CN104203279B - 脑癌的治疗 - Google Patents

脑癌的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN104203279B
CN104203279B CN201380015856.XA CN201380015856A CN104203279B CN 104203279 B CN104203279 B CN 104203279B CN 201380015856 A CN201380015856 A CN 201380015856A CN 104203279 B CN104203279 B CN 104203279B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
weight
oxazole
dihydro
quinazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380015856.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104203279A (zh
Inventor
帕特里斯·A·李
莎农·L·温斯基
凯文·科赫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48048296&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104203279(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Priority to CN201811150918.9A priority Critical patent/CN109223791A/zh
Publication of CN104203279A publication Critical patent/CN104203279A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104203279B publication Critical patent/CN104203279B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文提供用于治疗脑癌的化合物。本文还提供由用于治疗脑癌的那些化合物组成的药物组合物。

Description

脑癌的治疗
发明背景
发明领域
本文提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
本领域现状描述
具有以下结构的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(也称为“ARRY-380”)
是描述于WO2007/059257的选择性ErbB2(HER2)抑制剂，所述专利通过引用整体并入。在人临床试验中已测试N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺用于过度增殖疾病，特别是癌，并且更特别的是转移性乳腺癌、结肠直肠癌和唾液腺癌(参见Koch,Kevin.“ARRY-380:ASelective,Oral HER2Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors.”AmericanAssociation of Cancer Research 102nd Annual Meeting,2011年4月3日；其还可见于：http://www.arraybiopharma.com/_docu ments/Publication/PubAttachment462.pdf)。
已示出ErbB2的扩增或过表达在某些癌症的发病机理和进展中起作用，所述癌症诸如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
在乳腺癌患者中，脑转移是ErbB2+乳腺癌患者和严重的未满足医疗需要的死亡的主要原因。在曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗后，患有ErbB2+乳腺癌的患者的脑转移发病率明显增加。由于对全身疾病的更好治疗，随着女性生存期更长，脑转移的发病率增加。
因此，仍然需要治疗脑癌。
发明概述
本发明的一方面提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
另一方面提供治疗哺乳动物中脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
另一方面提供治疗患有脑癌的患者中脑癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
另一方面提供治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物中脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
另一方面提供N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇在生产用于治疗脑癌的药物中的用途。
另一方面提供用于治疗脑癌的药物组合物，其包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物。
附图简述
图1示出小鼠中颅内植入的NCI-N87细胞的生长结果。
图2示出小鼠中颅内植入的NCI-N87细胞的异种移植生长研究结果。
图3示出小鼠中颅内植入的NCI-N87细胞的异种移植生长研究结果。
图4示出小鼠中脑药代动力学研究的血浆结果。
图5示出小鼠中脑药代动力学研究的脑结果。
图6示出小鼠中颅内植入的BT474细胞的异种移植生长研究结果。
图7示出小鼠中皮下植入的NCI-N87细胞的异种移植生长研究结果。
发明详述
现在将详细参考某些实施方案。尽管将描述所列举的实施方案，但是应理解它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等同物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到与本文描述的可在本发明的实践中使用的那些方法和材料相似或等同的许多方法和材料。在并入的文献和相似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。
定义
本文使用术语“约”大约意指大致或大约在范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过延伸所示数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”修饰偏差为20％的所述值的上下数值。
术语“非晶形”意指为非晶体状态的固体状态的固体。非晶形固体通常具有晶体样短距离的分子排列，但不含如在结晶固体中发现的长距离的有序的分子堆积。固体的固态形式可以通过偏振光显微镜检查、x射线粉末衍射、差示扫描量热法或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。
短语“非晶形的固态分散体”意指包含药物物质和分散聚合物的固体。本文所讨论的非晶形的固态分散体包含非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇作为药物物质组分和分散聚合物，其中所述非晶形的固态分散体含有基本上非晶形的固态形式的所述药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少80％非晶形的药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少85％药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少90％非晶形的药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少95％非晶形的药物物质组分。
短语“分散聚合物”意指允许N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇全部分散以使得固态分散体可形成的聚合物。所述分散聚合物优选为中性或碱性的。所述分散聚合物可以含有两种或多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物，乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物(“PVP-VA”)，聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷(“PVP”)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(诸如)，聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆)，由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物(诸如)，纤维素聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素乙酸酯(“HPMCA”)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羟丙基纤维素(“HPC”)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(“HPMCAS”)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“HPMCP”)、羧甲基乙基纤维素(“CMEC”)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(“CAP”)、乙酸琥珀酸纤维素(“CAS”)、乙酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯(“HPMCAP”)、乙酸纤维素偏苯三酸酯(“CAT”)、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCAT”)和羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯(“CMCAB”)等。
术语“药物物质组分”意指所述固态分散体的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇组分。
术语“哺乳动物”意指患有本文描述的疾病或处于发展本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类(包括人)的温血动物。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。
术语“固态分散体”意指固态中包括至少两种组分的体系，其中一种组分全部分散在其它组分中。本文讨论的固态分散体包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的一种组分，全部分散到另一种组分，特别是分散聚合体的药物物质组分。
