JP2017141302A - 脳癌の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の分野
を有し、国際公開第2007/059257号(参照によりその全体が組み込まれる)に記載される選択的なErbB2(HER2)阻害剤である。N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンは、過剰増殖性疾患、具体的には、癌、より具体的には、転移性乳癌、結腸直腸癌、および唾液腺癌のヒト臨床試験において試験されてきた(Koch,Kevin.“ARRY−380:A Selective,Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors.”American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting,April 3,2011を参照のこと。また、http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdfにおいて見出すこともできる)。
乳癌患者において、脳転移は、ErbB2+乳癌患者における主な死因であり、満たされていない重大な医療ニーズである。ErbB2+乳癌に罹患している患者は、トラスツズマブ療法の後に、脳転移の発症率の著しい増加を有する。全身性疾患に対するより良好な治療により、女性が長生きするため、脳転移の発症率が増加する。
したがって、依然として、脳癌の治療の必要性がある。
−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールの使用を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための化合物N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンであって、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、またはドセタキセルと組み合わせて、1日2回、600mgで錠剤として投与される、N4−(4−([1,2,4]トリ
アゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン。
(項目2)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための化合物(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールであって、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、またはドセタキセルと組み合わせて、1日当たり0.1〜2000mgで錠剤として投与される、(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目3)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目4)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、経口剤形として投与される、項目3に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目5)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが錠剤中にある、項目3または4に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目6)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、別の治療剤と組み合わせられる、項目3〜5のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目7)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目6に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目8)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目3〜7のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目9)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目8に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目10)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバ
ジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目9に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目11)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目3〜7のいずれか一項に記載されるErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目12)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目11に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目13)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目11に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目14)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−
2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが使用される、項目3〜13のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目15)
脳癌の治療で使用するための前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが、1日2回、約550〜約650mg投与される、項目14に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目16)
(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが使用される、項目3〜13のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目17)
前記(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、1日当たり約25〜約1800mg投与される、項目16に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目18)
哺乳動物において、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量のN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノー
ルを投与することを含む、方法。
(項目19)
脳癌に罹患している患者において、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効量のN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを投与することを含む、方法。
(項目20)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量のN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを投与することを含む、方法。
(項目21)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、経口剤形として投与される、項目18〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが錠剤中にある、項目18〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記方法が、別の治療剤を含む、項目18〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記方法が、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目18〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバ
ジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記方法が、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目18〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目28に記載の方法。
(項目31)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが投与される、項目18〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
1日2回、約550〜約650mgのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが投与される、項目31に記載の方法。
(項目33)
(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが投与される、項目18〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
1日当たり約25〜約1800mgの(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが投与される、項目33に記載の方法。
(項目35)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療のための薬剤の製造における、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールの使用。
(項目36)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2
,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、経口剤形の形態である、項目35に記載の使用。
(項目37)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが、錠剤の形態である、項目35または36に記載の使用。
(項目38)
前記使用が、別の治療剤と組み合わせられる、項目35〜37のいずれか一項に記載の使用。
(項目39)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目38に記載の使用。
(項目40)
前記使用が、脳癌のための以前の治療後である、項目35〜39のいずれか一項に記載の使用。
(項目41)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目40に記載の使用。
(項目42)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目40に記載の使用。
(項目43)
前記使用が、乳癌のための以前の治療後である、項目35〜39のいずれか一項に記載の使用。
(項目44)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目43に記載の使用。
(項目45)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目43に記載の使用。
(項目46)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが使用される、項目35〜45のいずれか一項に記載の使用。
(項目47)
1日2回、約550〜約650mgのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが使用される、項目46に記載の使用。
(項目48)
(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが使用される、項目35〜45のいずれか一項に記載の使用。
(項目49)
1日当たり約25〜約1800mgの(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールが使用される、項目48に記載の使用。
(項目50)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを投与することを含む、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目51)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが経口剤形として投与される、項目50に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目52)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが錠剤中にある、項目50または51に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目53)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが、別の治療剤と組み合わせられる、項目50〜52のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目54)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およ
びドセタキセルから選択される、項目54に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目55)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目50〜54のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目56)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目55に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目57)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目55に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目58)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目50〜54のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目59)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目58に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目60)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房
切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目58に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目61)
脳癌の治療で使用するための前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが、1日2回、約550〜約650mg投与される、項目50〜60のいずれか一項に記載のErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療で使用するための(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール。
(項目62)
(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを用いて、哺乳動物におけるErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量のN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを投与することを含む、方法。
(項目63)
脳癌に罹患している患者において、(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを用いて、ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌を治療する方法であって、前記患者に、有効量のN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを投与することを含む、方法。
(項目64)
ErbB2の過剰発現または増幅によって引き起こされる局所的または転移性脳癌の治療または予防を必要とする哺乳動物において、(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを用いて、それを行う方法であって、前記哺乳動物に、有効量のN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを投与することを含む、方法。
(項目65)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾー
ル−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが経口剤形として投与される、項目62〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが錠剤中にある、項目62〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記方法が、別の治療剤を含む、項目62〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記治療剤が、トラスツズマブ、カペシタビン、ベバシズマブ、パクリタキセル、およびドセタキセルから選択される、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記方法が、脳癌のための以前の治療後に使用される、項目62〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
脳癌の前記以前の治療が、外科手術、放射線療法、および化学療法、またはこれらの混合から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
脳癌のための前記以前の治療が、外科手術、従来の外部放射線療法、三次元原体放射線療法、強度変調放射線療法、定位的放射線手術、分画定位的放射線療法、陽子放射線療法、内部もしくは移植放射線療法、テモゾロマイド、ベバシズマブ、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、腫瘍治療電場療法、エベロリムス、プロカルバジン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびメトトレキサート、またはこれらの混合から選択される、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記方法が、乳癌のための以前の治療後に使用される、項目62〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
乳癌のための前記以前の治療が、外科手術、外科手術前のセンチネルリンパ節生検、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および標的療法から選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
乳癌のための前記以前の治療が、腫瘍摘出手術、乳腺部分切除、乳腺分節切除、全乳房切除、非定型的乳房切除術、外部放射線、内部放射線、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、アドトラスツズマブエムタンシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ラパチニブ、タモキシフェン、ペルツズマブ、およびトレミフェン、またはこれらの混合から選択される、項目72に記載の方法。
(項目75)
1日2回、約550〜約650mgのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが投与される、項目62〜74のいずれか一項に記載の方法。
として、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを含み、この非晶質固体分散体は、実質的に非晶質の固体形態で薬物物質の構成成分を含有する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも80%の非晶質の薬物物質の構成成分を意味する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも85%の薬物物質の構成成分を意味する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも90%の非晶質の薬物物質の構成成分を意味する。ある特定の実施形態において、実質的に非晶質の固体形態は、少なくとも95%の非晶質の薬物物質の構成成分を意味する。
を有し、ARRY−380の活性代謝産物であることが見出されている。(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールは、ARRY−380またはラパチニブのいずれかよりも高い脳透過性を有する(実施例1を参照のこと)。この活性代謝産物は、ARRY−380の経口投与後、脳内の薬物の持続レベルを維持するのに役立ち、これは活性亢進に貢献し得る。
性度混合型乏突起星細胞腫、低悪性度乏突起膠腫、中枢神経系リンパ腫、髄芽腫、髄膜腫、毛様細胞性星状細胞腫、聴神経腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視神経膠腫、上衣下腫、転移性脳腫瘍(metastaic brain tumor)、下垂体部腫瘍、原始神経外胚葉性、および神経鞘腫が含まれる。
1日2回、約400〜約650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、400〜650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約550〜約650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、550〜650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約600〜約650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、600〜650mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、約600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日2回、600mgである。
4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールの混合物は、1日当たり約0.1〜約2000mg投与される。総用量は、一度にすべて投与する必要はない。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約25〜約1800mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約25〜約1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約100〜約1800mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約100〜約1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約800〜約1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり800〜1600mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約800〜約1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり800〜1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約1100〜約1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり1100〜1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約1200〜約1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり1200〜1300mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり約1200mgである。ある特定の実施形態において、投与は、1日当たり1200mgである。
ン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物は、固体分散体の剤形で提供される。ある特定の実施形態において、脳癌の治療のためのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物は、固体分散体の経口剤形で提供される。
混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、PVP−VA、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、HPMCP、CAP、およびHPMCから選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、PVP−VA、Eudragit(登録商標)L100、HPMCP H−55、CAP、およびHPMC、ならびにこれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態において、分散ポリマーは、PVP−VA、Eudragit(登録商標)L100、HPMCP H−55、CAP、およびHPMCから選択される。
トまたはジメチルスルホキシド(「DMSO」)等の低揮発性溶媒が使用され得る。分散ポリマーおよび薬物物質が噴霧乾燥プロセスを実現可能にするために十分に可溶である限り、溶媒と水との混合物も使用され得る。一般に、難水溶性薬物の疎水性により、非水性溶媒が使用され得、この溶媒が約10重量%未満の水を含むことを意味する。
]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物は、癌のための以前の治療後に使用される。
4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンまたは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールを投与することを含む、哺乳動物において、脳癌を治療する方法が提供される。
Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2000、およびRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical
Press,2005において詳細に説明されている。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1〜約70重量%の固体分散体、
(b)約0.1〜約20重量%の崩壊剤、
(c)約0.1〜約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1〜約10重量%の流動促進剤、
(e)約0.1〜約10重量%の潤滑剤、および
(f)約0.1〜約25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の1〜70重量%の固体分散体、
(b)0.1〜20重量%の崩壊剤、
(c)0.1〜25重量%のオスモゲン、
(d)0.1〜10重量%の流動促進剤、
(e)0.1〜10重量%の潤滑剤、および
(f)0.1〜25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25〜約60重量%の固体分散体、
(b)約5〜約15重量%の崩壊剤、
(c)約15〜約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1〜約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1〜約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10〜約25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の25〜60重量%の固体分散体、
(b)5〜15重量%の崩壊剤、
(c)15〜25重量%のオスモゲン、
(d)0.1〜3重量%の流動促進剤、
(e)0.1〜3重量%の潤滑剤、および
(f)10〜25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40〜約60重量%の固体分散体、
(b)約5〜約15重量%の崩壊剤、
(c)約15〜約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1〜約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1〜約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10〜約25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキ
サゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の40〜60重量%の固体分散体、
(b)5〜15重量%の崩壊剤、
(c)15〜25重量%のオスモゲン、
(d)0.1〜3重量%の流動促進剤、
(e)0.1〜3重量%の潤滑剤、および
(f)10〜25重量%の結合剤/希釈剤、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1〜約70重量%の固体分散体、
(b)約0.1〜約20重量%の崩壊剤、
(c)約0.1〜約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1〜約10重量%の流動促進剤、
(e)約0.1〜約10重量%の潤滑剤、および
(f)約0.1〜約25重量%の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の1〜70重量%の固体分散体、
(b)0.1〜20重量%の崩壊剤、
(c)0.1〜25重量%のオスモゲン、
(d)0.1〜10重量%の流動促進剤、
(e)0.1〜10重量%の潤滑剤、および
(f)0.1〜25重量%の充填剤、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25〜約60重量%の固体分散体、
(b)約1〜約10重量%の崩壊剤、
(c)約15〜約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1〜約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1〜約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10〜約25重量%の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の25〜60重量%の固体分散体、
(b)1〜10重量%の崩壊剤、
(c)15〜25重量%のオスモゲン、
(d)0.1〜3重量%の流動促進剤、
(e)0.1〜3重量%の潤滑剤、および
(f)10〜25重量%の充填剤、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40〜約60重量%の固体分散体、
(b)約1〜約10重量%の崩壊剤、
(c)約15〜約25重量%のオスモゲン、
(d)約0.1〜約3重量%の流動促進剤、
(e)約0.1〜約3重量%の潤滑剤、および
(f)約10〜約25重量%の充填剤、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の40〜60重量%の固体分散体、
(b)1〜10重量%の崩壊剤、
(c)15〜25重量%のオスモゲン、
(d)0.1〜3重量%の流動促進剤、
(e)0.1〜3重量%の潤滑剤、および
(f)10〜25重量%の充填剤、を含む。
(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノールの固体分散体を含む。
に徐々に分解され得る。
重炭酸ナトリウムは、カルバメート不純物への分解を遅延させるのに役立つ。重炭酸ナトリウムはまた、錠剤が異なる湿度に曝露されるとき、一貫した錠剤の分解を提供するのにも役立つ。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサ
ゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物、および
(b)重炭酸ナトリウムを含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1〜約70重量%の固体分散体、および
(b)約0.1〜約30重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の1〜70重量%の固体分散体、および
(b)0.1〜30重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約1〜約70重量%の固体分散体、
(b)約0.1〜約30重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の1〜70重量%の固体分散体、
(b)0.1〜30重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェ
ニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25〜約60重量%の固体分散体、および
(b)約1〜約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の25〜60重量%の固体分散体、および
(b)1〜15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約25〜約60重量%の固体分散体、
(b)約1〜約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の25〜60重量%の固体分散体、
(b)1〜15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40〜約60重量%の固体分散体、および
(b)約1〜約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−(
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の40〜60重量%の固体分散体、および
(b)1〜15重量%の重炭酸ナトリウム、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の約40〜約60重量%の固体分散体、
(b)約1〜約15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
さらなる実施形態において、脳癌の治療のための薬学的組成物は、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンもしくは(2−((4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)アミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)メタノール、またはこれらの混合物の40〜60重量%の固体分散体、
(b)1〜15重量%の重炭酸ナトリウム、を含み、
(c)残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。
以下に記載される実施例では、別途明記されない限り、すべての温度は、摂氏温度で記載される。
(実施例1)
頭蓋内に移植されたヌードマウスにおけるNCI−N87胃癌の成長
(実施例2)
頭蓋内に移植されたマウスにおけるNCI−N87胃癌の異種移植片成長の阻害
(実施例3)
マウスにおける脳薬物動態学的(PK)研究
、−20℃で冷凍した。脳を回収した。動物は、5〜10mLの生理食塩水でかん流し、DMPK分析のために脳を取り出し、検量し、高速調製管に入れた。
(実施例4)
頭蓋内に移植されたマウスにおけるBT474乳癌の異種移植片成長の阻害
、30%Captisol(登録商標)を添加し、7.5mg/mLの溶液を得、次いで、透明な黄色の溶液を形成するまで、200μLずつ5N HClを添加した)を投与した。マウスは、全体的な健康および行動的/神経学的影響について、毎日モニタリングされ、体重は、週に2回測定された。神経学的問題または20%超の体重減少の最初の兆候で、マウスは、CO2吸入により殺処分した。脳および血漿が、分析のために回収された。図6は、生存しているマウスのパーセンテージを示す。
(実施例5)
マウス異種移植片モデルにおけるN87ヒト胃癌に対する抗腫瘍有効性
(実施例6)
PVP−VAを使用した30%固体分散体
(実施例7)
Eudragitを使用した30%固体分散体
(実施例8)
HPMCPを使用した30%固体分散体
(実施例9)
CAPを使用した30%固体分散体
で100℃の入り口温度、35m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、40℃で約16時間行われた。噴霧乾燥により、20.0g(収率90.4%)の固体分散体を得た。物理化学的分析の結果は、表4中にある。残留溶媒分析は、分散体が0.5%未満のTHFを有し、MeOHは検出できなかったことを示した。
(実施例10)
HPMCASを使用した30%固体分散体
(実施例11)
PVP−VAを使用した60%固体分散体
(実施例12)
Eudragitを使用した60%固体分散体
(実施例13)
HPMCPを使用した60%固体分散体
(実施例14)
CAPを使用した60%固体分散体
(実施例15)
HPMCASを使用した60%固体分散体
(実施例16)
PVP−PAを使用した50%固体分散体
ナゾリン−4,6−ジアミンおよびPVP−VAを含有する固体分散体が、調製された。固体分散体は、MeOH:THF(1:3)の溶媒系、3.9%噴霧溶液濃度、30mL/分の流速で100℃の入り口温度、40m3/時の乾燥気体の流速、80psigのノズル圧力、0.66m3/時のノズルのガス流れ、および1.5mmのノズル型から噴霧乾燥させた。分散体の二次乾燥は、真空下で、50℃で約72時間行われた。噴霧乾燥により、28.7g(収率72.7%)の固体分散体を得た。
(実施例17)
薬学的組成物1
(実施例18)
薬学的組成物2
(実施例19)
薬学的組成物3
(実施例20)
安定性スクリーニング
(実施例21)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの遊離塩基性ヘミエタノレート
(実施例22)
ビーグル犬におけるインビボ薬物動態
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