило, за счет гидрофобной природы лекарственных средств с низкой растворимостью, могут быть использованы неводные растворители, то есть растворитель, содержащий менее около 10 масс.% воды.
В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель выбирают из МеОН и ТГФ, и их смесей. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей МеОН:ТГФ в соотношении около 1:3. В некоторых вариантах реализации подходящей растворитель представляет собой систему растворителей 1:3 МеОН:ТГФ.
В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды, и их смесей. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель выбирают из МеОН, ТГФ и воды. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН:вода в соотношении около 80:10:10. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей 80:10:10 ТГФ:МеОН:вода. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН:вода в соотношении около 82:8:10. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей 82:8:10 ТГФ:МеОН:вода. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей ТГФ:МеОН:вода в соотношении около 82,2:8,2:9,6. В некоторых вариантах реализации подходящий растворитель представляет собой систему растворителей 82,2:8,2:9,6 ТГФ:МеОН:вода.
В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 0,1% до около 70 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 0,1% до 70 масс.% относительно диспергирующего полимера.
В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 1% до около 60 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 1% до 60 масс.% относительно диспергирующего полимера.
В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 5% до около 60 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 5% до 60 масс.% относительно диспергирующего полимера.
В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 55% до около 65 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 55% до 65 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет около 60 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет 60 масс.% относительно диспергирующего полимера.
В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 25% до около 35 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 25% до 35 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет около 30 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет 30 масс.% относительно диспергирующего полимера.
В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от около 45% до около 55 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии находится в диапазоне от 45% до 55 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет около 50 масс.% относительно диспергирующего полимера. В некоторых вариантах реализации количество компонента лекарственного вещества в твердой дисперсии составляет 50 масс.% относительно диспергирующего полимера.
В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия представляет собой аморфную твердую дисперсию. В некоторых вариантах реализации твердую дисперсию вводят перорально. В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия находится в таблетке. В некоторых вариантах реализации аморфная твердая дисперсия находится в таблетке.
В некоторых вариантах реализации введение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смеси осуществляют перорально. В некоторых вариантах реализации введение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смеси осуществляют в форме таблетки
В некоторых вариантах реализации лечение рака головного мозга N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанолом или их смесью проводят в комбинации с другим терапевтическим средством. Такие терапевтические средства, соответственно, находятся в комбинации в количествах, которые эффективны для предназначенной цели. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или раздельно и, при раздельном введении, это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может быть близким по времени или отдаленным по времени.
В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба и таксанов. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой трастузумаб. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой капецитабин. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой паклитаксел. В некоторых вариантах реализации терапевтическое средство представляет собой доцетаксел.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для применения в лечении рака головного мозга применяют после предшествующего лечения рака.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для применения в лечении рака головного мозга применяют после предшествующего лечения рака головного мозга. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии,
фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, ломустина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси для применения в лечении рака головного мозга применяют после предшествующего лечения рака молочной железы. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, адо-трастузумаб эмтанзина, анастрозола, бевацизумаба, капецитабина, карбоплатина, циклофосфамида, дарбэпоэтина альфа, даунорубицина, деносумаба, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эпоэтина альфа, эрибулина, эверолимуса, экземестана, филграстима, фторурацила, флуоксиместерона, фулвестранта, гемцитабина, гозерелина, иксабепилона, лапатиниба, летрозола, лейковорина, лейпролида, мегестрола, метотрексата, митоксантрона, мутамицина, паклитаксела, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, памидроната, пегфилграстима, пертузумаба, ралоксифена, тамоксифена, тиотепы, торемифена, трастузумаба, трастузумаб эмтанзина, трипторелина, винкристина, винорелбина и золедроновой кислоты или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из бевацизумаба, капецитабина, карбоплатина, циклофосфамида, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эрибулина, эверолимуса, фторурацила, гемцитабина, иксабепилона, метотрексата, митоксантрона, мутамицина, паклитаксела, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, тамоксифена, трастузумаба, трастузумаб эмтанзина, винкристина и винорелбина или их комбинаций.
В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга у пациента, имеющего рак головного мозга, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения рака головного мозга у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга у млекопитающего с применением (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В другом варианте реализации представлен способ лечения рака головного мозга с применением (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола у пациента, имеющего рак головного мозга, включающий введение указанному пациенту эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В другом варианте реализации представлен способ лечения или предупреждения локального или метастатического рака головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2 с применением (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество.
Другой вариант реализации представляет применение N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола в производстве лекарственного средства для лечения рака головного мозга.
Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в публикации Ansel, Howard С, et al., Anselʹs Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.
Фармацевтические композиции могут также включать один или более дополнительных компонентов, таких как буферы, диспергирующие средства, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, смазывающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, консерванты, антиоксиданты, средства, придающие непрозрачность, вещества, придающие сыпучесть, технологические добавки, красители, подсластители, ароматизаторы, вещества, придающие вкус и аромат, разбавители и другие известные добавки, обеспечивающие привлекательную форму лекарственного средства, т.е. описанного здесь соединения или фармацевтической композиции, или облегчающие изготовление фармацевтического продукта, т.е. лекарственного средства (см. Ansel; Gennaro; и Rowe выше). Компоненты фармацевтической композиции должны быть фармацевтически приемлемыми.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от около 0,1 до около 20 масс.% разрыхлителя;
(в) от около 0,1 до около 25 масс.% осмогена;
(г) от около 0,1 до около 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от около 0,1 до около 10 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от около 0,1 до около 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;
(б) от 0,1 до 20 масс.% разрыхлителя;
(в) от 0,1 до 25 масс.% осмогена;
(г) от 0,1 до 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от 0,1 до 10 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от 0,1 до 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от около 5 до около 15 масс.% разрыхлителя;
(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;
(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от около 10 до около 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от 5 до 15 масс.% разрыхлителя;
(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;
(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от 10 до 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от около 5 до около 15 масс.% разрыхлителя;
(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;
(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от около 10 до около 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от 5 до 15 масс.% разрыхлителя;
(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;
(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от 10 до 25 масс.% связующего вещества/разбавителя.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;
(б) от около 0,1 до около 20 масс.% разрыхлителя;
(в) от около 0,1 до около 25 масс.% осмогена;
(г) от около 0,1 до около 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от около 0,1 до около 10 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от около 0,1 до около 25 масс.% наполнителя.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;
(б) от 0,1 до 20 масс.% разрыхлителя;
(в) от 0,1 до 25 масс.% осмогена;
(г) от 0,1 до 10 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от 0,1 до 10 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от 0,1 до 25 масс.% наполнителя.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от около 1 до около 10 масс.% разрыхлителя;
(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;
(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от около 10 до около 25 масс.% наполнителя.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от 1 до 10 масс.% разрыхлителя;
(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;
(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от 10 до 25 масс.% наполнителя.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от около 1 до около 10 масс.% разрыхлителя;
(в) от около 15 до около 25 масс.% осмогена;
(г) от около 0,1 до около 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от около 0,1 до около 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от около 10 до около 25 масс.% наполнителя.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от 1 до 10 масс.% разрыхлителя;
(в) от 15 до 25 масс.% осмогена;
(г) от 0,1 до 3 масс.% вещества, придающего сыпучесть;
(д) от 0,1 до 3 масс.% смазывающего вещества; и
(е) от 10 до 25 масс.% наполнителя.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит твердую дисперсию N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит твердую дисперсию (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола.
В некоторых вариантах реализации осмоген выбирают из NaCl и KCl, и их смесей.
В некоторых вариантах реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В некоторых вариантах реализации вещество, придающее сыпучесть, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В некоторых вариантах реализации связующее вещество/разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах реализации связующее вещество/разбавитель действует и как связующее вещество и как разбавитель.
В некоторых вариантах реализации связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В некоторых вариантах реализации разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В некоторых вариантах реализации наполнитель представляет собой лактозу.
В некоторых вариантах реализации разрыхлитель выбирают из кросповидона и бикарбоната натрия (NaHCO3), и их смесей. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель выбирают из кросповидона и бикарбоната натрия. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой бикарбонат натрия. В некоторых вариантах реализации разрыхлитель представляет собой кросповидон.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит бикарбонат натрия. N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин может медленно разлагаться посредством гидролиза или других способов до появления примеси карбамата:
Бикарбонат натрия помогает замедлить разложение до появления примеси карбамата. Бикарбонат натрия также помогает обеспечить последовательное разрушение таблеток, когда таблетки подвергаются воздействию различных уровней влажности.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанол или их смеси; и
(б) бикарбонат натрия.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей; и
(б) от около 0,1 до около 30 масс.% бикарбоната натрия.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей; и
(б) от 0,1 до 30 масс.% бикарбоната натрия.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 1 до около 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;
(б) от около 0,1 до около 30 масс.% бикарбоната натрия; и
(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 1 до 70 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;
(б) от 0,1 до 30 масс.% бикарбоната натрия; и
(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей; и
(б) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смеси; и
(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(a) от около 25 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(b) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия; и
(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 25 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия; и
(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей; и
(б) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей; и
(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия.
Некоторые варианты реализации представляют фармацевтическую композицию для лечения рака головного мозга, содержащую:
(а) от около 40 до около 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей;
(б) от около 1 до около 15 масс.% бикарбоната натрия;
(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция для лечения рака головного мозга содержит:
(а) от 40 до 60 масс.% твердой дисперсии N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей;
(б) от 1 до 15 масс.% бикарбоната натрия;
(в) оставшуюся массу составляют другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола, или их смесей. Тем не менее, в некоторых вариантах реализации каждая отдельная доза содержит часть терапевтически эффективного количества N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина или (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола или их смесей, так что могут потребоваться многократные дозы композиции (например, для терапевтически эффективного количества требуются две или более таблеток). Таким образом, в настоящей заявке, когда утверждается, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество, это означает, что композиция может быть в виде однократной дозы (например, одна таблетка) или многократных доз (например, две таблетки).
Примеры
В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия.
Пример 1
Рост имплантированной интракраниально клеточной линии карциномы желудка NCI-N87 у голых мышей
Опухолевые клетки (клеточную линию карциномы желудка NCI-N87, от национального института рака, NCI, Бетесда, штат Мэриленд) имплантировали самкам голых мышей BALB/c (Charles River Laboratories International, Inc.) посредством интракраниальной инъекции непосредственно в головной мозг. Мыши были разделены на четыре группы (N=5) и им вводили при помощи инъекции носитель (физиологический раствор), 1×105 опухолевых клеток, 2,5×105 опухолевых клеток или 5×105 опухолевых клеток. Результаты проиллюстрированы на фигуре 1. Нагрузка головного мозга опухолевыми клетками была связана со снижением выживаемости в модели NCI-N87.
В экспериментальном исследовании с использованием 14С альбумина в качестве меченого атома и маннита в качестве положительного контроля нарушения гемантоэнцефалического барьера (ГЭБ), было подтверждено, что процедура интракраниальной инокуляции не разрушает гемантоэнцефалический барьер механически.
Пример 2
Ингибирование роста имплантированного интракраниально ксенотрансплантата карциномы желудка NCI-N87 ν мышей
Самкам голых мышей линии BALB/c (Taconic Laboritories Inc., Джермантаун, штат Нью-Йорк) под анестезией инокулировали интракраниально у ламбдовидного шва опухолевые клетки человека (клеточная линия карциномы желудка NCI-N87, NCI, Бетесда, штат Мэриленд). Посредством интракраниальной инъекции имплантировали 5×105 клеток в физиологическом растворе. Мыши были разделены на три группы (N=12); носитель (подкисленный 30% Каптизол®, рН около 4,5), 50 мг/кг лапатаниба ПО BID (30% Каптизол®) и 75 мг/кг N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина ПО BID (подкисленный 30% Каптизол®, рН около 4,5). Введение дозы начинали через два дня после имплантации. В случае необходимости, если наблюдалась связанная с лекарственным средством потеря массы тела (около 5%), дозу можно было снижать Контроль общего состояния здоровья и поведенческих/неврологических эффектов у мышей проводили два раза в сутки, а массы тела (МТ) определяли два раза в неделю. При первых признаках неврологической проблемы или потере массы тела, превышающей 20%, мышей умерщвляли путем ингаляции СО2. Головной мозг и плазму собирали для анализов. На фигуре 2 показан процент выживших мышей. На фигуре 3 продемонстрировано, что N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин значительно снижает фосфо-ErbB2 / общий ErbB2 в головном мозге.
Пример 3
Исследование фармакокинетики (ФК) в головном мозге у мышей
Самкам голых мышей линии BALB/c вводили однократную ПО дозу (объем дозы 10 мл/кг) лапатаниба (50 мг/кг, 30% Каптизол®) и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (75 мг/кг, 30% Каптизол, отвешивали соединение и добавляли 30% Каптизол®, чтобы получить раствор 7,5 мг/мл, затем добавляли 5 н. HCl с шагом 200 мкл до образования прозрачного желтого раствора). Мыши были разделены на группы и у них исследовали ФК в 4 временных точках (0,5, 1, 2 и 4 часа, 4 мыши на группу на временную точку). Во временных точках мышей умерщвляли путем ингаляции СО2. Цельную кровь (300 мкл) отбирали при помощи сердечной пункции и помещали в пробирку Эппендорфа, содержащую этилендиаминтетрауксусную кислоту ("ЭДТК") (37,5 мкл, 1,5%). Образцы центрифугировали, и плазму сливали и замораживали при температуре -20°С, пока не доставляли для аналитической химии. Собирали головной мозг. Животных перфузировали 5-10 мл физиологического раствора, и мозг удаляли, взвешивали и помещали в пробирку "fast prep" для анализа метаболизма лекарственного средства и фармакокинетики МЛФК.
Степень проникновения в головной мозг (2-((4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)амино)-4-метил-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метанола была значительно выше, чем у лапатаниба или N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Концентрация соединений в плазме (мкг/мл) продемонстрирована на фигуре 4 и в таблице 1. Концентрация соединений в головном мозге (нг/г) продемонстрирована на фигуре 5 и в таблице 2. Результаты соотношения в головном мозге:плазме приведены в таблице 3.
Пример 4
Ингибирование роста имплантированного интракраниально ксенотрансплантата карциномы молочной железы ВТ474 у мышей
Самок голых мышей линии NCr (Taconic Laboritories Inc., Джермантаун, штат Нью-Йорк) разделили на четыре группы (N=13). За 1 день до инокуляции опухолевых клеток линии ВТ-474 имплантировали гранулы 17β-эстрадиола (0,5 мг)/прогестерона (10 мг) (35-дневное высвобождение). Посредством интракраниальной инъекции непосредственно в головной мозг мышам имплантировали опухолевые клетки (1×106 клеток карциномы молочной железы линии ВТ474, АТСС, Манассас, штат Вирджиния). Лечение носителем или лекарственными средствами начинали через 2 дня после имплантации опухолевых клеток. Мышам вводили носитель (подкисленный 30% Каптизол®, рН около 4,5, 10 мл/кг, ПО, BID), лапатаниб (50 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол®), нератиниб (40 мг/кг, QD, ПО, подкисленный 30% Каптизол®) и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (75 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол, отвешивали соединение и добавляли 30% Каптизол®, чтобы получить раствор 7,5 мг/мл, затем добавляли 5 н. HCl с шагом 200 мкл до образования прозрачного желтого раствора). Контроль общего состояния здоровья и поведенческих/неврологических эффектов у мышей проводили ежедневно, а массы тела определяли два раза в неделю. При первых признаках неврологической проблемы или потере массы тела, превышающей 20%, мышей умерщвляли путем ингаляции СО2. Головной мозг и плазму собирали для анализов. На фигуре 6 показан процент выживших мышей.
Пример 5
Противоопухолевая эффективность в отношении рака желудка человека линии N87 в мышиной модели ксенотрансплантата
Самок голых мышей линии nu/nu (NCI, Бетесда, штат Мэриленд) разделили на пять групп (N=8). Опухолевые клетки (клеточная линия карциномы желудка NCI-N87, NCI, Бетесда, штат Мэриленд 1×107) имплантировали мышам посредством подкожной инъекции (100 мкл) непосредственно в правый бок. Для обеспечения хорошего проникновения опухоли, клетки должны быть больше, чем на 90% жизнеспособными (соответственно вводили путем инъекции исходную клеточную суспензию в концентрации из 1×107 клеток/мл для получения концентрации 1×106 инъецированных клеток/100 мкл). Опухолям предоставляли возможность роста до 150±50 мм. Измеряли размер опухоли и взвешивали мышей. Мышам вводили носитель (30% Каптизол®, 150 г в 500 мл ДИ воды, ПО, BID), лапатаниб (50 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол®), лапатаниб (100 мг/кг, ПО, BID, 30% Каптизол®), N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (50 мг/кг, ПО, QD, 30% Каптизол) и N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (100 мг/кг, ПО, QD, 30% Каптизол). Измеряли объем опухоли. Количество частичных ответов у мышей было следующим: лапатаниб (50 мг/кг) 0, лапатаниб (100 мг/кг) 1, ARRY-380 (50 мг/кг) 1, ARRY-380 (100 мг/кг) 4. Результаты проиллюстрированы на фигуре 7.
Пример 6
30% твердая дисперсия с использованием ПВП-ВА
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 19,6 г (87,7% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 63,46 мкг/мл и 245,05 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 52,50 мкг/мл и 204,12 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 7
30% твердая дисперсия с использованием Eudragit
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и Eudragit L100 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 18,6 г (82,7% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было около 4,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 22,70 мкг/мл и 71,06 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 9,26 мкг/мл и 35,49 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 8
30% твердая дисперсия с использованием ГПМЦФ
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦФ Н-55 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м /час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 20,3 г (90,3% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 25,00 мкг/мл и 96,66 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 16,15 мкг/мл и 56,81 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 9
30% твердая дисперсия с использованием ЦАФ
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин а и ЦАФ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 22 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 35 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 20,0 г (90,4% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 11,62 мкг/мл и 36,69 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 5,64 мкг/мл и 20,58 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 10
30% твердая дисперсия с использованием ГПМЦАС
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 30 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦАС класса Μ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 163,19 мг (48,3% выход) твердой дисперсии. Результаты физико-химического анализа приведены в таблице 4. Анализ остаточных растворителей продемонстрировал, что в дисперсии было менее 0,5% ТГФ, а обнаруживаемый МеОН отсутствовал.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2O и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 19,04 мкг/мл и 68,09 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 13,50 мкг/мл и 51,74 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 11
60% твердая дисперсия с использованием ПВП-ВА
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 135,0 мг (88,2% выход) твердой дисперсии.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 34,80 мкг/мл и 133,76 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 21,88 мкг/мл и 84,43 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 12
60% твердая дисперсия с использованием Eudragit
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и Eudragit L100 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 88,1 мг (52,4% выход) твердой дисперсии.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 26,82 мкг/мл и 84,49 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 9,85 мкг/мл и 34,89 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 13
60% твердая дисперсия с использованием ГПМЦФ
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦФ Н-55 с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 98,0 мг (58,0% выход) твердой дисперсии.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 32,21 мкг/мл и 38,28 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 9,96 мкг/мл и 38,28 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 14
60% твердая дисперсия с использованием ЦАФ
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ЦАФ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 74,9 мг (44,6% выход) твердой дисперсии.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 51,98 мкг/мл и 144,91 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 15,07 мкг/мл и 59,69 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 15
60% твердая дисперсия с использованием ГПМЦАС
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 60 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ГПМЦАС класса Μ с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 5% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 80°С при скорости потока 35 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м2/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 40°С в вакууме в течение около 16 часов. Сушка распылением дает 113,3 мг (67,2% выход) твердой дисперсии.
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Твердую дисперсию суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для всех видов лекарственных средств (коллоидный + свободный) составили 26,45 мкг/мл и 96,21 мкг/мл*час, соответственно. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 10,96 мкг/мл и 42,83 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 16
50% твердая дисперсия с использованием ПВП-РА
Была приготовлена твердая дисперсия, содержащая 50 процентов по массе N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ПВП-ВА с использованием компактной распылительной сушилки Buchi В-290 mini spray drier. Твердую дисперсию сушили распылением из системы растворителей МеОН:ТГФ (1:3) с 3,9% концентрацией распыляемого раствора, с температурой на входе 100°С при скорости потока 30 мл/минуту, скоростью потока сушильного газа 40 м3/час, давлением в форсунке 80 фунтов на кв. дюйм, потоком газа через форсунку 0,66 м3/час и типом форсунки 1,5 мм. Вторичную сушку дисперсии выполняли при 50°С в вакууме в течение около 72 часов. Сушка распылением дает 28,7 г (72,7% выход) твердой дисперсии.
Пример 17
Фармацевтическая композиция 1
Таблетки, содержащие твердые дисперсии по любому из примеров 6-16, могут быть получены традиционным образом, при этом включать:
В одном препарате таблетки были изготовлены с использованием OPADRY II 85F92727 в количестве 3 масс.% в виде покрытия таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.
Пример 18
Фармацевтическая композиция 2
Таблетки, содержащие твердые дисперсии по любому из примеров 2-12, могут быть получены традиционным образом, при этом включать:
В одном препарате таблетки были изготовлены с использованием OPADRY II 85F92727 в количестве 3 масс.% в виде покрытия таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.
Пример 19
Фармацевтическая композиция 3
Таблетки, содержащие твердые дисперсии по любому из примеров 2-12, могут быть получены традиционным образом, при этом включать:
В одном препарате таблетки были изготовлены с использованием OPADRY II 85F92727 в количестве 3 масс.% в виде покрытия таблетки. Таблетки содержали 150 мг АФИ.
Пример 20
Проверка стабильности
Проверку стабильности дисперсий, высушенных распылением, выполняли при температуре 40°С, относительной влажности 75% в открытых условиях, в стеклянных флаконах в течение периода 8 дней. Результаты приведены в таблице 5.
Основным наблюдаемым продуктом разложения была примесь карбамата, вероятно, из-за кислой природы некоторых из этих полимеров. Анализ способом рентгеновской порошковой дифракции РПД во время исследования не продемонстрировал никаких признаков кристаллизации любой твердой дисперсии из примеров 6-9.
Пример 21
Гемиэтанолят свободного основания N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина
Этап 1: (E)-Nʹ-(2-циано-4-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиоуреидо)фенил)-N,N-диметилформимидамид соединяли с 4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метиланилином в изопропилацетатегуксусной кислоте (65:35 об./об.) при температуре 45°C с получением 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины (91%).
Этап 2: 1-(4-((4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)амино)хиназолин-6-ил)-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевину перемешивали в тетрагидрофуране в основных условиях (2,5 н. NaOH), с последующим добавлением и-толуолсульфонилхлорида. Загружали воду для получения N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина (96%) в виде смеси полиморфов (обычно смесь содержит один или более из формы С, формы G геми-ТГФ, формы G моно-ТГФ, формы Μ или формы Р).
Этап 3: N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин из этапа 2 растирали в порошок в этаноле при температуре выше 65°С, чтобы предоставить N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин в форме В этанол (89%).
Исследование растворения проводили при рН 6,5 в фосфатном буфере. Кристаллы (частицы) суспендировали в Н2О и добавляли непосредственно в буферный раствор при температуре 37°С. Показатели профиля растворения собирали в течение периода около 240 минут. Уровни Cmax и AUC для свободных видов лекарственных средств составили 0,44 мкг/мл и 5,49 мкг/мл*час, соответственно.
Пример 22
Показатели фармакокинетики in vivo у биглей
Твердую дисперсию из примера 6 исследовали в сравнении с кристаллической, микронизированной композицией в виде суспензии (д(об., 0,9)=3,0 мкм) из примера 21 при нормальных условиях натощак, а также при предварительном лечении пентагастрином или фамотидином. Твердую дисперсию из примера 6 готовили в виде суспензии в воде и вводили перорально. Микронизированную суспензию из примера 21 готовили в виде суспензии препарата SyrSpend® SF Dry, восстановленного водой, и вводили перорально. Для уменьшения изменчивости, проводили перекрест биглей с пентагастрина на фамотидин после 5-дневного периода вымывания. Пентагастрин является модификатором рН, для изменения уровня рН желудка до около 2-3, а фамотидин является модификатором рН для изменения уровня рН желудка до около 5-7,5 (Zhou, Rong, et al. "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model." Pharm. Res, том 22, №. 2 (февраль 2005): стр. 188-192). В каждой группе было по четыре бигля. Группа А получала предварительное лечение пентагастрином, микронизированной суспензией из примера 21 с последующим 5-дневным периодом вымывания, затем предварительное лечение фамотидином, и, наконец, микронизированную суспензию из примера 21. Группа В получала предварительное лечение пентагастрином, твердую дисперсию из примера 6 с последующим 5-дневным периодом вымывания, затем предварительное лечение фамотидином, и, наконец, твердую дисперсию из примера 6. Группа С получала микронизированную суспензию из примера 21 с последующим 5-дневным периодом вымывания, и, наконец, твердую дисперсию из примера 6. Результаты приведены в таблице 6.
Следует понимать, что перечисленные варианты реализации не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами реализации. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Таким образом, приведенное выше описание рассматривается только как иллюстрирующее принципы настоящего изобретения.
Слова "содержат", "содержащие", "включают", "включающие" и "включает" при использовании в этой спецификации и в нижеследующей формуле изобретения предназначены для того, чтобы задавать наличие заявленных признаков, целых чисел, компонентов или этапов, но не исключают наличие или добавление одного или более других признаков, целых чисел, компонентов, этапов или их групп.
Claims (38)
1. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который вызван избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, отличающееся тем, что указанный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в виде таблетки в дозе 600 мг два раза в сутки в комбинации с трастузумабом, капецитабином, бевацизумабом, паклитакселом или доцетакселом.
2. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2.
3. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в виде лекарственной формы для перорального применения.
4. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин находится в таблетке.
5. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин находится в комбинации с другим терапевтическим средством.
6. Применение по п. 5, где другое терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.
7. Применение по п. 2, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин применяют после предшествующего лечения рака головного мозга.
8. Применение по п. 7, где предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций.
9. Применение по п. 7, где предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии, фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, ломустина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.
10. Применение по п. 2, которое применяют после предшествующего лечения рака молочной железы.
11. Применение по п. 10, где предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии.
12. Применение по п. 10, где предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, метотрексата, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, экземестана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, экземестана, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба, тамоксифена, пертузумаба и торемифена, или их комбинаций.
13. Применение по п. 12, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
14. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, которое осуществляют после предшествующего лечения рака головного мозга.
15. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, которое осуществляют после предшествующего лечения рака молочной железы.
16. Применение аморфной твердой дисперсии, содержащей N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин, в лечении или предупреждении локального или метастатического рака головного мозга, который характеризуется избыточной экспрессией или амплификацией ErbB2, включающее также использование другого терапевтического средства.
17. Применение по п. 14, в котором предшествующее лечение рака головного мозга выбрано из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций.
18. Применение по п. 14, в котором предшествующее лечение рака головного мозга выбрано из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии, фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.
19. Применение по любому из пп. 14, 17 или 18, включающее также использование другого терапевтического средства.
20. Применение по п. 19, в котором другое терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.
21. Применение по п. 19, в котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин вводят в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
22. Применение по п. 15, в котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии.
23. Применение по п. 15, в котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, метотрексата, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, экземестана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, экземестана, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба, тамоксифена, пертузумаба и торемифена или их комбинаций.
24. Применение по любому из пп. 15, 22 или 23, включающее также использование другого терапевтического средства.
25. Применение по п. 24, в котором другое терапевтическое средство выбрано из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.
26. Применение по п. 25, в котором вводят N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
27. Применение по п. 16, при котором другое терапевтическое средство выбирают из трастузумаба, капецитабина, бевацизумаба, паклитаксела и доцетаксела.
28. Применение по любому из предшествующих пунктов 16-27, которое осуществляют после предшествующего лечения рака головного мозга.
29. Применение по п. 28, при котором предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии или их комбинаций.
30. Применение по п. 28, при котором предшествующее лечение рака головного мозга выбирают из хирургического вмешательства, традиционной внешней лучевой терапии, трехмерной конформной лучевой терапии, лучевой терапии с модулированной интенсивностью, стереотаксической радиохирургии, фракционированной стереотаксической лучевой терапии, протонной лучевой терапии, внутренней или с использованием имплантатов лучевой терапии, темозоломида, бевацизумаба, кармустина, ломустина, прокарбазина, винкристина, терапии "противоопухолевыми полями", эверолимуса, прокарбазина, ломустина, цисплатина, карбоплатина и метотрексата или их комбинаций.
31. Применение по любому из предшествующих пунктов 16-27, которое осуществляют после предшествующего лечения рака молочной железы.
32. Применение по п. 31, при котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из хирургического вмешательства, биопсии "сторожевых" лимфатических узлов с последующим хирургическим вмешательством, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии и прицельной терапии.
33. Применение по п. 31, при котором предшествующее лечение рака молочной железы выбирают из лампектомии, парциальной мастэктомии, сегментарной мастэктомии, общей мастэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, наружного облучения, внутреннего облучения, метотрексата, композиции, состоящей из наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, адо-трастузумаб эмтанзина, доксорубицина, фторурацила, эверолимуса, анастрозола, экземестана, капецитабина, циклофосфамида, доцетаксела, эпирубицина, экземестана, торемифена, фулвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба, иксабепилона, лапатиниба, тамоксифена, пертузумаба и торемифена или их комбинаций.
34. Применение по п. 27, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
35. Применение по п. 29, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
36. Применение по п. 30, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
37. Применение по п. 32, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
38. Применение по п. 33, при котором N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин назначают в дозе от около 550 до около 650 мг два раза в сутки.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261615082P | 2012-03-23 | 2012-03-23 | |
US61/615,082 | 2012-03-23 | ||
PCT/US2013/033751 WO2013142875A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-03-25 | Treatment of brain cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018138976A Division RU2018138976A (ru) | 2012-03-23 | 2013-03-25 | Лечение рака головного мозга |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014142700A RU2014142700A (ru) | 2016-05-20 |
RU2672575C2 true RU2672575C2 (ru) | 2018-11-16 |
Family
ID=48048296
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014142700A RU2672575C2 (ru) | 2012-03-23 | 2013-03-25 | Лечение рака головного мозга |
RU2018138976A RU2018138976A (ru) | 2012-03-23 | 2013-03-25 | Лечение рака головного мозга |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018138976A RU2018138976A (ru) | 2012-03-23 | 2013-03-25 | Лечение рака головного мозга |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150110780A1 (ru) |
EP (4) | EP3400943B1 (ru) |
JP (6) | JP2015514075A (ru) |
KR (3) | KR102317166B1 (ru) |
CN (2) | CN104203279B (ru) |
AU (4) | AU2013234921A1 (ru) |
CA (1) | CA2867723C (ru) |
CL (1) | CL2014002497A1 (ru) |
CO (1) | CO7071139A2 (ru) |
CY (2) | CY1120204T1 (ru) |
DK (2) | DK2827900T3 (ru) |
ES (2) | ES2855142T3 (ru) |
HK (1) | HK1206276A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180659T1 (ru) |
HU (2) | HUE053156T2 (ru) |
IL (3) | IL234627B (ru) |
LT (1) | LT2827900T (ru) |
MX (1) | MX354024B (ru) |
MY (2) | MY202114A (ru) |
NZ (4) | NZ741615A (ru) |
PH (1) | PH12014502032A1 (ru) |
PL (2) | PL3400943T3 (ru) |
PT (2) | PT3400943T (ru) |
RS (1) | RS57140B1 (ru) |
RU (2) | RU2672575C2 (ru) |
SG (1) | SG11201405954YA (ru) |
SI (2) | SI3400943T1 (ru) |
TR (1) | TR201808450T4 (ru) |
UA (1) | UA122044C2 (ru) |
WO (1) | WO2013142875A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS56608B1 (sr) | 2011-10-14 | 2018-02-28 | Array Biopharma Inc | Čvrsta disperzija |
WO2013056183A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Array Biopharma Inc. | Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions contianing them |
ES2855142T3 (es) | 2012-03-23 | 2021-09-23 | Array Biopharma Inc | Compuestos para la utilización en el tratamiento de las metástasis cerebrales en un paciente con cáncer de mama ErbB2+ |
US11078272B2 (en) | 2017-03-09 | 2021-08-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of pediatric brain tumors with targeting of CD47 pathway |
WO2018201016A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Cascadian Therapeutics, Inc. | Treatment of her2 positive cancers |
CN111818915B (zh) | 2018-01-31 | 2024-05-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法 |
EP3773726B1 (en) * | 2018-04-09 | 2024-06-05 | Novocure GmbH | Treating tumors with ttfields and an aurora kinase inhibitor |
CN109942576B (zh) * | 2019-03-07 | 2020-09-11 | 上海工程技术大学 | Irbinitinib及中间体的制备方法 |
CN111825604A (zh) * | 2019-04-16 | 2020-10-27 | 宁波药腾医药科技有限公司 | 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法 |
EP4013412A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
EP4084779A1 (en) | 2019-12-30 | 2022-11-09 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
KR20220123057A (ko) * | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6127350A (en) * | 1995-07-28 | 2000-10-03 | Symphar S.A. | Use of phenol substituted diphosphonates as antineoplastic agents |
RU2255765C2 (ru) * | 2000-01-21 | 2005-07-10 | Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес | Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
AU2001275107A1 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Virginia Commonwealth University | Vitamin d3 analogs as radiosensitizers for the treatment of cancer |
ES2399427T3 (es) | 2003-08-14 | 2013-04-01 | Array Biopharma, Inc. | Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa |
CN1989112A (zh) * | 2004-06-03 | 2007-06-27 | 史密丝克莱恩比彻姆(科克)有限公司 | 癌症治疗方法 |
CA2569132A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Cancer treatment method |
PT2090575E (pt) | 2005-11-15 | 2011-06-06 | Array Biopharma Inc | Inibidores de erbb |
WO2007117749A2 (en) | 2006-01-31 | 2007-10-18 | Novartis Ag | Il-17 antagonistic antibodies fpr treating cancer |
JP2010540460A (ja) * | 2007-09-24 | 2010-12-24 | トラガラ ファーマシューティカルズ,インク. | COX‐2阻害薬と抗HER2[ErbB2]抗体の混合物又はCOX‐2阻害薬とHER2[ErbB2]受容体チロシンキナーゼ阻害薬の混合物を用いた癌の治療 |
ES2545977T3 (es) | 2008-03-18 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Combinaciones de un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-HER2 y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso |
RS56608B1 (sr) | 2011-10-14 | 2018-02-28 | Array Biopharma Inc | Čvrsta disperzija |
WO2013056183A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Array Biopharma Inc. | Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions contianing them |
ES2855142T3 (es) | 2012-03-23 | 2021-09-23 | Array Biopharma Inc | Compuestos para la utilización en el tratamiento de las metástasis cerebrales en un paciente con cáncer de mama ErbB2+ |
-
2013
- 2013-03-25 ES ES18162971T patent/ES2855142T3/es active Active
- 2013-03-25 SG SG11201405954YA patent/SG11201405954YA/en unknown
- 2013-03-25 PL PL18162971T patent/PL3400943T3/pl unknown
- 2013-03-25 KR KR1020207027176A patent/KR102317166B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-25 SI SI201331844T patent/SI3400943T1/sl unknown
- 2013-03-25 EP EP18162971.8A patent/EP3400943B1/en active Active
- 2013-03-25 UA UAA201411479A patent/UA122044C2/uk unknown
- 2013-03-25 RU RU2014142700A patent/RU2672575C2/ru active
- 2013-03-25 CA CA2867723A patent/CA2867723C/en active Active
- 2013-03-25 NZ NZ74161513A patent/NZ741615A/en unknown
- 2013-03-25 JP JP2015501952A patent/JP2015514075A/ja active Pending
- 2013-03-25 LT LTEP13714497.8T patent/LT2827900T/lt unknown
- 2013-03-25 AU AU2013234921A patent/AU2013234921A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-25 RS RS20180484A patent/RS57140B1/sr unknown
- 2013-03-25 PT PT181629718T patent/PT3400943T/pt unknown
- 2013-03-25 DK DK13714497.8T patent/DK2827900T3/en active
- 2013-03-25 KR KR1020147029340A patent/KR102160462B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-25 CN CN201380015856.XA patent/CN104203279B/zh active Active
- 2013-03-25 RU RU2018138976A patent/RU2018138976A/ru unknown
- 2013-03-25 MX MX2014011437A patent/MX354024B/es active IP Right Grant
- 2013-03-25 DK DK18162971.8T patent/DK3400943T3/da active
- 2013-03-25 MY MYPI2019003395A patent/MY202114A/en unknown
- 2013-03-25 NZ NZ756264A patent/NZ756264A/en unknown
- 2013-03-25 PT PT137144978T patent/PT2827900T/pt unknown
- 2013-03-25 NZ NZ630843A patent/NZ630843A/en unknown
- 2013-03-25 HU HUE18162971A patent/HUE053156T2/hu unknown
- 2013-03-25 PL PL13714497T patent/PL2827900T3/pl unknown
- 2013-03-25 EP EP13714497.8A patent/EP2827900B1/en active Active
- 2013-03-25 ES ES13714497.8T patent/ES2673165T3/es active Active
- 2013-03-25 EP EP23163332.2A patent/EP4252855A3/en active Pending
- 2013-03-25 TR TR2018/08450T patent/TR201808450T4/tr unknown
- 2013-03-25 SI SI201331019T patent/SI2827900T1/en unknown
- 2013-03-25 MY MYPI2014702686A patent/MY174883A/en unknown
- 2013-03-25 EP EP20210661.3A patent/EP3842044A1/en not_active Withdrawn
- 2013-03-25 CN CN201811150918.9A patent/CN109223791A/zh active Pending
- 2013-03-25 HU HUE13714497A patent/HUE037966T2/hu unknown
- 2013-03-25 KR KR1020217033686A patent/KR102490961B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-25 US US14/387,533 patent/US20150110780A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-25 NZ NZ724544A patent/NZ724544A/en unknown
- 2013-03-25 WO PCT/US2013/033751 patent/WO2013142875A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-09-12 PH PH12014502032A patent/PH12014502032A1/en unknown
- 2014-09-14 IL IL234627A patent/IL234627B/en active IP Right Grant
- 2014-09-19 CO CO14208829A patent/CO7071139A2/es unknown
- 2014-09-22 CL CL2014002497A patent/CL2014002497A1/es unknown
-
2015
- 2015-07-23 HK HK15107019.5A patent/HK1206276A1/xx unknown
-
2017
- 2017-05-25 JP JP2017103957A patent/JP2017141302A/ja active Pending
- 2017-12-06 AU AU2017272232A patent/AU2017272232C1/en active Active
-
2018
- 2018-04-25 HR HRP20180659TT patent/HRP20180659T1/hr unknown
- 2018-05-14 CY CY20181100493T patent/CY1120204T1/el unknown
- 2018-09-06 IL IL261659A patent/IL261659A/en unknown
-
2019
- 2019-02-27 JP JP2019034250A patent/JP6898960B2/ja active Active
- 2019-05-02 US US16/402,068 patent/US11504370B2/en active Active
- 2019-05-23 AU AU2019203618A patent/AU2019203618B2/en active Active
- 2019-09-09 IL IL269205A patent/IL269205B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-02-16 CY CY20211100126T patent/CY1123837T1/el unknown
- 2021-06-11 JP JP2021097676A patent/JP2021178820A/ja active Pending
- 2021-11-01 AU AU2021261849A patent/AU2021261849A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-28 US US17/975,709 patent/US20230190749A1/en active Pending
- 2022-11-04 JP JP2022177278A patent/JP7404485B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-13 JP JP2023209972A patent/JP2024019526A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6127350A (en) * | 1995-07-28 | 2000-10-03 | Symphar S.A. | Use of phenol substituted diphosphonates as antineoplastic agents |
RU2255765C2 (ru) * | 2000-01-21 | 2005-07-10 | Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес | Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors// слайды тезисов конференции от 03.04.2011 // найдено из Интернет [он-лайн] на сайте http://arraybiopharma.com/publications/arry-380-selective-oral-her2-inhibitor-treatment-solid-tumors/. * |
ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors// слайды тезисов конференции от 03.04.2011 // найдено из Интернет [он-лайн] на сайте http://arraybiopharma.com/publications/arry-380-selective-oral-her2-inhibitor-treatment-solid-tumors/. ЧИССОВ В.И. и др. "Онкология. Национальное руководство" // М., "ГЭОТАР-Медиа", 2008, с.1021-1035. * |
ЧИССОВ В.И. и др. "Онкология. Национальное руководство" // М., "ГЭОТАР-Медиа", 2008, с.1021-1035. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2672575C2 (ru) | Лечение рака головного мозга | |
JP6141958B2 (ja) | 増殖性疾患の治療のための併用療法(ベムラフェニブ及びmdm2阻害剤) | |
RU2432164C2 (ru) | ВОДНЫЙ РАСТВОР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ 20(R)-ГИНСЕНОЗИДА Rg3 И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ | |
AU2010224044A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising RDEA119/BAY 869766 for the treatment of specific cancers | |
JP2022160654A (ja) | 細胞生存性及び/又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ | |
JPH1081631A (ja) | 癌転移または再発抑制剤 |