短语“喷雾干燥”意指涉及将液体混合物破碎成小液滴(雾化)和在喷雾干燥装置中从混合物中快速除去溶剂的方法，其中从液滴中蒸发溶剂存在强驱动力。短语喷雾干燥得到常规和广泛使用。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述于Perry,Robert H.和DonW.Green(编).Perry’s Chemical Engineers’Handbook.New York:McGraw-Hill,2007(第8版)。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指当被施用至需要此类治疗的哺乳动物时，足以(i)治疗或预防特定的疾病、病状或病症、(ii)减少、改善或消除特定的疾病、病状或病症的一个或多个症状或(iii)预防或延迟本文描述的特定的疾病、病状或病症的一个或多个症状的发作的本文描述的化合物的量。将对应于这样的量的化合物量将取决于各种因素而变化，但仍然可以由本领域技术人员常规确定，所述因素诸如特定的化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗的哺乳动物的同一性(例如，重量)。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性的、预防性的、减轻的或防止的措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于，症状的减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指相比于如果不接受治疗的预期生存，延长生存。需要治疗的那些包括已经患有病状或病症的那些，以及易患病状或病症的那些或其中的病状或病症待治疗的那些。
脑癌的治疗
本文提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
已发现具有以下结构的(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇(也称为“AR00440993”)
是ARRY-380的活性代谢物。(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇比ARRY-380或拉帕替尼(lapatinib)具有更高的脑渗透(参见实施例1)。在口服给药可有助于活性增强的ARRY-380后，这种活性代谢物帮助维持药物在脑中的持续水平。
在某些实施方案中，提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
在某些实施方案中，提供用于治疗脑癌的(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
在某些实施方案中，提供用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物。
在某些实施方案中，提供用于治疗脑癌的包含施用N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
脑癌包括间变性星形细胞瘤、间变性混合胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤(oligoastrocytoma)、间变性少突胶质细胞瘤、生殖细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤(gliosarcoma)、低级别星形细胞瘤、低级别混合少突星形细胞瘤、低级别少突神经胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤、听神经瘤、脊索瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、视神经胶质瘤、亚室管膜瘤(subependymoma)、复带发育(metastaic)脑肿瘤、垂体瘤、原始神经外胚层瘤和许旺氏细胞瘤(scwannoma)。
在某些实施方案中，脑癌是ErbB2驱动的局部或转移性脑癌。在某些实施方案中，脑癌是由ErbB2驱动的局部或转移性脑癌。在某些实施方案中，脑癌是由ErbB2过表达和扩增导致的局部或转移性脑癌。在某些实施方案中，脑癌是由ErbB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌。在某些实施方案中，脑癌是由ErbB2过表达导致的局部或转移性脑癌。在某些实施方案中，脑癌是由ErbB2扩增导致的局部或转移性脑癌。在某些实施方案中，脑癌是ErbB2阳性的局部或转移性脑癌。
脑癌包括神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤和神经鞘膜瘤。脑癌还包括间变性星形细胞瘤、间变性混合胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、生殖细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、低级别星形细胞瘤、低级别混合少突星形细胞瘤、低级别少突神经胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤(特别是WHO II级和III级)和毛细胞型星形细胞瘤。脑癌还包括听神经瘤、
毛细胞型星形细胞瘤(WHO I级)、低级别星形细胞瘤(WHO II级)、间变性星形细胞瘤(WHO III级)、多形性胶质母细胞瘤(WHO IV级)、脊索瘤、中枢神经系统淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合胶质瘤、视神经胶质瘤、亚室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、复带发育脑肿瘤、少突星形细胞瘤、垂体瘤、原始神经外胚层瘤和许旺氏细胞瘤。在某些实施方案中，脑癌是ErbB2阳性的。在某些实施方案中，脑癌是由ErbB2过表达或扩增导致的。
在某些实施方案中，施用用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺每天约0.1mg至约2000mg。所有剂量不必一次性全部施用。在某些实施方案中，施用每天约25mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天约100mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天约800mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天800mg至1600mg。在某些实施方案中，施用每天约800mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天800mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1100mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天1100mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1200mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天1200mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天从约1200mg。在某些实施方案中，施用每天1200mg。
在某些实施方案中，施用用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺约400mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用400mg至800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约400mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用400mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约550mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用550mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约600mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用600mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约600mg，每天两次。在某些实施方案中，施用600mg，每天两次。
在某些实施方案中，施用用于治疗脑癌的(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇每天约0.1mg至约2000mg。所有剂量不必一次性全部施用。在某些实施方案中，施用每天约25mg至约1800mg。在某些实施方案中，施用每天约25mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天约100mg至约1800mg。在某些实施方案中，施用每天约100mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天约800mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天800mg至1600mg。在某些实施方案中，施用每天约800mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天800mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1100mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天1100mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1200mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天1200mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1200mg。在某些实施方案中，施用每天1200mg。
在某些实施方案中，施用用于治疗脑癌的(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇约100mg至约1000mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约100mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约100mg至约750mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约100mg至约600mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约200mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约400mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用400mg至800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约400mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用400mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约550mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用550mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约600mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用600mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约600mg，每天两次。在某些实施方案中，施用600mg，每天两次。
在某些实施方案中，施用用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的混合物每天约0.1mg至约2000mg。所有剂量不必一次性全部施用。在某些实施方案中，施用每天约25mg至约1800mg。在某些实施方案中，施用每天约25mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天约100mg至约1800mg。在某些实施方案中，施用每天约100mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天约800mg至约1600mg。在某些实施方案中，施用每天800mg至1600mg。在某些实施方案中，施用每天约800mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天800mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1100mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天1100mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1200mg至约1300mg。在某些实施方案中，施用每天1200mg至1300mg。在某些实施方案中，施用每天约1200mg。在某些实施方案中，施用每天1200mg。
在某些实施方案中，施用用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的混合物约100mg至约1000mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约100mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约100mg至约750mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约100mg至约600mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约200mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约400mg至约800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用400mg至800mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约400mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用400mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约550mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用550mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约600mg至约650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用600mg至650mg，每天两次。在某些实施方案中，施用约600mg，每天两次。在某些实施方案中，施用600mg，每天两次。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物以口服剂型施用。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物以固态分散体剂型提供。在某些实施方案中，用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物以固态分散体口服剂型提供。
固态分散体通常通过以下制备：将药物物质和分散聚合物溶解于合适的溶剂中以形成进料溶液，然后可以将进料溶液进行喷雾干燥以形成固态分散体(并除去溶剂)。喷雾干燥为已知的工艺。喷雾干燥通常通过将药物物质组分和分散聚合物溶解于合适的溶剂中以制备进料溶液来进行。可以将进料溶液通过雾化器泵送至干燥室。可通过本领域已知的常规方法诸如双流体超声喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴和双流体非超声喷嘴将进料溶液雾化。然后，在干燥室中除去溶剂以形成固态分散体。典型的干燥室使用热气体，诸如强制空气、氮气、富含氮气的空气或氩气以干燥颗粒。可以调整干燥室的尺寸以获得颗粒性质或生产量。
虽然固态分散体优选通过常规喷雾干燥技术制备，但是可以使用本领域已知的其它技术，诸如熔融挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、转鼓式干燥或其它溶剂除去方法。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS和HPMC及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55、CAP、HPMCAS Grade M、HPMC及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55、CAP、HPMCAS Grade M和HPMC。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMCAS及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMCAS。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55、CAP和HPMCAS Grade M及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55、CAP和HPMCAS Grade M。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMC及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55、CAP和HPMC及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55、CAP和HPMC。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP和CAP及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP和CAP。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55和CAP及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、L100、HPMCP H-55和CAP。
在某些实施方案中，所述分散聚合物为PVP-VA。
在某些实施方案中，分散聚合物为甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物。在某些实施方案中，分散聚合物为。在某些实施方案中，分散聚合物为L100。
在某些实施方案中，分散聚合物为HPMCP。在某些实施方案中，分散聚合物为HPMCPH-55。
在某些实施方案中，分散聚合物为CAP。
在某些实施方案中，分散聚合物为HPMCAS。在某些实施方案中，分散聚合物为HPMCAS Grade M。
在某些实施方案中，分散聚合物优选为中性或碱性的。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物为HPMC。
合适的溶剂是溶剂或溶剂混合物，其中药物物质组分和分散聚合物具有足够的溶解度(溶解度大于1mg/mL)。如果固态分散体的每个组分(即，药物物质组分和分散聚合物)需要不同的溶剂以获得所需溶解度，那么可以使用溶剂的混合物。溶剂可以在150℃或更低的沸点下挥发。此外，溶剂应当具有相对低的毒性并且可从分散体中除去至国际协调委员会(The International Committee on Harmonization)(“ICH”)指南可接受的水平。将溶剂除去至该水平可能需要随后的处理步骤，诸如盘式干燥。合适的溶剂的实例包括但不限于醇，诸如甲醇(“MeOH”)、乙醇(“EtOH”)、正丙醇、异丙醇(“IPA”)和丁醇；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮(“MEK”)和甲基异丁基酮；酯，诸如乙酸乙酯(“EA”)和乙酸丙酯以及各种其它溶剂诸如四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。可以使用低挥发性溶剂，诸如二甲基乙酸酯或二甲基亚砜(“DMSO”)。也可以使用溶剂与水的混合物，只要分散聚合物和药物物质充分溶解以使喷雾干燥方法可行。通常，由于低溶解度药物的疏水性质，所以可以使用非水性溶剂，这意味着溶剂包含少于约10重量％的水。
在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH和THF及其混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂为约1:3的MeOH:THF溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为1:3的MeOH:THF溶剂体系。
在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH、THF和水及其混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH、THF和水。在某些实施方案中，合适的溶剂为约80:10:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为80:10:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为约82:8:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为82:8:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为约82.2:8.2:9.6的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为82.2:8.2:9.6的THF:MeOH:水溶剂体系。
在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约0.1重量％至约70重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为0.1重量％至70重量％的范围。
在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约1重量％至约60重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为1重量％至60重量％的范围。
在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约5重量％至约60重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为5重量％至60重量％的范围。
在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约55重量％至约65重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为55重量％至65重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约60重量％。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为60重量％。
在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约25重量％至约35重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为25重量％至35重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约30重量％。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为30重量％。
在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约45重量％至约55重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为45重量％至55重量％的范围。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为约50重量％。在某些实施方案中，固态分散体中药物物质组分的量相对于分散聚合物为50重量％。
在某些实施方案中，固态分散体为非晶形固态分散体。在某些实施方案中，固态分散体为口服施用。在某些实施方案中，固态分散体为片剂。在某些实施方案中，非晶形固态分散体为片剂。
在某些实施方案中，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的施用为口服施用。在某些实施方案中，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的施用为片剂形式施用。
在某些实施方案中，用N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的脑癌治疗与另一种治疗剂联合。此类治疗剂适宜地以对所预期的目的有效的量组合存在。化合物可以在整体药物组合物中被一起施用或被单独施用，且当被单独施用时，这可以同时地或顺序地以任何顺序发生。此类顺序施用可以在时间上间隔较短或在时间上间隔较长。
在某些实施方案中，治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨(capecita bine)、贝伐单抗(bevacizumab)和紫衫烷。在某些实施方案中，治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)。在某些实施方案中，治疗剂是曲妥珠单抗。在某些实施方案中，治疗剂是卡培他滨。在某些实施方案中，治疗剂是贝伐单抗。在某些实施方案中，治疗剂是紫杉醇。在某些实施方案中，治疗剂是多西他赛。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物在癌症的先前治疗后使用。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物在脑癌的先前治疗后使用。在某些实施方案中，脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。在某些实施方案中，脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手术、分次立体定向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺(temozolomide)、贝伐单抗、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、长春新碱(vincristine)、肿瘤治疗领域的治疗、依维莫司(everolimus)、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和氨甲蝶呤(methotrexate)或其混合。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物在乳腺癌的先前治疗后使用。在某些实施方案中，乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。在某些实施方案中，乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳房根治切除术、外部放射、内部放射、腺苷-曲妥珠单抗emtansine(ado-trastuzumab emtansine)、阿那曲唑(anastrozole)、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、环磷酰胺、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、柔红霉素(daunorubicin)、地诺单抗(denosumab)、多西他赛、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、艾日布林(eribulin)、依维莫司、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟维司群(fulvestrant)、吉西他滨(gemcitabine)、戈舍瑞林(goserelin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼、来曲唑(letrozole)、亚叶酸钙(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、氨甲喋呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、丝裂霉素(mutamycin)、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、帕米膦酸(pamidronate)、培非司亭(pegfilgrastim)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、噻替哌(thiotepa)、托瑞米芬(toremifene)、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine(trastuzumab emtansine)、曲普瑞林(triptorelin)、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)和唑来膦酸(zoledronic acid)或其混合。在某些实施方案中，乳腺癌的先前治疗选自贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、环磷酰胺、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、表柔比星、艾日布林、依维莫司、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊沙匹隆、氨甲蝶呤、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、他莫昔芬、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine(trastuzumab emtansine)、长春新碱和长春瑞滨或其混合物。
在另一个实施方案中，提供治疗哺乳动物中脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
在另一个实施方案中，提供治疗患有脑癌的患者中脑癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
在另一个实施方案中，治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物中脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇。
在另一个实施方案中，提供使用(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇治疗哺乳动物中脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
在另一个实施方案中，提供在患有脑癌的患者中使用(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇治疗脑癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
在另一个实施方案中，提供在需要此类治疗的哺乳动物中使用(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇治疗或预防由ErbB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。
在某些实施方案中，有效量为治疗有效量。
另一个实施方案提供N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇在生产用于治疗脑癌的药物中的用途。
合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员来说是熟知的并且详细描述于例如，Ansel,Howard C.,等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等，Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。
药物组合物还可以包括一种或多种另外的组分，诸如缓冲剂、分散剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即，本文描述的化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助生产药物产品，即，药物(参见上文Ansel；Gennaro；和Rowe)。药物组合物的组分应当为药学上可接受的。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约1重量％至约70重量％的固态分散体；
(b)约0.1重量％至约20重量％的崩解剂；
(c)约0.1重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约10重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约10重量％的润滑剂；和
(f)约0.1重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的1重量％至70重量％的固态分散体；
(b)0.1重量％至20重量％的崩解剂；
(c)0.1重量％至25重量％的酶原；
(d)0.1重量至10重量％的助流剂；
(e)0.1重量％至10重量％的润滑剂；和
(f)0.1重量％至25重量％的粘合剂/稀释剂。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约25重量％至约60重量％的固态分散体；
(b)约5重量％至约15重量％的崩解剂；
(c)约15重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和
(f)约10重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的25重量％至60重量％的固态分散体；
(b)约5重量％至约15重量％的崩解剂；
(c)约15重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和
(f)约10重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约40重量％至约60重量％的固态分散体；
(b)约5重量％至约15重量％的崩解剂；
(c)约15重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和
(f)约10重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的40重量％至60重量％的固态分散体；
(b)约5重量％至约15重量％的崩解剂；
(c)约15重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和
(f)约10重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约1重量％至约70重量％的固态分散体；
(b)约0.1重量％至约20重量％的崩解剂；
(c)约0.1重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约10重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约10重量％的润滑剂；和
(f)约0.1重量％至约25重量％的填料。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的1重量％至70重量％的固态分散体；
(b)0.1重量％至20重量％的崩解剂；
(c)0.1重量％至25重量％的酶原；
(d)0.1重量至10重量％的助流剂；
(e)0.1重量％至10重量％的润滑剂；和
(f)0.1重量％至25重量％的填料。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约25重量％至约60重量％的固态分散体；
(b)约1重量％至约10重量％的崩解剂；
(c)约15重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和
(f)约10重量％至约25重量％的填料。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的25重量％至60重量％的固态分散体；
(b)1重量％至10重量％的崩解剂；
(c)15重量％至25重量％的酶原；
(d)0.1重量％至3重量％的助流剂；
(e)0.1重量％至3重量％的润滑剂；和
(f)10重量％至25重量％的填料。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约40重量％至约60重量％的固态分散体；
(b)约1重量％至约10重量％的崩解剂；
(c)约15重量％至约25重量％的酶原；
(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；
(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和
(f)约10重量％至约25重量％的填料。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的40重量％至60重量％的固态分散体；
(b)1重量％至10重量％的崩解剂；
(c)15重量％至25重量％的酶原；
(d)0.1重量％至3重量％的助流剂；
(e)0.1重量％至3重量％的润滑剂；和
(f)10重量％至25重量％的填料。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体。
在某些实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的固态分散体。
在某些实施方案中，酶原选自NaCl和KCl及其混合物。
在某些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在某些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。
在某些实施方案中，粘合剂/稀释剂为微晶纤维素。在某些实施方案中，粘合剂/稀释剂用作粘合剂和稀释剂。
在某些实施方案中，粘合剂为微晶纤维素。
在某些实施方案中，稀释剂为微晶纤维素。
在某些实施方案中，填料为乳糖。
在某些实施方案中，崩解剂选自交联聚维酮和碳酸氢钠(NaHCO3)及其混合物。在某些实施方案中，崩解剂选自交联聚维酮和碳酸氢钠。在某些实施方案中，崩解剂为碳酸氢钠。在某些实施方案中，崩解剂为交联聚维酮。
在某些实施方案中，组合物含有碳酸氢钠。N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺可以通过水解或其它方式缓慢地降解成氨基甲酸酯杂质：
碳酸氢钠有助于减缓降解成氨基甲酸酯杂质。当片剂被暴露于不同的湿度下时碳酸氢钠也有助于提供一致的片剂崩解。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物；和
(b)碳酸氢钠。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约1重量％至约70重量％的固态分散体；和
(b)约0.1重量％至约30重量％的碳酸氢钠。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的1重量％至70重量％的固态分散体；和
(b)0.1重量％至30重量％的碳酸氢钠。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约1重量％至约70重量％的固态分散体；
(b)约0.1重量％至约30重量％的碳酸氢钠；和
(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的1重量％至70重量％的固态分散体；
(b)0.1重量％至30重量％的碳酸氢钠；和
(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约25重量％至约60重量％的固态分散体；和
(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的25重量％至60重量％的固态分散体；和
(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约25重量％至约60重量％的固态分散体；
(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠；和
(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的25重量％至60重量％的固态分散体；
(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠；和
(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约40重量％至约60重量％的固态分散体；和
(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的40重量％至60重量％的固态分散体；和
(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠。
某些实施方案提供用于治疗脑癌的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的约40重量％至约60重量％的固态分散体；
(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠；
(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。
在另一实施方案中，用于治疗脑癌的药物组合物包含：
(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物的40重量％至60重量％的固态分散体；
(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠；
(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。
药物组合物优选包含治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物。然而，在一些实施方案中，每个单剂量含有一部分治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺或(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇或其混合物，从而可能需要多剂量的组合物(例如，治疗有效量需要两个或多个片剂)。因此，在本申请中当描述了药物组合物含有治疗有效量时，意味着所述组合物可以为一个剂量(例如，一个片剂)或多剂量(例如，两个片剂)。
实施例
在下面所描述的实施例中，除非另外指出，否则所有温度以摄氏度阐明。
实施例1
颅内植入的裸鼠中NCI-N87胃癌细胞的生长
通过直接颅内注射入脑中，将肿瘤细胞(NCI-N87胃癌细胞,NCI,Bethesda,MD)植入BALB/c雌性裸鼠(Charles River Laboratories International,Inc.)。将小鼠分为四组(N＝5)并用媒介物(盐水)、1×105个肿瘤细胞、2.5×105个肿瘤细胞或5×105个肿瘤细胞注射。结果示于图1。在NCI-N87模型中脑肿瘤细胞负荷与存活降低相关。
在预试研究中使用14C白蛋白作为示踪物并使用甘露醇作为阳性对照用于血脑屏障(BBB)破坏，据证实颅内接种过程不机械破坏血脑屏障。
实施例2
颅内植入的小鼠中NCI-N87胃癌细胞异种移植生长的抑制
在λ缝合线处用人肿瘤细胞(NCI-N87胃癌细胞,NCI,Bethesda,MD)颅内接种麻醉的BALB/c雌性裸鼠(Taconic Laboritories Inc.,Germantown,NY)。通过颅内注射植入盐水中的5×105个细胞。将小鼠分为三组(N＝12)；媒介物(酸化的30％,pH约4.5)、50mg/kg拉帕替尼(Lapatanib)PO BID(30％)和75mg/kg N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺PO BID(酸化的30％,pH约4.5)。植入后两天开始给药。如果发现与药物相关的体重减轻(大约5％)，则必要时可以减少剂量。每天两次监测小鼠的一般健康状况和行为学/神经学影响，并且每周两次测定体重(BW)。一出现神经学问题或体重减轻大于20％，则通过CO2吸入对小鼠施以安乐死。收集脑和血浆用于分析。图2示出存活的小鼠比例。图3示出N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺显著降低脑中的磷酸-ErbB2/总ErbB2。
实施例3
小鼠的脑部药代动力学(PK)研究
给BALB/c雌性裸鼠施用单PO剂量(剂量体积10mL/kg)的拉帕替尼(50mg/kg,30％)和N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(75mg/kg,30％Captisol，称出化合物并加入30％以生成7.5mg/mL溶液，然后加入5N在200μL递增物中的HCl直到形成澄清的黄色溶液)。将小鼠分组并在4个时间点(0.5小时、1小时、2小时和4小时，4只小鼠/组/时间点)研究其PK。在时间点通过CO2吸入对动物施以安乐死。通过心脏穿刺取得全血(300μL)并置于含有乙二胺四乙酸(“EDTA”)(37.5μL,1.5％)的eppendorf管中。将样品离心，并且轻轻倒出血浆并在-20℃冷冻直到进行化学分析。收集脑。将动物用5-10mL盐水灌注，并除去脑，称重并置于fast prep管中用于DMPK分析。
(2-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的脑渗透显著高于拉帕替尼或N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。化合物的血浆浓度(μg/mL)示于图4和表1。化合物的脑浓度(ng/g)示于图5和表2。脑：血浆的比率结果示于表3。
表1
表2
表3
时间点(小时) 拉帕替尼 ARRY-380 AR00440993
0.5 0.026 0.048 -
1 0.022 0.048 2.083
2 0.039 0.021 0.480
4 0.038 0.019 1.311
实施例4
颅内植入的小鼠中BT474乳腺癌细胞异种移植生长的抑制
将NCr雌性裸鼠(Taconic Laboritories Inc.,Germantown,NY)分为四组(N＝13)。在接种BT-474肿瘤细胞之前1天植入17β-雌二醇(0.5mg)/黄体酮(10mg)丸剂(35天释放)。通过直接颅内注射入脑中，将肿瘤细胞(1×106个BT474乳腺癌细胞,ATCC,Manassas,VA)植入小鼠。在肿瘤细胞植入后2天开始媒介物或药物治疗。给小鼠施用媒介物(酸化的30％,pH约4.5,10mL/kg,PO,BID)、拉帕替尼(50mg/kg,PO,BID,30％)、来那替尼(neratinib)(40mg/kg,QD,PO,酸化的30％)和N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(75mg/kg,PO,BID,30％Captisol,称出化合物并加入30％以生成7.5mg/mL溶液，然后加入5N在200μL递增物中的HCl直到形成澄清的黄色溶液)。每天监测小鼠的一般健康状况和行为学/神经学影响，并且每周两次测定体重。一出现神经学问题或体重减轻大于20％，则通过CO2吸入对小鼠施以安乐死。收集脑和血浆用于分析。图6示出存活的小鼠比例。
实施例5
鼠科动物异种移植模型中N87人胃癌细胞的抗肿瘤功效
将nu/nu雌性裸鼠(NCI,Bethesda,MD)分为五组(N＝8)。通过直接皮下注射(100μL)将肿瘤细胞(NCI-N87胃癌细胞,NCI,Bethesda,MD1×107个)植入小鼠右侧。为保证获得良好的肿瘤，细胞应为大于90％活性(因此，将1×107个细胞/mL的初始细胞悬浮液注射为1×106个注射的细胞/100μL)。使肿瘤生长至150±50mm3。测量肿瘤尺寸，并将小鼠称重。给小鼠施用媒介物(30％,150g在500mL DI水中,PO,BID)、拉帕替尼(50mg/kg,PO,BID,30％)、拉帕替尼(100mg/kg,PO,BID,30％)、N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(50mg/kg,PO,QD,30％Captisol)和N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(100mg/kg,PO,QD,30％Captisol)。测量肿瘤体积。小鼠中部分反应的数量如下：拉帕替尼(50mg/kg)0个、拉帕替尼(100mg/kg)1个、ARRY-380(50mg/kg)1个、ARRY-380(100mg/kg)4个。结果示于图7。
实施例6
使用PVP-VA的30％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和PVP-VA的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到19.6g(87.7％产率)固态分散体。物化分析结果示于表4。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为63.46μg/mL和245.05μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为52.50μg/mL和204.12μg/mL*hr。
实施例7
使用Eudragit的30％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和Eudragit L100的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到18.6g(82.7％产率)固态分散体。物化分析结果示于表4。残余溶剂分析示出所述分散体具有约4.5％的THF并且无可检测的MeOH。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为22.70μg/mL和71.06μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为9.26μg/mL和35.49μg/mL*hr。
实施例8
使用HPMCP的30％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCP H-55的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到20.3g(90.3％产率)固态分散体。物化分析结果示于表4。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为25.00μg/mL和96.66μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为16.15μg/mL和56.81μg/mL*hr。
实施例9
使用CAP的30％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和CAP的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到20.0g(90.4％产率)固态分散体。物化分析结果示于表4。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为11.62μg/mL和36.69μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为5.64μg/mL和20.58μg/mL*hr。
实施例10
使用HPMCAS的30％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCAS Grade M的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到163.19mg(48.3％产率)固态分散体。物化分析结果示于表4。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为19.04μg/mL和68.09μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为13.50μg/mL和51.74μg/mL*hr。
表4
实施例11
使用PVP-VA的60％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和PVP-VA的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到135.0mg(88.2％产率)固态分散体。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为34.80μg/mL和133.76μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为21.88μg/mL和84.43μg/mL*hr。
实施例12
使用Eudragit的60％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和Eudragit L100的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到88.1mg(52.4％产率)固态分散体。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为26.82μg/mL和84.49μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为9.85μg/mL和34.89μg/mL*hr。
实施例13
使用HPMCP的60％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCP H-55的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到98.0mg(58.0％产率)固态分散体。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为32.21μg/mL和38.28μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为9.96μg/mL和38.28μg/mL*hr。
实施例14
使用CAP的60％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和CAP的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到74.9mg(44.6％产率)固态分散体。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为51.98μg/mL和144.91μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为15.07μg/mL和59.69μg/mL*hr。
实施例15
使用HPMCAS的60％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCAS Grade M的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到113.3mg(67.2％产率)固态分散体。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为26.45μg/mL和96.21μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为10.96μg/mL和42.83μg/mL*hr。
实施例16
使用PVP-PA的50％的固态分散体
使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有50重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和PVP-VA的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、3.9％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、30mL/分钟的流速、40m3/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m3/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在50℃下于真空中进行约72小时。喷雾干燥得到28.7g(72.7％收率)固态分散体。
实施例17
药物组合物1
含有实施例6至16中任一项所述的固态分散体的片剂可以以常规方式制备，其包括：
在一个制剂中，使用3重量％的OPADRY II85F92727作为片剂包衣制备片剂。所述片剂含有150mg API。
实施例18
药物组合物2
含有实施例2至12中任一项所述的固态分散体的片剂可以以常规方式制备，其包括：
在一个制剂中，使用3重量％的OPADRY II85F92727作为片剂包衣制备片剂。所述片剂含有150mg API。
实施例19
药物组合物3
含有实施例2至12中任一项所述的固态分散体的片剂可以以常规方式制备，其包括：
在一个制剂中，使用3重量％的OPADRY II85F92727作为片剂包衣制备片剂。所述片剂含有150mg API。
实施例20
稳定性筛选
喷雾干燥分散体的稳定性筛选在开放条件下在40℃，75％的相对湿度于玻璃瓶中经8天的时间段完成。结果示于表5。
表5
观察到的主要降解产物为氨基甲酸酯杂质，可能是由于这些聚合物中的一些的酸性性质。在研究过程中的XRPD分析示出实施例6-9的任何固态分散体没有明显的结晶。
实施例21
N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基- 4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺游离碱半乙醇化物
步骤1：在45℃下将(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺在乙酸异丙酯:乙酸(65:35v/v)中偶联得到1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲(91％)。
步骤2：将1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲于碱性条件(2.5NNaOH)下在四氢呋喃中搅动，然后加入对甲苯磺酰氯。加入水得到呈多晶型物的混合物(通常含有型C、型G半-THF、型G单-THF、型M或型P中的一种或多种的混合物)的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(96％)。
步骤3：将来自步骤2的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在高于65℃下于乙醇中研磨以提供N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺型B乙醇(89％)。
溶出度测试在pH6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将晶体(颗粒)悬浮于H2O中并直接加入至缓冲溶液中。在240分钟的时间段内收集溶出曲线。游离药物物质的Cmax和AUC分别为0.44μg/mL和5.49μg/mL*hr。
实施例22
小猎犬体内药代动力学
在正常禁食条件下以及使用五肽胃泌素或法莫替丁(famotidine)预处理下将实施例6的固态分散体对实施例21的结晶的、微粉化混悬剂制剂(d(v,0.9)＝3.0μm)进行测试。将实施例6的固态分散体制成在水中的混悬剂并且口服施用。将实施例21的微粉化混悬剂制成用水复溶的具有SF Dry的混悬剂并且口服施用。为了减少可变性，在5天清除期后将小猎犬进行从五肽胃泌素至法莫替丁的交叉。五肽胃泌素为将胃的pH调节至约2至3的pH调节剂，以及法莫替丁为将胃的pH调节至约5至7.5的pH调节剂(Zhou,Rong,等.“pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly BasicDrugs:Development of a Canine Model.”Pharm.Res.第22卷，No.2(2005年2月)：第188-192页)。每组有四只小猎犬。组A接受五肽胃泌素预处理，接受实施例21的微粉化混悬剂，随后进行5天清除期，然后接受法莫替丁预处理，最后接受实施例21的微粉化混悬剂。组B接受五肽胃泌素预处理，接受实施例6的固态分散体，随后进行5天清除期，然后接受法莫替丁预处理，最后接受实施例6的固态分散体。组C接受实施例21的微粉化混悬剂，随后进行5天清除期，最后接受实施例6的固态分散体。结果示于表6。
表6
应理解所列举的实施方案并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等同物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。因此，前述描述被视为仅阐明本发明的原理。
词语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”当在本说明书和以下权利要求中使用时意图指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或它们的组的存在或加入。

Claims (11)

1.N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在制备用于治疗由ErbB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的药物中的用途，其中在脑癌或乳腺癌的先前治疗后使用所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺；
其中所述药物包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物的非晶形固态分散体，并且其中所述分散聚合物为乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺为口服剂型。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺为片剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺与另一治疗剂联合。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手术、分次立体定向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺、贝伐单抗、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱、依维莫司、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂、卡铂和氨甲蝶呤或其混合。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳房根治切除术、外部放射、内部放射、氨甲蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、腺苷-曲妥珠单抗emtansine、多柔比星、氟尿嘧啶、依维莫司、阿那曲唑、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依西美坦、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼、他莫昔芬、帕妥珠单抗和托瑞米芬或其混合。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺为至少80％非晶形的药物物质。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺为至少90％非晶形的药物物质。
CN201380015856.XA 2012-03-23 2013-03-25 脑癌的治疗 Active CN104203279B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811150918.9A CN109223791A (zh) 2012-03-23 2013-03-25 脑癌的治疗

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261615082P 2012-03-23 2012-03-23
US61/615,082 2012-03-23
PCT/US2013/033751 WO2013142875A1 (en) 2012-03-23 2013-03-25 Treatment of brain cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811150918.9A Division CN109223791A (zh) 2012-03-23 2013-03-25 脑癌的治疗

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104203279A CN104203279A (zh) 2014-12-10
CN104203279B true CN104203279B (zh) 2018-10-30

Family

ID=48048296

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380015856.XA Active CN104203279B (zh) 2012-03-23 2013-03-25 脑癌的治疗
CN201811150918.9A Pending CN109223791A (zh) 2012-03-23 2013-03-25 脑癌的治疗

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811150918.9A Pending CN109223791A (zh) 2012-03-23 2013-03-25 脑癌的治疗

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20150110780A1 (zh)
EP (4) EP4252855A3 (zh)
JP (6) JP2015514075A (zh)
KR (3) KR102317166B1 (zh)
CN (2) CN104203279B (zh)
AU (4) AU2013234921A1 (zh)
CA (1) CA2867723C (zh)
CL (1) CL2014002497A1 (zh)
CO (1) CO7071139A2 (zh)
CY (2) CY1120204T1 (zh)
DK (2) DK2827900T3 (zh)
ES (2) ES2673165T3 (zh)
HK (1) HK1206276A1 (zh)
HR (1) HRP20180659T1 (zh)
HU (2) HUE037966T2 (zh)
IL (3) IL234627B (zh)
LT (1) LT2827900T (zh)
MX (1) MX354024B (zh)
MY (2) MY202114A (zh)
NZ (4) NZ756264A (zh)
PH (1) PH12014502032A1 (zh)
PL (2) PL3400943T3 (zh)
PT (2) PT3400943T (zh)
RS (1) RS57140B1 (zh)
RU (2) RU2018138976A (zh)
SG (1) SG11201405954YA (zh)
SI (2) SI2827900T1 (zh)
TR (1) TR201808450T4 (zh)
UA (1) UA122044C2 (zh)
WO (1) WO2013142875A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2765990B1 (en) 2011-10-14 2017-09-06 Array Biopharma, Inc. Solid dispersion
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
WO2013142875A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Array Biopharma Inc. Treatment of brain cancer
WO2018165015A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pediatric brain tumors with targeting of cd47 pathway
WO2018201016A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Cascadian Therapeutics, Inc. Treatment of her2 positive cancers
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EP3773726A1 (en) * 2018-04-09 2021-02-17 Moshe Giladi Treating tumors with ttfields and an aurora kinase inhibitor
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
CN111825604A (zh) * 2019-04-16 2020-10-27 宁波药腾医药科技有限公司 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法
JP2022544234A (ja) 2019-08-12 2022-10-17 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
EP4084778B1 (en) * 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101356171A (zh) * 2005-11-15 2009-01-28 阿雷生物药品公司 作为erbbi型受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗增殖性疾病的n4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
RU2255765C2 (ru) * 2000-01-21 2005-07-10 Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес Способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов
US20020137731A1 (en) 2000-05-30 2002-09-26 Gewirtz David A. Combination of radiation and vitamin D3 analogs for the treatment of cancer
DK1660090T3 (da) 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
CN1989112A (zh) * 2004-06-03 2007-06-27 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
AU2005251722B2 (en) 2004-06-03 2009-11-12 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
AU2007235199B8 (en) 2006-01-31 2010-10-28 Novartis Ag IL-17 antagonistic antibodies for treating cancer
US20120052061A1 (en) * 2007-09-24 2012-03-01 Tragara Pharmaceuticals Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors
HUE025507T2 (en) * 2008-03-18 2016-02-29 Genentech Inc Combinations of anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents and methods for their use
EP2765990B1 (en) 2011-10-14 2017-09-06 Array Biopharma, Inc. Solid dispersion
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
WO2013142875A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Array Biopharma Inc. Treatment of brain cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101356171A (zh) * 2005-11-15 2009-01-28 阿雷生物药品公司 作为erbbi型受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗增殖性疾病的n4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014002497A1 (es) 2014-11-14
CA2867723A1 (en) 2013-09-26
MY202114A (en) 2024-04-04
HUE053156T2 (hu) 2021-06-28
US11504370B2 (en) 2022-11-22
MY174883A (en) 2020-05-20
CY1123837T1 (el) 2022-05-27
DK3400943T3 (da) 2021-02-08
NZ741615A (en) 2019-10-25
KR102317166B1 (ko) 2021-10-26
CA2867723C (en) 2022-11-08
JP7404485B2 (ja) 2023-12-25
KR20200115656A (ko) 2020-10-07
JP2017141302A (ja) 2017-08-17
MX354024B (es) 2018-02-08
JP2022190126A (ja) 2022-12-22
EP4252855A2 (en) 2023-10-04
US20190255051A1 (en) 2019-08-22
SG11201405954YA (en) 2014-10-30
JP2019081792A (ja) 2019-05-30
KR102490961B1 (ko) 2023-01-19
PL2827900T3 (pl) 2018-08-31
HRP20180659T1 (hr) 2018-06-01
SI2827900T1 (en) 2018-06-29
US20150110780A1 (en) 2015-04-23
JP2024019526A (ja) 2024-02-09
CY1120204T1 (el) 2018-12-12
IL269205B (en) 2020-06-30
US20230190749A1 (en) 2023-06-22
PH12014502032A1 (en) 2014-11-24
DK2827900T3 (en) 2018-05-07
KR20210131426A (ko) 2021-11-02
AU2019203618A1 (en) 2019-06-13
IL269205A (en) 2019-11-28
UA122044C2 (uk) 2020-09-10
JP6898960B2 (ja) 2021-07-07
NZ724544A (en) 2018-05-25
RU2672575C2 (ru) 2018-11-16
RU2014142700A (ru) 2016-05-20
AU2021261849A1 (en) 2021-12-02
AU2013234921A1 (en) 2014-10-02
AU2019203618B2 (en) 2021-08-05
RU2018138976A3 (zh) 2022-04-08
CN109223791A (zh) 2019-01-18
AU2017272232B2 (en) 2019-02-28
LT2827900T (lt) 2018-05-10
ES2673165T3 (es) 2018-06-20
EP3400943B1 (en) 2020-12-02
WO2013142875A1 (en) 2013-09-26
IL234627B (en) 2018-10-31
IL261659A (en) 2018-10-31
PT3400943T (pt) 2021-02-02
TR201808450T4 (tr) 2018-07-23
HUE037966T2 (hu) 2018-09-28
AU2017272232C1 (en) 2019-08-15
EP3842044A1 (en) 2021-06-30
RU2018138976A (ru) 2018-12-06
NZ630843A (en) 2017-01-27
SI3400943T1 (sl) 2021-03-31
MX2014011437A (es) 2014-11-10
EP2827900B1 (en) 2018-03-21
RS57140B1 (sr) 2018-07-31
JP2015514075A (ja) 2015-05-18
PT2827900T (pt) 2018-06-14
HK1206276A1 (zh) 2016-01-08
ES2855142T3 (es) 2021-09-23
AU2017272232A1 (en) 2018-01-04
EP4252855A3 (en) 2023-11-15
CN104203279A (zh) 2014-12-10
EP3400943A1 (en) 2018-11-14
KR102160462B1 (ko) 2020-09-28
EP2827900A1 (en) 2015-01-28
CO7071139A2 (es) 2014-09-30
JP2021178820A (ja) 2021-11-18
KR20140139009A (ko) 2014-12-04
NZ756264A (en) 2022-09-30
PL3400943T3 (pl) 2021-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104203279B (zh) 脑癌的治疗
CN107148420A (zh) 苄基取代的吲唑类化合物
CN107074825A (zh) 作为bub1激酶抑制剂的苄基取代的吲唑类化合物
CN105246887A (zh) 香豆素衍生物以及用于治疗过度增生性疾病的方法
CN106255500B (zh) 用于治疗癌症的新的头孢菌素衍生物
CN108030777B (zh) 氯胍在制备抗肿瘤药物中的应用
JP2022160654A (ja) 細胞生存性及び／又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant