JP7404485B2 - 脳癌の治療 - Google Patents
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Description
本発明の分野
脳癌の治療のためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、本明細書に提供される。
N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミン(「ARRY-380」とも呼ばれる)は、構造:
。
(項目1)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための化合物N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンであって、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、またはドセタキセルと組み合わせて、1日2回、600mgで錠剤として投与される、N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミン。
(項目2)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための化合物(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールであって、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、またはドセタキセルと組み合わせて、1日当たり0.1~2000mgで錠剤として投与される、(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目3)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目4)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、経口剤形として投与される、項目3に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)
キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目5)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが錠剤中にある、項目3または4に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目6)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、別の治療剤と組み合わせられる、項目3~5のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目7)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目6に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目8)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目3~7のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-(
(4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目9)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目8に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目10)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目9に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目11)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目3~7のいずれか一項に記載されるErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目12)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目11に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目13)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目11に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目14)
N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが使用される、項目3~13のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目15)
脳癌の治療で使用するための前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、1日2回、約550~約650mg投与される、項目14に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目16)
(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが使用される、項目3~13のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目17)
前記(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7
-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、1日当たり約25~約1800mg投与される、項目16に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目18)
哺乳動物において、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量のN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールを投与することを含む、方法。
(項目19)
脳癌に罹患している患者において、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効量のN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールを投与することを含む、方法。
(項目20)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量のN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールを投与することを含む、方法。
(項目21)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、経口剤形として投与される、項目18~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-
4-イル)メタノールが錠剤中にある、項目18~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記方法が、別の治療剤を含む、項目18~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記方法が、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目18~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記方法が、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目18~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目28に記載の方法。
(項目31)
N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが投与される、項目18~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
1日2回、約550~約650mgのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが投与される、項目31に記載の方法。
(項目33)
(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが投与される、項目18~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
1日当たり約25~約1800mgの(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが投与される、項目33に記載の方法。
(項目35)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療のための薬剤の製造における、N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールの使用。
(項目36)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、経口剤形の形態である、項目35に記載の使用。
(項目37)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンまたは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが、錠剤の形態である、項目35または36に記載の使用。
(項目38)
前記使用が、別の治療剤と組み合わせられる、項目35~37のいずれか一項に記載の使用。
(項目39)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目38に記載の使用。
(項目40)
前記使用が、脳癌のための以前の治療後である、項目35~39のいずれか一項に記載の使用。
(項目41)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目40に記載の使用。
(項目42)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目40に記載の使用。
(項目43)
前記使用が、乳癌のための以前の治療後である、項目35~39のいずれか一項に記載の使用。
(項目44)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目43に記載の使用。
(項目45)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目43に記載の使用。
(項目46)
N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが使用される、項目35~45のいずれか一項に記載の使用。
(項目47)
1日2回、約550~約650mgのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが使用される、項目46に記載の使用。
(項目48)
(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが使用される、項目35~45のいずれか一項に記載の使用。
(項目49)
1日当たり約25~約1800mgの(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールが使用される、項目48に記載の使用。
(項目50)
N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンを投与することを含む、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目51)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが経口剤形として投与される、項目50に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目52)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキ
シ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが錠剤中にある、項目50または51に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目53)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、別の治療剤と組み合わせられる、項目50~52のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目54)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目54に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目55)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目50~54のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目56)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目55に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目57)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目55に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目58)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目50~54のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目59)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目58に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目60)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目58に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目61)
脳癌の治療で使用するための前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、1日2回、約550~約650mg投与される、項目50~60のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール。
(項目62)
(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールを用いて、哺乳動物におけるErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量のN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンを投与することを含む、方法。
(項目63)
脳癌に罹患している患者において、(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタ
ノールを用いて、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記患者に、有効量のN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンを投与することを含む、方法。
(項目64)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールを用いて、それを行う方法であって、前記哺乳動物に、有効量のN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンを投与することを含む、方法。
(項目65)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが経口剤形として投与される、項目62~64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが錠剤中にある、項目62~65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記方法が、別の治療剤を含む、項目62~66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記方法が、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目62~68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
脳癌の前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記方法が、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目62~68のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目72に記載の方法。
(項目75)
1日2回、約550~約650mgのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが投与される、項目62~74のいずれか一項に記載の方法。
「約」という用語は、およそ、あたり、ほぼ、またはぐらいを意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、記載された数値の境界を上回って、および下回って延長させることによって、範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、記述された値を20%の変動で上回って、および下回って数値を変更するために本明細書に使用される。
-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールの構成成分を意味する。
脳癌の治療で使用するためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]
ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが、本明細書に提供される。
ミンは、1日2回、約400~約800mg投与される。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、400~800mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約400~約650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、400~650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約550~約650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、550~650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約600~約650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、600~650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、600mgである。
ミンおよび(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノールの混合物は、1日当たり約0.1~約2000mg投与される。総用量は、一度にすべて投与する必要はない。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約25~約1800mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約25~約1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約100~約1800mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約100~約1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約800~約1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり800~1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約800~約1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり800~1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約1100~約1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり1100~1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約1200~約1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり1200~1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約1200mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり1200mgである。
,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物は、固体分散体の剤形で提供される。ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物は、固体分散体の経口剤形で提供される。
ン(「THF」)、アセトニトリル(「ACN」)、塩化メチレン、トルエン、および1,1,1-トリクロロエタンが挙げられるが、これらに限定されない。ジメチルアセテートまたはジメチルスルホキシド(「DMSO」)等の低揮発性溶媒が使用され得る。分散ポリマーおよび薬物物質が噴霧乾燥プロセスを実現可能にするために十分に可溶である限り、溶媒と水との混合物も使用され得る。一般に、難水溶性薬物の疎水性により、非水性溶媒が使用され得、この溶媒が約10重量%未満の水を含むことを意味する。
中の薬物物質の構成成分の量は、分散ポリマーに対して30重量%である。
6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物は、癌のための以前の治療後に使用される。
Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2000、およびRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical
Press,2005において詳細に説明されている。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1~約70重量%の固体分散体、
(b)約0.1~約20重量%の崩壊剤、
(c)約0.1~約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1~約10重量%の流動促進剤、
(e)約0.1~約10重量%の潤滑剤、および
(f)約0.1~約25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の1~70重量%の固体分散体、
(b)0.1~20重量%の崩壊剤、
(c)0.1~25重量%のオスモゲン、
(d)0.1~10重量%の流動促進剤、
(e)0.1~10重量%の潤滑剤、および
(f)0.1~25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25~約60重量%の固体分散体、
(b)約5~約15重量%の崩壊剤、
(c)約15~約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1~約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1~約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10~約25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の25~60重量%の固体分散体、
(b)5~15重量%の崩壊剤、
(c)15~25重量%のオスモゲン、
(d)0.1~3重量%の流動促進剤、
(e)0.1~3重量%の潤滑剤、および
(f)10~25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40~約60重量%の固体分散体、
(b)約5~約15重量%の崩壊剤、
(c)約15~約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1~約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1~約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10~約25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の40~60重量%の固体分散体、
(b)5~15重量%の崩壊剤、
(c)15~25重量%のオスモゲン、
(d)0.1~3重量%の流動促進剤、
(e)0.1~3重量%の潤滑剤、および
(f)10~25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1~約70重量%の固体分散体、
(b)約0.1~約20重量%の崩壊剤、
(c)約0.1~約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1~約10重量%の流動促進剤、
(e)約0.1~約10重量%の潤滑剤、および
(f)約0.1~約25重量%の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の1~70重量%の固体分散体、
(b)0.1~20重量%の崩壊剤、
(c)0.1~25重量%のオスモゲン、
(d)0.1~10重量%の流動促進剤、
(e)0.1~10重量%の潤滑剤、および
(f)0.1~25重量%の充填剤、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25~約60重量%の固体分散体、
(b)約1~約10重量%の崩壊剤、
(c)約15~約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1~約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1~約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10~約25重量%の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の25~60重量%の固体分散体、
(b)1~10重量%の崩壊剤、
(c)15~25重量%のオスモゲン、
(d)0.1~3重量%の流動促進剤、
(e)0.1~3重量%の潤滑剤、および
(f)10~25重量%の充填剤、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40~約60重量%の固体分散体、
(b)約1~約10重量%の崩壊剤、
(c)約15~約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1~約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1~約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10~約25重量%の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の40~60重量%の固体分散体、
(b)1~10重量%の崩壊剤、
(c)15~25重量%のオスモゲン、
(d)0.1~3重量%の流動促進剤、
(e)0.1~3重量%の潤滑剤、および
(f)10~25重量%の充填剤、を含む。
重炭酸ナトリウムは、カルバメート不純物への分解を遅延させるのに役立つ。重炭酸ナトリウムはまた、錠剤が異なる湿度に曝露されるとき、一貫した錠剤の分解を提供するのにも役立つ。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-(
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物、および
(b)重炭酸ナトリウムを含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1~約70重量%の固体分散体、および
(b)約0.1~約30重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の1~70重量%の固体分散体、および
(b)0.1~30重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1~約70重量%の固体分散体、
(b)約0.1~約30重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の1~70重量%の固体分散体、
(b)0.1~30重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキ
サゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25~約60重量%の固体分散体、および
(b)約1~約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の25~60重量%の固体分散体、および
(b)1~15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25~約60重量%の固体分散体、
(b)約1~約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の25~60重量%の固体分散体、
(b)1~15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40~約60重量%の固体分散体、および
(b)約1~約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イ
ルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の40~60重量%の固体分散体、および
(b)1~15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40~約60重量%の固体分散体、
(b)約1~約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンもしくは(2-((4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)アミノ)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、またはこれらの混合物の40~60重量%の固体分散体、
(b)1~15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
以下に記載される実施例では、別途明記されない限り、すべての温度は、摂氏温度で記載される。
頭蓋内に移植されたヌードマウスにおけるNCI-N87胃癌の成長
腫瘍細胞(NCI-N87胃癌細胞、NCI,Bethesda,MD)を、ヌードBALB/c雌マウス(Charles River Laboratories International,Inc.)において、脳内に頭蓋内注入を介して直接移植した。マウスは、4つの群(N=5)に分けられ、ビヒクル(生理食塩水)、1×105腫瘍細胞、2.5×105腫瘍細胞、または5×105腫瘍細胞が注入された。これらの結果を図1に示す。脳腫瘍細胞負荷は、NCI-N87モデルにおける生存の減少と関連した。
頭蓋内に移植されたマウスにおけるNCI-N87胃癌の異種移植片成長の阻害
麻酔をかけたヌードBALB/c雌マウス(Taconic Laboritories Inc.,Germantown,NY)に、ラムダ縫合で、頭蓋内にヒト腫瘍細胞(NCI-N87胃癌細胞、NCI,Bethesda,MD)を接種した。生理食塩水中の5×105細胞を、頭蓋内への注入を介して移植した。マウスは、ビヒクル(酸性化した30%Captisol(登録商標)、pH約4.5)、1日2回の50mg/kgのラパタニブの経口投与(30%Captisol(登録商標))、および1日2回の75mg/kgのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンの経口投与(酸性化した30%Captisol(登録商標)、pH約4.5)の3つの群(N=12)に分けた。投薬は、移植から2日後に開始した。薬物関連の体重減少(約5%)が観察された場合、投与量は、必要に応じて減少させた可能性がある。マウスは、全体的な健康および行動的/神経学的影響について、1日2回モニタリングされ、体重(BW)は、週に2回測定された。神経学的問題または20%超の体重減少の最初の兆候で、マウスは、CO2吸入により殺処分した。脳および血漿が、分析のために回収された。図2は、生存しているマウスのパーセンテージを示す。図3は、N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンが脳内のリンErbB2/総ErbB2が著しく減少させることを示す。
マウスにおける脳薬物動態学的(PK)研究
ヌード雌BALB/cマウスに、ラパタニブ(50mg/kg、30%Captisol(登録商標))およびN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミン(75mg/kg、30%Captisol、化合物を検量し、30%Captisol(登録商標)を添加して、7.5mg/mLの溶液を得、次いで、透明な黄色の溶液を形成するまで、200μLずつ5N HClを添加した)の単回経口投与の投与量(投与量体積 10mL/kg)を投与した。マウスを、群に分けて、それらのPKを、4つの時点(0.5、1、2、および4時間、1時点当たり1群当たり4匹のマウス)で検証した。動物は、その時点で、CO2吸入により殺処分した。心穿刺によって、全血を採取し(300μL)、エチレン
ジアミンテトラ酢酸(「EDTA」)(37.5μL、1.5%)が入っているエッペンドルフ管に入れた。試料を遠心分離し、血漿をデカントし、分析化学に引き渡されるまで、-20℃で冷凍した。脳を回収した。動物は、5~10mLの生理食塩水でかん流し、DMPK分析のために脳を取り出し、検量し、高速調製管に入れた。
頭蓋内に移植されたマウスにおけるBT474乳癌の異種移植片成長の阻害
ヌードNCr雌マウス(Taconic Laboritories Inc.,Germantown,NY)を、4つの群(N=13)に分けた。17β-エストラジオール(0.5mg)/プロゲステロン(10mg)のペレット剤(35日放出)を、BT-474腫瘍細胞接種の1日前に移植した。腫瘍細胞(1×106 BT474乳癌細胞、ATCC,Manassas,VA)を、脳内に頭蓋内注入を介してマウスに直接移植した。ビヒクルまたは薬物による治療を、腫瘍細胞移植から2日後に開始した。マウスに、ビヒクル(酸性化した30%Captisol(登録商標)、pH約4.5、10mL/kg、1日2回経口投与)、ラパタニブ(50mg/kg、1日2回経口投与、30%Captisol(登録商標))、ネラチニブ(40mg/kg、1日1回経口投与、酸性化した30%Captisol(登録商標))、およびN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(
4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミン(75mg/kg、1日2回経口投与、30%Captisol、化合物を検量し、30%Captisol(登録商標)を添加し、7.5mg/mLの溶液を得、次いで、透明な黄色の溶液を形成するまで、200μLずつ5N HClを添加した)を投与した。マウスは、全体的な健康および行動的/神経学的影響について、毎日モニタリングされ、体重は、週に2回測定された。神経学的問題または20%超の体重減少の最初の兆候で、マウスは、CO2吸入により殺処分した。脳および血漿が、分析のために回収された。図6は、生存しているマウスのパーセンテージを示す。
マウス異種移植片モデルにおけるN87ヒト胃癌に対する抗腫瘍有効性
ヌードnu/nu雌マウス(NCI,Bethesda,MD)を、5つの群(N=8)に分けた。腫瘍細胞(NCI-N87胃癌細胞、NCI,Bethesda,MD 1×107)を、右脇腹に皮下注射(100μL)を介してマウスに直接移植した。良好な腫瘍を得ることを確実にするために、細胞は、90%超の生存能力がなければならない(したがって、注入した1×106細胞/100μLに対して、1×107細胞/mLの初期細胞の懸濁液を注入した)。腫瘍を、150±50mm3まで成長させた。腫瘍のサイズを測定し、マウスを検量した。マウスに、ビヒクル(30%Captisol(登録商標)、500mLの脱イオン水中150g、1日2回経口投与)、ラパタニブ(50mg/kg、1日2回経口投与、30% Captisol(登録商標))、ラパタニブ(100mg/kg、1日2回経口投与、30%Captisol(登録商標))、N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミン(50mg/kg、1日1回経口投与、30%Captisol)、およびN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミン(100mg/kg、1日1回経口投与、30%Captisol)を投与した。腫瘍体積を測定した。マウスにおける部分的応答の数は、以下の通りであった:ラパタニブ(50mg/kg) 0、ラパタニブ(100mg/kg) 1、ARRY-380(50mg/kg) 1、ARRY-380(100mg/kg) 4。これらの結果を図7に示す。
PVP-VAを使用した30%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、30重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびPVP-VAを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、22mL/分の流速で100℃の入り口温度、35m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、19.6g(収率87.7%)の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表4中にある。残留溶媒分析は、分散体が0.5%未満のTHFを有し、MeOHは検出できなかったことを示した。
おけるCmaxおよびAUCは、それぞれ、52.50μg/mLおよび204.12μg/mL*時間であった。
Eudragitを使用した30%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、30重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびEudragit L100を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、22mL/分の流速で100℃の入り口温度、35m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、18.6g(収率82.7%)の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表4中にある。残留溶媒分析は、分散体が約4.5%のTHFを有し、MeOHは検出できなかったことを示した。
HPMCPを使用した30%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、30重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびHPMCP H-55を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、22mL/分の流速で100℃の入り口温度、35m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、20.3g(収率90.3%)の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表4中にある。残留溶媒分析は、分散体が0.5%未満のTHFを有し、MeOHは検出できなかったことを示した。
CAPを使用した30%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、30重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キ
ナゾリン-4,6-ジアミンおよびCAPを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、22mL/分の流速で100℃の入り口温度、35m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、20.0g(収率90.4%)の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表4中にある。残留溶媒分析は、分散体が0.5%未満のTHFを有し、MeOHは検出できなかったことを示した。
HPMCASを使用した30%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、30重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびHPMCASグレードMを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、35mL/分の流速で80℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、163.19mg(収率48.3%)の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表4中にある。残留溶媒分析は、分散体が0.5%未満のTHFを有し、MeOHは検出できなかったことを示した。
PVP-VAを使用した60%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、60重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびPVP-VAを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、35mL/分の流速で80℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、135.0mg(収率88.2%)の固体分散体を得た。
Eudragitを使用した60%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、60重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびEudragit L100を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、35mL/分の流速で80℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、88.1mg(収率52.4%)の固体分散体を得た。
れ、26.82μg/mLおよび84.49μg/mL*時間であった。遊離薬物種におけるCmaxおよびAUCは、それぞれ、9.85μg/mLおよび34.89μg/mL*時間であった。
HPMCPを使用した60%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、60重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびHPMCP H-55を含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、35mL/分の流速で80℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、98.0mg(収率58.0%)の固体分散体を得た。
CAPを使用した60%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、60重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびCAPを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、35mL/分の流速で80℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、74.9mg(収率44.6%)の固体分散体を得た。
HPMCASを使用した60%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、60重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびHPMCASグレードMを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、5%噴霧溶液濃度、35mL/分の流速で80℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psig
のノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、113.3mg(収率67.2%)の固体分散体を得た。
PVP-PAを使用した50%固体分散体
Buchi B-290小型噴霧乾燥機を使用して、50重量パーセントのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよびPVP-VAを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、3.9%噴霧溶液濃度、30mL/分の流速で100℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、50℃で約72時間行われた。噴霧乾燥により、28.7g(収率72.7%)の固体分散体を得た。
薬学的組成物1
実施例6~16のうちのいずれかの固体分散体を含有する錠剤は、従来の様式で調製することができ、これには以下のものが含まれる。
5F92727を使用して作製された。錠剤は、150mgのAPIを含有した。
薬学的組成物2
実施例2~12のうちのいずれかの固体分散体を含有する錠剤は、従来の様式で調製することができ、これには以下のものが含まれる。
薬学的組成物3
実施例2~12のうちのいずれかの固体分散体を含有する錠剤は、従来の様式で調製することができ、これには以下のものが含まれる。
安定性スクリーニング
噴霧乾燥させた分散体の安定性スクリーニングは、8日間にわたって、ガラス製バイアル中で、開放条件下で、40℃、75%の相対湿度で完了した。結果を表5に示す。
N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンの遊離塩基性ヘミエタノレート
ステップ1:(E)-N’-(2-シアノ-4-(3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)チオウレイド)フェニル)-N,N-ジメチルホルムイミダミドを、45℃で酢酸イソプロピル:酢酸(65:35v/v)中の4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルアニリンと結合させて、1-(4-((4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)チオ尿素(91%)を得た。
ビーグル犬におけるインビボ薬物動態
実施例6の固体分散体は、通常の絶食条件下で、ペンタガストリンまたはファモチジンを使用した前処置を行って、実施例21の結晶性の微粉化された懸濁製剤(d(v,0.9)=3.0μm)に対して試験した。水中の懸濁液として、実施例6の固体分散体を調製し、経口投与した。水を用いて再構成されたSyrSpend(登録商標)SF Dryを用いて、懸濁液として、実施例21の微粉化懸濁液を調製し、経口投与した。変動を減らすために、ビーグル犬は、5日間の休薬期間後、ペンタガストリンからファモチジンに転向させた。ペンタガストリンは、胃のpHを約2から3に修正するpH修正剤であり、ファモチジンは、胃のpHを約5から7.5に修正するpH修正剤である(Zhou,Rong,et al.“pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs:Development of a Canine Model.” Pharm.Res.Vol.22,No.2(Feb.2005):pp.188-192)。1群あたり4匹のビーグル犬であった。群Aは、ペンタガストリンでの前処置を受け、実施例21の微粉化懸濁液を投与し、続いて、5日間の休薬期間を経て、ファモチジンでの前処置を受け、最後に、実施例21の微粉化懸濁液を投与した。群Bは、ペンタガストリンでの前処置を受け、実施例6の固体分散体を投与し、続いて、5日間の休薬期間を経て、ファモチジンでの前処置を受け、最後に、実施例6の固体分散体を投与した。群Cは、実施例21の微粉化懸濁液を投与し、続いて、5日間の休薬期間を経て、最後に、実施例6の固体分散体を投与した。これらの結果を表6に示す。
Claims (12)
- ErbB2が過剰発現または増幅した乳癌を有する哺乳動物の転移性脳癌を治療するための組成物であって、治療上有効量の非晶質N4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンおよび分散ポリマーの非晶質固体分散体を含む、組成物。
- 前記組成物が、経口剤形として投与されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、錠剤中にある、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物が、別の治療剤とともに使用されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、トラスツズマブまたはカペシタビンとともに使用されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、1日2回、550~650mgのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンで投与されるものであることによって特徴づけられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、1日2回、25~1800mgのN4-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)-3-メチルフェニル)-N6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)キナゾリン-4,6-ジアミンで投与されるものであることによって特徴づけられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記分散ポリマーが、ビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、セルロースポリマー、ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、およびポリ酢酸ビニルから構成されるグラフトコポリマーからなる群から選択されるか、または前記分散ポリマーが、ビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、セルロースポリマー、ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、およびポリ酢酸ビニルから構成されるグラフトコポリマーからなる群から選択される2つ以上のポリマーの混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、およびカルボキシメチルセルロースアセテートブチラートからなる群から選択されるか、または前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、およびカルボキシメチルセルロースアセテートブチラートからなる群から選択される2つ以上のポリマーの混合物である、請求項9に記載の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記分散ポリマーが、ビニルピロリドンビニルアセテートコポリマーである、請求項9に記載の組成物。
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