MX2014011437A - Tratamiento de cancer de cerebro. - Google Patents

Tratamiento de cancer de cerebro.

Info

Publication number
MX2014011437A
MX2014011437A MX2014011437A MX2014011437A MX2014011437A MX 2014011437 A MX2014011437 A MX 2014011437A MX 2014011437 A MX2014011437 A MX 2014011437A MX 2014011437 A MX2014011437 A MX 2014011437A MX 2014011437 A MX2014011437 A MX 2014011437A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
triazolo
amino
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
MX2014011437A
Other languages
English (en)
Other versions
MX354024B (es
Inventor
Patrice A Lee
Shannon L Winski
Kevin Koch
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48048296&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014011437(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of MX2014011437A publication Critical patent/MX2014011437A/es
Publication of MX354024B publication Critical patent/MX354024B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

En la presente se proporcionan compuestos para el tratamiento de cáncer de cerebro. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas comprendidas de estos compuestos para el tratamiento de cáncer de cerebro.

Description

TRATAMIENTO DE CÁNCER DE CERE BRO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA I NVENCIÓN En la presente se proporciona la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a] piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d iam¡na para el tratamiento de cáncer de cerebro. DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA La N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil) N6-(4,4-dimetil-4, 5-d¡hidro-oxazol-2-il)-qu¡nazol¡n-4,6-diamina (también denominada como "ARRY-380"), la cual tiene la estructura: es un inhibidor selectivo de ErbB2 (H ER2) descrito en la Publicación I nternacional N úmero WO 2007/059257, la cual se incorpora como referencia en su totalidad . La N4-(4-([1 , 2 ,4]-triazolo-[ 1 , 5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina se ha probado en estudios cl ínicos humanos para las enfermedades hiperproliferativas, en particular cáncer, y más particularmente, cáncer metastásico de mama, cáncer colo-rectal , y cáncer de glándulas salivales (véase Koch , Kevin . "ARRY-380: A Selective, Oral H ER2 I nhibitor for the Treatment of Solid Tumors". American Association of Cáncer Research 102 Annual Meeting , Abri l 3, 201 1 ; el cual también se puede encontrar en: http://www.arraybiopharma.com/_documents/ Publication/Pub Attachment462. pdf) .
Se ha demostrado que la amplificación o sobre-expresión de ErbB2 tiene una función en la patogénesis y el progreso de ciertos cánceres, tales como cáncer de mama, de ovario, gástrico, uterino, colo-rectal y pulmonar no microcel ular.
En los pacientes con cáncer de mama, las metástasis de cerebro son una causa importante de muerte en los pacientes con cáncer de mama ErbB2+ y una seria necesidad médica insatisfecha. Los pacientes con cáncer de mama ErbB2+ tienen un aumento significativo en la incidencia de metástasis de cerebro en seguida de la terapia con trastuzumab. Existe una incidencia creciente de metástasis de cerebro a medida que las mujeres viven más tiempo debido a los mejores tratamientos para las enfermedades sistémicas.
De conformidad con lo anterior, sigue existiendo una necesidad del tratamiento de cáncer de cerebro.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención proporciona la N4-(4-([ 1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil- 4, 5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro.
Otro aspecto proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cerebro en un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-M)-metanol al mamífero.
Otro aspecto proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cerebro en un paciente que tenga cáncer de cerebro, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol al paciente.
Otro aspecto proporciona un método para el tratamiento o la prevención de cáncer de cerebro en un mamífero que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a ese mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2, 4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
Otro aspecto proporciona un uso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo- [1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazoMn-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de cerebro.
Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol o mezclas de los mismos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los resultados del crecimiento de células NCI-N87 implantadas intracranealmente en ratones.
La Figura 2 muestra los resultados de un estudio de crecimiento de xenoinjerto de células NCI-N87 implantadas intracranealmente en ratones.
La Figura 3 muestra los resultados de un estudio de crecimiento de xenoinjerto de células NCI-N87 implantadas intracranealmente en ratones.
La Figura 4 muestra los resultados en plasma de un estudio farmacocinético de cerebro en ratones.
La Figura 5 muestra los resultados del cerebro de un estudio farmacocinético de cerebro en ratones.
La Figura 6 muestra los resultados de un estudio de crecimiento de xenoinjerto de células BT474 implantadas intracranealmente en ratones.
La F igura 7 m uestra los resu ltados de un estudio de crecim iento de xenoinjerto de células NC I-N 87 im plantad as subcutáneamente en ratones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia con detalle a ciertas modalidades. Aunque se descri birán las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, los cuales se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención , como es definido por las reivindicaciones. Un experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquéllos descritos en la presente, los cuales se podrían emplear en la práctica de la presente invención. En el caso de que una o más de la literatura incorporada y materiales similares difieran de, o contradigan , esta solicitud , incluyendo, pero no limitándose a, los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas, o similares, controlará esta solicitud .
DEFINICIONES El término "aproximadamente" se utiliza en la presente para significar aproximadamente , en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza en conjunto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los l ímites sobre y debajo de los valores numéricos estipulados. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente para modificar un valor numérico sobre y debajo del valor mencionado por una variación del 20 por ciento.
El término "amorfo" significa un sólido en un estado sólido, es decir, un estado no cristalino. Los sólidos amorfos en términos generales poseen una configuración molecular de corto rango tipo cristal, pero ya no es de orden de rango largo del empaque molecular como se encuentra en los sólidos cristalinos. La forma de estado sólido de un sólido se puede determinar mediante el microscopio de luz polarizada, difracción en polvo de rayos-X, calorimetría de exploración diferencial, u otras técnicas convencionales conocidas por aquéllos con experiencia en la materia.
La frase "dispersión sólida amorfa" significa un sólido que comprende una sustancia de fármaco y un polímero en dispersión. La dispersión sólida amorfa discutida en la presente comprende la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol amorfos como el componente de sustancia de fármaco y un polímero en dispersión, en donde la dispersión sólida amorfa contiene el componente de sustancia de fármaco en una forma en estado sólido sustancialmente amorfa. En ciertas modalidades, la forma en estado sólido sustancialmente amorfa significa cuando menos el 80 por ciento del componente de sustancia de fármaco amorfa. En ciertas modalidades, la forma en estado sólido sustancialmente amorfa significa cuando menos el 85 por ciento del componente de sustancia de fármaco. En ciertas modalidades, la forma en estado sólido sustancialmente amorfa significa cuando menos el 90 por ciento del componente de sustancia de fármaco amorfa. En ciertas modalidades, la forma en estado sólido sustancialmente amorfa significa cuando menos el 95 por ciento del componente de sustancia de fármaco amorfa.
La frase "polímero en dispersión" significa un polímero que permite que la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se disperse a través del mismo, de tal manera que se puede formar una dispersión sólida. El polímero en dispersión es de preferencia neutro o básico. El polímero en dispersión puede contener una mezcla de dos o más polímeros. Los ejemplos de los polímeros en dispersión incluyen, pero no se limitan a, polímeros y copolímeros de vinilo, copolímero de vinil-pirrolidina/acetato de vinilo ("PVP-VA"), poli-alcoholes vinílicos, copolímeros de poli-alcohol vinílico/poli-acetato de vinilo, copolímeros de polivinil-pirrolidina ("PVP"), acrilato y metacrilato, copolímero de ácido metil-acrílico/ metacrilato de metilo (tal como Eudragit®), copolímeros de polietileno/poli-alcohol vinílico, copolímeros de bloques de polioxi-etileno/polioxipropileno (también referidos como poloxámeros), copolímero de injerto comprendido de polietilenglicol, polivinil-caprolactama y poli-acetato de vinilo (tal como Soluplus®), polímeros celulósicos, tales como acetato de hidroxi-propil-metil-celulosa ("HPMCA"), hidroxi-propil-metil-celulosa ("HPMC"), hidroxi-propil-celulosa ("HPC"), metil-celulosa, hidroxi-etil-metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, acetato de idroxi-etil-celulosa, e hidroxi-etil-etil-celulosa, succinato de acetato de hidroxi-propil-metil-celulosa ("HPMCAS"), ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa ("HPMCP"), carboxi-metil-etil-celulosa ("CMEC"), ftalato de acetato de celulosa ("CAP"), succinato de acetato de celulosa ("CAS"), ftalato de acetato de hidroxi-propil-metil-celulosa ("HPMCAP"), trimelitato de acetato de celulosa ("CAT"), trimelitato de acetato de hidroxi-propil-metil-celulosa ("HPMCAT"), y butirato de acetato de carboxi-metil-celulosa ("CMCAB"), y similares.
El término "componente de sustancia de fármaco" significa el componente de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-M)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fen¡l)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol de la dispersión sólida.
El término "mamífero" significa un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente, e incluye, pero no se limita a, cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres, y primates, incluyendo seres humanos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprendan una formulación, y/o con el mamífero que sea tratado con la misma.
La frase "dispersión sólida" significa un sistema en un estado sólido que comprende cuando menos dos componentes, en donde un componente se dispersa a través del otro componente. La dispersión sólida discutida en la presente comprende un componente de N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fen¡l)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, el componente de la sustancia de fármaco, dispersado a través de otro componente, en particular un polímero en dispersión.
La frase "secado por aspersión" significa los procesos involucrados en el rompimiento de mezclas líquidas en gotas pequeñas (atomización), y la remoción rápida del solvente a partir de la mezcla en un aparato de secado por aspersión en donde hay una fuerte fuerza de impulso para la evaporación del solvente a partir de las gotitas. La frase "secado por aspersión" se utiliza convencionalmente y ampliamente. Los procesos de secado por aspersión y el equipo de secado por aspersión se describen en términos generales en Perry, Robert H., y Don W. Green (Editores). Perry's Chemical Engineers' Handbook. Nueva York: cGraw-Hill, 2007 (8a Edición).
Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" significan una cantidad de un compuesto descrito en la presente que, cuando se administra a un mamífero que necesite dicho tratamiento, es suficiente para: (i) tratar o prevenir la enfermedad, condición, o trastorno particular, (ii) atenuar, mitigar, o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) prevenir o retardar el establecimiento de uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular descrito en la presente. La cantidad de un compuesto que corresponderá a esta cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del mamífero que necesite tratamiento, pero, no obstante, puede ser rutinariamente determinada por un experto en la materia.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a las medidas terapéuticas, profilácticas, paliativas o preventivas. Los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, el estado estabilizado (es decir, que no empeora) de la enfermedad, la demora o el enlentecimiento del progreso de la enfermedad, la mitigación o paliación del estado de la enfermedad, y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar la prolongación de la sobrevivencia comparándose con la sobrevivencia esperada si no se recibe el tratamiento. Aquéllos que necesitan el tratamiento incluyen aquéllos que ya tengan la condición o el trastorno, así como aquéllos susceptibles a tener la cond ición o el trastorno, o aquéllos en los q ue se vaya a prevenir la condición o el trastorno.
TRATAMIE NTO DE CÁNCER DE CEREBRO En la presente se proporciona la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[ 1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-met¡l-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-¡l)-q uinazolin-4, 6-diamina para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro.
Se ha encontrado que el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-d ihidro-oxazol-4-il)-metanol (también denominado como "AR00440993") , el cual tiene la estructura: es un metabolito activo del ARRY-380. El (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-q uinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol tiene una penetración en el cerebro más alta que cualquiera de ARRY-380 o lapatinib (véase el Ejemplo 1 ). Este metabolito activo ayuda a mantener niveles sostenidos del fármaco en el cerebro después de la dosificación oral del ARRY-380, lo cual puede contribui r a tener una mejor actividad .
En ciertas modalidades, se proporciona la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- dihidro-oxazol-2-¡l)-qu¡nazolin-4,6-diamina para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro.
En ciertas modalidades, se proporciona el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dih¡dro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro.
En ciertas modalidades, se proporcionan la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o mezclas de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro.
En ciertas modalidades, se proporciona el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro, el cual comprende administrar la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina.
Cáncer de cerebro incluye astrocitoma anaplásico, glioma anaplásico mixto, oligoastrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, germinoma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, astrocitoma de grado bajo, oligoastrocitoma mixto de grado bajo, oligodendroglioma de grado bajo, linfoma del sistema nervioso central, meduloblastoma, meningioma, astrocitoma pilocítico, neuroma acústico, cordoma, craneofaringioma, glioma del tallo cerebral, ependimoma, glioma del nervio óptico, subependimoma, tumores metastásicos de cerebro, tumores de pituitaria, neuroectodérmico primitivo y schwanoma.
En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es impulsado por ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es impulsado por ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión y amplificación de ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión de ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la amplificación de ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es cáncer de cerebro local o metastásico que es positivo para ErbB2.
El cáncer de cerebro incluye gliomas, meningiomas, adenomas de pituitaria y tumores de la vaina de los nervios. El cáncer de cerebro también incluye astrocitoma anaplásico, glioma anaplásico mixto, oligoastrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, germinoma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, astrocitoma de grado bajo, oligoastrocitoma mixto de grado bajo, oligodendroglioma de grado bajo, linfoma del sistema nervioso central, meduloblastoma, meningioma (en particular Grados II y III de la WHO), y astrocitoma pilocítico. El cáncer de cerebro también incluye neuroma acústico, astrocitoma pilocítico (Grado I de la WHO), astrocitoma de grado bajo (Grado II de la WHO), astrocitoma anaplásico (Grado III de la WHO), glioblastoma multiforme (Grado IV de la WHO), cordoma, linfoma del sistema nervioso central, craneofaringioma, glioma del tallo cerebral, ependimoma, glioma mixto, glioma del nervio óptico, subependimoma, meduloblastoma, meningioma, tumores metastásicos de cerebro, oligodendroglioma, tumores de pituitaria, neuroectodérmico primitivo, y schwanoma. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es positivo para ErbB2. En ciertas modalidades, el cáncer de cerebro es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,000 miligramos al día. No se necesita administrar la dosis total toda a la vez. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 800 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 800 a 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 800 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 800 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,100 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,100 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,200 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es a 1,200 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,200 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,200 miligramos al día.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina para el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 400 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 400 a 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 400 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 400 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 550 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 600 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 600 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 600 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,000 miligramos al día. No se necesita administrar la dosis total toda a la vez. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,800 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,800 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 800 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 800 a 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 800 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 800 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,100 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,100 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,200 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,200 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,200 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,200 miligramos al día.
En ciertas modalidades, el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 100 a aproximadamente 1,000 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 750 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 400 a 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 400 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 400 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 550 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 600 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 600 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 600 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, la mezcla de N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina y (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,000 miligramos al día. No se necesita administrar la dosis total toda a la vez. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,800 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,800 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 800 a aproximadamente 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 800 a 1,600 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 800 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 800 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,100 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,100 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,200 a aproximadamente 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,200 a 1,300 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 1,200 miligramos al día. En ciertas modalidades, la administración es de 1,200 miligramos al día.
En ciertas modalidades, la mezcla de N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo- [1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 100 a aproximadamente 1,000 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 750 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 400 a 800 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 400 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 400 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 550 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 600 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 600 a 650 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de aproximadamente 600 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la administración es de 600 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pirídin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-a mi no)-quin azolin-6-il)-amino)-4-meti 1-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o las mezclas de los mismos, para el tratamiento de cáncer de cerebro, se administran como una forma de dosificación oral.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o las mezclas de los mismos, para el tratamiento de cáncer de cerebro, se proporcionan en una forma de dosificación de dispersión sólida. En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[ ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o las mezclas de los mismos, para el tratamiento de cáncer de cerebro, se proporcionan en una forma de dosificación oral en dispersión sólida.
Las dispersiones sólidas se preparan, en términos generales, mediante la disolución de la sustancia de fármaco y el polímero en dispersión en un solvente adecuado para formar una solución de alimentación, y entonces la solución de alimentación se puede secar por aspersión para formar la dispersión sólida (y remover el solvente). El secado por aspersión es un proceso conocido. El secado por aspersión se lleva a cabo en general mediante la disolución del componente de sustancia de fármaco y el polímero en dispersión en un solvente adecuado para preparar una solución de alimentación. La solución de alimentación se puede bombear a través de un atomizador en una cámara de secado. La solución de alimentación se puede atomizar por medios convencionales conocidos en la materia, tales como una boquilla de sonicación de dos fluidos, una boquilla de presión, una boquilla giratoria, y una boquilla sin sonicación de dos fluidos. Entonces, el solvente se remueve en la cámara de secado para formar la dispersión sólida. Una cámara de secado típica utiliza gases calientes, tales como aire forzado, nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, o argón, para secar las partículas. El tamaño de la cámara de secado se puede ajustar para lograr las propiedades o la producción de las partículas.
Aunque la dispersión sólida de preferencia se prepara mediante técnicas de secado por aspersión convencionales, se pueden emplear otras técnicas conocidas en la materia, tales como extrusión de fusión, secado por congelación, evaporación giratoria, secado en tambor, u otros procesos para la remoción de solventes.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/metacrilato de metilo, HPMCP, CAP, HP CAs y HPMC y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/metacrilato de metilo, HPMCP, CAP, HPMCAs y HPMC. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS Grado M, HPMC y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS Grado M y HPMC.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/metacrilato de metilo, HPMCP, CAP y HPMCAS, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/ metacrilato de metilo, HPMCP, CAP y HPMCAS. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP y HPMCAS Grado M, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP y HPMCAS Grado M.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/ metacrilato de metilo, HPMCP, CAP y HPMC, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/ metacrilato de metilo, HPMCP, CAP y HPMC. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP y HPMC, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP y HPMC.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/ metacrilato de metilo, HPMCP y CAP, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, copolímero de ácido metil-acrílico/metacrilato de metilo, HPMCP y CAP. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 y CAP, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 y CAP.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es PVP-VA. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es el copolímero de ácido metil-acrílico/metacrilato de metilo. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es Eudragit®. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es Eudragit® L100.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es HPMCP. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es HPMCP H-55.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es CAP.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es HPMC AS. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es HPMCAS Grado M.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es de preferencia neutro o básico.
En ciertas modalidades, el polímero en dispersión se selecciona a partir de PVP-VA y HPMC. En ciertas modalidades, el polímero en dispersión es HPMC.
Los solventes adecuados son un solvente o una mezcla de solventes en donde tanto el componente de la sustancia de fármaco como el polímero en dispersión tienen una solubilidad adecuada (solubilidad mayor de 1 miligramo/mililitro). Se puede utilizar una mezcla de solventes si cada componente de la dispersión sólida (es decir, componente de sustancia de fármaco y polímero en dispersión) requiere de diferentes solventes para obtener la solubilidad deseada. El solvente puede ser volátil con un punto de ebullición de 150°C o menos. En adición, el solvente debe tener una toxicidad relativamente baja y se debe remover de la dispersión hasta un nivel que sea aceptable de acuerdo con los lineamientos del The International Committee on Harmonization ("ICH"). La remoción del solvente hasta este nivel puede requerir de un paso de procesamiento subsiguiente, tal como secado en charola. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, tales como metanol ("MeOH"), etanol ("EtOH"), propanol normal, isopropanol ("IPA"), y butanol; cetonas, tales como acetona, metil-etil-cetona ("MEK"), y metil-isobutil-cetona; ésteres, tales como acetato de etilo ("EA"), y acetato de propilo; y otros diversos solventes, tales como tetrahidrofurano ("THF"), acetonitrilo ("ACN"), cloruro de metileno, tolueno y 1 , 1 , 1 -tricloro-etano. Se pueden utilizar solventes de más baja volatilidad, tales como acetato de dimetilo, o sulfóxido de dimetilo ("DMSO"). También se pueden utilizar mezclas de solventes con agua, siempre que el polímero en dispersión y la sustancia de fármaco sean suficientemente solubles para hacer practicable el proceso de secado por aspersión. En términos generales, debido a la naturaleza hidrofóbica de los fármacos de baja solubilidad, se pueden utilizar solventes no acuosos, significando que el solvente comprende menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de agua.
En ciertas modalidades, el solvente adecuado se selecciona a partir de metanol (MeOH) y tetrahidrofurano (THF), y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de MeOH:THF a aproximadamente 1:3. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de 1 :3 de MeOH:THF.
En ciertas modalidades, el solvente adecuado se selecciona a partir de MeOH, tetrahidrofurano (THF) y agua, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente adecuado se selecciona a partir de MeOH, tetrahidrofurano (THF) y agua. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de THF:MeOH:agua a aproximadamente 80:10:10. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de 80:10:10 de tetrahidrofurano (THF) MeOH:agua. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de THF:MeOH:agua a aproximadamente 82:8:10. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de 82:8:10 de THF:MeOH:agua. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de THF:MeOH:agua a aproximadamente 82.2:8.2:9.6. En ciertas modalidades, el solvente adecuado es un sistema de solventes de 82.2:8.2:9.6 de THF: eOH:agua.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo del 0.1 por ciento al 70 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo del 1 por ciento al 60 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el Intervalo de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo del 5 por ciento al 60 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente el 55 por ciento a aproximadamente el 65 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo del 55 por ciento al 65 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida es de aproximadamente el 60 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida es del 60 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente el 25 por ciento a aproximadamente el 35 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo del 25 por ciento al 35 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida es de aproximadamente el 30 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida es del 30 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente el 45 por ciento a aproximadamente el 55 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida está en el intervalo del 45 por ciento al 55 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida es de aproximadamente el 50 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión. En ciertas modalidades, la cantidad del componente de sustancia de fármaco en la dispersión sólida es del 50 por ciento en peso en relación con el polímero en dispersión.
En ciertas modalidades, la dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa. En ciertas modalidades, la dispersión sólida se administra oralmente. En ciertas modalidades, la dispersión sólida está en una tableta. En ciertas modalidades, la dispersión sólida amorfa está en una tableta.
En ciertas modalidades, la administración de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos, se administra oralmente. En ciertas modalidades, la administración de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6- diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos, se administra en la forma de una tableta.
En ciertas modalidades, el tratamiento de cáncer de cerebro con la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o con el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o con las mezclas de los mismos, se hace en combinación con otro agente terapéutico. Estos agentes terapéuticos están presentes de una manera adecuada en combinación en las cantidades que sean efectivas para el propósito destinado. Los compuestos se pueden administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto se puede presentar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden. Esta administración en secuencia puede ser cercana en el tiempo o lejana en el tiempo.
En ciertas modalidades, el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, y taxanos. En ciertas modalidades, el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel y docetaxel. En ciertas modalidades, el agente terapéutico es trastuzumab. En ciertas modalidades, el agente terapéutico es capecitabina. En ciertas modalidades, el agente terapéutico es bevacizumab. En ciertas modalidades, el agente terapéutico es paclitaxel. En ciertas modalidades, el agente terapéutico es docetaxel.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o las mezclas de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro, se utilizan después del tratamiento previo para cáncer.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o las mezclas de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro, se utilizan después del tratamiento previo para cáncer de cerebro. En ciertas modalidades, el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación y quimioterapia, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación externa convencional, terapia de radiación conformal tridimensional, terapia de radiación de intensidad modulada, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación estereotáctica fraccionada, terapia de radiación de protones, terapia de radiación interna o de implante, temozolomida, bevacizumab, carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, terapia de campos de tratamiento de tumor, everolimus, procarbazina, lomustina, cisplatina, carboplatina y metotrexato, o mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihldro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o las mezclas de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro, se utilizan después del tratamiento previo para cáncer de mama. En ciertas modalidades, el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de cirugía, biopsia de ganglio linfático centinela seguida por cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, terapia de hormonas y terapia dirigida. En ciertas modalidades, el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de tumorectomía, mastectomía parcial, mastectomía segmentaria, mastectomía total, mastectomía radical modificada, radiación externa, radiación interna, ado-trastuzumab emtansina, anastrozol, bevacizumab, capecitabina, carboplatina, ciclofosfamida, darbepoietina-alfa, daunorrubicina, denosumab, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, epoietina-alfa, eribulina, everolimus, exemestano, filgrastim, fluoro-uracilo, fluoximasterona, fulvestrant, gemcitabina, goserelina, ixabepilona, lapatinib, letrozol, leucovorína, leuprolida, megestrol, metotrexato, mitoxantrona, mutamicina, paclitaxel, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, pamidronato, pegfilgrastim , pertuzumab, raloxifeno, tamoxifeno, tiotepa, toremifeno, trastuzumab, trastuzumab emtansina, triptorelina, vincristina, vinorelbina y ácido zoledrónico, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de bevacizumab, capecitabina, carboplatina, ciclofosfamida, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, eribulina, everolimus, fluoro-uracilo, gemcitabina, ixabepilona, metotrexato, mitoxantrona, mutamicina, paclitaxel, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, tamoxifeno, trastuzumab, trastuzumab emtansina, vincristina y vinorelbina, o mezclas de los mismos.
En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cerebro en un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil- 4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2, 4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol al mamífero.
En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cerebro en un paciente que tenga cáncer de cerebro, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[ ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5- dihidro-oxazol-4-il)-metanol al paciente.
En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de cáncer de cerebro en un mamífero que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a ese mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cerebro en un mamífero utilizando el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina al mamífero.
En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cerebro utilizando el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol en un paciente que tenga cáncer de cerebro, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina al paciente.
En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de cáncer de cerebro local o metastásico que sea causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2, utilizando el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol en un mamífero que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina.
En ciertas modalidades, la cantidad efectiva es una cantidad terapéuticamente efectiva.
Otra modalidad proporciona el uso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de cerebro.
Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, y se describen con detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C y colaboradores, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. y colaboradores, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más componentes adicionales, tales como reguladores, agentes de dispersión, tensoactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacantes, derrapantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco, es decir, un compuesto descrito en la presente o una composición farmacéutica del mismo, o para ayudar en la elaboración del producto farmacéutico, es decir, del medicamento (véase Ansel; Gennaro; y Rowe anteriormente). Los componentes de la composición farmacéutica deben ser farmacéuticamente aceptables.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de un desintegrante; (c) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de un derrapante; (e) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de un lubricante; y (f) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un aglutinante / diluyente.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 1 al 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-p¡ridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-d¡hidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 0.1 al 20 por ciento en peso de un desintegrante; (c) del 0.1 al 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso de un derrapante; (e) del 0.1 al 10 por ciento en peso de un lubricante; y (f) del 0.1 al 25 por ciento en peso de un aglutinante / diluyente.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo- [1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-M)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de un desintegrante; (c) de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un aglutinante / diluyente.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 25 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 5 al 15 por ciento en peso de un desintegrante; (c) del 15 al 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) del 10 al 25 por ciento en peso de un aglutinante / diluyente.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de un desintegrante; (c) de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un aglutinante / diluyente.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 40 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-(.1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 5 ai 15 por ciento en peso de un desintegrante; (c) del 15 al 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) del 10 al 25 por ciento en peso de un aglutinante / diluyente.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de un desintegrante; (c) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de un derrapante; (e) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de un lubricante; y (f) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un relleno.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 1 al 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazol¡n-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dih¡dro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 0.1 al 20 por ciento en peso de un desintegrante; (c) del 0.1 al 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso de un derrapante; (e) del 0.1 al 10 por ciento en peso de un lubricante; y (f) del 0.1 al 25 por ciento en peso de un relleno.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-¡l)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de un desintegrante; (c) de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un relleno.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 25 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 1 al 10 por ciento en peso de un desintegrante; (c) del 15 al 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) del 10 al 25 por ciento en peso de un relleno.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de un desintegrante; (c) de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de un relleno.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 40 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-d¡metil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 1 al 10 por ciento en peso de un desintegrante; (c) del 15 al 25 por ciento en peso de un osmógeno; (d) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un derrapante; (e) del 0.1 al 3 por ciento en peso de un lubricante; y (f) del 10 al 25 por ciento en peso de un relleno.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende una dispersión sólida del (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
En ciertas modalidades, el osmógeno se selecciona a partir de NaCI y KCI, y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.
En ciertas modalidades, el derrapante es dióxido de silicio coloidal.
En ciertas modalidades, el aglutinante / diluyente es celulosa microcristalina. En ciertas modalidades, el aglutinante / diluyente actúa tanto como un aglutinante y como un diluyente.
En ciertas modalidades, el aglutinante es celulosa microcristalina.
En ciertas modalidades, el diluyente es celulosa microcristalina.
En ciertas modalidades, el relleno es lactosa.
En ciertas modalidades, el desintegrante se selecciona a partir de crospovidona y bicarbonato de sodio (NaHCOs), y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el desintegrante se selecciona a partir de crospovidona y bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el desintegrante es bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el desintegrante es crospovidona.
En ciertas modalidades, la composición contiene bicarbonato de sodio. La N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina se puede degradar lentamente, a través de hidrólisis u otros medios, hasta una impureza de carbamato: El bicarbonato de sodio ayuda a hacer más lenta la degradación hasta la impureza de carbamato. El bicarbonato de sodio también ayuda a proporcionar una desintegración consistente de la tableta cuando las tabletas se exponen a diferentes humedades.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) la N4-(4-([1 ,2 ,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di idro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o mezclas de los mismos; y (b) bicarbonato de sodio.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dih¡dro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; y (b) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30 por ciento en peso bicarbonato de sodio.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 1 al 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; y (b) del 0.1 al 30 por ciento en peso bicarbonato de sodio. Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30 por ciento en peso bicarbonato de sodio; y (c) el peso restante es de otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 1 al 70 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 0.1 al 30 por ciento en peso bicarbonato de sodio; y (c) el peso restante es de otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; y (b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 25 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4"((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; y (b) del 1 al 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio. Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio; y (c) el peso restante es de otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 25 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-¡loxi)-3-met¡l-fen¡l)-N6-(4,4-d¡metil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-qu¡nazolin-4,6-diam¡na o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-qu¡nazolin-6-il)-amino)-4-met¡l-4,5-dih¡dro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 1 al 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio; y (c) el peso restante es de otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimet¡l-4,5-dihiclro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[ ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; y (b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 40 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2- ((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; y (b) del 1 al 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio. Ciertas modalidades proporcionan una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio; (c) el peso restante es de otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de cerebro comprende: (a) del 40 al 60 por ciento en peso de una dispersión sólida de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[ ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[ ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos; (b) del 1 al 15 por ciento en peso de bicarbonato de sodio; (c) el peso restante es de otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica de preferencia contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-¡l)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil- 4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos. Sin embargo, en algunas modalidades, cada dosis individual contiene una porción de una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, o de las mezclas de los mismos, de tal manera que se pueden requerir múltiples dosis de la composición (por ejemplo, se requieren dos o más tabletas para una cantidad terapéuticamente efectiva). Por consiguiente, en esta solicitud, cuando se menciona que la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente efectiva significa que la composición puede ser una dosis (por ejemplo, una tableta) o múltiples dosis (por ejemplo, dos tabletas).
EJEMPLOS En los siguientes Ejemplos, a menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se estipulan en grados Celsius.
Ejem plo 1 Crecimiento de carcinoma gástrico NCI-N87 en ratones sin pelo implantado intracranealmente Las células tumorales (células de carcinoma gástrico NCI-N87, NCI , Bethesda, M D) se implantaron en ratones hembras BALB/c sin pelo (Charles River Laboratories I nternational, I nc. ) por medio de inyección intracraneal directamente en el cerebro. Los ratones se separaron en cuatro grupos (N = 5) , y se inyectaron con veh ículo (solución salina) , 1 x 1 05 células tumorales , 2.5 x 1 05 células tumorales, o 5 x 1 05 células tumorales. Los resultados se muestran en la Figura 1 . La carga de células tumorales de cerebro estuvo asociada con una disminución en la sobrevivencia en el modelo de NCI-N87.
En un estudio piloto utilizando 14C-albúmina como el rastreador, y manitol como el control positivo para la alteración de la barrera hematoencefálica (BBB), se confirmó que el procedimiento de inoculación intracraneal no alteró mecánicamente la barrera hematoencefálica .
Ejem plo 2 Inhi bición de crecimiento de xenoinierto de carcinoma gástrico NCI-N87 en ratones implantados intracranealmente Los ratones hembras BALB/c sin pelo anestesiados (Taconic Laboratories I nc. , Germantown , NY) se inocu laron con células tum orales humanas (célu las de carcinom a gástrico N C I-N87 , NC I , Bethesda, M D) intracranealmente en la sutura lam bda . Se i m plantaron 5 x 1 05 células en solución salina por medio de inyección intracraneal . Los ratones se separaron en tres grupos (N = 12); veh ículo (acidificado con Captisol® al 30 por ciento, pH de aproximadamente 4.5) , 50 miligramos/kilogramo de lapati nib por vía oral (po) dos veces al d ía (bid) (Captisol® al 30 por ciento) , y 75 miligramos/kilogramo de la N4-(4-([1 ,2 ,4]-triazolo-[ 1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina por vía oral (po) dos veces al día (bid) (acidificada con Captisol® al 30 por ciento, pH de aproximadamente 4.5) . La dosificación se inició dos d ías después de la implantación. La dosis puede haber sido reducida como fuera necesario si se observaba pérdida de peso relacionada con el fármaco (aproximadamente el 5 por ciento) . Los ratones se monitorearon dos veces al día para determinar los efectos sobre la salud en general y sobre el comportamiento/neurológicos, y los pesos corporales (BW) se determinaron dos veces por semana. A la primera señal de problema neurológico o de pérdida de peso corporal de más del 20 por ciento, los ratones se eutanizaron mediante inhalación de C02. Se recolectaron el cerebro y el plasma para el análisis. La Figura 2 muestra el porcentaje de ratones sobrevivientes. La Figura 3 muestra que la N4-(4-([ ,2 ,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimet¡l-4, 5-dihidro-oxazol-2-¡l)-qu¡nazol¡n-4,6-d iamina disminuye significativamente fosfo-ErbB2 / ErbB2 total en el cerebro.
Ejemplo 3 Estudio farmacocinético (PK) de cerebro en ratones A los ratones BALB/c hembras sin pelo se les administró una sola dosis por vía oral (po) (volumen de dosis de 10 mililitros/ kilogramo) de lapatinib (50 miligramos/kilogramo, Captisol® al 30 por ciento), y la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina (75 miligramos/kilogramo, Captisol al 30 por ciento, se pesa el compuesto y se agrega Captisol® al 30 por ciento para dar 7.5 miligramos/mililitro de la solución, entonces se agrega HCI 5 N en incrementos de 200 microlitros hasta que forme una solución amarilla transparente). Los ratones se separaron en grupos y se estudió su farmacocinética en 4 puntos del tiempo (a las 0.5, 1, 2 y 4 horas, 4 ratones por grupo por punto del tiempo). Los animales se eutanizaron mediante inhalación de CO? en los puntos del tiempo. Se extrajo sangre entera (300 microlitros por punción cardíaca, y se colocó en un tubo Eppendorf que contenía ácido etilen-diamina-tetra-acético ("EDTA") (37.5 microlitros, 1.5 por ciento). Las muestras se centrifugaron, y el plasma se decantó y se congeló a -20°C hasta entregarse para la química analítica. Los cerebros se recolectaron. Los animales se perfundieron con 5 a 10 mililitros de solución salina, y los cerebros se removieron, se pesaron y se colocaron en un tubo de preparación rápida para el análisis DMPK.
La penetración en el cerebro del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo- [1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-arnino)-4-metil-4,5-d¡h¡dro-oxazol-4-il)-metanol fue significativamente más alta que la del lapatinib o que aquélla de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina. La concentración en plasma (micro-gramos/mililitro) de los compuestos se muestra en la Figura 4 y en la Tabla 1. La concentración en el cerebro (nanogramos/gramo) de los compuestos se muestra en la Figura 5 y en la Tabla 2. Los resultados de la proporción en cerebro:plasma se muestran en la Tabla 3.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Ejemplo 4 Inhibición de crecimiento de xenoinierto de carcinoma de mama BT474 en ratones implantados intracranealmente Los ratones hembras NCr sin pelo (Taconic Laboratories I nc. , Germantown, NY) se dividieron en cuatro grupos (N = 1 3). Se implantaron aglomerados de 1 7 P-estradiol (0.5 miligramos)/ progesterona (1 0 miligramos) (liberación durante 35 d ías) 1 d ía antes de la inoculación de las células tumorales BT-474. Las células tumorales ( 1 x 106 células de carcinoma de mama BT474, ATCC, Manassas, VA) se implantaron en los ratones por medio de inyección intracraneal directamente en el cerebro. El tratamiento con vehículo o con fármacos empezó 2 d ías después de la implantación de las células tumorales. A los ratones se les administró el vehículo (acidificado con Captisol® al 30 por ciento, pH de aproximadamente 4.5, 1 0 mililitros/kilogramo, por vía oral (po) dos veces al día (bid)) , lapatinib (50 miligramos/kilogramo, por vía oral (po) dos veces al día (bid) , Captisol® al 30 por ciento) , neratinib (40 miligramos/kilogramo, por vía oral (po) una vez al d ía (qd), acidificado con Captisol® al 30 por ciento), y la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina (75 miligramos/kilogramo, por vía oral (po) dos veces al d ía (bid) , Captisol al 30 por ciento, se pesa el compuesto y se agrega Captisol® al 30 por ciento para dar 7.5 miligramos/mililitro de la solución, entonces se agrega HCI 5N en incrementos de 200 microlitros hasta que se forme una solución amarilla transparente) .
Los ratones se monitorearon diariamente para determinar los efectos sobre su salud general y sobre su comportamiento/neurológicos, y los pesos corporales se determinaron dos veces por semana. A la primera señal de un problema neurológico o de pérdida de peso corporal de más del 20 por ciento, los ratones se eutanizaron mediante inhalación de C02. Se recolectaron el cerebro y el plasma para el análisis. La Figura 6 muestra el porcentaje de ratones sobrevivientes.
Ejemplo 5 Eficacia anti-tumoral sobre cáncer gástrico humano N87 en el modelo de xenoinierto de murino Los ratones hembras nu/nu sin pelo (NCI, Bethesda, MD) se dividieron en cinco grupos (N = 8). Las células tumorales (células de carcinoma gástrico NCI-N87, NCI, Bethesda, MD 1 x 107) se implantaron en los ratones por medio de inyección subcutánea (100 microlitros) directamente en el flanco derecho. Para asegurar una buena adquisición del tumor, las células deben ser más del 90 por ciento viables (por consiguiente, la suspensión celular inicial de 1 x 107 células/mililitro se inyectó para 1 x 106 células inyectadas / 100 microlitros). Los tumores se dejaron crecer hasta 150 +. 50 milímetros cúbicos. Se midió el tamaño del tumor, y se pesaron los ratones. A los ratones se les administró el vehículo (Captisol® al 30 por ciento, 150 gramos en 500 mililitros de agua desionizada (DI), por vía oral (po), dos veces al día (bid)), lapatinib (50 miligramos/ kilogramo, por vía oral (po), dos veces al día (bid), Captisol® al 30 por ciento), lapatinib (100 miligramos/kilogramo, por vía oral (po), dos veces al dfa (bid), Captisol® al 30 por ciento), la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-d i metí 1-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina (50 miligramos/kilogramo, por vía oral (po), una vez al día (qd), Captisol al 30 por ciento), y la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-di-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina (100 miligramos/ kilogramo, por vía oral (po), una vez al día (qd), Captisol al 30 por ciento). Se midió el volumen tumoral. El número de respuestas parciales en los ratones fue como sigue: lapatinib (50 miligramos/ kilogramo) 0, lapatinib (100 miligramos/kilogramo) 1, ARRY-380 (50 miligramos/kilogramo) 1, ARRY-380 (100 miligramos/kilogramo) 4. Los resultados se muestran en la Figura 7.
Ejemplo 6 Dispersión sólida al 30 por ciento utilizando PVP-VA Se preparó una dispersión sólida que contenía el 30 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-¡l)-quinazolin-4,6-diam¡na y PVP-VA utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH:THF (1:3), hasta una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 100°C a una velocidad de flujo de 22 mililitros/minuto, a una velocidad de flujo del gas de secado de 35 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2) (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boq uilla de 0.66 m 3/hora, y un tipo de boquilla de 1 .5 mil ímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 1 9.6 gramos (87.7 por ciento de rendimiento) de la d ispersión sólida. Los resultados del análisis físico-qu ímico están en la Tabla 4. El análisis del solvente resid ual mostró que la dispersión tenía menos del 0.5 por ciento de tetrahidrofurano (TH F) y nada de metanol detectable.
La prueba de disol ución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20, y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 63.46 microgramos/mililitro y de 245.05 microgramos/mililitro*hora , respectivamente. Las Cmax y AU C para las especies de fármaco libre fue de 52.50 microgramos/mililitro y de 204. 12 microgramos/mililitro*hora , respectivamente.
Ejem plo 7 Dispersión sólida al 30 por ciento utilizando Eudraqit Se preparó una dispersión sólida que contenía el 30 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y Eudragit L1 00 utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH:TH F (1 : 3) , hasta una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, a una temperatura de entrada de 1 00°C , a u na velocidad de flujo de 22 m ililitros/m inuto, a una velocidad de flujo del gas de secado de 35 m Vhora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2) (5.6 kg/cm2) , flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1 .5 mil ímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 1 8.6 gramos (82.7 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida. Los resultados del análisis físico-químico están en la Tabla 4. El análisis del solvente residual mostró que la dispersión ten ía aproximadamente el 4.5 por ciento de tetrahidrofurano (TH F) y nada de metanol detectable.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20, y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 22.70 microgramos/mililitro y de 71 .06 microgramos/mililitro*hora , respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fueron de 9.26 microgramos/mililitro y de 35.49 microgramos/milil¡tro*hora , respectivamente.
Ejemplo 8 Dispersión sólida al 30 por ciento utilizando H PMCP Se preparó una dispersión sólida que contenía el 30 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil- fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y HPMCP H-55 utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de eOH:THF (1:3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 100°C a una velocidad de flujo de 22 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 35 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1.5 milímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 20.3 gramos (90.3 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida. Los resultados del análisis físico-químico están en la Tabla 4. El análisis del solvente residual mostró que la dispersión tenía menos del 0.5 por ciento de tetrahidrofurano (THF) y nada de metanol detectable.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20, y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 25.00 microgramos/mililitro y de 96.66 microgramos/mililitro*hora, respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fue de 16.15 microgramos/mililitro y de 56.81 microgramos/mililitro*hora, respectivamente.
Ejemplo 9 Dispersión sólida al 30 por ciento utilizando CAP Se preparó una dispersión sólida que contenía el 30 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina y CAP, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La d ispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH :TH F ( 1 :3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 100°C a una velocidad de flujo de 22 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 35 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boq uilla de 0.66 m3/hora , y un tipo de boquilla de 1 .5 milímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 20.0 gramos (90.4 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida. Los resultados del análisis físico-qu ímico están en la Tabla 4. El análisis del solvente residual mostró que la dispersión ten ía menos del 0.5 por ciento de tetrahidrofurano (TH F) y nada de metanol detectable.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20, y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 1 1 .62 microgramos/mililitro y de 36.69 microgramos/ m ¡lilitro*hora , respectivamente. Las C max y A UC para las especies de fárm aco libre fueron de 5.64 m icrogramos/m ililitro y de 20.58 m icrogramos/m ililitro*hora , respectivamente.
Ejem plo 1 0 Dispersión sólida al 30 por ciento utilizando H PMCAS Se preparó una dispersión sólida que contenía el 30 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4, 5-di idro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y H PMCAS Grado M, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH :TH F ( 1 : 3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 80°C a una velocidad de flujo de 35 mililitros/minuto , una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2) , flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1 .5 mil ímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 1 63. 1 9 miligramos (48.3 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida. Los resultados del análisis físico-qu ímico están en la Tabla 4. El análisis del solvente residual mostró que la dispersión ten ía menos del 0.5 por ciento de tetrahidrofurano (TH F) y nada de metanol detectable.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20 y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 19.04 microgramos/mililitro y de 68.09 microgramos/mililitro*hora, respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fueron de 13.50 microgramos/mililitro y de 51.74 microgramos/mililitro*hora, respectivamente.
Tabla 4 Ejem plo 1 1 Dispersión sólida al 60 por ciento utilizando PVP-VA Se preparó una dispersión sólida que conten ía el 60 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y PVP-VA, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH :TH F (1 :3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 80°C a una velocidad de fl ujo de 35 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1 .5 milímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 135.0 miligramos (88.2 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida .
La prueba de disol ución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20 y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproxi madamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 34.80 microgramos/mililitro y de 133.76 microgramos/mililitro*hora , respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fueron de 21 .88 microgramos/mililitro y de 84.43 microgramos/mililitro*hora, respectivamente.
Ejem plo 12 Dispersión sólida al 60 por ciento utilizando Eudraait Se preparó una dispersión sólida que conten ía el 60 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina y Eudragit L100, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH :TH F ( 1 : 3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 80°C a una velocidad de flujo de 35 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 g/cm2), flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora , y un tipo de boquilla de 1 .5 milímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 88.1 miligramos (52.4 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20 y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 26.82 microgramos/mililitro y de 84.49 microgramos/mililitro*hora , respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fueron de 9.85 microg ra mos/m ililitro y de 34.89 m icrog ram os/m ililitro*hora, respectivamente .
Ejem plo 13 Dispersión sólida al 60 por ciento utilizando H PMCP Se preparó una dispersión sólida que conten ía el 60 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-p¡ridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazoli n-4, 6-diamina y H PMCP H-55, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH :TH F ( 1 :3) , una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 80°C a una velocidad de flujo de 35 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m /hora , presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2) , flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1 .5 mil ímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 98.0 miligramos (58.0 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20 y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 32.21 microgramos/mililitro y de 38.28 m icrog ramos/m ¡l¡litro*hora , respectivamente. Las C max y AU C para las especies de fármaco libre fueron de 9.96 microg ramos/m ililitro y de 38.28 m icrog ramos/mililitro*hora , respectivamente.
Ejem plo 14 Dispersión sólida al 60 por ciento utilizando CAP Se preparó una dispersión sólida que conten ía el 60 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y CAP, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de eOH :TH F ( 1 : 3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 80°C a una velocidad de flujo de 35 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m3/hora, presión de la boqui lla de 80 psig (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora , y un tipo de boquilla de 1 .5 mil ímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 74.9 miligramos (44.6 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida .
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20 y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 51 .98 microgramos/mililitro y de 144.91 microgramos/mililitro*hora, respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fueron de 15.07 microgramos/mililitro y de 59.69 microgramos/mililitro*hora, respectivamente.
Ejemplo 15 Dispersión sólida al 60 por ciento utilizando HPMCAS Se preparó una dispersión sólida que contenía el 60 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolín-4,6-diamina y HPMCAS Grado M, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH:THF (1:3), una concentración de la solución de aspersión del 5 por ciento, una temperatura de entrada de 80°C a una velocidad de flujo de 35 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1.5 milímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 40°C al vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por aspersión proporcionó 113.3 miligramos (67.2 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida.
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H20 y se agregó directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies totales de fármaco (coloidal + libre) fueron de 26.45 microgramos/mililitro y de 96.21 microgramos/mililitro*hora, respectivamente. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fuero de 10.96 microgramos/mililitro y de 42.83 microgramos/mililitro*hora, respectivamente.
Ejemplo 16 Dispersión sólida al 50 por ciento utilizando P VP-PA Se preparó una dispersión sólida que contenía el 50 por ciento en peso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina y PVP-VA, utilizando una mini-secadora por aspersión Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por aspersión a partir de un sistema de solventes de MeOH:THF (1:3), una concentración de la solución de aspersión del 3.9 por ciento, una temperatura de entrada de 100°C a una velocidad de flujo de 30 mililitros/minuto, una velocidad de flujo del gas de secado de 40 m3/hora, presión de la boquilla de 80 psig (5.6 kg/cm2), flujo de gas de la boquilla de 0.66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1.5 milímetros. El secado secundario de la dispersión se hizo a 50°C al vacío durante aproximadamente 72 horas. El secado por aspersión proporcionó 28.7 gramos (72.7 por ciento de rendimiento) de la dispersión sólida.
Ejemplo 17 Composición Farmacéutica 1 Se pueden preparar tabletas que contengan las dispersiones sólidas de cualquiera de los Ejemplos 6 a 16 de una manera convencional, las cuales comprenden: En una preparación , se hicieron tabletas utilizando OPADRY I I 85F92727 al 3 por ciento en peso como un recubrimiento de tableta. Las tabletas conten ían 150 miligramos de API .
Ejemplo 1 8 Composición Farmacéutica 2 Se pueden preparar tabletas que contengan las dispersiones sólidas de cualquiera de los Ejemplos 2 a 12 de una manera convencional , las cuales comprenden: En una preparación, se hicieron tabletas utilizando OPADRY II 85F92727 al 3 por ciento en peso como un recubrimiento de tableta. Las tabletas contenían 150 miligramos de API.
Ejemplo 19 Composición Farmacéutica 3 Se pueden preparar tabletas que contengan las dispersiones sólidas de cualquiera de los Ejemplos 2 a 12 de una manera convencional, las cuales comprenden: En una preparación , se hicieron tabletas utilizando OPADRY I I 85F92727 al 3 por ciento en peso como un recubrimiento de tableta . Las tabletas conten ían 150 miligramos de API .
Ejemplo 20 Estudio de Estabilidad Se realizó un estudio de estabilidad de las dispersiones secadas por aspersión a 40°C, con una humedad relativa del 75 por ciento bajo condiciones abiertas, en frascos de vidrio, durante un período de 8 d ías. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5 El degradante principal observado fue una impureza de carbamato, probablemente debido a la naturaleza ácida de algunos de estos pol ímeros. El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) durante el transcurso del estudio no mostró evidencia de cristalización para cualquier dispersión sólida de los Ejemplos 6 a 9.
Ejem plo 21 Hemi-etanolato de la base libre de N4-(4-(f 1 .2,41-triazolo-f 1 .5-al- piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4.4-dimetil-4.5-dihidro-oxazol-2-in- auinazolin-4.6-diamina Paso 1 : La (E)-N'-(2-ciano-4-(3-(l-hidroxi-2-metil-propan-2-il)-tioureido)-fenil)-N , N-dimetil-formimidamida se acopló con la 4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-anilina en acetato de isopropilo : ácido acético (65:35, volumen/volumen) a 45°C, para proporcionar la 1 -(4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3- metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-3-(1-hidroxi-2-metil-propan-2-il)-tiourea (91 por ciento).
Paso 2: La 1 -(4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-3-(1-hidroxi-2-metil-propan-2-il)-tiourea se agitó en tetrahidrofurano (THF), bajo condiciones básicas (NaOH 2.5N), seguido por la adición de cloruro de p-toluen-sulfonilo. Se cargó agua para proporcionar la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina (96 por ciento) como una mezcla de polimorfos (en términos generales, una mezcla que contiene uno o más de la Forma C, la Forma G hemi-THF, la Forma G mono-THF, la Forma M, o la Forma P).
Paso 3: La N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina a partir del paso 2 se trituró en etanol a más de 65°C, para proporcionar la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-feníl)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina, Forma B, Etanol (89 por ciento).
La prueba de disolución se llevó a cabo a un pH de 6.5 en regulador de fosfato. Los cristales (partículas) se suspendieron en H20 y se agregaron directamente a la solución reguladora a 37°C. El perfil de disolución se recolectó durante un período de aproximadamente 240 minutos. Las Cmax y AUC para las especies de fármaco libre fueron de 0.44 microgramos/mililitro y de 5.49 microgramos/mililitro*hora, respectivamente.
Ejem plo 22 Farmacocinética In vivo en Beagles La dispersión sólida del Ejemplo 6 se probó contra una formulación en suspensión micronizada cristalina (d(v, 0.9) = 3.0 mieras) del Ejemplo 21 bajo condiciones en ayunas normales, así como con el tratamiento previo utilizando pentagastrina o famotidina. La dispersión sólida del Ejemplo 6 se preparó como una suspensión en agua y se administró oralmente. La suspensión micronizada del Ejemplo 21 se preparó como una suspensión con SyrSpend® SF Dry reconstituido con agua, y se administró oralmente. Para reducir la variabilidad , los beagles se intercambiaron de pentagastrina a famotidina después de un período de eliminación de 5 d ías. La pentagastrina es un modificador del pH para modificar el pH gástrico hasta aproximadamente 2 a 3, y la famotidina es un modificador del pH para modificar el pH gástrico hasta aproximadamente 5 a 7.5 (Zhou , Rong y colaboradores, "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model". Pharm . Res. Volumen 22, N úmero 2 (Feb . 2005): páginas 1 88-1 92) . Hubo cuatro beagles por grupo. El grupo A reci bió un tratamiento previo con pentagastrina, la suspensión micronizada del Ejemplo 21 , seguida por un período de eliminación de 5 d ías, entonces un tratamiento previo con famotidina, y finalmente la suspensión micronizada del Ejemplo 21 . El grupo B recibió un tratamiento previo con pentagastrina, la dispersión sólida del Ejemplo 6, seguida por un período de eliminación de 5 d ías, entonces un tratamiento previo con famotidina, y finalmente, la dispersión sólida del Ejemplo 6. El grupo C recibió la suspensión micronizada del Ejemplo 21, seguida por un período de eliminación de 5 días, y finalmente, la dispersión sólida del Ejemplo 6. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 Se entenderá que las modalidades enumeradas no pretenden limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención, como es definido por las reivindicaciones. Por consiguiente, la descripción anterior se considera como ilustrativa solamente de los principios de la invención.
Las palabras "comprenden", "comprendiendo", "incluyen", "incluyendo", e "incluye", cuando se utilizan en esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de las características, enteros, componentes, o pasos mencionados, pero no precluyen la presencia o la adición de una o más características, enteros, componentes, o pasos diferentes, o grupos de los mismos.

Claims (75)

REIVINDICACIONES
1 . El compuesto de N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2, en donde dicha N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina se administra como una tableta en 600 miligramos dos veces al día en combinación con trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel o docetaxel .
2. El compuesto de (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2, en donde dicho (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se administra como una tableta en 0.1 a 2,000 miligramos al d ía en combinación con trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel o docetaxel .
3. La N4-(4-([1 ,2 ,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)- metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2.
4. La N4-(4-([1 ,2 ,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dih¡dro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diam¡na o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-Moxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 3, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se administra como una forma de dosificación oral.
5. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-qu¡nazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-tr¡azolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en donde la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[ 1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)- quinazol¡n-6-il)-am¡no)-4-metil-4,5-dih¡dro-oxazol-4-il)-metanol está en una tableta.
6. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fen¡l)-N6-(4,4-d¡met¡l-4,5-d¡h¡dro-oxazol-2-¡l)-qu¡nazol¡n-4,6-diam¡na o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pindin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-Moxi)-3-metil-fen¡l)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)- uinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol está en combinación con otro agente terapéutico.
7. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel y docetaxel.
8. La N4-(4-([1 ,2 ,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se utiliza después del tratamiento previo para cáncer de cerebro.
9. La N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-p¡ridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación y quimioterapia, o mezclas de los mismos.
10. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pirid¡n-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación externa convencional, terapia de radiación conformal tridimensional, terapia de radiación de intensidad modulada, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación estereotáctica fraccionada, terapia de radiación de protones, terapia de radiación interna o de implante, temozolomida, bevacizumab, carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, terapia de campos de tratamiento de tumor, everolimus, procarbazina, lomustina, cisplatina, carboplatina y metotrexato, o mezclas de los mismos.
11. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N 6-(4, 4-d ¡ metil-4,5-dihidro-oxazol-2-M)-qu inazo I i n-4,6-d ¡amina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-met¡l-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se utiliza después del tratamiento previo para cáncer de mama.
12. La N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- amino)-quinazoMn-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de cirugía, biopsia de ganglio linfático centinela seguida por cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, terapia de hormonas y terapia dirigida.
13. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-tríazolo-[1,5-a]-pirídin-7-¡lox¡)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de tumorectomla, mastectomía parcial, mastectomía segmentaria, mastectomía total, mastectomía radical modificada, radiación externa, radiación interna, metotrexato, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, ado-trastuzumab emtansina, doxorrubicina, fluoro-uracilo, everolimus, anastrozol, exemestano, capecitabina, ciclofosfamida, docetaxel, epirrubicina, exemestano, toremifeno, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, ixabepilona, lapatinib, tamoxifeno, pertuzumab y toremifeno, o mezclas de los mismos.
14. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fen il)-N 6-(4,4-d im etil-4,5-d¡h id ro-oxazol-2-il)-quinazol¡n-4,6-d ¡amina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-met¡l-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en donde se utiliza la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina.
15. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro se administra en aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día.
16. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)- metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en donde se utiliza el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazol¡n-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
17. La N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dih id ro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5- a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se administra en aproximadamente 25 a aproximadamente 1,800 miligramos al día.
18. Un método para el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 en un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol al mamífero.
19. Un método para el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 en un paciente que tiene cáncer de cerebro, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metll-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol al paciente.
20. Un método para el tratamiento o la prevención de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 en un mamífero que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a este mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil- 4,5-dihldro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-am¡no)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol se administra como una forma de dosificación oral.
22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pir¡din-7-ilox¡)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetM-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-p¡rid¡n-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol está en una tableta.
23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde el método incluye otro agente terapéutico.
24. El método de la reivindicación 23, en donde el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel y docetaxel.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en donde el método se utiliza después del tratamiento previo para cáncer de cerebro.
26. El método de la reivindicación 25, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación y quimioterapia, o mezclas de los mismos.
27. El método de la reivindicación 25, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación externa convencional, terapia de radiación conformal tridimensional, terapia de radiación de intensidad modulada, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación estereotáctica fraccionada, terapia de radiación de protones, terapia de radiación interna o de implante, temozolomida, bevacizumab, carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, terapia de campos de tratamiento de tumor, everolimus, procarbazina, lomustina, cisplatina, carboplatina y metotrexato, o mezclas de los mismos.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en donde el método se utiliza después del tratamiento previo para cáncer de mama.
29. El método de la reivindicación 28, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de cirugía, biopsia de ganglio linfático centinela seguida por cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, terapia de hormonas y terapia dirigida.
30. El método de la reivindicación 28, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de tumorectomía, mastectomía parcial, mastectomía segmentaria, mastectomía total, mastectomía radical modificada, radiación externa, radiación interna, metotrexato, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, ado-trastuzumab emtansina, doxorrubicina, fluoro-uracilo, everolimus, anastrozol, exemestano, capecitabina, ciclofosfamida, docetaxel, epirrubicina, exemestano, toremifeno, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, ixabepilona, lapatinib, tamoxifeno, pertuzumab y toremifeno, o mezclas de los mismos.
31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 30, en donde se administra la N4-(4-([ ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin- 4,6-diamina.
32. El método de la reivindicación 31, en donde se administran de aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día, de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina.
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 30, en donde se administra el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-am¡no)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
34. El método de la reivindicación 33, en donde se administran de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,800 miligramos al día del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-am¡no)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
35. El uso de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazol¡n-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2.
36. El uso de la reivindicación 35, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]- triazo lo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol está en la forma de una forma de dosificación oral.
37. El uso de las reivindicaciones 35 o 36, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridln-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina o el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-pirldin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol está en la forma de una tableta.
38. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en donde el uso es en combinación con otro agente terapéutico.
39. El uso de la reivindicación 38, en donde el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel y docetaxel.
40. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35 a 39, en donde el uso es después del tratamiento previo para cáncer de cerebro.
41. El uso de la reivindicación 40, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación y quimioterapia, o mezclas de los mismos.
42. El uso de la reivindicación 40, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación externa convencional, terapia de radiación conformal tridimensional, terapia de radiación de intensidad modulada, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación estereotáctica fraccionada, terapia de radiación de protones, terapia de radiación interna o de implante, temozolomida, bevacizumab, carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, terapia de campos de tratamiento de tumor, everolimus, procarbazina, lomustina, cisplatina, carboplatina y metotrexato, o mezclas de los mismos.
43. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35 a 39, en donde el uso es después del tratamiento previo para cáncer de mama.
44. El uso de la reivindicación 43, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de cirugía, biopsia de ganglio linfático centinela seguida por cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, terapia de hormonas y terapia dirigida.
45. El uso de la reivindicación 43, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de tumorectomía, mastectomía parcial, mastectomÍa segmentaria, mastectomía total, mastectomía radical modificada, radiación externa, radiación interna, metotrexato, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, ado-trastuzumab emtansina, doxorrubicina, fluoro-uracilo, everolimus, anastrozol, exemestano, capecitabina, ciclofosfamida, docetaxel, epirrubicina, exemestano, toremifeno, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, ixabepilona, lapatinib, tamoxifeno, pertuzumab y toremifeno, o mezclas de los mismos.
46. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35 a 45, en donde se utiliza la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3- metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-M)-quinazolin-4,6-diamina.
47. El uso de la reivindicación 46, en donde se utilizan de aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día, de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimet¡l-4,5-d¡hidro-oxazol-2-il)-qu¡nazolin-4,6-diam¡na.
48. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35 a 45, en donde se utiliza el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-¡l)-metanol.
49. El uso de la reivindicación 48, en donde se utilizan de aproximadamente 25 a aproximadamente 1,800 miligramos al día del (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-p¡ridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol.
50. El (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2, el cual comprende administrar la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina.
51. El (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1.S-al-piridin^-ilox -S-metil-feni -aminoJ-quinazolin-e-i -amino^-metil^.S-dihidro-oxazoN 4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 50, en donde se administra la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina como una forma de dosificación oral.
52. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de las reivindicaciones 50 o 51, en donde la N4-(4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina está en una tableta.
53. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[ ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina está en combinación con otro agente terapéutico.
54. El (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 53, en donde el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel y docetaxel.
55. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-¡loxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol- 4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, en donde se utiliza la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina después del tratamiento previo para cáncer de cerebro.
56. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 55, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación y quimioterapia, o mezclas de los mismos.
57. El (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 55, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación externa convencional, terapia de radiación conformal tridimensional, terapia de radiación de intensidad modulada, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación estereotáctica fraccionada, terapia de radiación de protones, terapia de radiación interna o de implante, temozolomida, bevacizumab, carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, terapia de campos de tratamiento de tumor, everolimus, procarbazina, lomustina, cisplatina, carboplatina y metotrexato, o mezclas de los mismos.
58. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, en donde se utiliza la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)- 6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina después del tratamiento previo para cáncer de mama.
59. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-¡l)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 58, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de cirugía, biopsia de ganglio linfático centinela seguida por cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, terapia de hormonas y terapia dirigida.
60. El (2-((4-((4-([1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol- 4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de la reivindicación 58, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de tumorectomía, mastectomía parcial, mastectomía segmentaria, mastectomía total, mastectomía radical modificada, radiación externa, radiación interna, metotrexato, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, ado-trastuzumab emtansina, doxorrubicina, fluoro-uracílo, everolimus, anastrozol, exemestano, capecitabina, ciclofosfamida, docetaxel, epirrubicina, exemestano, toremifeno, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, ixabepilona, lapatinib, tamoxifeno, pertuzumab y toremifeno, o mezclas de los mismos.
61. El (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol- 4-il)-metanol para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 60, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)- quinazolin-4,6-d¡amina para utilizarse en el tratamiento de cáncer de cerebro, se administra en aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día.
62. Un método para el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 en un mamífero utilizando el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 , 5-a]-pirid in-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina al mamífero.
63. Un método para el tratamiento de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 utilizando el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol en un paciente que tenga cáncer de cerebro, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina al paciente.
64. Un método para el tratamiento o la prevención de cáncer de cerebro local o metastásico que es causado por la sobre-expresión o amplificación de ErbB2 utilizando el (2-((4-((4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-amino)-quinazolin-6-il)-amino)-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metanol en un mamífero que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-d¡hidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina.
65. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 64, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-di idro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina se administra como una forma de dosificación oral.
66. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 65, en donde la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dih id ro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-d ¡amina está en una tableta.
67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 66, en donde el método incluye otro agente terapéutico.
68. El método de la reivindicación 67, en donde el agente terapéutico se selecciona a partir de trastuzumab, capecitabina, bevacizumab, paclitaxel y docetaxel.
69. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 68, en donde el método se utiliza después del tratamiento previo para cáncer de cerebro.
70. El método de la reivindicación 69, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación y quimioterapia, o mezclas de los mismos.
71. El método de la reivindicación 69, en donde el tratamiento previo para cáncer de cerebro se selecciona a partir de cirugía, terapia de radiación externa convencional, terapia de radiación conformal tridimensional, terapia de radiación de intensidad modulada, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación estereotáctica fraccionada, terapia de radiación de protones, terapia de radiación interna o de implante, temozolomida, bevacizumab, carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, terapia de campos de tratamiento de tumor, everolimus, procarbazina, lomustina, cisplatina, carboplatina y metotrexato, o mezclas de los mismos.
72. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 68, en donde el método se utiliza después del tratamiento previo para cáncer de mama.
73. El método de la reivindicación 72, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de cirugía, biopsia de ganglio linfático centinela seguida por cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, terapia de hormonas y terapia dirigida.
74. El método de la reivindicación 72, en donde el tratamiento previo para cáncer de mama se selecciona a partir de tumorectomía, mastectomía parcial, mastectomía segmentaria, mastectomía total, mastectomía radical modificada, radiación externa, radiación interna, metotrexato, formulación de nanopartículas de paclitaxel estabilizadas con albúmina, ado-trastuzumab emtansina, doxorrubicina, fluoro-uracilo, everolimus, anastrozol, exemestano, capecitabina, ciclofosfamida, docetaxel, epirrubicina, exemestano, toremifeno, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, ixabepilona, lapatinib, tamoxifeno, pertuzumab y toremifeno, o mezclas de los mismos.
75. El método de cualquiera de las reivindicaciones 62 a 74, en donde se administran de aproximadamente 550 a aproximadamente 650 miligramos dos veces al día, de la N4-(4-([1 ,2,4]-triazolo-[1 ,5-a]-piridin-7-iloxi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolin-4,6-diamina. RESU MEN En la presente se proporcionan compuestos para el tratamiento de cáncer de cerebro. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas comprendidas de estos compuestos para el tratamiento de cáncer de cerebro.
MX2014011437A 2012-03-23 2013-03-25 Uso de array-380 y ar00440993 para el tratamiento de cancer de cerebro. MX354024B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261615082P 2012-03-23 2012-03-23
PCT/US2013/033751 WO2013142875A1 (en) 2012-03-23 2013-03-25 Treatment of brain cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014011437A true MX2014011437A (es) 2014-11-10
MX354024B MX354024B (es) 2018-02-08

Family

ID=48048296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014011437A MX354024B (es) 2012-03-23 2013-03-25 Uso de array-380 y ar00440993 para el tratamiento de cancer de cerebro.

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20150110780A1 (es)
EP (4) EP3400943B1 (es)
JP (6) JP2015514075A (es)
KR (3) KR102490961B1 (es)
CN (2) CN104203279B (es)
AU (4) AU2013234921A1 (es)
CA (1) CA2867723C (es)
CL (1) CL2014002497A1 (es)
CO (1) CO7071139A2 (es)
CY (2) CY1120204T1 (es)
DK (2) DK3400943T3 (es)
ES (2) ES2673165T3 (es)
HK (1) HK1206276A1 (es)
HR (1) HRP20180659T1 (es)
HU (2) HUE037966T2 (es)
IL (3) IL234627B (es)
LT (1) LT2827900T (es)
MX (1) MX354024B (es)
MY (2) MY174883A (es)
NZ (4) NZ630843A (es)
PH (1) PH12014502032A1 (es)
PL (2) PL3400943T3 (es)
PT (2) PT2827900T (es)
RS (1) RS57140B1 (es)
RU (2) RU2018138976A (es)
SG (1) SG11201405954YA (es)
SI (2) SI2827900T1 (es)
TR (1) TR201808450T4 (es)
UA (1) UA122044C2 (es)
WO (1) WO2013142875A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108498465B (zh) 2011-10-14 2022-05-17 阵列生物制药公司 ErbB2(HER2)抑制剂的固态分散体
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SI2827900T1 (en) 2012-03-23 2018-06-29 Array Biopharma, Inc. Amorphous solid dispersion for use in the treatment of brain cancer
CA3055957A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pediatric brain tumors with targeting of cd47 pathway
KR20200014298A (ko) 2017-04-28 2020-02-10 시애틀 지네틱스, 인크. Her2 양성 암의 치료
JP7139448B2 (ja) * 2018-04-09 2022-09-20 ノボキュア ゲーエムベーハー ＴＴＦｉｅｌｄｓ及びオーロラキナーゼ阻害剤による腫瘍の治療
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
CN111825604A (zh) * 2019-04-16 2020-10-27 宁波药腾医药科技有限公司 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
RS65058B1 (sr) * 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
RU2255765C2 (ru) * 2000-01-21 2005-07-10 Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов
AU2001275107A1 (en) 2000-05-30 2001-12-11 Virginia Commonwealth University Vitamin d3 analogs as radiosensitizers for the treatment of cancer
EP1660090B1 (en) 2003-08-14 2012-11-21 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN1989112A (zh) * 2004-06-03 2007-06-27 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
AU2005251722B2 (en) 2004-06-03 2009-11-12 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
WO2007117749A2 (en) 2006-01-31 2007-10-18 Novartis Ag Il-17 antagonistic antibodies fpr treating cancer
US20120052061A1 (en) * 2007-09-24 2012-03-01 Tragara Pharmaceuticals Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors
EP3692988A3 (en) 2008-03-18 2020-10-14 Genentech, Inc. Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and 5-fu, anti-vegf antibody, carboplatin or abt-869 and methods of use
CN108498465B (zh) 2011-10-14 2022-05-17 阵列生物制药公司 ErbB2(HER2)抑制剂的固态分散体
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SI2827900T1 (en) 2012-03-23 2018-06-29 Array Biopharma, Inc. Amorphous solid dispersion for use in the treatment of brain cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021261849A1 (en) 2021-12-02
PT2827900T (pt) 2018-06-14
EP3842044A1 (en) 2021-06-30
NZ630843A (en) 2017-01-27
KR102160462B1 (ko) 2020-09-28
HRP20180659T1 (hr) 2018-06-01
JP2022190126A (ja) 2022-12-22
TR201808450T4 (tr) 2018-07-23
JP7404485B2 (ja) 2023-12-25
RU2018138976A (ru) 2018-12-06
CY1123837T1 (el) 2022-05-27
US20230190749A1 (en) 2023-06-22
AU2019203618B2 (en) 2021-08-05
ES2855142T3 (es) 2021-09-23
JP2024019526A (ja) 2024-02-09
NZ756264A (en) 2022-09-30
RU2014142700A (ru) 2016-05-20
SI3400943T1 (sl) 2021-03-31
US11504370B2 (en) 2022-11-22
KR20140139009A (ko) 2014-12-04
US20150110780A1 (en) 2015-04-23
AU2019203618A1 (en) 2019-06-13
PT3400943T (pt) 2021-02-02
CA2867723A1 (en) 2013-09-26
CY1120204T1 (el) 2018-12-12
EP2827900B1 (en) 2018-03-21
SI2827900T1 (en) 2018-06-29
KR102317166B1 (ko) 2021-10-26
MX354024B (es) 2018-02-08
AU2017272232B2 (en) 2019-02-28
CO7071139A2 (es) 2014-09-30
UA122044C2 (uk) 2020-09-10
CN104203279B (zh) 2018-10-30
AU2017272232C1 (en) 2019-08-15
LT2827900T (lt) 2018-05-10
EP4252855A2 (en) 2023-10-04
EP3400943B1 (en) 2020-12-02
RS57140B1 (sr) 2018-07-31
NZ741615A (en) 2019-10-25
IL269205B (en) 2020-06-30
JP2021178820A (ja) 2021-11-18
RU2672575C2 (ru) 2018-11-16
DK3400943T3 (da) 2021-02-08
CA2867723C (en) 2022-11-08
NZ724544A (en) 2018-05-25
SG11201405954YA (en) 2014-10-30
CN104203279A (zh) 2014-12-10
PL3400943T3 (pl) 2021-06-14
EP2827900A1 (en) 2015-01-28
KR20210131426A (ko) 2021-11-02
US20190255051A1 (en) 2019-08-22
PL2827900T3 (pl) 2018-08-31
IL234627B (en) 2018-10-31
MY202114A (en) 2024-04-04
IL269205A (en) 2019-11-28
JP2019081792A (ja) 2019-05-30
KR20200115656A (ko) 2020-10-07
KR102490961B1 (ko) 2023-01-19
HK1206276A1 (en) 2016-01-08
PH12014502032A1 (en) 2014-11-24
WO2013142875A1 (en) 2013-09-26
HUE053156T2 (hu) 2021-06-28
DK2827900T3 (en) 2018-05-07
ES2673165T3 (es) 2018-06-20
AU2017272232A1 (en) 2018-01-04
IL261659A (en) 2018-10-31
JP6898960B2 (ja) 2021-07-07
HUE037966T2 (hu) 2018-09-28
MY174883A (en) 2020-05-20
JP2017141302A (ja) 2017-08-17
RU2018138976A3 (es) 2022-04-08
EP4252855A3 (en) 2023-11-15
CL2014002497A1 (es) 2014-11-14
AU2013234921A1 (en) 2014-10-02
JP2015514075A (ja) 2015-05-18
CN109223791A (zh) 2019-01-18
EP3400943A1 (en) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019203618B2 (en) Treatment of brain cancer
JP2019038825A (ja) 治療用化合物の結晶形態及びその使用
JP2019038824A (ja) 治療用化合物の結晶形態及びその使用
MX2014013903A (es) Veliparib en combinacion con terapia de radioterapia total del cerebro para el tratamiento de metastasis cerebrales.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration