CN107074825A - 作为bub1激酶抑制剂的苄基取代的吲唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物,以及它们作为药物的用途。
Description
本发明的申请领域
本发明涉及苄基取代的吲唑类化合物、它们的制备方法和其用途。
发明背景
癌细胞的一个最基本的特性是,它们能够持续地长期增殖,而在正常组织中,为了确保细胞数量和保持正常组织功能的动态平衡,进入细胞分裂周期和通过细胞分裂周期的进程受到严密控制。作为癌症的六个标志之一,增殖控制的丧失更加突出[Hanahan D 和Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D 和 Weinberg RA, Cell 144, 646,2011]。
真核细胞分裂周期(或细胞周期)可确保基因组的复制,和通过协调和调节的序列状况将其分配至子代细胞中。细胞周期被分成四个连续的阶段∶
1.G1期代表DNA复制之前的时间,在G1期中,细胞生长并对外界刺激敏感。
2. 在S期中,细胞复制它的DNA,和
3.在G2期中,准备进入有丝分裂。
4.在有丝分裂(M期)中,复制的染色体被分离,其受由微管构成的纺锤体装置的支持,细胞分裂为两个子细胞。
为了保证精确分配染色体到子细胞中所需要的极高灵敏度,通过细胞周期的路径受到严格调节和控制。通过该周期进程所必需的酶必须在正确的时间被活化,并且一旦通过相应的时期,再次中断活化。如果检测到DNA损伤,或尚未完成DNA复制或纺锤体装置的形成,则相应的控制点(“检测点”)中止或延迟通过细胞周期。有丝分裂检测点(亦称纺锤体检测点或纺锤体组装检测点)控制纺锤体装置的微管精确连接到复制染色体的着丝粒(微管的附着点)上。只要存在未连接的着丝粒,有丝分裂检测点就是活性的,产生给予分裂细胞时间的等待信号,从而保证每个着丝粒与纺锤极相连接,并且校正连接错误。由此,有丝分裂检测点防止有丝分裂细胞在完成细胞分裂的时候具有未连接的或错误连接的染色体[Suijkerbuijk SJ 和 Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; MusacchioA 和 Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有的着丝粒以正确的双极(两极(amphitelic))方式与有丝分裂纺锤极相连接,则符合检测点要求,细胞进入有丝分裂后期,并且通过有丝分裂继续进行活动。
通过许多主要蛋白的复合物网,建立有丝分裂检测点,包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷,MAD 1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制的芽殖,Bub 1-3)家族的成员,Mps1激酶、cdc20以及其它组分[评述见于Bolanos-Garcia VM 和 Blundell TL,Trends Biochem. Sci. 36,141,2010],这些蛋白中的许多蛋白在增殖细胞(例如,癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人,Clin. Cancer Res. 12,405,2006]。未满足的有丝分裂检测点的主要功能是保持有丝分裂后期-促进复合物/细胞周期体(cyclosome)(APC/C)处于非活性状态。一旦检测点满足APC/C,泛素-连接酶靶向细胞周期蛋白B和分离酶抑制蛋白(securin),进行解朊降解,引起成对染色体的分离,并退出有丝分裂。
当用使微管不稳定的药物处理酿酒酵母(S. cerevisiae)的细胞时,Ser/Thr激酶Bub1的非活性突变,防止在通过有丝分裂的进程中出现阻滞,这使作为有丝分裂检测点蛋白的Bub1得到鉴别[Roberts BT等人,Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。大量最新出版物提供了Elowe所评述的Bub1在有丝分裂期间起到许多作用的证据[Elowe S, Mol. Cell.Biol. 31, 3085, 2011]。尤其是,Bub1是第一有丝分裂检测点蛋白中的一种蛋白,它与复制的染色体的着丝粒结合,并且可能充当构成有丝分裂检测点复合体的支架蛋白。此外,通过组蛋白H2A的磷酸化,Bub1使蛋白shugoshin定位于染色体的着丝粒区域,防止成对染色体的过早分离[Kawashima等人,Science 327, 172, 2010]。另外,与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起,shugoshin蛋白起到染色体乘客(chromosomal passenger)复合体的结合位点的作用,这种复合体包括蛋白存活素、borealin、INCENP和极光B(Aurora B)。染色体乘客(chromosomal passenger)复合体被看作是有丝分裂检测点机构内的张力传感器,它溶解错误形成的微管-着丝粒连接体,例如,syntelic(两个姐妹着丝粒与一个纺锤极相连接)或merotelic(一个着丝粒与两个纺锤极相连接)连接[Watanabe Y, Cold Spring Harb.Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。最近的数据说明,Thr 121处的组蛋白H2A被Bub1激酶磷酸化,足以使极光B(Aurora B)激酶定位,完成纠错检测点的连接[Ricke等人,J. CellBiol. 199, 931-949, 2012]。
不完全的有丝分裂检测点功能与非整倍性和致肿瘤性相联系[Weaver BA 和Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta1786, 4, 2008]。与此相反,已经公认的是,有丝分裂检测点的完全抑制,能够导致严重的染色体错误分离,以及在肿瘤细胞中诱导细胞程序死亡[Kops GJ等人,Nature Rev.Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M 和 Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; SchmidtM 和 Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]。由此,通过药理学抑制有丝分裂检测点的组分(例如,Bub1激酶)来取消有丝分裂检测点,代表了治疗增殖病症的新方法,增殖病症包括实体肿瘤,例如,癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤或与无控的细胞增殖相关的其它病症。
本发明涉及抑制Bub1激酶的化合物。
现有的抗有丝分裂药物,例如,长春花生物碱、紫杉烷(taxane)或埃坡霉素,使有丝分裂检测点活化,通过使微管动力学稳定或失去稳定性,诱导有丝分裂阻滞。这种阻滞能够防止复制的染色体分离形成两个子细胞。在有丝分裂中,延长阻滞迫使细胞无需胞质分裂就退出有丝分裂(有丝分裂跳出或修改),或使有丝分裂失败,引起细胞死亡[Rieder CL和 Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004]。相比之下,Bub1的抑制剂防止有丝分裂检测点的建立和/或功能,和/或微管着丝粒连接纠错机构,最后导致严重的染色体的错误分离,诱导细胞程序死亡和细胞死亡。
这些发现说明,在温血动物中,例如,人,Bub1抑制剂应该对于增强的无控增殖细胞过程相关的增殖病症的治疗具有治疗价值,所述增殖病症例如,癌症、炎症、关节炎、病毒病、心血管疾病或真菌病。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698分别公开了取代的苄基吲唑、取代的苄基吡唑和取代的苄基环烷基吡唑,它们是Bub1激酶抑制剂。
此外,WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO 2014202590、WO 2014202588、WO2014202584、WO 2014202583和WO 2015/063003公开了取代的吲唑、取代的吡唑和取代的环烷基吡唑,它们是Bub1激酶抑制剂。
虽然已经存在足够的药物疗法,但由于人或动物体的各种器官的组织中通过无控增殖细胞过程表达的癌症疾病还不被认为是可控疾病,所以,还存在提供其它新的治疗用药物的强烈需要,优选,抑制新的靶向和提供新的治疗方案(例如,药理学性能提高的药物,例如,提高靶向Bub1抑制效能)。
发明说明书
因此,Bub1的抑制剂代表了有价值的化合物,它应该以单一药剂形式或与其它药物的联用药形式来补充治疗选项。
按照第一个方面,本发明涉及式(I)的化合物,
其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
或,
W代表N,和V、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
或,
V和Y代表N,和W和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表选自下列的基团∶
-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5和-(C2-C6-卤代烷基)-N(R4)R5,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羟烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-环烷基)和-N(H)C(=O)N(H)R14,
所述-N(H)C(=O)-苯基在苯基环上任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基和C3-C4-环烷基氧基,
所述-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)在C3-C4-环烷基环上任选被选自下列的取代基取代∶
氟、氯、三氟甲基和甲氧基,
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C2-C6-羟烷基)-O-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6-环烷基氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-和R9,
其中,所述C2-C6-羟烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自下列的杂原子或含有杂原子的基团:O、NH、S、S(=O)、S(=O)2和S(=O)(=NR12),
所述氮杂环丁烷基任选被选自下列的取代基取代∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
或任选被两个卤素原子取代,
所述5至7元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二、三、四或五次∶
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)和-C(=O)OR8,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
-N(H)(C2-C3-卤代烷基)、-N(C2-C3-卤代烷基)2和-N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基),
R6和R7彼此独立地代表氢或选自下列的基团∶
C1-C4-烷基和C2-C4-卤代烷基,
R8代表氢或C1-C4-烷基,
R9代表-O-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R10)-N(H)C(=O)-C(H)(R11)-NH2,
其中,C2-C6-烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R10和R11彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自下列的基团∶
CH3(丙氨酸)、C(H)(CH3)2(缬氨酸)、(CH2)2CH3(正缬氨酸)、CH2C(H)(CH3)2(亮氨酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、(CH2)3CH3(正亮氨酸)、C(CH3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、(CH2)3NH2(鸟氨酸)、(CH2)4NH2(赖氨酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羟基赖氨酸)、CH2OH(丝氨酸)、(CH2)2OH(高丝氨酸)、C(H)(OH)CH3(苏氨酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜氨酸)、CH2C(=O)NH2(天冬酰胺)、CH2C(=O)OH(门冬氨酸)、(CH2)2C(=O)OH(谷氨酸)、(CH2)2C(=O)NH2(谷氨酰胺)、CH2SH(半胱氨酸)、(CH2)2SH(高半胱氨酸)、(CH2)2SCH3(甲硫氨酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱氨酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、CH2NH2(2,3-二氨基丙酸)和(CH2)2NH2(2,4-二氨基丁酸),
R12代表氢或选自下列的基团∶
氰基和-C(=O)R13,
R13代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基,
R14代表氢或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的另一个方面是本文所定义的式(I)的化合物,
其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表选自下列的基团∶
-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5和-(C2-C6-卤代烷基)-N(R4)R5,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羟烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-环烷基)和-N(H)C(=O)N(H)R14,
所述-N(H)C(=O)-苯基在苯基环上任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基和C3-C4-环烷基氧基,
所述-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)在C3-C4-环烷基环上任选被选自下列的取代基取代∶
氟、氯、三氟甲基和甲氧基,
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-羟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C2-C6-羟烷基)-O-、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-和R9,
其中,所述C2-C6-羟烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自下列的杂原子或含有杂原子的基团:O、NH、S、S(=O)、S(=O)2和S(=O)(=NR12),
所述氮杂环丁烷基任选被选自下列的取代基取代∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
或任选被两个卤素原子取代,
所述5至7元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二、三、四或五次∶
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)和-C(=O)OR8,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基),
R6和R7彼此独立地代表氢或选自下列的基团∶
C1-C4-烷基和C2-C4-卤代烷基,
R8代表氢或C1-C4-烷基,
R9代表-O-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R10)-N(H)C(=O)-C(H)(R11)-NH2,
其中,C2-C6-烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R10和R11彼此独立地代表选自下列的基团∶
CH3(丙氨酸)、C(H)(CH3)2(缬氨酸)、(CH2)2CH3(正缬氨酸)、(CH2)3NH2(鸟氨酸)、(CH2)4NH2(赖氨酸)和(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸),
R12代表氢或选自下列的基团∶
氰基和-C(=O)R13,
R13代表选自下列的基团∶
C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基,
R14代表氢或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的另一个方面是本文所定义的式(I)的化合物,
其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5基团,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述5至7元杂环烷基任选被选自下列的取代基取代∶
C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的另一个方面是本文所定义的式(I)的化合物,
其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表-(CH2)3-N(R4)R5基团,
R2彼此独立地代表氯或选自下列的基团∶
甲基和-N(H)C(=O)-(CH3),
R3代表选自下列的基团∶
乙氧基、2,2-二氟乙氧基和环丙基甲氧基-,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
6元杂环烷基,所述6元杂环烷基含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述6元杂环烷基任选被选自下列的取代基取代∶
甲基和2,2,2-三氟乙基,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的另一个方面是本文所定义的式(I)的化合物,
其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表-(C2-C4-烷基)-N(R4)R5基团,
R2彼此独立地代表氯或选自下列的基团∶
甲基和-N(H)C(=O)-(CH3),
R3代表选自下列的基团∶
乙氧基、2,2-二氟乙氧基和环丙基甲氧基-,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或6元杂环烷基,所述6元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述氮杂环丁烷基任选被一或两个氟原子取代,
所述6元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一或两次∶
氟原子、甲基和2,2,2-三氟乙基,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基),
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
按照本发明的进一步的方面,上述式(I)的化合物选自∶
N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺,
N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺,
N-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
N-(3-氯代吡啶-4-基)-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺,
N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]嘧啶-4-胺,
5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁氧基]-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺,和
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-({(2S)-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氧基)嘧啶-4-胺,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
或,
W代表N,和V、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
或,
V和Y代表N,和W和Z彼此独立地代表CH或CR2。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
W代表N,和V、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V和Y代表N,和W和Z彼此独立地代表CH或CR2。
本发明的又一个方面是上述式(I)的化合物,其中∶
V、W和Y各自代表CH,和Z代表CR2。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V、W、Z代表CH,和Y代表CR2。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
Z、W、Y代表CH,和V代表CR2。
本发明的又一个方面是上述式(I)的化合物,其中∶
V和W各自代表CH,和Y和Z彼此独立地代表CR2。
本发明的又一个方面是上述式(I)的化合物,其中∶
V代表N,和W代表CH或CR2,Y和Z各自代表CH。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V代表N,W代表CR2,Y和Z各自代表CH。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V代表N,W和Z彼此独立地代表CR2,Y代表CH。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
V代表N,W和Y彼此独立地代表CR2,Z代表CH。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R1代表选自下列的基团∶
-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5和-(C2-C6-卤代烷基)-N(R4)R5。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R1代表选自下列的基团∶
-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R1代表-(C2-C4-烷基)-N(R4)R5基团。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R1代表-(CH2)3-N(R4)R5基团。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羟烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-环烷基)和-N(H)C(=O)N(H)R14,
所述-N(H)C(=O)-苯基在苯基环上任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基和C3-C4-环烷基氧基,
所述-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)在C3-C4-环烷基环上任选被选自下列的取代基取代∶
氟、氯、三氟甲基和甲氧基。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R2彼此独立地代表氯或选自下列的基团∶
甲基和-N(H)C(=O)-(CH3)。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C2-C6-羟烷基)-O-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6-环烷基氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-和R9,
其中,所述C2-C6-羟烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C2-C6-羟烷基)-O-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6-环烷基氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-,
其中,所述C2-C6-羟烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R3代表选自R9的基团。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R3代表选自下列的基团∶
乙氧基、2,2-二氟乙氧基和环丙基甲氧基-。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自下列的杂原子或含有杂原子的基团:O、NH、S、S(=O)、S(=O)2和S(=O)(=NR12),
所述氮杂环丁烷基任选被选自下列的取代基取代∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
或任选被两个卤素原子取代,
所述5至7元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二、三、四或五次∶
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)和-C(=O)OR8,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基)。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自下列的杂原子或含有杂原子的基团:O、NH、S、S(=O)、S(=O)2和S(=O)(=NR12),
所述氮杂环丁烷基任选被选自下列的取代基取代∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
或任选被两个卤素原子取代,
所述5至7元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二、三、四或五次∶
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)和-C(=O)OR8。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基)。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自O、NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述5至7元杂环烷基任选被选自下列的取代基取代∶
C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或6元杂环烷基,所述6元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述氮杂环丁烷基任选被一或两个氟原子取代,
所述6元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一或两次∶
氟原子、甲基和2,2,2-三氟乙基,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基)。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或6元杂环烷基,所述6元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述氮杂环丁烷基任选被一或两个氟原子取代,
所述6元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一或两次∶
氟原子、甲基和2,2,2-三氟乙基。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基,
所述氮杂环丁烷基任选被一或两个氟原子取代。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
6元杂环烷基,所述6元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述6元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一或两次∶
氟原子、甲基和2,2,2-三氟乙基。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
6元杂环烷基,所述6元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述6元杂环烷基任选被选自下列的取代基取代∶
甲基和2,2,2-三氟乙基。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R6和R7彼此独立地代表氢或选自下列的基团∶
C1-C4-烷基和C2-C4-卤代烷基。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R8代表氢或C1-C4-烷基。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R10和R11彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自下列的基团∶
CH3(丙氨酸)、C(H)(CH3)2(缬氨酸)、(CH2)2CH3(正缬氨酸)、CH2C(H)(CH3)2(亮氨酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、(CH2)3CH3(正亮氨酸)、C(CH3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、(CH2)3NH2(鸟氨酸)、(CH2)4NH2(赖氨酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羟基赖氨酸)、CH2OH(丝氨酸)、(CH2)2OH(高丝氨酸)、C(H)(OH)CH3(苏氨酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜氨酸)、CH2C(=O)NH2(天冬酰胺)、CH2C(=O)OH(门冬氨酸)、(CH2)2C(=O)OH(谷氨酸)、(CH2)2C(=O)NH2(谷氨酰胺)、CH2SH(半胱氨酸)、(CH2)2SH(高半胱氨酸)、(CH2)2SCH3(甲硫氨酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱氨酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、CH2NH2(2,3-二氨基丙酸)和(CH2)2NH2(2,4-二氨基丁酸)。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
R10和R11彼此独立地代表选自下列的基团∶
CH3(丙氨酸)、C(H)(CH3)2(缬氨酸)、(CH2)2CH3(正缬氨酸)、(CH2)3NH2(鸟氨酸)、(CH2)4NH2(赖氨酸)和(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R12代表氢或选自下列的基团∶
氰基和-C(=O)R13,
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R13代表选自下列的基团∶
C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基。
本发明的进一步的方面是式(I)的化合物,其中,
R14代表氢或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-。
本发明的一个方面是实施例中描述的式(I)的化合物,以它们在标题中的名称为特征,如权利要求5所要求,它们的结构以及具体地公开在实施例的化合物中的所有残基的子组合。
本发明的另一个方面是它们的合成中所使用的中间体。
尤其是,本发明涉及式(1-7)的中间体化合物∶
其中,R1、R3如本文对式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个方面涉及式(1-7)的化合物用于制备通式(I)化合物的用途,
其中,R1、R3、V、W、Y和Z如本文对式(I)的化合物所定义。
本发明的进一步的方面是以其盐形式存在的式(I)的化合物。
本发明的又一个方面是式(I)的化合物,其中∶
盐是可药用盐。
应该理解,本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面范围内的任何子组合。
更尤其是,本发明包括公开在下文的实施例部分中的通式(I)的化合物。
按照另一个方面,本发明包括制备本发明的化合物的方法,所述方法包括本文实验部分中描述的步骤。
尤其是,本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法,所述方法包括下列步骤∶使通式(1-7)的中间体化合物,
其中,R1、R3如本文对式(I)的化合物所定义,
与通式(1-8)的化合物反应,
其中,V、W、Y和Z如本文对式(I)的化合物所定义,X2代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯,例如,4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯),
由此得到通式(I)的化合物∶
其中,R1、R3、V、W、Y和Z如本文对式(I)的化合物所定义。
本发明的另一个实施方案是按照权利要求部分所公开的权利要求的化合物,其中,按照下面公开的优选或更优选的定义或示范化合物的具体公开的残基和其子组合来限制定义。
定义
按照本文的规定任选取代的组成部分,可以彼此独立地在任何可能的位置被取代一或多次,除非另外指明。当任何变量在任何组成部分中出现多于一次时,每个定义是独立的。例如,当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、V、W、Y和/或Z在任何式(I)的化合物中出现多于一次时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、V、W、Y和Z的每个定义是独立的定义。
如果组成部分由多于一个的部分组成,例如,C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-,则可能的取代基的位置可以在任何这些部分的任何合适位置上。在组成部分开始或结尾处的短线表示与分子的其余部分的连接点。如果环被取代,取代基环可以在环的任何合适的位置,如果合适的话,也可以在环中的氮原子上。
当在说明书中使用时,术语“包含”包括“由...组成”。
如果说明书提到了“如上所述”或“上述”,则指的是说明书中的任何前页所提到的任何公开内容
在本发明的含义内,“合适的”是指通过技术人员的认识范围之内的方法在化学上可能做到的。
在本文中提到的术语优选具有下列含义∶
术语“卤素原子”、“卤素-”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基团,例如,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其异构体。尤其是,所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”),例如,甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基,更尤其是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”),例如,甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团,其中,术语“C1-C6-烷基”如上所述,且其中,一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代,即,一个卤素原子与另一个卤素原子无关。尤其是,所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷基基团是,例如,-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。
术语“C1-C6-烷氧基”应被理解为是指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基团,其中,术语“烷基”如上所述,例如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基,或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应被理解为是指直链或支链饱和单价的上文所定义的C1-C6-烷氧基,其中,一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是,所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷氧基是,例如,-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
优选,术语“C1-C6-羟烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团,其中,术语“C1-C6-烷基”如上所述,其中,一个或多个氢原子被羟基替代,例如,羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“C3-C6-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价的单环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是,例如,单环烃环,例如,环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
术语“C3-C6-环烷基氧基”应被理解为是指式-O-环烷基的饱和的单价单环烃基团,其中,术语“环烷基”如上所述,例如,环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
术语“5至7元杂环烷基”应被理解为是指含有一个N原子或一个NH-基团和4至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单价单环,其中,一个碳原子任选被C(=O)替代,其中一个碳原子任选进一步被选自N、O和S的杂原子替代,或被含有杂原子的基团NH、S(=O)或S(=O)2替代。所述杂环烷基是,例如,吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基;氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基或氧杂氮杂环庚烷基。
贯穿本文使用的术语“C1-C6”,例如,在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的背景下,应被理解为是指具有1至6个有限数量的碳原子的烷基,即1、2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解,所述术语“C1-C6”解释为包括其任何子区间,例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5;尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更尤其是C1-C4;在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下,甚至更加尤其是C1-C2。
进一步的,贯穿本文使用的术语“C3-C6”,例如,在“C3-C6-环烷基”的定义的背景下,理解为是指具有3至6个有限数量的碳原子的环烷基,即3、4、5或6个碳原子。进一步理解,所述术语“C3-C6”解释为包括其任何子区间,例如,C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6;尤其是C3-C6。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团取代,条件是:不超过所指定原子的现有情况下的正常价,并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合,只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。
“环系取代基”是指连接芳香或非芳香环系统的取代基,例如,其替代环系上的合适的氢。
本文使用的术语“一个或多个”,例如,在本发明的通式的化合物的取代基的定义中,理解为是指“一个、两个、三个、四个或五个,尤其是一个、两个、三个或四个,更尤其是一个、两个或三个,甚至更加尤其是一或两个”。
术语“V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2”,应被理解为是指V、W、Y和Z中的至少一个代表CR2,其余的彼此独立地代表CH或CR2,正如技术人员众所周知的那样。例如,按照本发明的某些实施方案,V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,其余的代表CH;按照本发明的其它实施方案,V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的两个彼此独立地代表CR2,其余的代表CH;按照本发明的其它实施方案,V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的三个彼此独立地代表CR2,其余的代表CH。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为:其中至少一个原子被原子序数相同但原子量不同于自然界中通常或主要发现的原子量的原子替代的本发明的化合物。可以结合进本发明的化合物中的同位素的例子分别包括下列的同位素:氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘,例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体,例如,其中引入一个或多个放射性同位素(例如,3H或14C)的那些变体,用于药物和/或底物组织分配研究。尤其优选氚和碳14(即,14C)同位素,这是由于它们容易制备和检测。进一步的,用同位素(例如,氘)取代,由于代谢稳定性更佳,例如,体内半衰期增加,或剂量要求降低,所以,可以提供某些治疗优势,并由此在一些情况下可以优选。通常可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体,例如,利用下文说明性方法或实施例所描述的制备方法,使用合适试剂的合适的同位素变体。
在本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下,也是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。
“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳固的化合物,经得住从反应混合物中分离至有效纯度,并且可以配制成为有效的治疗剂。
根据各个目标取代基的位置和性质,本发明的化合物可以任选包含一个或多个非对称中心。不对称碳原子可以存在(R)或(S)构型,在单一非对称中心的情况下,形成外消旋混合物,和在多个非对称中心的情况下,形成非对映体的混合物。在某些情况下,由于围绕所给定的键的阻旋作用,例如,连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键,也可以存在不对称性。
本发明的化合物任选包含非对称的硫原子,例如,下列结构的非对称的亚砜∶
其中,*表示可以与分子的其余部分键合的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式存在。所有这种构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括在本发明范围内。
优选的化合物是产生更合乎需要的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋的或非对映体的混合物,也包括在本发明范围内。这种材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
按照常规方法,例如,使用旋光性的酸或碱,形成非对映异构体的盐,或形成共价非对映体,将外消旋混合物拆分,可以获得旋光异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法,例如,色谱或分级结晶,基于其物理和/或化学差异,可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映异构体。然后,从分离的非对映体的盐中释放出旋光性的碱或酸。分离旋光异构体的不同方法包括:在进行或不进行常规衍生化的条件下,使用手性色谱(例如,手性HPLC柱),进行最佳选择以充分分离对映异构体。Daicel生产合适的手性HPLC柱,例如,Chiracel OD和Chiracel OJ,还有许多其它的手性HPLC柱,都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下,也使用酶分离。使用旋光性的起始原料,通过手性合成,也可以获得本发明的旋光性的化合物。
为了限制彼此类型不同的异构体,参考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体,可以是单一立体异构体,或任何比例的所述立体异构体的任何混合物,例如R-或S-异构体,或E-或Z-异构体。利用任何合适的本领域说明的方法,例如,色谱,尤其是手性色谱,可以实现本发明化合物的单一立体异构体的分离,例如,单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
进一步的,本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。
本发明包括所有可能的本发明化合物的互变异构体,可以是单一互变异构体,或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
进一步的,本发明的化合物可以以N-氧化物形态存在,其定义为:本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文公开的化合物的使用形式,例如,代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物、盐,尤其是可药用盐,以及共沉淀。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形态存在,其中,本发明的化合物含有极性溶剂,尤其是水、甲醇或乙醇,例如,作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂的量,尤其是水,可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下,例如,水合物,可以分别是半、(部分)、一、一又二分之一、二、三、四、五等等溶剂化物或水合物。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
进一步的,本发明的化合物可以以游离形式存在,例如,游离碱或游离酸或两性离子,或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐,有机或无机加成盐,尤其是任何可药用有机或无机加成盐。
术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如,参见 S.M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的合适的药用盐可以是,例如,链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐,例如,充分碱性的本发明化合物,例如,与无机酸形成的酸加成盐,例如,盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、一碱价硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸,或与有机酸形成的酸加成盐,例如,甲酸、乙酸、乙酰乙酸、焦葡萄酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻朊酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
进一步的,充分酸性的本发明化合物的其它合适的药用盐是碱金属盐,例如,钠或钾盐,碱土金属盐,例如,钙或镁盐,铵盐,或与能够提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐,例如,与下列有机碱形成的盐:N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外,可以用低级卤化烃试剂(例如,甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如,硫酸二甲基、二乙基、二丁基酯和二戊基酯)、长链卤化物(例如,癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如,苄基和苯乙基溴化物)等等,将含有碱性氮的基团季铵化。
本领域技术人员将会进一步认识到,请求保护的化合物的酸加成盐,可以通过许多已知的方法中的任何方法,通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者,通过各种已知的方法,通过本发明的化合物与合适的碱的反应,制备酸性的本发明化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括所有可能的本发明化合物的盐,可以是单一盐,或所述盐的任何比例的任何混合物。
在本文中,尤其是在实验部分中,对于本发明的中间体和实施例的合成,当提及化合物是与相应的碱或酸形成的盐时,通过相应的制备和/或提纯方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另外说明,否则,化学名称或结构式的后缀,例如,“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”,应理解为不是化学计量规格,仅仅是盐形式。
这可以类似地适用于其中已经通过所描述的制备和/或提纯方法获得的溶剂化物形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况,例如,化学计量组成未知的水合物(如果定义的话)。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应被理解为是指含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯,例如,在人类或动物体中水解产生母体酸或醇的可药用酯。羧基的合适的药用酯包括,例如,烷基、环烷基和任选取代的苯基烷基酯,尤其是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯,例如,甲氧基甲基、C1-C6烷酰氧基甲基酯,例如,新戊酰氧基甲基、酞基酯、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯,例如,1-环己基羰基氧基乙基酯;1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯,例如,5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基;以及C1-C6-烷氧羰基氧基乙酯,例如,1-甲氧羰基氧基乙基酯,并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯,例如,磷酸酯和[alpha]-酰氧烷基醚,以及由于酯的体内水解而裂解得到母体羟基的相关化合物。[alpha]-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基的体内可水解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰和取代的苯甲酰基和苯乙酰、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这种酯。
此外,本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式,或多晶型物,可以是单一多晶型物,或任何比例的一个以上的多晶型物的混合物。
在本发明化合物的性质的背景下,术语“药物动力学特性”是指一个单一参数或其组合,包括渗透性、生物利用率、暴露和药效参数,例如,利用合适的实验测定的持续时间,或药理学效果的大小。可以使用低剂量的药物动力学特性提高的化合物,以达到相同效果,获得更长的作用时间,或达到两个效果的组合效果。
在本发明中,术语“联用药”是如本领域技术人员已知的那样使用的,并且可以以固定联用药、非固定联用药或组件的试剂盒的形式提供。
“固定联用药”如本领域技术人员已知的那样在本发明中使用,并且定义为:其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的联用药。“固定联用药”的一个例子是药物组合物,其中,所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于同时给药的混合物中,例如,存在于一个制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联用,其中,所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元中,但不是混合物。
在本发明中,非固定联用药或“组件的试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用,并且定义为:其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于多于一个的单元中的联用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是所述第一个活性组分和所述第二个活性组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定联用药或组件的试剂盒的组分。本发明的式(I)化合物与下面所定义的抗癌症药剂的任何这种联用药是本发明的一个实施方案。
术语“(化学治疗剂的)抗癌症药剂”包括但不局限于:
131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumabemtansine、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己基酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、 贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(Cabozantinib)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、copanlisib、 克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、1-2-5-6-双脱水卫矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、 依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、阿法依伯汀(epoetin)zeta、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀、氟维司群、钆布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、钆特酸(gadoteric acid)葡甲胺、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、 吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶(Glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125seeds、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干扰素alfa、干扰素beta、干扰素gamma、碘比醇(iobitridol)、硫酸碘苄胍(123I)、碘美普尔(iomeprol)、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊曲康唑、 伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、lasocholine、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、米拉索普、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲酯氨基酮戊酸(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、 二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+镇痛新、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitracrine)、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、铜锌协同质(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂、氧可酮、康复龙、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、钯-103 seed、帕洛诺司琼(Palonosetron)、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌制剂(picibanil)、毛果碱、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺(Pomalidomide)、 普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、脱氢可的松、普鲁苄肼、苯咪唑丙酸(procodazole)、普奈洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(Ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、来昔屈南(lexidronam)钐(153Sm)、沙格司亭、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、 他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺激素alfa、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、反胺苯环醇、曲妥珠单抗(trastuzumab)、trastuzumab emtansine、 曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、三氟胸苷(trifluridine)+ tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼(Trametinib)、氯乙环磷酰胺、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
现在已经发现,并且这构成了本发明的基础:所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。
尤其是,已经意外地发现,所述本发明的化合物有效地抑制Bub1激酶,并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活的疾病、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病,或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活的疾病、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病,尤其是其中Bub1激酶介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病,例如,血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变,例如,白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤,包括脑瘤和大脑转移病变,胸部肿瘤,包括非小细胞和小细胞肺肿瘤,胃肠肿瘤、内分泌腺肿瘤、乳房肿瘤及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤,包括肾、膀胱和前列腺肿瘤,皮肤肿瘤和肉瘤,和/或其转移病变。
合成下述权利要求1-5的化合物所使用的中间体,以及它们用于合成权利要求1-5的化合物的用途,是本发明的一个进一步的方面。优选的中间体是下面公开的中间体实施例。
一般方法
按照本发明的化合物可以按照下列反应路线1至17来制备。
如下所述的反应路线和方法举例说明了本发明的通式(I)化合物的合成路线,但并不受其限制。本领域技术人员很清楚,可以用多种方式来改变反应路线中举例说明的转化顺序。因此,反应路线所说明的转化顺序不具有限制性。另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R1、R3、R4、R5、V、W、Y和Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。
反应路线1描述了制备通式(1a)化合物的一个途径。
反应路线1
反应路线1∶
制备通式(Ia)的化合物的途径,其中,R1、R3、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义。X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯,例如,X2代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯,例如,4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。
另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R1、R3、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
在催化数量的布朗斯台德酸(Broensted acid)的存在下,例如,盐酸或硫酸,在0℃至相应的醇的沸点的温度下,通式(1-1)的合适取代的1H-吲唑-3-甲酸可以与甲醇或乙醇反应,优选,该反应在85℃下进行,提供通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。
在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在-20℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体与合适的烷基化剂(例如,取代的苄基卤(1-3))反应,可以转变为通式(1-4)的中间体,优选,该反应在0℃下进行。
在合适的溶剂系统(例如,甲苯)中,在0℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,用试剂氯甲基氨基铝(将氯化铵加入到购买的三甲基铝中,原位制备)处理通式(1-4)的中间体,优选,该反应在80℃下进行,并用合适的溶剂系统(例如,甲醇)淬灭,形成通式(1-5)的目标中间体。
在合适的碱(例如,哌啶)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,3-甲基丁-1-醇)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-5)的中间体,通过与通式(1-6)的合适取代的3,3-双(二甲基氨基)丙腈反应,可以转变为通式(1-7)的中间体,优选,该反应在100℃下进行。
在合适的碱(例如,2-甲基丙-2-醇化钠)以及合适的钯催化剂(例如,(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯)的存在下,在合适的配体(例如,1'-联二萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-溴-2-甲基-吡啶)反应,优选,在100℃下进行该反应,提供通式(Ia)的化合物。另外,可以使用下列钯催化剂∶
氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(II)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二聚物、 (2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(II)二聚物、反式-二(μ-醋酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯代[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯代[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯代[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappaN)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)二氯化钯(II)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)钯(II)、二氯(二-µ-氯代)双[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(II)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯基钯(II)醋酸盐、氯代[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappaC2)乙胺基-kappaN]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷} { 2-[2-(甲基azanidyl-kappaN)乙基]苯基-kappaC1 }钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2'-(azanidyl-kappaN)联苯-2-基-kappaC2](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰基}钯、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(II)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappaO)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体∶
外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二环己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基、1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基。
或者,在合适的碱(例如,三乙胺)、合适的活化剂(例如,N,N-二甲基吡啶-4-胺)和合适的铜盐(例如,乙酸铜(II))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,三氯甲烷)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯(例如,(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(Ia)的化合物。
或者,在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-氟-2-甲基-吡啶)反应,优选,在90℃下进行该反应,提供通式(Ia)的化合物。
反应路线2描述了制备通式(1a)的中间体的一个途径。
反应路线2(R1=CH3)
反应路线2∶
制备通式(1a)的中间体的途径,其中,R3、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义。X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯,例如,X2代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯,例如,4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。
另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R3、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
在催化数量的布朗斯台德酸的存在下,例如,盐酸或硫酸,在0℃至相应的醇的沸点的温度下,通式(1-1)的合适取代的1H-吲唑-3-甲酸可以与甲醇或乙醇反应,优选,该反应在85℃下进行,提供通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。
在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在-20℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体与合适的烷基化剂(例如,取代的苄基卤(1-3))反应,可以转变为通式(1-4)的中间体,优选,该反应在0℃下进行。
在合适的溶剂系统(例如,甲苯)中,在0℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,用试剂氯甲基氨基铝(将氯化铵加入到购买的三甲基铝中,原位制备)处理通式(1-4)的中间体,优选,该反应在80℃下进行,并用合适的溶剂系统(例如,甲醇)淬灭,形成通式(1-5)的目标中间体。
在合适的碱(例如,哌啶)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,3-甲基丁-1-醇)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-5)的中间体,通过与3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈(1-30)反应,可以转变为通式(1-7-1)的中间体,优选,该反应在100℃下进行。
在合适的碱(例如,2-甲基丙-2-醇化钠)和合适的钯催化剂(例如,(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯)的存在下,在合适的配体(例如,1'-联二萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7-1)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-溴-2-甲基-吡啶)反应,优选,在100℃下进行该反应,提供通式(1a)的化合物。另外,可以使用下列钯催化剂∶
氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(II)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(II)二聚物、反式-二(μ-醋酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯代[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯代[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯代[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappaN)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)二氯化钯(II)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)钯(II)、二氯(二-µ-氯代)双[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(II)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯基钯(II)醋酸盐、氯代[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappaC2)乙胺基-kappaN]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷} { 2-[2-(甲基azanidyl-kappaN)乙基]苯基-kappaC1 }钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2'-(azanidyl-kappaN)联苯-2-基-kappaC2](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰基}钯、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(II)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappaO)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体∶
外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二环己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基、1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基。
或者,在合适的碱(例如,三乙胺)、合适的活化剂(例如,N,N-二甲基吡啶-4-胺)和合适的铜盐(例如,乙酸铜(II))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,三氯甲烷)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7-1)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯(例如,(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1a)的化合物。
或者,在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7-1)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-氟-2-甲基-吡啶)反应,优选,在90℃下进行该反应,提供通式(1a)的化合物。
反应路线3
反应路线3∶
制备通式(Ib)的化合物的途径:通过通式(1a)的中间体的去甲基化,提供通式(1-10)的化合物,随后醚化,提供通式(I-12)的化合物,其中,R3、R4、R5、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义。X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R3、R4、R5、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdedition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
通式(1-11)的化合物可以购买,或可以按照下面提到的本领域技术人员了解的公共领域获得的方法来制备。
在合适的溶剂(例如,1-甲基吡咯烷-2-酮)中,在合适的碱(例如,碳酸钾)的存在下,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,用合适的脱甲基试剂(例如,苯硫酚)处理通式(1a)的化合物,转变为通式(1-10)的化合物,优选,在150℃下进行该反应。可以将副产物(1-9)分离。
然后,在合适的溶剂(例如,DMF)中,在合适的碱(例如,碳酸钾)的存在下,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使上述通式(1-10)的化合物与通式(1-11)的化合物反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(I)的化合物。
反应路线4
反应路线4∶
制备通式(1-6)的化合物的途径,其中,R1具有上述通式(I)所给出的含义。
在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-13)的化合物与通式(1-14)的合适取代的乙腈衍生物反应,可以转变为通式(1-6)的化合物,优选,在80℃下进行该反应。
按照反应路线5描述的方法,通式(1-15)的化合物可以转变为通式(1-3)的化合物。
反应路线5
反应路线5:
制备通式(1-3)的化合物的途径,其中,R3具有上述通式(I)所给出的含义。X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
在合适的溶剂系统(例如,四氢呋喃)中,在-78℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-15)的化合物与合适的还原剂(例如,硼烷)反应,可以转变为通式(1-16)的化合物,优选,在室温下进行该反应。
在合适的溶剂(例如,乙酸)中,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-16)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂(例如,溴化氢)反应,可以转变为通式(1-3)的化合物,优选,在室温下进行该反应。
按照反应路线6描述的方法,通式(1-26)的化合物可以转变为通式(1-3)的化合物。
反应路线6
反应路线6∶
通式(1-26)的化合物转化为通式(1-3)的化合物的途径,其中,R15代表C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基或(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-。X'和X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
然后,如上所述,在合适的溶剂(例如,DMF)中,在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使通式(1-26)的化合物与通式(1-27)的化合物反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1-16)的化合物。
在合适的溶剂(例如,乙酸)中,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-16)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂(例如,溴化氢)反应,可以转变为通式(1-3)的化合物,优选,在室温下进行该反应。
按照反应路线7描述的方法,通式(1-5)的化合物可以转变为通式(1a)的中间体。
反应路线7(R1=CH3)
反应路线7∶
制备通式(1a)的中间体的另一个路径,其中,R3、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义。X2代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯,例如,4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。
另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R3、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
通式(1-8)的化合物可以购买,或可以按照下面提到的本领域技术人员了解的公共领域获得的方法来制备。
化合物1-31可以购买,或可以按照下面提到的本领域技术人员了解的公共领域获得的方法来制备。
在合适的碱(例如,甲醇化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,甲醇)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-5)的中间体,通过与通式(1-17)的合适取代的3-甲氧基丙烯腈(例如,(乙氧基亚甲基)丙二腈衍生物(1-31))反应,可以转变为通式(1-7)的中间体,优选,该反应在65℃下进行。
在合适的碱(例如,2-甲基丙-2-醇化钠)以及合适的钯催化剂(例如,(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯)的存在下,在合适的配体(例如,1'-联二萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-溴-2-甲基-吡啶)反应,优选,在100℃下进行该反应,提供通式(1a)的化合物。另外,可以使用下列钯催化剂∶
氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(II)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(II)二聚物、反式-二(μ-醋酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)[cataCXium C]、烯丙基氯代[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯代[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯代[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappaN)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)二氯化钯(II)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)钯(II)、二氯(二-µ-氯代)双[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(II)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯基钯(II)醋酸盐、氯代[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappaC2)乙胺基-kappaN]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷} { 2-[2-(甲基azanidyl-kappaN)乙基]苯基-kappaC1 }钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2'-(azanidyl-kappaN)联苯-2-基-kappaC2](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰基}钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(II)、 (2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体∶
外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二环己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二叔丁基)膦。
或者,在合适的碱(例如,三乙胺)、合适的活化剂(例如,N,N-二甲基吡啶-4-胺)和合适的铜盐(例如,乙酸铜(II))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,三氯甲烷)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯(例如,(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1a)的化合物。
或者,在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-氟-2-甲基-吡啶)反应,优选,在90℃下进行该反应,提供通式(1a)的化合物。
按照反应路线8描述的方法,通式(1-18)的化合物可以转变为通式(1-11)的化合物。
反应路线8
反应路线8∶
制备通式(1-11)的化合物的途径,其中,R4和R5具有上述通式(I)所给出的含义,X代表Cl和Br,X1代表Br和I。
如上所述,在合适的溶剂(例如,丙酮)中,在合适的碱(例如,氢氧化钠)的存在下,在-10℃至室温的温度范围内,使通式(1-18)的化合物与通式(1-19)的化合物反应,优选,在0℃下进行该反应,提供通式(1-11)的化合物。
按照反应路线9描述的方法,通式(1-18)的化合物可以转变为通式(1-11)的化合物。
反应路线9
反应路线9∶
制备通式(1-20)的化合物的另一个途径,其中,R4和R5具有上述通式(I)所给出的含义,X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯,X代表Cl、Br和I。
如上所述,在合适的溶剂(例如,丙酮)中,在合适的碱(例如,氢氧化钠)的存在下,在-10℃至室温的温度范围内,使通式(1-18)的化合物与通式(1-21)的化合物反应,优选,在0℃下进行该反应,提供通式(1-22)的化合物。
在合适的溶剂中,例如,乙酸,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-22)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂(例如,溴化氢)反应,可以转变为通式(1-11)的化合物,优选,在室温下进行该反应。
按照反应路线10描述的方法,通式(1-1)的化合物可以转变为通式(1-2)的化合物。
反应路线10
反应路线10∶
制备上述通式(1-2)的化合物的途径。X代表Cl和Br。
或者,在合适的溶剂系统(例如,甲苯)中,在0℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,通过用亚硫酰卤(例如,亚硫酰氯)处理,通式(1-1)的取代的1H-吲唑-3-甲酸可以转变为相应的通式(1-23)的取代的1H-吲唑-3-羰基卤,优选,在120℃下进行该反应。在碱的存在下,例如,三乙胺,在合适的溶剂系统(例如,二氯甲烷)中,在-20℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,可以使通式(1-23)的取代的1H-吲唑-3-羰基卤与甲醇或乙醇反应,优选,在0℃下进行该反应,得到所需要的通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。
反应路线11
反应路线11∶
制备上述通式(1-2)的化合物的途径。
或者,如上所述,然后在合适的溶剂(例如,二氯甲烷)中,在合适的碱(例如,二异丙基乙胺)的存在下,在-10℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使用肽偶合剂,例如,N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐,使通式(1-1)的化合物与甲醇或乙醇反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1-2)的化合物。
本领域技术人员熟知合适的肽合成方法以及它们的应用(参见,例如,N. LeoBenoitin in Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press 2005; John Jones inAmino Acids and Peptide Synthesis, Oxford University Press, 2002 和 NorbertSewald and Hans-Dieter Jakubke in Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH,2009)。
反应路线12
反应路线12∶
制备通式(1-5)的化合物的途径,其中,R3具有上述通式(I)所给出的含义。另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使任何取代基R3相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
在合适的溶剂系统(例如,甲醇)中,在0℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,在1和10 bar之间的压力下,通式(1-4)的中间体与氨反应,优选,在50℃下进行该反应,可以转变为通式(1-24)的中间体,优选,在密封容器中进行该反应。
在合适的溶剂系统(例如,四氢呋喃)中,在合适的碱(例如,吡啶)的存在下,在0℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,用三氟甲磺酸酐处理通式(1-24)的中间体,优选,在室温下进行该反应,形成所需要的通式(1-25)的中间体。
在合适的溶剂系统中,例如,相应的醇(例如,甲醇),在室温和相应的溶剂的沸点之间的温度下,通式(1-25)的中间体与合适的醇化物(例如,甲醇化钠)反应,优选,在室温下进行该反应,随后在合适的酸(例如,乙酸)的存在下,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,用合适的铵源(例如,氯化铵)处理,优选,在50℃下进行该反应,可以转变为通式(1-5)的中间体。
反应路线13描述了制备通式(Ia)的化合物的另一个途径。
反应路线13
反应路线13∶
制备通式(Ia)的化合物的途径,其中,R1、R3、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义,X1代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯,X2代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯,例如,4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。
另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R1、R3、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
化合物1-3、1-6和1-8可以购买,或可以按照从本领域技术人员了解的公共领域获得的方法来制备。后面的段落中描述了具体实例。
在催化数量的布朗斯台德酸的存在下,例如,盐酸或硫酸,在0℃至相应的醇的沸点的温度下,通式(1-1)的合适取代的1H-吲唑-3-甲酸可以与甲醇或乙醇反应,优选,该反应在85℃下进行,提供通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。
在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在-20℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,通式(1-2)的1H-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体与合适的烷基化剂(例如,取代的苄基卤(1-26))反应,可以转变为通式(1-27)的中间体,优选,该反应在0℃下进行。
在合适的溶剂系统(例如,甲苯)中,在0℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,用试剂氯甲基氨基铝(将氯化铵加入到购买的三甲基铝中,原位制备)处理通式(1-27)的中间体,优选,该反应在80℃下进行,并用合适的溶剂系统(例如,甲醇)淬灭,形成通式(1-28)的目标中间体。
在合适的碱(例如,哌啶)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,3-甲基丁-1-醇)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-28)的中间体,通过与通式(1-6)的合适取代的3,3-双(二甲基氨基)丙腈(例如,3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈)反应,可以转变为通式(1-29)的中间体,优选,该反应在100℃下进行。
在合适的溶剂系统(例如,二氯甲烷)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-29)的中间体与合适的布朗斯台德酸(例如,甲磺酸和三氟乙酸)反应,可以转变为通式(1-30)的中间体,优选,在室温下进行该反应。
在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在-20℃和相应的溶剂的沸点之间的温度下,通式(1-30)的中间体与合适的烷基化剂(例如,取代的苄基卤(1-3))反应,可以转变为通式(1-7)的中间体,优选,该反应在0℃下进行。
在合适的碱(例如,2-甲基丙-2-醇化钠)以及合适的钯催化剂(例如,(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯)的存在下,在合适的配体(例如,1'-联二萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷))的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-溴-2-甲基-吡啶)反应,优选,在100℃下进行该反应,提供通式(Ia)的化合物。另外,可以使用下列钯催化剂∶
氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(II)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(II)二聚物、反式-二(μ-醋酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯代[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯代[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯代[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappaN)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)二氯化钯(II)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}氯代钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯代吡啶基)钯(II)、二氯(二-µ-氯代)双[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(II)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯基钯(II)醋酸盐、氯代[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappaC2)乙胺基-kappaN]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷} { 2-[2-(甲基azanidyl-kappaN)乙基]苯基-kappaC1 }钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、[2'-(azanidyl-kappaN)联苯-2-基-kappaC2](氯代){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-lambda5-磷酰基}钯、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(II)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappaO)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯代)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-kappaO)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体∶
外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺、2'-(二环己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基、1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基。
或者,在合适的碱(例如,三乙胺)、合适的活化剂(例如,N,N-二甲基吡啶-4-胺)和合适的铜盐(例如,乙酸铜(II))的存在下,在合适的溶剂系统中,例如,三氯甲烷,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯(例如,(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(Ia)的化合物。
或者,在合适的碱(例如,氢化钠)的存在下,在合适的溶剂系统(例如,DMF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环(例如,4-氟-2-甲基-吡啶)反应,优选,在90℃下进行该反应,提供通式(Ia)的化合物。
反应路线14(R3=OC2H5)
反应路线14∶
制备通式(I-34)的化合物的方法:使通式(Ia)的化合物去甲基化,其中,R3代表甲基或乙基,提供通式(1-9)的化合物,随后醚化和脱保护,提供通式(I-12)的化合物,其中,R1、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义,X3代表F、Cl、Br、I或磺酸酯,例如,三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯,PG代表醇保护基,例如,叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R1、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。化合物1-10可以购买,或可以按照本领域技术人员了解的公共领域获得的方法来制备。后面的段落中描述了具体实例。
在合适的溶剂中,例如,二氯甲烷,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,用合适的脱甲基试剂(例如,三氯化硼)处理通式(1a)的化合物,可以转变为通式(1-31)的化合物,优选,在40℃下进行该反应。
然后,如上所述,在合适的溶剂(例如,DMF)中,在合适的碱(例如,碳酸钾)的存在下,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使通式(1-31)的化合物与通式(1-32)的化合物反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1-33)的化合物。
然后,在合适的溶剂(例如,二噁烷)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使通式(1-33)的化合物与合适的布朗斯台德酸(例如,盐酸)反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(I-34)的化合物。
按照反应路线15描述的方法,通式(I-34)的化合物可以转变为通式(I-40)的化合物。
反应路线15
反应路线15∶
通过通式(1-37)的化合物来制备通式(I-40)的化合物的途径,其中,R1、R9、R10、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义,PG代表氨基保护基,例如,芴基甲氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基。另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R1、R9、R10、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
如上所述,在合适的溶剂中,例如,二氯甲烷,在合适的碱(例如,二异丙基乙胺)的存在下,在-10℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使用肽偶合剂,例如,N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐,通式(I-34)的化合物与通式(1-35)的化合物反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1-36)的化合物。
本领域技术人员熟知合适的肽合成方法以及它们的应用(参见,例如,N. LeoBenoitin in Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press 2005; John Jones inAmino Acids and Peptide Synthesis, Oxford University Press, 2002 和 NorbertSewald and Hans-Dieter Jakubke in Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH,2009)。
在合适的溶剂系统(例如,二氯甲烷)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-36)的中间体与布朗斯台德酸(例如,三氟乙酸)反应,可以转变为通式(1-37)的中间体,优选,在室温下进行该反应。
然后,如上所述,在合适的溶剂(例如,二氯甲烷)中,在合适的碱的(例如,二异丙基乙胺)存在下,在-10℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使用肽偶合剂,例如,N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐,使通式(1-37)的化合物与通式(1-38)的化合物反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(1-39)的化合物。
本领域技术人员熟知合适的肽合成方法以及它们的应用(参见,例如,N. LeoBenoitin in Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press 2005; John Jones inAmino Acids and Peptide Synthesis, Oxford University Press, 2002 和 NorbertSewald and Hans-Dieter Jakubke in Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH,2009)。
在合适的溶剂系统中,例如,二氯甲烷,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-39)的中间体与布朗斯台德酸(例如,三氟乙酸)反应,可以转变为通式(I-40)的中间体,优选,在室温下进行该反应。
反应路线16
反应路线16∶
制备通式(I-42)、(I-43)、(I-44)、(I-45)和(I-46)的化合物的途径,其中,R3、R12、V、W、Y和Z具有上述通式(I)所给出的含义。另外,可以在示范性转化之前和/或之后,使取代基R3、R12、V、W、Y或Z中的任何取代基相互转化。这些改变可以是,例如,引入保护基、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂方法(参见,例如, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。后面的段落中描述了具体实例。
通式(1-41)的化合物可以购买,或可以按照下面提到的本领域技术人员了解的公共领域获得的方法来制备。
然后,在合适的溶剂(例如,DMF)中,在合适的碱(例如,碳酸钾)的存在下,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使上述通式(1-10)的化合物与通式(1-41)的化合物反应,优选,在室温下进行该反应,提供通式(I-42)的化合物。
在合适的溶剂(例如,氯仿)中,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,用合适的氧化剂(例如,间氯过苯甲酸)处理通式(I-42)的化合物,可以转变为通式(I-43)的化合物,优选,在0℃下进行该反应。
在合适的溶剂(例如,四氢呋喃)中,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,用合适的氧化剂(例如,过氧化氢)和偶氮二甲酸二乙基酯试剂处理通式(I-43)的化合物,可以转变为通式(I-44)的化合物,优选,在50℃下进行该反应。
在合适的溶剂系统(例如,DCM)中,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,使用合适的试剂混合物,例如,2,2,2-三氟乙酰胺、双乙酸碘苯和氧化镁,使用合适的催化剂,例如,醋酸铑(II)二聚物,通式(I-43)的化合物可以反应成为保护的砜亚胺(sulfoximines),优选,在室温下进行该反应,提供保护的化合物。在合适的溶剂系统中,例如,甲醇,在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内,在适宜条件下,例如,在三氟乙酸盐、合适的碱(例如,碳酸钾)的情况下,可以完成脱保护,优选,在室温下进行该反应,提供通式(I-45)的化合物。利用一些方法,可以使通式(1-45)的砜亚胺(sulfoximines)N-功能化,提供通式(I-46)的砜亚胺(sulfoximines)。
制备N-功能化的砜亚胺的许多方法是已知的方法∶
-烷基化∶参见,例如∶a)U. Lücking等人,US 2007/0232632;b)C.R. Johnson, J.Org. Chem. 1993, 58, 1922;c)C. Bolm等人,Synthesis 2009, 10, 1601。
-酰化∶参见,例如∶a)C. Bolm等人,Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942;b)C. Bolm等人,Synthesis 2002, 7, 879;c)C. Bolm等人,Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118。
-芳基化∶参见,例如∶a)C. Bolm等人,Tet. Lett. 1998, 39, 5731;b)C. Bolm等人,J. Org. Chem. 2000, 65, 169;c)C. Bolm等人,Synthesis 2000, 7, 911;d)C. Bolm等人,J. Org. Chem. 2005, 70, 2346;e)U. Lücking等人,WO2007/71455。
-与异氰酸酯反应∶参见,例如a)V.J. Bauer等人,J. Org. Chem. 1966, 31, 3440;b)C. R. Johnson等人,J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594;c)S. Allenmark等人,ActaChem. Scand. Ser. B 1983, 325;d)U. Lücking等人,US2007/0191393。
-与磺酰氯反应∶参见,例如∶a)D.J. Cram等人,J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369;b)C.R. Johnson等人,J. Org. Chem. 1978, 43, 4136;c)A.C. Barnes, J. Med. Chem.1979, 22, 418;d)D. Craig等人,Tet. 1995, 51, 6071;e)U. Lücking等人,US2007/191393。
-与氯甲酸酯反应∶参见,例如∶a)P.B. Kirby等人,DE2129678;b)D.J. Cram等人J.Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183;c)P. Stoss等人,Chem. Ber. 1978, 111, 1453;d)U.Lücking等人,WO2005/37800。
按照反应路线17描述的方法,通式(1-47)的化合物可以转变为通式(1-49)的化合物。
反应路线17(Z=CNH2)
反应路线17
制备通式(1-49)的化合物的途径,其中,V、W、Y和R14具有上述通式(I)所给出的含义。X2代表F、Cl、Br和I。
在合适的溶剂系统(例如,THF)中,在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内,通式(1-47)的中间体,通过与异氰酸酯衍生物(1-48)反应,可以转变为通式(1-49)的中间体,优选,该反应在70℃下进行。
本领域技术人员已知的是:如果在起始或中间体化合物上存在许多反应中心,可能需要用保护基暂时封闭一个或多个反应中心,以便使反应在所需要的反应中心上特异性地进行。对于大量被证实的保护基应用的详细说明,例如,可以在下列文献中得到: T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rdEd., 或P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000。
利用本身已知的方式分离和纯化按照本发明的化合物,例如,真空蒸出溶剂,将从合适的溶剂中获得的残余物重结晶,或对其进行一种常规纯化方法,例如,色谱(在合适的载体物质上)。此外,具有充分碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备HPLC,可以形成盐,例如,在本发明的化合物是充分碱性的情况下,例如,形成三氟乙酸盐或甲酸盐,或在本发明的化合物是充分酸性的情况下,形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法,这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式,或在后续的生物试验中以盐的形式使用。另外,在分离本发明的化合物期间的干燥过程不能完全除去痕量的共溶剂,尤其是,例如,甲酸或三氟乙酸,得到溶剂化物或包涵体复合物。本领域技术人员能够认识到,这种溶剂化物或包涵体复合物在后续的生物试验中是可接受的。应该理解,按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如,盐、游离碱、溶剂化物、包合络合物)不一定是其中所述化合物可以用于生物试验、以便定量具体生物活性的唯一形式。
按照本发明的式(I)化合物的盐可以如下获得:将游离化合物溶解在含有所需要的酸或碱的合适的溶剂(例如,酮,例如,丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮,醚,例如,乙醚、四氢呋喃或二噁烷,氯化烃,例如,二氯甲烷或氯仿,或低分子量脂族醇,例如,甲醇、乙醇或异丙醇)中,或然后向其中加入所需要的酸或碱。可以根据所涉及的是单元还是多元酸或碱,和根据所需要的是那种盐,以等摩尔定量比例或与此不同的比例将酸或碱用于盐的制备。通过过滤、用不能溶解该盐的溶剂进行再沉淀、沉淀,或蒸发溶剂获得盐。所获得的盐可以转变为游离化合物,接着,游离化合物可以转变为盐。用这样的方式,利用本领域技术人员已知的方法,药学无法接受的盐(例如,其可以在工业规模生产中以工艺产物形式获得)可以转变为可药用盐。尤其优选的是盐酸盐,以及实施例部分所使用的方法。
按照本发明的化合物和盐的纯的非对映体和纯的对映体可以如下获得:例如,通过不对称合成,在合成中使用手性原料化合物,并且分离合成中所获得的对映体的和非对映体的混合物。
可以利用本领域技术人员已知的方法,将对映体的和非对映体的混合物分离成纯对映体和纯非对映体。优选,通过结晶(尤其是分级结晶)或色谱来分离非对映体的混合物。例如,通过与手性助剂形成非对映体,将所获得的非对映体拆分并除去手性助剂,可以分离对映体的混合物。对于手性助剂,例如,通过形成非对映体的盐,手性酸可用于分离对映体的碱,例如,扁桃酸,手性碱可用于分离对映体的酸。此外,分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂,非对映体的衍生物(例如非对映体的酯)可以分别由醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。另外,非对映体的复合物或非对映体的笼形物可以用于分离对映体的混合物。或者,可以使用色谱中的手性分离柱来分离对映体的混合物。分离对映体的另一个合适方法是酶分离方法。
本发明的一个优选方面是制备权利要求1至6的化合物的按照实施例的方法。
任选,通式(I)的化合物可以转变为它们的盐,或任选,通式(I)化合物的盐可以转变为游离化合物。对于技术人员来说,相应的方法是常规方法。
任选,通式(I)的化合物可以转变为它们的N-氧化物。还可以通过中间体来引入N-氧化物。在合适的溶剂中,例如,二氯甲烷,在合适的温度下,例如,0℃至40℃,其中,通常优选室温,用氧化剂(例如,间氯过苯甲酸)处理合适的前体物,可以制备N-氧化物。对于技术人员来说,形成N-氧化物的其它相应的方法是常规方法。
本领域技术人员已知的是:如果在起始或中间体化合物上存在许多反应中心,可能需要用保护基暂时封闭一个或多个反应中心,以便使反应在所需要的反应中心上特异性地进行。对于大量被证实的保护基应用的详细说明,例如,可以在下列文献中得到: T. W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rdEd., 或P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000。
利用本身已知的方式分离和纯化按照本发明的化合物,例如,真空蒸出溶剂,将从合适的溶剂中获得的残余物重结晶,或对其进行一种常规纯化方法,例如,色谱(在合适的载体物质上)。此外,具有充分碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备HPLC,可以形成盐,例如,在本发明的化合物是充分碱性的情况下,例如,形成三氟乙酸盐或甲酸盐,或在本发明的化合物是充分酸性的情况下,形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法,这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式,或在后续的生物试验中以盐的形式使用。另外,在分离本发明的化合物期间的干燥过程不能完全除去痕量的共溶剂,尤其是,例如,甲酸或三氟乙酸,得到溶剂化物或包合配合物。本领域技术人员能够认识到,这种溶剂化物或包合配合物在后续的生物试验应用中是可接受的。应该理解,按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如,盐、游离碱、溶剂化物、包合配合物)不一定是其中所述化合物可以用于生物试验、以便定量具体生物活性的唯一形式。
按照本发明的式(I)化合物的盐可以如下获得:将游离化合物溶解在含有所需要的酸或碱的合适的溶剂(例如,酮,例如,丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮,醚,例如,乙醚、四氢呋喃或二噁烷,氯化烃,例如,二氯甲烷或氯仿,或低分子量脂族醇,例如,甲醇、乙醇或异丙醇)中,或然后向它们中加入所需要的酸或碱。可以根据所涉及的是单元还是多元酸或碱,和根据所需要的是那种盐,以等摩尔定量比例或与此不同的比例将酸或碱用于盐的制备。通过过滤、用不能溶解该盐的溶剂进行再沉淀、沉淀,或蒸发溶剂获得盐。所获得的盐可以转变为游离化合物,接着,游离化合物也可以转变为盐。用这样的方式,利用本领域技术人员已知的方法,药学无法接受的盐(例如,其可以在工业规模生产中以工艺产物形式获得)可以转变为可药用盐。尤其优选的是盐酸盐,以及实施例部分所使用的方法。
按照本发明的化合物和盐的纯的非对映体和纯的对映体可以如下获得:例如,通过不对称合成,在合成中使用手性原料化合物,并且分离合成中所获得的对映体的和非对映体的混合物。
可以利用本领域技术人员已知的方法,将对映体的和非对映体的混合物分离成纯对映体和纯非对映体。优选,通过结晶(尤其是分级结晶)或色谱来分离非对映体的混合物。例如,通过与手性助剂形成非对映体,将所获得的非对映体拆分并除去手性助剂,可以分离对映体的混合物。对于手性助剂,例如,通过形成非对映体的盐,手性酸可用于分离对映体的碱,例如,扁桃酸,手性碱可用于分离对映体的酸。此外,分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂,非对映体的衍生物(例如非对映体的酯)可以分别由醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。另外,非对映体的复合物或非对映体的笼形物可以用于分离对映体的混合物。或者,可以使用色谱中的手性分离柱来分离对映体的混合物。分离对映体的另一个合适方法是酶分离方法。
本发明的一个优选方面是制备权利要求1至6的化合物的按照实施例的方法。
任选,式(I)的化合物可以转变为它们的盐,或任选,式(I)化合物的盐可以转变为游离化合物。对于技术人员来说,相应的方法是常规方法。
任选,式(I)的化合物可以转变为它们的N-氧化物。还可以通过中间体来引入N-氧化物。在合适的溶剂中,例如,二氯甲烷,在合适的温度下,例如,0℃至40℃,其中,通常优选室温,用氧化剂(例如,间氯过苯甲酸)处理合适的前体物,可以制备N-氧化物。对于技术人员来说,形成N-氧化物的其它相应的方法是常规方法。
本发明的一个优选方面是制备权利要求1至6的化合物的按照实施例的方法,以及制备它们所使用的中间体。
任选,式(I)的化合物可以转变为它们的盐,或任选,式(I)化合物的盐可以转变为游离化合物。对于技术人员来说,相应的方法是常规方法。
商业应用性
如上所述,已经意外地发现,本发明的化合物有效地抑制Bub1,最后导致细胞死亡,例如,细胞程序死亡,并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病,或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病,尤其是其中Bub1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病,例如,良性和恶性的瘤形成,更具体地说,血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变,例如,白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤,包括脑瘤和脑转移病变,胸部肿瘤,包括非小细胞和小细胞肺肿瘤,胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤,包括肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤,和/或其转移病变。
尤其是血液肿瘤、实体肿瘤和/或下列肿瘤的转移病变:乳房、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、宫颈、结肠、内分泌腺(例如,甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠肿瘤、性细胞、肾脏、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴以及恶性的瘤形成,包括所述器官中的原发瘤,以及远端器官中的相应的继发瘤(“肿瘤转移”)。例如,可以由白血病和淋巴瘤的侵蚀性和惰性形式血液肿瘤来举例说明血液肿瘤,也就是非霍奇金氏病、慢性和急性的骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、霍奇金氏病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤。还包括脊髓发育不良综合征、浆细胞瘤形成、肿瘤伴随综合征和未知原发位点的癌以及AIDS相关的恶性肿瘤。
本发明的进一步的方面是按照式(I)的化合物用于治疗下列肿瘤的用途:子宫颈、乳房、非小细胞肺、前列腺、结肠和黑素瘤肿瘤和/或其转移病变,尤其优选其治疗,以及用于治疗子宫颈、乳房、非小细胞肺、前列腺、结肠和黑素瘤肿瘤和/或其转移病变的方法,包括:给予有效量的式(I)的化合物。
本发明的一个方面是按照式(I)的化合物用于治疗子宫肿瘤的用途,以及子宫肿瘤的治疗方法,包括:给予有效量的式(I)的化合物。
因此,按照本发明的一个方面,本发明涉及本文所描述和所定义的通式I的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于治疗或预防疾病,尤其用于治疗疾病。
因此,本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式I的化合物,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,用于预防或治疗高增殖病症或对诱导细胞死亡(即,细胞程序死亡)敏感的病症的用途。
在本发明的背景下,尤其是在本文使用的“不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应”的背景下,优选,术语“不合适的”是指小于或大于正常响应的响应,并且其是与所述疾病的病变有关、负责所述疾病的病变或导致所述疾病的病变的响应。
优选,用途是在治疗或预防疾病中的用途,尤其是治疗,其中,所述疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
另一个方面是式(I)的化合物用于治疗子宫颈、乳房、非小细胞肺、前列腺、结肠和黑素瘤肿瘤和/或其转移病变的用途,尤其优选用于其治疗。一个优选的方面是式(I)的化合物用于预防和/或治疗子宫颈肿瘤的用途,优选用于治疗。
本发明的另一个方面是本文所描述的式(I)的化合物,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,尤其是其可药用盐,或它们的混合物,在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防疾病,其中,这种疾病是高增殖病症或对诱导细胞死亡(例如,细胞程序死亡)有响应的病症。在一个实施方案中,疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。在另一个实施方案中,所述疾病是子宫颈、乳房、非小细胞肺、前列腺、结肠和黑素瘤肿瘤和/或其转移病变,在一个优选方面中,所述疾病是子宫颈肿瘤。
治疗高增殖病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物和其组合物来治疗哺乳动物的高增殖病症的方法。可以使用化合物,使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻碍、减少、降低等等,和/或,使细胞死亡,例如,细胞程序死亡。该方法包括:给予需要这种方法的哺乳动物(包括人)有效治疗病症数量的本发明的化合物,或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯,等等。高增殖病症包括但不局限于,例如,牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生,良性前列腺增生(BPH),实质固态瘤,例如,乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症,以及它们的远端转移病变。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的例子包括但不局限于:侵入性导管癌,侵入性小叶癌,导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的例子包括但不局限于:小细胞和非小细胞肺癌,以及支气管腺瘤和胸膜肺的胚细胞瘤。
脑癌的例子包括但不局限于:脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不局限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不局限于:子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌,以及子宫的肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不局限于:肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌。
尿路的肿瘤包括但不局限于:膀胱、阴茎、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人类乳突状的肾癌。
眼癌包括但不局限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的例子包括但不局限于:肝细胞癌(有或者没有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管细胞癌。
皮肤癌包括但不局限于:鳞状细胞癌,Kaposi肉瘤,恶性黑色素瘤,Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头和颈癌包括但不局限于:喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于:AIDS相关的淋巴瘤,非Hodgkin's淋巴瘤,皮肤T细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,淋巴肉芽肿病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不局限于:软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不局限于:急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。
这些病症已经在人类中进行了很好的表征,但在其它哺乳动物中也存在类似的病源,并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。
在本文中所述的术语“治疗”是通常使用的术语,例如,为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症(例如,癌)的症状,管理或护理患者。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供了治疗与异常丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法,包括但不限于:中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、异种移植物排斥症状、脓毒性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗这种病症,包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如,癌症)。尽管如此,这种癌症及其它疾病可以用本发明的化合物治疗,与激酶和病症之间的作用机理和/或关系无关。
短语“异常激酶活性”或“异常酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或它编码的多肽的任何异常表达或活性。这种异常活性的例子包括但不局限于:基因或多肽的过度表达;基因扩增;引起结构性活性或活动亢进的激酶活性的突变;基因突变、缺失、替换、添加,等等。
本发明还提供了抑制激酶活性的方法,尤其是丝裂原胞外激酶的活性,所述方法包括:给予有效量的本发明的化合物,包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物(例如,酯),以及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如,体外)或在哺乳动物患者的细胞中抑制激酶活性,尤其是需要治疗的人类患者。
治疗生成血管的病症的方法
本发明还提供了治疗与过量的和/或异常血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不合适的和异位表达对有机体有害。大量病理性的病症与额外的血管生长有关。这些包括,例如,糖尿病性视网膜病、缺血性的视网膜静脉堵塞和早熟性的视网膜病[Aiello等人,New Engl. J. Med. 1994,331,1480;Peer等人,Lab. Invest. 1995,72,638]、年龄相关的黄斑变性[AMD;参见Lopez等人,Invest. Opththalmol. Vis. Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架再狭窄、血管移植再狭窄,等等。另外,与癌性和瘤组织相关的血液供给增加,能够促进生长,导致肿瘤快速增大和转移病变。此外,肿瘤中的新血和淋巴管的生长,为变异细胞提供逃生路线,促进转移病变,使癌症扩散。由此,可以使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何上述血管生成病症,例如,通过抑制和/或减少血管形成;通过抑制、阻碍、减少、降低内皮细胞增殖或涉及血管生成的其它类型,以及引起细胞死亡,例如,这种细胞类型的细胞程序死亡。
优选,所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
可以使用本发明的化合物,尤其用于治疗和预防(即,防止),特别是治疗肿瘤生长和转移病变,特别是所有适应症和阶段的实体肿瘤,不论有预先治疗或者没有预先治疗肿瘤生长。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物,通过给予需要其的患者,获得目标药理学效果。对本发明来说,患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物,包括人。
因此,本发明包括由可药用载体或助剂以及药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。
本发明的另一个方面是含有药学有效量的式(I)化合物和药用助剂的药物组合物,用于治疗上述疾病,尤其用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
优选,可药用载体或助剂是在符合活性组分的有效活性的浓度下对患者无毒和无害的载体,使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。载体和助剂是有助于合适给予组合物的各种添加剂。
优选,化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生预期影响的数量。
本发明的化合物可以与本领域众所周知的药用载体或助剂一起给予,使用任何有效的常规剂量单位形式,包括快速、缓慢和延时释放制剂,可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药,等等。
对于口服给药,可以将所述化合物配制为固体或液体制剂,例如,胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔融剂(melt)、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂,并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂,这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶类型,其含有助剂,例如表面活性剂、润滑剂,和惰性填料,例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中,本发明的化合物可以与常规片剂基质(例如,乳糖、蔗糖和玉米淀粉),结合粘合剂(例如,阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、给药之后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂(例如,马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、改善制片颗粒的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如,滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如,薄荷、冬青油或樱桃香精)一起压片。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括:磷酸氢钙和稀释剂,例如,水和醇,例如,乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇,可以加入或不加入可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在,或另外改变剂量单位的物质形式。例如,片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有片胶、糖或两者。
可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备水悬剂。它们在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中提供活性组分。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂,例如,上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油,例如,液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是:(1)天然存在的树胶,例如,阿拉伯胶和黄芪胶,(2)天然存在的磷脂,例如,大豆和卵磷脂,(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯,例如,山梨糖醇酐单油酸酯,(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物,例如,聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
油状混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油状混悬剂可以含有增稠剂,例如,蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂,例如,对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯;一或多种着色剂;一或多种调味剂;一或多种甜味剂,例如,蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂,例如,对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯,以及调味剂和着色剂。
还可以胃肠外给予本发明的化合物,即,皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌肉内或腹膜间给药,作为所述化合物在优选的生理学可接受的稀释剂与药物载体中的注射剂型,载体可以是无菌的液体或液体的混合物,例如,水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇,例如乙醇、异丙醇或十六醇,二醇,例如丙二醇或聚乙二醇,甘油缩酮,例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇,醚,例如聚(乙二醇)400,油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯,或乙酰化的脂肪酸甘油酯,可以加入或不加入可药用表面活性剂,例如,皂或洗涤剂,悬浮剂,例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素,或乳化剂及其它药物佐剂。
可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油产品、动物、蔬菜或合成源的那些油,例如,花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是,例如,油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的皂包括:脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐,合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂,例如,二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物和烷基乙酸胺;阴离子型洗涤剂,例如,烷基、芳基和烯属磺酸盐,烷基、烯烃、醚和甘油一酯硫酸盐和磺基丁二酸盐;非离子型洗涤剂,例如,脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物;和两性洗涤剂,例如,烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季胺盐,以及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%至大约25%重量的活性组分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射位点的刺激性,这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选,在这种制剂中,表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分,或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。
在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类型,例如,山梨糖醇酐单油酸酯,以及氧化乙烯与疏水性基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌的注射水混悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂,使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂,例如,羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂,其可以是天然存在的磷脂,例如,卵磷脂,氧化烯与脂肪酸的缩合产物,例如,聚氧乙烯硬脂酸脂,氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物,例如,十七-亚乙基氧基鲸蜡醇,氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,例如,聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯,或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如,聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是,例如,水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外,无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的,可以使用任何柔和的不挥发油,包括合成的单或二甘油酯。此外,可以在注射制剂中使用脂肪酸,例如,油酸。
本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备,这种赋形剂在常温下是固体,但在直肠温度下是液体,因此在直肠中融化,释放药物。这种原料是,例如,可可脂和聚乙二醇。
胃肠外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球体和聚合凝胶制剂。
希望或需要通过机械递送装置,为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给药技术,例如,直接给予药物至脑部,通常包括:将给药导管放置到患者的脑室系统中,避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30日颁发)中。
根据需要或要求,本发明的组合物还可以含有其它常规药用配料组分,泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。
这种组分和方法包括下列参考文献所描述的那些组分和方法,本文将所述各篇文献作为参考引入本文∶Powell, M.F.等人,"Compendium of Excipients for ParenteralFormulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人,"Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
为了配制用于其预定给药途径的组合物,可以酌情使用的普通药用组分包括∶
酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、枸橼酸、富马酸、盐酸、硝酸);
碱化剂(实例包括但不局限于:氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine));
吸附剂(实例包括但不局限于:粉末纤维素和活性炭);
气雾发射剂(实例包括但不局限于:二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3);
排气剂,实例包括但不局限于:氮气和氩气;
抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于:苯甲酸、羟苯丁酯、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠);
抗菌防腐剂(实例包括但不局限于:苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒);
抗氧化剂(实例包括但不局限于:抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠);
粘合物质(实例包括但不局限于:嵌段聚合物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物);
缓冲剂(实例包括但不局限于:偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水枸橼酸钠和枸橼酸钠二水合物);
载体(实例包括但不局限于:阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆剂、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆剂、橙皮糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水);
螯合剂(实例包括但不局限于:依地酸二钠和依地酸);
着色剂(实例包括但不局限于:FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红);
澄清剂(实例包括但不局限于:膨润土);
乳化剂(实例包括但不局限于:阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯);
包封剂(实例包括但不局限于:明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素);
香料(实例包括但不局限于:茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛);
保湿剂(实例包括但不局限于:甘油、丙二醇和山梨糖醇);
研磨剂(实例包括但不局限于:矿物油和丙三醇);
油(实例包括但不局限于:花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油);
软膏基质(实例包括但不局限于:羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂);
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于:一羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲);
增塑剂(实例包括但不局限于:邻苯二甲酸二乙酯和甘油);
溶剂(实例包括但不局限于:乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水);
硬化剂(实例包括但不局限于:鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄石蜡);
栓剂基质(实例包括但不局限于:可可脂和聚乙二醇(混合物));
表面活性剂(实例包括但不局限于:苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯);
悬浮剂(实例包括但不局限于:琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝);
甜味剂(实例包括但不局限于:阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖);
片剂防粘剂(实例包括但不局限于:硬脂酸镁和滑石粉);
片剂粘合剂(实例包括但不局限于:阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉);
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于:磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉);
片剂包衣剂(实例包括但不局限于、液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和片胶);
片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于:磷酸氢钙);
片剂崩解剂(实例包括但不局限于:褐藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉);
片剂助流剂(实例包括但不局限于:胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉);
片剂润滑剂(实例包括但不局限于:硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌);
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于:二氧化钛);
片剂抛光剂(实例包括但不局限于:棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡);
增稠剂(实例包括但不局限于:蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃);
渗透剂(实例包括但不局限于:葡萄糖和氯化钠);
增粘剂(实例包括但不局限于:褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶);和
润湿剂(实例包括但不局限于:十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
按照本发明的药物组合物可以举例说明如下∶
无菌i.v.溶液剂∶
可以使用无菌的注射用水来制备本发明目标化合物的5 mg/ml溶液,如有必要,调节pH值。用无菌5%葡萄糖稀释该溶液,达到给药浓度1-2 mg/ml,并用大约60分钟进行i.v.输液给药。
用于i.v.给药的冷冻干燥粉剂∶
可以用下列来制备无菌制剂:(i)100-1000 mg冷冻干燥粉剂形式的本发明的目标化合物,(ii)32-327 mg/ml枸橼酸钠,和(iii)300-3000 mg葡聚糖40。用无菌注射用盐水或5%葡萄糖将该制剂重组至10至20 mg/ml的浓度,将其用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2至0.4mg/ml,以IV推注或IV输液(15-60分钟)形式给药。
肌内混悬剂∶
可以制备下列肌内注射用的溶液剂或混悬剂∶
50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物
5 mg/ml羧甲基纤维素钠
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml氯化钠
9 mg/ml苯甲醇。
硬壳胶囊剂∶
如下制备大量单位胶囊剂:装填标准两段硬肉冻胶囊,每个胶囊装填100 mg粉末活性组分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊∶
在可吸收的油例如大豆油、棉子油或橄榄油中制备活性组分的混合物,并利用正排量泵注射到熔融明胶中,形成含有100 mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中,制备水可混溶性的药物混合物。
片剂∶
利用常规方法制备大量片剂,使得剂量单位是100 mg活性组分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、提高精致性和稳定性或延迟吸收,可以使用合适的水和非水包衣。
立即释放片剂/胶囊剂∶
这些是利用常规方法和新方法制备的固体口服剂型。为了快速溶解和递送药物,在没有水的情况下,口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术,将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压,制备意欲立即释放的多孔基体(不需要水)。
剂量和给药
基于评价用于治疗高增殖病症和血管生成病症的化合物的已知的标准实验室技术,通过确定哺乳动物上述病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验,并且将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较,可以容易地确定本发明化合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症的一种病症过程中,可以根据所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等等考虑因素,可以在很大程度上改变活性组分的数量。
所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内,优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外,不给患者药物的某一时段的“休药期”,可以有益于药理学效果和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500mg活性组分,并且可以每天给药一或多次,或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量,优选为0.01至200 mg/kg总体重。优选,平均每天直肠给药方案为0.01至200 mg/kg总体重。优选,平均每天阴道给药方案为0.01至200 mg/kg总体重。优选,平均每天局部给药方案为0.1至200 mg,每天给药一至四次。优选,透皮浓缩物要满足保持0.01至200 mg/kg的日剂量要求。优选,平均每天吸入给药方案为0.01至100 mg/kg总体重。
当然,对于每个患者来说,具体的初始和连续给药方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、联用药等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其可药用盐或酯或组合物的剂量数,可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。
联合治疗
本发明的化合物可以以单一药剂形式给予,或在联用药不会引起无法接受的副作用的情况下,与一或多种其它药剂联合给药。那些联用的药剂可以是具有抗增殖效果的其它药剂,例如,用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变的药剂,和/或,用于治疗不希望有的副作用的药剂。本发明还涉及这种联用药。
适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)(Molinoff等人编辑,McGraw-Hill出版,1225-1287页(1996))中的肿瘤疾病的治疗中所使用的那些化合物,在此引入作为参考,尤其是如上所述的(化学治疗的)抗癌症药剂。根据情况而定,联用药可以是非固定的联用药或固定剂量的联用药。
检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。
本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明,本发明不局限于所给定的实施例。
本领域技术人员可以理解,本发明不局限于本文所描述的具体实施方案,但包括所述实施方案在附加权利要求所定义的本发明的精神和范围之内的所有改变。
下列实施例更详细地举例说明本发明,但没有限制性。可以用类似方式来制备没有明确地描述其制备方法的其它按照本发明的化合物。
实施例中提到的化合物和其盐代表本发明以及权利要求的优选实施方案,包括具体实施例公开的式(I)化合物的残基的所有子组合。
在实验部分中使用的术语“按照”,其意义是指与所使用的方法“类似于”。
实验部分
下表列出了该段落和中间体实施例以及实施例部分中使用的缩写,以至于在正文内没有再对它们进行解释。
缩写 | 含义 |
br | 宽峰 |
CI | 化学电离 |
d | 双峰 |
dd | 双二重峰 |
DAD | 二极管阵列检测器 |
DCM | 二氯甲烷 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
ELSD | 蒸发光散射检测器 |
eq | 当量 |
ESI | 电喷雾(ES)电离 |
HPLC | 高效液相色谱 |
LC-MS | 液相色谱-质谱 |
m | 多重峰 |
MS | 质谱 |
NMR | 核磁共振谱∶以ppm给出化学位移(δ)。通过设定DMSO信号至2.50 ppm来校正化学位移,除非另作说明。 |
PDA | 光电二极管阵列 |
PoraPakTM; | 从Waters获得的HPLC柱 |
q | 四重峰 |
r.t.或rt | 室温 |
RT | 保留时间(使用HPLC或UPLC测定),分钟 |
s | 单峰 |
SM | 起始原料 |
SQD | 单四极检测器 |
t | 三重峰 |
THF | 四氢呋喃 |
UPLC | 超高效液相色谱 |
对于技术人员来说,其它缩写具有它们本身的常规含义。
利用不以任何方式限制本发明的下列实施例,举例说明该申请所描述的本发明的各个方面。
具体实验说明
下列具体实验说明中的NMR峰形,与它们在光谱出现中的峰形一样,没有考虑可能的更高级别的效果。使用微波照射的反应,可以使用任选配备有机器人装置的BiotageInitator®微波炉来进行。报道的使用微波加热的反应时间是达到指定反应温度之后的固定反应时间。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知,并且可以有若干途径来纯化同一化合物。在某些情况下,不需要纯化。在某些情况下,可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下,可以使用合适的溶剂来搅拌除去杂质。在某些情况下,可以通过色谱纯化化合物,尤其是快速柱色谱,例如,使用预先填充的硅胶柱,例如,从Separtis获得的柱,例如,与Isolera®自动净化器(Biotage)结合的Isolute®快速硅胶或Isolute®快速NH2硅胶,洗脱液为:例如,己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在某些情况下,可以通过制备HPLC纯化化合物,例如,使用配备有二极管阵列检测器的Waters自动净化器,和/或,与合适的预先填充的反相柱结合的在线电喷射离子化质谱仪,洗脱液:例如水和乙腈的梯度,其可以含有添加剂,例如,三氟乙酸、甲酸或氨水。在某些情况下,上述纯化方法可以提供具有充分碱性或酸性官能团的盐形式的那些本发明的化合物,例如,在本发明的化合物是充分碱性的情况下,提供三氟乙酸盐或甲酸盐,或在本发明的化合物是充分酸性的情况下,提供铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法,这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式,或在后续的生物试验中以盐的形式使用。应该理解,按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如,盐、游离碱,等等)不一定是其中所述化合物可以用于生物试验以便定量具体生物活性的唯一形式。
下列实施例报道的产率百分数基于以最低摩尔量使用的起始组分。通过注射器或小管来转移空气和水分敏感的液体和溶液,并通过橡胶隔片加入到反应器中。商品级试剂和溶剂不用进一步纯化,直接使用。术语“真空浓缩”是指使用Buchi旋转蒸发器,最小压力为大约15 mm Hg。用未经校正的摄氏温度(℃)报道所有的温度。
为了可以充分了解本发明,列出下列实施例。这些实施例只是为了举例说明,不以任何方式限制本发明的范围。本文提到的所有出版物,以引证的方式结合其全部内容。
分析LC-MS条件
随后的具体实验说明中给出的LC-MS-数据指的是(除非另作说明)下列条件∶
制备HPLC条件
在随后的具体实验说明中,“通过制备HPLC纯化”是指(除非另作说明)下列条件∶
分析(分析前和后∶方法B)∶
制备∶
手性HPLC条件
如果不另外说明,在随后的具体实验说明中给出的手性HPLC数据指的是下列条件∶
分析∶
系统∶ | Dionex∶泵680,ASI 100,Waters∶UV检测器(UV-Detektor)2487 |
柱∶ | Chiralpak IC 5µm 150x4.6 mm |
溶剂∶ | 己烷/乙醇80:20 + 0.1%二乙胺 |
流速∶ | 1.0 mL/min |
温度∶ | 25℃ |
溶液∶ | 1.0 mg/ml乙醇/甲醇,1:1 |
注射∶ | 5.0 µl |
检测∶ | UV 280 nm |
制备∶
系统∶ | Agilent∶Prep 1200,2xPrep泵,DLA,MWD,Prep FC,ESA∶Corona |
柱∶ | Chiralpak IC 5µm 250x30 mm |
溶剂∶ | 己烷/乙醇80:20 + 0.1%二乙胺 |
流速∶ | 40 mL/min |
温度∶ | RT |
溶液∶ | 660 mg/5.6 ml乙醇 |
注射∶ | 8 x 0.7 mL |
检测∶ | UV 280 nm |
快速柱色谱条件
在随后的具体实验说明中所陈述的“通过(快速)柱色谱纯化”是指使用BiotageIsolera净化系统。技术规格参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
旋光度条件的测定
在下列条件下测定旋光度:在二甲亚砜中,在589 nm波长下,在20℃,浓度1.0000 g/100ml,积分时间10 s,膜厚度100.00 mm。
实施例
合成中间体
中间体1-1-1
制备4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-醇
将750 mg(1.37 mmol)N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-2-1、755 mg(5.47 mmol)碳酸钾和1 g分子筛悬浮在4.3 ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中。将0.21 ml(2.05 mmol)苯硫酚加入到该悬浮液中,并将该混合物在60℃下搅拌3小时。加入0.14 ml(1.37 mmol)苯硫酚,并将该反应混合物再搅拌3小时,冷却至室温,并蒸发。4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-醇的粗品不用进一步纯化,直接使用∶700 mg。
LC-MS:
保留时间∶0.87 min
MS ES+:536.5[M+H]+
方法5。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-2-1
制备N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在惰性气氛中,将1.00 g(2.29 mmol)2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-7-1、602 mg(2.52 mmol)3-氯-4-碘代吡啶、1.49 g(4.57 mmol)碳酸铯、51 mg(0.23 mmol)乙酸钯和265 mg(0.46 mmol)4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽溶解在8.8 ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将该悬浮液加热至100℃下过夜,冷却至室温,并用二氯甲烷和水提取。用硫酸钠干燥有机层,并减压浓缩。结晶纯化粗品,提供0.90 g(产率71%)N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=0.21-0.37(m, 2 H)0.52-0.57(m, 2 H)1.15-1.22(m, 1 H)3.83(d, 2 H)4.08(s, 3 H)5.68(s, 2 H)6.80(s, 1H)6.82(m, 2 H)7.26(t, 1 H)7.49(t, 1 H)7.85(d, 1 H)8.25(s, 1 H)8.35-8.57(m, 2 H)8.65(br. s.,1 H)8.97(d, 1 H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-3-1
制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气氛中,将165 g的1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒盐酸盐1-4-1(450 mmol,1.0 eq)、185 g的3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈1-5-1(1079 mmol,2.4eq)和19.1 ml的哌啶(225 mmol,0.5 eq)溶于1470 ml无水3-甲基丁-1-醇中,并在110℃下搅拌过夜。将该混合物在0℃冷却,并搅拌,结晶。将得到的悬浮液过滤。用1升己烷洗涤晶体,并在60℃下真空干燥,提供65 g(158 mmol,35%)分析纯的纯目标化合物。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.26(t, 3H), 3.84(s, 3H), 4.00(q,2H), 5.60(s, 2H), 6.66-6.76(m, 2H), 6.76-6.91(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.40(t,1H), 7.69(d, 1H), 7.93(s, 1H), 8.52(d, 1H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-4-1
制备1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒盐酸盐
在氮气氛中,将58 g氯化铵悬浮在1升无水甲苯中,并冷却至0℃(浴温)。逐滴加入541ml的2M三甲基铝/甲苯溶液(1083 mmol,5.0 eq)。将该混合物在室温下搅拌,直到气泡消失为止。将75 g的1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯1-6-1(59.8 mmol,1.0eq)溶于1升无水甲苯中,逐滴加入到反应混合物中,并在80℃浴温下搅拌过夜。将该混合物用冰浴冷却到0℃浴温,加入1.4升甲醇,并在室温下搅拌一个小时。将得到的悬浮液用硅藻土过滤,并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液,在50℃下真空干燥,粗品不用更进一步纯化,直接使用∶67.3 g(84%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]=1.26(t, 3H), 4.01(q, 2H), 5.75(s, 2H),6.68-6.78(m, 2H), 7.34-7.43(m, 1H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.93(dd, 2H), 9.29(br.s, 3H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-5-1
制备3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈
在80℃,将360 g的1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(tetramethylmethanediamine)(Bredereck's试剂)(2068 mmol,1.0 eq)和150 g甲氧基乙腈(2068 mmol,1.0 eq)搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物。通过真空蒸馏,将残余物纯化(8-23 mmbar;bp:80-83℃),得到117 g(687 mmol,33%)分析纯的目标化合物的浅黄色液体。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=2.23(s, 6H), 2.29(s, 6H), 3.23(d,1H), 3.36-3.41(s, 3H), 4.73(d, 1H)。
中间体1-6-1
制备1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
185 g的1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1050 mmol,1.0 eq)溶于3升无水THF中,冷却到5℃。加入411 g碳酸铯(1260 mmol,1.2 eq),并搅拌15 min。在5℃,逐滴加入溶于250 ml THF中的290 g的2-(溴甲基)-5-乙氧基-1,3-二氟代苯(1155 mmol,1.1 eq)。滤出沉淀。真空浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯/己烷(1:1)结晶,提供310 g(895 mmol,85%)分析纯的目标化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm]=1.27(t, 3H), 3.86(s, 3H), 4.01(q, 2H),5.68(s, 2H), 6.70-6.76(m, 2H), 7.32(t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.00-8.12(m, 1H)。
按照相同方法,由购买的起始原料,制备下列中间体∶
中间体1-7-1
制备2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺
将2.37 g(9.84 mmol)2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-8-1溶于19 ml DMF中。在惰性气氛中,分批加入433 mg(10.83 mmol)的氢化钠(60%分散体,在矿物油中),并在室温下搅拌15分钟。将该反应混合物冷却到0℃,随后加入363 mg(0.98 mmol)四正丁基碘化铵和3.00 g(10.83 mmol)2-(溴甲基)-5-(环丙基甲氧基)-1,3-二氟代苯1-9-1(溶于1ml DMF中)。将该混合物搅拌过夜,然后倒入水中,并用DCM提取。用硫酸钠干燥有机层,并减压浓缩。用柱色谱纯化粗品(硅胶,9:1 DCM/甲醇),提供1.90 g(产率44%)2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]0.22-0.37(m, 2 H)0.50-0.62(m, 2 H)1.19(ddd, 1 H)3.73-4.00(m, 5 H)5.63(s, 2 H)6.68-6.83(m, 3 H)6.87(br. s., 1 H)7.16-7.30(m, 1 H)7.44(ddd, 1 H)7.73(d, 1 H)7.97(s, 1 H)8.56(d, 1 H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-8-1
制备2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
将7.0 g的5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺1-3-2(19.4mmol,1.0 eq)溶于76 ml的1,2-二氯乙烷中,并逐滴加入44.8 ml三氟乙酸(581 mmol,30eq)和17.1 ml三氟甲磺酸(194 mmol,10 eq)。将该反应混合物升温至75℃,并搅拌2小时。将该反应混合物用半饱和的碳酸钠溶液处理。白色物质沉淀,并滤出。为了减少盐分,将滤饼悬浮在水中,并搅拌1小时。滤出水,并将新的滤饼减压干燥,提供分析纯的产物∶3.97 g,16.5 mmol,85%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=3.90(s, 3H), 6.83(br. s., 2H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.32-7.39(m, 1H), 7.56(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.56(d, 1H), 13.20(br. s, 1H)。
中间体1-9-1
制备2-(溴甲基)-5-(环丙基甲氧基)-1,3-二氟代苯
将3.00 g(14.00 mmol)[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇1-10-1溶于4.50 ml47%溴化氢/水中,并搅拌过夜。将该橙色溶液倒入100 ml乙醚中,将分离的有机层逐滴加入到饱和碳酸氢钠溶液中(气体逸出!)。将水层用乙醚提取两次,用硫酸钠干燥,并减压浓缩。分离出3.0 g(77%)的2-(溴甲基)-5-(环丙基甲氧基)-1,3-二氟代苯的油,其不用进一步纯化,在下一步直接使用。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]0.21-0.41(m, 2 H)0.46-0.66(m, 2 H)1.19(qdd, 1 H)3.72-3.94(m, 2 H)4.59(s, 2 H)6.69-6.90(m, 2 H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-10-1
制备[4-(环丙基氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇
在惰性气氛中,将3.00 g(18.74 mmol)3,5-二氟-4-(羟甲基)苯酚、3.52 ml(22.48mmol)(溴甲基)环丙烷和12.95 g(93.68 mmol)碳酸钾悬浮在140 ml DMF中。将该混合物在60℃下搅拌过夜,并冷却至室温。过滤该悬浮液,并真空蒸发滤液。将残余物溶于冰水中,并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水提取,用硫酸钠干燥,并减压浓缩。分离出4.10 g(99%产率)[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇,其不用进一步纯化,直接使用。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]0.17-0.39(m, 2 H)0.46-0.62(m, 2 H)1.08-1.26(m, 1 H)3.82(d, 2 H)4.39(d, 2 H)5.05(t, 1 H)6.59-6.78(m, 2 H)。
按照相同方法,由购买的起始原料,制备下列中间体∶
中间体1-11-1
制备4-({4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸甲酯
将341 mg的4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇1-1-7(669 µmol,1.0 eq)溶于15 ml DMF中,并加入462 mg碳酸钾(3.35mmol,5.0 eq)和130 µl的4-溴丁酸甲酯(1.0 mmol,1.5 eq)。将该混合物在60℃下搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物。分离各层,并用乙酸乙酯提取水层两次。将合并的有机层用防水过滤器干燥,并将滤液减压浓缩。用快速色谱纯化粗品,提供85%纯度的目标化合物∶359 mg,0.50 mmol,75%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.29(t, 3H), 2.11(s, 2H), 2.56-2.64(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.04(q, 2H), 4.33(t, 2H), 5.69(s, 2H), 6.77-6.86(m,2H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.39(d,1H), 8.44-8.49(m, 2H), 8.66(s, 1H), 8.96(d, 1H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-12-1
制备4-({4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸
将352 mg的4-({4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸甲酯1-11-1(85%纯度,491µmol,1.0 eq)悬浮在1.5 ml甲醇中。然后,加入29.5 mg氢氧化钠(737µmol,1.5 eq)(溶于660µl水中)。将该混合物在室温下搅拌过夜。通过加入2M盐酸水溶液,将该反应混合物调节至pH7。沉淀出米色固体。在真空下过滤。用水洗涤滤饼,在真空干燥箱中、在50℃下干燥72小时,提供88%纯度的目标化合物∶205.6 mg。72小时之后,滤液中再次出现米色沉淀。在真空下过滤。用水洗涤滤饼,在真空干燥箱中、在50℃下干燥24小时,提供86%纯度的目标化合物∶87.6 mg。合并固体∶293 mg(纯度88%,产率88%)。
LC-MS:
保留时间:0.89 min
MS ES+: 595.0[M+H]+
方法5。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列中间体∶
中间体1-13-1
制备4-({4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮
向140 mg的4-({4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸1-12-1(235µmol,1.0 eq)的41µl DMF溶液中加入90 mg的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(235µmol,1.0 eq),并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入41µl N,N-二异丙基乙胺(240µmol,1.0 eq)和31 mg 3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1:1)(235µmol,1.0 eq),并在室温下搅拌过夜。再次加入90 mg的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(235µmol,1.0 eq),并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入41µl N,N-二异丙基乙胺(240µmol,1.0 eq)和31 mg 3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1:1)(235µmol,1.0 eq),并在室温下再搅拌2小时。用水和二氯甲烷稀释该反应混合物。分离各层,并用二氯甲烷提取水层两次。将合并的有机层用防水过滤器干燥,并将滤液减压浓缩。用快速色谱纯化粗品,提供89%纯度的目标化合物∶136.7 mg,77%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.29(t, 3H), 2.04-2.15(m, 2H), 2.39-2.46(m, 2H), 4.05(q, 2H), 4.22-4.36(m, 4H), 4.61(t, 2H), 5.69(s, 2H), 6.77-6.87(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.29(s, 1H),8.40(d, 1H), 8.44-8.50(m, 2H), 8.67(s, 1H), 8.97(d, 1H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料)和购买的试剂,制备下列中间体∶
中间体1-14-1
制备4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸
将420 mg的4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸甲酯(纯度49%,杂质∶目标化合物,349µmol,1.0 eq)悬浮在2.2 ml二噁烷中。现在,加入12.5 mg氢氧化锂(525µmol,1.5 eq)(溶于0.5 ml水中)。将该混合物在室温下搅拌过夜。通过加入2M盐酸水溶液,将该反应混合物调节至pH7。沉淀出白色固体。在真空下过滤。用水洗涤滤饼,在真空干燥箱中、在50℃下干燥3小时,提供纯度85%的目标产物∶358 mg,理论收率∶95%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.29(t, 3H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.37(t, 2H), 2.56(s, 3H), 4.04(q, 2H), 4.23(t, 2H), 5.68(s, 2H), 6.77-6.86(m,2H), 7.23-7.35(m, 2H), 7.49(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.48(d, 1H),8.52(d, 1H), 8.59(d, 1H), 9.14(br. s, 1H)。
中间体1-15-1
制备(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基甲磺酸酯
将500 mg[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(1.85 mmol,1.0 eq)溶于6 mlDMF中,并冷却至0℃。现在加入800µl三甲胺(5.7 mmol,2.0 eq)。最后慢慢地加入240µl甲磺酰氯。除去冰浴,并在室温下搅拌45分钟。该混合物变成黄色,并且在烧瓶底部出现白色结晶固体。滤出该反应混合物的固体,滤液不用进一步纯化,在下面的反应中直接使用∶0.47摩尔产物的DMF溶液。
中间体1-16-1
制备5-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺
将94 mg[(2S)-1-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基}氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯1-11-4(145µmol,1.0 eq)溶于0.6ml二噁烷中。现在加入140µmol盐酸/二噁烷(4M,580µmol,4.0 eq)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入36µl盐酸/二噁烷(145µmol,1.0 eq),并将该混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释该反应混合物,并搅拌5分钟。分离各层,并用乙酸乙酯提取水层两次。将合并的有机层用防水过滤器干燥,并将滤液减压蒸发。粗品不用进一步纯化,直接使用∶78 mg,0.14 mmol,纯度97%,产率95%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.10(d, 3H), 1.29(t, 3H), 2.57(s,3H), 3.20-3.29(m, 1H), 3.82-3.89(m, 1H), 4.00-4.11(m, 3H), 4.66(br. s, 2H),5.69(s, 2H), 6.77-6.88(m, 2H), 7.28(t, 1H), 7.47-7.55(m, 1H), 7.86(d, 1H),8.41(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.64(d, 1H)。一个NH未检出。
实施例化合物
实施例2-1-1
制备N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-胺
将350 mg(0.65 mmol)4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-5-醇1-1-1溶于11.90 ml N,N-二甲基甲酰胺中。将452 mg(3.27 mmol)碳酸钾和376 mg(0.98 mmol)1-(3-溴丙基)-4-甲基哌嗪二氢溴化物加入到该溶液中。将该悬浮液加热至60℃下过夜,冷却至室温,并用乙酸乙酯和水提取。通过硅过滤器过滤有机层,并减压浓缩。用HPLC纯化粗品,得到162 mg(36%)N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-胺。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.19-0.37(m, 2 H)0.40-0.61(m, 2 H)1.11-1.29(m, 1 H)1.98(quin, 2 H)2.12(s, 3 H)2.18-2.47(m, 9 H)3.82(d, 2 H)4.32(t, 2H)5.67(s, 2 H)6.80(d, 2 H)7.26(t, 1 H)7.32-7.42(m, 1 H)7.43-7.56(m, 1 H)7.84(d, 1 H)8.24(s, 1 H)8.33-8.49(m, 3 H)8.63(s, 1 H)9.00(d, 1 H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列实施例∶
实施例2-2-1
制备N-(3-氯代吡啶-4-基)-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺
将100 mg的1-13-1 4-({4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮(纯度88%,131µmol,1.0 eq)溶于4.2 ml THF中。逐滴加入390µl硼烷四氢呋喃复合物溶液(1.0M,390μmol,3.0 eq)。将该反应混合物加热至回流(67℃)过夜。由于它变干,所以,将烧瓶中的残余物用THF溶解。再次加入390 μl硼烷四氢呋喃复合物溶液(1.0M,390µmol,3.0 eq),并将该混合物在67℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用2摩尔的氢氧化钠溶液淬灭,并用一些水稀释。分离各层,并用乙酸乙酯提取水层一次。将合并的有机层用防水过滤器干燥,并将滤液减压浓缩。用快速色谱和HPLC纯化粗品,提供纯度80%的目标化合物∶7.7mg,0.1 mmol,7%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.30(t, 3H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.82-1.93(m, 2H), 2.61(t, 2H), 3.56(t, 4H), 4.04(q, 2H), 4.26-4.36(m, 2H), 5.70(s,2H), 6.79-6.87(m, 2H), 7.23-7.35(m, 1H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.87(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.45-8.51(m, 2H), 8.67(s, 1H), 9.04(d, 1H)。
实施例2-3-1
制备N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]嘧啶-4-胺
将154 mg的1-13-2 4-({4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-1-酮(239µmol,1.0eq)溶于2.9 ml THF(用分子筛干燥)中,并冷却至0℃。逐滴加入240µl氢化锂铝的THF溶液(1.0M,240µmol,1.0 eq),并将该混合物在0℃下搅拌20分钟。在冷却下,将该反应混合物用乙酸乙酯稀释,并小心地用2M HCl水溶液淬灭(直到pH4为止,形成气体!)。真空滤出混合物中的黄色固体,并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤清滤液。分离各层,并将有机层用防水过滤器干燥。减压浓缩滤液。用快速色谱纯化粗品,提供纯度90%的目标化合物∶72.3 mg,0.10 mmol,43%。
1H-NMR(400 MHz, 氯仿-d): δ[ppm]=1.40(t, 3H), 1.56-1.67(m, 2H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.58-2.66(m, 5H), 3.07-3.22(m, 2H), 3.64-3.74(m,2H), 3.98(q, 2H), 4.25(t, 2H), 5.03-5.25(m, 1H), 5.75(s, 2H), 6.41-6.50(m,2H), 7.22-7.31(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.58(d, 1H), 8.22(s,1H), 8.30(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.73(s, 1H)。
按照相同方法,由指定起始原料(SM=起始原料),制备下列实施例∶
实施例2-4-1
制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-({(2S)-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氧基)嘧啶-4-胺
将72 mg的5-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺1-16-1(132 μmol,1.0 eq)悬浮在0.5 ml DMF中。加入51µl的N,N-二异丙基乙基胺(290µmol,2.2 eq)和19µl 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(130µmol,1.0 eq),并将该混合物在室温下搅拌过夜。用1 ml DMSO稀释该反应混合物,用制备HPLC纯化(在碱性条件下)∶50 mg,0.08 mmol,纯度98%,产率60%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=1.17(d, 3H), 1.29(t, 3H), 2.58(s,3H), 3.10-3.26(m, 2H), 3.26-3.40(m, 2H), 4.04(d, 3H), 4.15-4.22(m, 1H), 5.69(s, 2H), 6.78-6.87(m, 2H), 7.29(t, 1H), 7.47-7.54(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.67(d, 1H), 9.70(s, 1H)。
参考化合物
实施例3-1-1
制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
如WO 2013050438的实施例4-12所述,制备实施例3-1-1。
生物学研究
下列试验用于举例说明按照本发明化合物的商业应用性。
在选择的生物学试验中,对实施例检验一或多次。当检验一次以上时,以平均值或中值形式报道数据,其中,
• 平均值,还称为算术平均值,表示所获得的数值总和除以检验次数,和
• 中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇数,则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数,则中值是两个中间数值的算术平均值。
将实施例合成一或多次。当合成一次以上时,从生物试验获得的数据表示由使用检验一或多个合成批料获得的数据组所计算的平均值。
生物试验1.0∶
Bub1激酶试验
使用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶试验,通过在Hi5昆虫细胞(带有N端His6标记,并用亲合性-(Ni-NTA)和分子排阻色谱纯化)中表达的人类Bub1(氨基酸704-1085)的(重组体)催化域,定量本发明所描述化合物的Bub1抑制活性,所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶试验用于测定合成肽Biotin-Ahx-VLLPKKSFAEPG(SEQ ID No.1)(酰胺形式中的C端)(例如,购买于Biosyntan(Berlin,Germany))的磷酸化。
在典型的试验中,在相同微孔板中检验11个不同浓度的每个化合物(0.1 nM、0.33nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15µM、0.51µM、1.7µM、5.9µM和20µM),每个浓度一式两份。为此,在清澈的低容量384孔源微孔板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中,通过连续稀释(1:3.4)2 mM储备溶液,预先制备100倍浓缩化合物溶液(在DMSO中),从所述微孔板中,将50 nl化合物转移到黑色低容量检验微孔板(从相同供应商获得)中。随后,在试验板中,将在试验缓冲剂水溶液[50 mM Tris/HCl,pH7.5,10 mM氯化镁(MgCl2),200 mM氯化钾(KCl),1.0 mM二硫苏糖醇(DTT),0.1 mM原钒酸钠,1%(v/v)甘油,0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA),0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma),1x(不含EDTA)的完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]中的2µL的Bub1(为了在试验的线性动态范围范围之内,根据酶批量的活性,调节Bub1的最后浓度∶通常使用~200 ng/mL)加入到该化合物中,并将该混合物在22℃下培养15分钟,使假定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前达到预平衡,所述激酶反应是通过加入3µL腺苷-三磷酸(ATP,最后浓度10µM)和肽底物(最后浓度1µM)的1.67倍浓缩液(在试验缓冲剂中)来起始的。将得到的混合物(最终体积5µL)在22℃下培养60分钟,加入5µL也含有TR-FRET检测试剂(0.2µM链亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和1 nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Merck Millipore,cat. # 35-001]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品编号:AD0077,或者可以使用从Cisbio Bioassays获得的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])的EDTA水溶液(50 mM EDTA,在100 mM HEPES(pH7.5)和0.2%(w/v)牛血清白蛋白中),使反应终止。为了在肽和检测试剂之间形成复合物,将终止的反应混合物在22℃下进一步培养1小时。随后,通过测定共振能量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物抗体复合物向肽的生物素部分结合的链亲和素-XL665的转移,评价产物数量。为此,利用TR-FRET板读数器,例如,Rubystar或Pherastar(两者都从BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany获得)或Viewlux(Perkin-Elmer),测定在330-350nm激发之后在620 nm和665 nm的荧光发射,发射的比例(665 nm/622 nm)作为磷酸化底物的数量的指标。使用高Bub1活性(=没有抑制剂的酶反应=0%=最小抑制)和低Bub1活性(=没有酶的所有试验组分=100%=最大抑制)的两组(通常32-)对照孔,将数据归一化。将归一化的抑制数据与4参数逻辑斯谛方程(最小、最大、IC50值、Hill;Y=最大+(最小-最大)/(1 +(X/IC50)Hill))拟合,计算IC50值。
生物试验2.0∶
增殖试验
在96孔多孔滴定板中,在200μL添加了10%胎牛血清的生长培养基中,将培养的肿瘤细胞(来自于ATCC的细胞)进行涂覆,密度为3000个细胞/孔。24小时之后,将一个板(零点板)的细胞用龙胆紫染色(参见下文),同时,以新的培养基(200μL)替代其它板的培养基,向其中加入各个浓度的试验物质(0μM,以及在0.01-10μM范围内;溶剂二甲亚砜的最后浓度是0.5%)。在试验物质的存在下,将细胞培养4天。通过用龙胆紫将细胞染色,测定细胞增殖∶在室温下,每个测点加入20μL的11%戊二醛(glutaric aldehyde)溶液,使细胞固定15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。每个测点加入100μL的0.1%结晶紫溶液(pH3.0),将细胞染色。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。每个测点加入100μL的10%乙酸溶液,使染料溶解。利用光度法(波长595 nm),测定吸收。相对于零点板的吸收值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的吸收值(=100%),将测定值归一化,由此计算细胞数量的百分数变化。通过4参数拟合法,测定IC50值。
表1. 在HeLa人类子宫颈癌细胞系中,评价化合物,证明抗增殖活性。
下列表给出了生物试验1和2的本发明的实施例的数据∶
生物试验3.0∶
增殖试验(HeLa+紫杉醇)∶
在96孔多孔滴定板中,在200μL添加了10%胎牛血清的生长培养基中,将培养的HeLa人类子宫颈肿瘤细胞(DSMZ ACC-57)进行涂覆,密度为3000个细胞/孔。24小时之后,将细胞用龙胆紫染色(零点板)(参见下文)。用3 nM紫杉醇(Sigma-Aldrich)补充其它板的培养基,并将细胞在37℃下培养。4小时之后,使用Hewlett-Packard HP D300数字分配器,加入各种浓度(0μM,以及在0.001-10μM范围内;将溶剂二甲亚砜的最后浓度调节至0.1%)的试验物质。在试验物质的存在下,将细胞在37℃下再培养92小时。通过用龙胆紫将细胞染色,测定细胞增殖∶在室温下,每个测点加入20μL的11%戊二醛(glutaric aldehyde)溶液,使细胞固定15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。每个测点加入100μL的0.1%结晶紫溶液(pH3.0),将细胞染色。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。每个测点加入100μL的10%乙酸溶液,使染料溶解。利用光度法(波长595 nm),测定吸收。相对于零点板的吸收值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的吸收值(=100%),将测定值归一化,由此计算细胞数量的百分数变化。通过4参数拟合法,测定IC50值。
生物试验4.1∶形成试验
基于细胞的机理试验∶通过抑制Bub1的激酶活性使组蛋白2A的磷酸化状态的改变
该试验测定Bub1激酶抑制剂在与噻氨酯达唑(Nocodazole)的共同治疗期间对组蛋白2A磷酸化的抑制。在37℃,将25000个细胞(从ATCC定购细胞)播种在96孔板中,保持5小时。用噻氨酯达唑(1µg/ml)和不同浓度(在3nM和10µM之间)的试验化合物处理细胞16小时。将细胞固定(20 min,固定溶液R & D),用PBS洗涤三次,并用Odyssey封闭缓冲剂封闭,而后在2-8℃,用抗磷酸化的H2A的初级抗体(5µg/ml ABIN482721)培养过夜。洗涤之后,将二代IRDye标记的抗体与细胞颜料混合物加入,保持1小时,并用PBS再次洗涤。将板用LiCorOdyssey红外成像仪CLx扫描,对于P-H2A,在800nm下扫描,对于细胞颜料Draq5/天蓝色(Sapphire),在700nm下扫描。将只用噻氨酯达唑处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为100%,未经处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为0%。将反映抑制Bub1激酶活性的、用%形式给出的结果与对照物相比,并按照细胞数量归一化。通过4参数拟合法,测定IC50值。
生物试验4.2∶废止(Abrogation)试验
基于细胞的机理试验∶通过抑制Bub1的激酶活性使预先诱导的磷酸-组蛋白2A的磷酸化状态的改变
该试验测定Bub1激酶抑制剂对于噻氨酯达唑预处理的细胞所诱导的组蛋白2A磷酸化的抑制。在37℃,将25000个细胞(从ATCC定购细胞)播种在96孔板中,保持5小时。用噻氨酯达唑(1µg/ml)处理细胞。16小时之后,加入不同浓度(在3nM和10µM之间)的试验化合物,并将细胞再培养1小时。将细胞固定(20 min,固定溶液R & D),用PBS洗涤三次,并用Odyssey封闭缓冲剂封闭,而后在2-8℃,用抗磷酸化的H2A的初始抗体(5µg/ml ABIN482721)培养过夜。洗涤之后,将二代IRDye标记的抗体与细胞颜料混合物加入,保持1小时,并用PBS再次洗涤。将板用LiCor Odyssey红外成象仪CLx扫描,对于P-H2A,在800nm下扫描,对于细胞颜料Draq5/天蓝色,在700nm下扫描。将只用噻氨酯达唑处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为100%,未经处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为0%。将反映抑制Bub1激酶活性的、用%形式给出的结果与对照物相比,并按照细胞数量归一化。通过4参数拟合法,测定IC50值。
组蛋白H2A是Bub1激酶的直接胞内底物。测定组蛋白H2A的磷酸化状态,可以直接测定Bub1激酶的胞内活性。按照本发明的化合物抑制Bub1激酶活性,在生物化学试验中的纳摩尔范围的IC50值与对WO 2013050438的化合物所描述的活性类似。令人惊奇地,现在发现,按照本发明的化合物抑制胞内Bub1激酶活性,在抑制组蛋白H2A磷酸化方面,比WO2013050438的化合物更加有效得多。
按照本发明的化合物可以提供更多令人意外的益处,例如∶
-当与紫杉醇联用时,更有效地抑制HeLa人类肿瘤细胞,和/或
-当与紫杉醇联用时,使药物-药物相互作用降低。
生物试验5.0∶
评价与紫杉醇的药物-药物相互作用的可能性
为了评价试验化合物与紫杉醇的体内药物-药物相互作用的可能性,将8 mg/kg的紫杉醇一次性静脉内注射到NMRI裸鼠的尾部静脉中。而后,通过填喂法,立即给予小鼠50 mg/kg的试验化合物。在注射紫杉醇之后的1、3、7和24小时,断头之后,获取小鼠血液。利用LC/MSMS,分别测定试验化合物和紫杉醇的血浆浓度。将单一紫杉醇处理组、单一试验化合物处理组和联用药处理组的数据进行对比,评价药物-药物相互作用的可能性。
表1∶
表2∶
实施例编号 | 生物试验4.1∶H2A形成IC50[mol/L] | 生物试验4.2∶H2A形成IC50[mol/L] | 生物试验3.0∶增殖试验(HeLa+紫杉醇) |
2-1-1 | nd | nd | 6.9 E-8 |
2-1-2 | 1.1E-8 | 8.9 E-10 | 7.6 E-7 |
2-1-3 | 7.3E-9 | 1.8 E-8 | 7.8 E-8 |
2-1-4 | 1.7E-8 | 1.5 E-8 | 1.6 E-7 |
2-1-5 | 2.4E-8 | 6.5 E-9 | 4.4 E-7 |
2-1-6 | 1.5E-9 | 3.8 E-9 | 8.6 E-7 |
2-1-7 | 8.6E-10 | 8.6 E-9 | 4.3 E-7 |
2-1-8 | 6.5E-9 | 1.0 E-8 | 3.7 E-7 |
2-1-9 | 8.6E-10 | 8.3 E-9 | 4.9 E-7 |
2-1-10 | 6.4 E-8 | 3.9 E-8 | 1.6 E-7 |
2-1-11 | nd | nd | nd |
2-2-1 | nd | nd | 1.4 E-7 |
2-3-1 | 2.7E-9 | 6.2 E-9 | 3.3 E-8 |
2-3-2 | 6.1E-9 | 1.2 E-8 | 2.6 E-8 |
2-3-3 | 3.7E-9 | 2.0 E-9 | 2.3 E-8 |
2-3-4 | 2.6E-9 | 7.9 E-9 | 5.1 E-8 |
2-3-5 | 1.2E-8 | 1.6 E-8 | 3.1 E-8 |
2-4-1 | nd | nd | 1.4E-7 |
参考化合物∶ | |||
3-1-1 | 2.5E-6 | nd | 2.6E-7 |
序列表
<110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft
<120> 苄基取代的吲唑类化合物
<130> BHC143034 WO
<150> EP14185844.9
<151> 2014-09-22
<150> EP14185600.5
<151> 2014-09-19
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成的有机体
<400> 1
Val Leu Leu Pro Lys Lys Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
Claims (16)
1.式(I)的化合物
其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
或,
W代表N,和V、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
或,
V和Y代表N,和W和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表选自下列的基团∶
-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5和-(C2-C6-卤代烷基)-N(R4)R5,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羟烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-环烷基)和-N(H)C(=O)N(H)R14,
所述-N(H)C(=O)-苯基在苯基环上任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基和C3-C4-环烷基氧基,
所述-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)在C3-C4-环烷基环上任选被选自下列的取代基取代∶
氟、氯、三氟甲基和甲氧基,
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C2-C6-羟烷基)-O-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6-环烷基氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-和R9,
其中,所述C2-C6-羟烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自下列的杂原子或含有杂原子的基团:O、NH、S、S(=O)、S(=O)2和S(=O)(=NR12),
所述氮杂环丁烷基任选被选自下列的取代基取代∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
或任选被两个卤素原子取代,
所述5至7元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二、三、四或五次∶
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)和-C(=O)OR8,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基),
R6和R7彼此独立地代表氢或选自下列的基团∶
C1-C4-烷基和C2-C4-卤代烷基,
R8代表氢或C1-C4-烷基,
R9代表-O-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R10)-N(H)C(=O)-C(H)(R11)-NH2,
其中,C2-C6-烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R10和R11彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自下列的基团∶
-CH3(丙氨酸)、-C(H)(CH3)2(缬氨酸)、-(CH2)2CH3(正缬氨酸)、-CH2C(H)(CH3)2(亮氨酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)3CH3(正亮氨酸)、-C(CH3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(CH2)3NH2(鸟氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羟基赖氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-(CH2)2OH(高丝氨酸)、-C(H)(OH)CH3(苏氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜氨酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬酰胺)、-CH2C(=O)OH(门冬氨酸)、-(CH2)2C(=O)OH(谷氨酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2SH(半胱氨酸)、-(CH2)2SH(高半胱氨酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫氨酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱氨酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-CH2NH2(2,3-二氨基丙酸)和-(CH2)2NH2(2,4-二氨基丁酸),
R12代表氢或选自下列的基团∶
氰基和-C(=O)R13,
R13代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基,
R14代表氢或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物,其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表选自下列的基团∶
-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5和-(C2-C6-卤代烷基)-N(R4)R5,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C3-C4-环烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3-羟烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C1-C3-烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)-(C3-C4-环烷基)和-N(H)C(=O)N(H)R14,
所述-N(H)C(=O)-苯基在苯基环上任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二或三次∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基和C3-C4-环烷基氧基,
所述-N(H)C(=O)-(C3-C4-环烷基)在C3-C4-环烷基环上任选被选自下列的取代基取代∶
氟、氯、三氟甲基和甲氧基,
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-羟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C2-C6-羟烷基)-O-、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-和R9,
其中,所述C2-C6-羟烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自下列的杂原子或含有杂原子的基团:O、NH、S、S(=O)、S(=O)2和S(=O)(=NR12),
所述氮杂环丁烷基任选被选自下列的取代基取代∶
卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
或任选被两个卤素原子取代,
所述5至7元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一、二、三、四或五次∶
羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、-N(R6)R7、-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基)和-C(=O)OR8,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基),
R6和R7彼此独立地代表氢或选自下列的基团∶
C1-C4-烷基和C2-C4-卤代烷基,
R8代表氢或C1-C4-烷基,
R9代表-O-(C2-C6-烷基)-OC(=O)-C(H)(R10)-N(H)C(=O)-C(H)(R11)-NH2,
其中,C2-C6-烷基任选被一个、两个或三个选自下列的卤素原子取代∶
氟和氯,
R10和R11彼此独立地代表选自下列的基团∶
-CH3(丙氨酸)、-C(H)(CH3)2(缬氨酸)、-(CH2)2CH3(正缬氨酸)、-(CH2)3NH2(鸟氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)和-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精氨酸),
R12代表氢或选自下列的基团∶
氰基和-C(=O)R13,
R13代表选自下列的基团∶
C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基,
R14代表氢或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C3-羟烷基、C3-C4-环烷基、(C3-C4-环烷基)-(C1-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
3.按照权利要求1或2的式(I)的化合物,其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表-(C2-C6-烷基)-N(R4)R5基团,
R2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团∶
C1-C3-烷基和-N(H)C(=O)-(C1-C3-烷基),
R3代表选自下列的基团∶
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
5至7元杂环烷基,所述5至7元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有杂原子的基团,
所述5至7元杂环烷基任选被选自下列的取代基取代∶
C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
4.按照权利要求1至3的任一项的式(I)化合物,其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表-(CH2)3-N(R4)R5基团,
R2彼此独立地代表氯或选自下列的基团∶
甲基和-N(H)C(=O)-(CH3),
R3代表选自下列的基团∶
乙氧基、2,2-二氟乙氧基和环丙基甲氧基-,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
6元杂环烷基,所述6元杂环烷基含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有该杂原子的基团,
所述6元杂环烷基任选被选自下列的取代基取代∶
甲基和2,2,2-三氟乙基,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
5.按照权利要求1至2的任一项的式(I)化合物,其中
V、W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,其中,V、W、Y和Z中的一个代表CR2,
或,
V代表N,和W、Y和Z彼此独立地代表CH或CR2,
R1代表-(C2-C4-烷基)-N(R4)R5基团,
R2彼此独立地代表氯或选自下列的基团∶
甲基和-N(H)C(=O)-(CH3),
R3代表选自下列的基团∶
乙氧基、2,2-二氟乙氧基和环丙基甲氧基-,
R4和R5与它们连接的氮一起形成:
氮杂环丁烷基或6元杂环烷基,所述6元杂环烷基任选含有一个额外的选自O和NH的杂原子或含有该杂原子的基团,
所述氮杂环丁烷基任选被一或两个氟原子取代,
所述6元杂环烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一或两次∶
氟原子、甲基和2,2,2-三氟乙基,
或
R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的基团:
N(H)(C2-C3-卤代烷基)、N(C2-C3-卤代烷基)2和N(C1-C3-烷基)(C2-C3-卤代烷基),
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
6.按照权利要求1至5的任一项的式(I)的化合物,选自∶
N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
N-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺,
N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺,
N-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-{1-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
2-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]嘧啶-4-胺,
N-(3-氯代吡啶-4-基)-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺,
N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]嘧啶-4-胺,
5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁氧基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺,
5-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)丁氧基]-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺,和
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-({(2S)-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氧基)嘧啶-4-胺,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
7.按照权利要求1至6的任一项的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
8.按照权利要求7的通式(I)的化合物的用途,其中,所述疾病是高增殖疾病和/或对诱导细胞死亡敏感的病症。
9.按照权利要求8的通式(I)的化合物的用途,其中,所述高增殖疾病和/或对诱导细胞死亡敏感的病症是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
10.按照权利要求9的通式(I)的化合物的用途,其中,所述高增殖疾病是子宫颈癌。
11.药物组合物,其含有至少一种按照权利要求1至6的任一项的通式(I)的化合物,以及至少一种可药用载体或助剂。
12.按照权利要求11的组合物,用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。
13.联用药,其含有一或多种第一个活性组分和一或多种第二个活性组分,其中,第一个活性组分选自按照权利要求1至6的任一项的通式(I)的化合物,第二个活性组分选自化学治疗的抗癌症药剂和靶向特异性的抗癌症药剂。
14.制备通式(I)的化合物的方法,所述方法包括下列步骤∶使通式(1-7)的中间体化合物,
其中,R1、R3如权利要求1至6的任一项所定义,
与通式(1-8)的化合物反应,
其中,V、W、Y和Z如权利要求1至6的任一项所定义,X2代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯,例如,4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯),
由此得到通式(I)的化合物∶
其中,R1、R3、V、W、Y和Z如权利要求1至6的任一项所定义。
15.式(1-7)的化合物∶
其中,R1、R3如权利要求1至6的任一项所定义。
16.权利要求15所定义的式1-7的化合物用于制备通式(I)的化合物的用途,
其中,R1、R3、V、W、Y和Z如权利要求1至6的任一项所定义。
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Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170818 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |