CN111825604A - 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种图卡替尼的合成方法，包括以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物的步骤。本发明的整个合成路线用到的原料均易获得，且无需昂贵的催化剂，适合放大生产，有利于工业化生产图卡替尼。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及图卡替尼及其中间产物的合成方法。
背景技术
图卡替尼是一种有效的选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，HER2是一种在多种癌症中过表达的生长因子受体，包括乳腺癌，结肠直肠癌，食道癌，胃癌，肺癌和卵巢癌。它在大约20％的乳腺癌中过度表达，对于晚期HER2阳性乳腺癌患者和那些因原发疾病发生脑转移的患者，标准疗法安全有效。图卡替尼已被评估为单一药物，并与其他HER2定向药物联合使用，这些定向药物包括
(曲妥珠单抗)和
(曲妥珠单抗)。临床1b期试验的结果显示，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合用药通常具有良好的耐受性，并且在有和没有脑转移的患者中表现出临床活性。
图卡替尼的化学名称为
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-N6-(5,5-dimethyl-2,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamine。经验式为C26H24N8O2和分子量为480.52g/mol。化学结构如下：
图卡替尼的化合物的合成方法在文献和专利上报道极少，专利WO2007059257A2报道了以2-氯-4-硝基吡啶为起始原料，进行八步冗长的反应路径才得到关键中间体(如式I所示的化合物)。此路线冗长，总收率仅有5.7％，并且在合成路线中需要用到昂贵的催化剂Pd2dba3以及不适合工业化生产的六甲基二硅基胺基锂LiHDMS，放大生产困难，不适宜工业化生产。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱作为原料，通过简单的反应路径得到关键中间体(式I所示的化合物)，整个合成路线用到的原料均易获得，且无需昂贵的催化剂，适合放大生产，有利于工业化生产图卡替尼。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何将合成图卡替尼的工艺路线放大生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种如式VIII所示的化合物的合成方法，以式VI所示的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，
进一步地，取代反应所用到的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种或其组合。
进一步地，碱为选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种并且与三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种形成的组合。
进一步地，碱为氢氧化钾和三乙胺的组合物，氢氧化钾和三乙胺的当量的比值为1:1～3:1。
进一步地，氢氧化钾的浓度为1～3当量，三乙胺的浓度为1～3当量。
进一步地，碱为氢氧化钾或碳酸钾，氢氧化钾或碳酸钾为1～5当量。
进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱与式VII所示的化合物的当量比为1:1～2。
进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为1～2当量，式VII所示的化合物为1～2当量。
进一步地，式VII所示的化合物中的Y为卤素、OMs、OTf或OTs。
进一步地，式VII所示的化合物中的Y为氟。
进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐中HX为HCl、HBr、HF或HI。
进一步地，取代反应的反应时间小于18h，反应温度为25～120℃。
进一步地，反应时间为16-18h，反应温度为20～70℃。
进一步地，取代反应的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种，非质子溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物的卤酸盐的合成方法，式V所示的化合物在压力为3～8kg/cm2的条件下先与碱液反应得到中产品，中产品与酸液反应得到式VI所示的化合物的卤酸盐
进一步地，压力为5～6kg/cm2。
进一步地，式V所示的化合物为1～2当量。
进一步地，碱液来源于氢氧化钠、氢氧化钾、氢化化锂中的一种。
进一步地，碱液的当量为2～5N。
进一步地，如式V所示的化合物与碱液的当量比为1:1～1:3。
进一步地，反应温度为150～200℃，反应时间为12～24h。
进一步地，反应温度为170～180℃，反应时间为16～18h。
进一步地，酸液为卤酸，卤酸为HCl、HBr、HF或HI。
进一步地，中产品与卤酸的当量比为1:1～1:2
进一步地，中产品与酸液反应的温度为0～25℃，反应的时间为30～180min。
进一步地，式VI所示的化合物是以式II所示的化合物为原料经过如下步骤所得，如下步骤包括：
(1)式II所示的化合物在氯化亚砜及盐的存在下得到式III所示的化合物，式III所示的化合物在氨的存在下得到式IV所示的化合物
(2)式IV所示的化合物经霍夫曼酰胺降级反应得到式V所示的化合物，
(3)式V所示的化合物在压力为3～8kg/cm2的条件下先与碱液反应，再与酸液反应得VI所示的化合物。
本发明还提供一种如式I所示的化合物的合成方法，包括以下步骤：
(i)以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，
(ii)式VIII所示的化合物与式IX所示的化合物进行缩合反应得到式X所示的化合物，式X所示的化合物与羟胺-O-磺酸进行环化反应得到式XI所示的化合物，
(iii)对式XI所示的化合物进行氢化反应得到式I所示的化合物
进一步地，步骤(ii)中的缩合反应的温度为40～120℃，反应时间为2～5h。
进一步地，步骤(ii)中环化反应的温度为-10～40℃，反应时间为12～24h。
进一步地，步骤(iii)中氢化反应为式XI所示的化合物在催化剂及氢气的作用下得到式I所示的化合物。
进一步地，氢气的压力为1～3atm。
进一步地，氢化温度为25～100℃。
进一步地，氢化时间为2～5h。
进一步地，催化剂选自钯炭、雷尼镍、Pd(OAc)2、PtO2和Pd(OH)2中的一种。
进一步地，步骤(iii)中的氢化反应是以铁粉或锌粉作为还原剂，在酸性的条件下，将式XI所示的化合物氢化得到式I所示的化合物。
进一步地，氢化的反应温度为40-120℃，反应时间为15～30min。
进一步地，酸性条件所用到的酸选自盐酸、氯化铵和醋酸中的一种。
进一步地，步骤(ii)和(iii)中的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种，非质子溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中和乙酸乙酯的一种。
本发明提供了一种图卡替尼的合成方法，包括步骤：
(i)以式VI所示的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，
(ii)式VIII所示的化合物与式IX所示的化合物进行缩合得到式X所示的化合物，式X所示的化合物与羟胺-O-磺酸进行环化反应得到式XI所示的化合物，
(iii)对式XI所示的化合物进行氢化得到式I所示的化合物，
(iv)式I所示的化合物在酸性条件下与式XII所示的化合物反应得到式XIV所示的化合物，
(v)式XIV所示的化合物在碱性、4-甲苯磺酰氯的作用下得到图卡替尼。
进一步地，步骤(iv)的酸性条件所用到的酸为乙酸、盐酸、硫酸中的一种。
进一步地，步骤(iv)的反应时间为16～18h，反应温度为20～50℃。
进一步地，步骤(v)的碱性条件所用到的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
进一步地，步骤(v)的反应时间为3～7h，反应温度为20～70℃。
与现有技术相比，以式VI所式的化合物的卤酸盐或是其游离碱作为原料在碱性条件下通过一步法合成式VIII所示的化合物，得率达到60％以上，纯度达到90％以上，杂质含量少；但是WO2007059257A2中4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的获得是以2-氯-4-硝基吡啶为起始原料，在昂贵的催化剂下通过六步获得，不仅如此，为了防止吡啶上的氨基与氟发生取代反应，现有技术中利用保护基团进而保护了氨基，反应复杂，步骤冗长，使得4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的最终产率仅有30％，杂质多；
式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱作为原料，原料获得方便，生产成本低；在本发明中式VI所示的化合物来源于经由式II所示的化合物通过霍夫曼降解反应，并且在高压下与碱液反应所得；该合成路线成本低，经济效应强；高压环境能有效的促进反应，使得产物的产率80％以上，纯度达到99％。
本发明的图卡替尼的合成路线比WO2007059257A2中提到的合成路线简单，反应条件不苛刻，不需要昂贵的催化剂，适合放大生产；绿色环保，适合工业生产。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的图卡替尼的合成路线图；
图2是本发明的如式VI所示的化合物的合成路线图。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
本发明中提到的式VI所示的化合物的卤酸盐包括但不限于本实施例中的式VI所示的盐酸盐。式VI所示的卤酸盐或其游离碱来源广泛，包括但不限于图2所示的合成路线。
图1示出了图卡替尼的合成路线图。以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为原料，进行五步反应最终得到图卡替尼。步骤(i)式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，步骤(ii)式VIII所示的化合物与式IX所示的化合物进行缩合得到式X所示的化合物，式X所示的化合物与羟胺-O-磺酸进行环化反应得到式XI所示的化合物，步骤(iii)对式XI所示的化合物进行氢化还原得到式I所示的化合物，步骤(iv)式I所示的化合物在酸性条件下与式XII所示的化合物反应得到式XIV所示的化合物，步骤(v)式XIV所示的化合物在碱性、4-甲苯磺酰氯的作用下得到图卡替尼。
图2示出了如式VI所示的化合物的盐酸盐的合成路线图。以式II所式的化合物为原料，经过三个步骤得到如式式VI所示的化合物。具体步骤如下：(1.1)式II所示的化合物在氯化亚砜及盐的存在下得到式III所示的化合物，(1.2)式III所示的化合物在氨的存在下得到式IV所示的化合物，(2)式IV所示的化合物经霍夫曼酰胺降级反应得到所述式V所示的化合物，(3)式V所示的化合物在压力为5～6kg/cm2的条件下先与碱液反应得到中产品，中产品再与盐酸反应得到式VI所示的化合物的盐酸盐。
实施例1：如VI所示的化合物的盐酸盐的合成路线
首先，在500mL烧瓶中，加入式II所示的化合物(10.00g，81.23mmol)以及溴化钠(420mg，0.05eq)，滴加氯化亚砜(45mL)。将所得混合物缓慢加热至回流，在此期间发生剧烈的二氧化硫的释放。16h后回流，将溶液冷却至室温，用甲苯(50mL)稀释，并浓缩真空。该过程重复两次。然后将得到的黄色粗品在0℃缓慢滴加氨水(20vol,180mL)。在室温下搅拌18h，冰浴，析出白色固体，然后将悬浮液过滤得到粗制浅白色滤饼，用水洗涤得到纯产物。真空干燥滤饼得到10.8g的式IV所示的化合物，为白色粉末。产率85％，纯度98.2％，熔点162℃。
式IV所示的化合物的核磁数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):d 8.48(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝2.4,0.4Hz,1H),7.80(br,1H),7.46(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),5.99(br,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):d 165.2,152.5,150.6,144.9,126.8,122.5。
其次，在0至5℃下，将溴(0.6mL，1.75当量)加入8mL 12wt％氢氧化钠(aq)中，在0℃下搅拌30min来制备次溴酸钠溶液。在-10℃下，将式IV所示的化合物(1g，6.4mmol)溶在6mL 12wt％氢氧化钠(aq)的悬浮液中，逐滴加入制备好的次溴酸钠溶液。悬浮液开始溶解并变成黄色乳状溶液。然后将溶液在-10℃下搅拌30min，溶液首先变为白色悬浮液。之后加热至80℃，在80℃加热1h后变澄清。最后加热至100℃并搅拌2h。通过LC-MS和TLC板监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至0-5℃，过滤沉淀的固体，用冷水洗涤，干燥，得到450mg米色固体的式V所示的化合物。产率55％，纯度98％。
式V所示的化合物的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6):7.89(d,J＝5.5Hz,1H),6.55(dd,J＝5.5Hz,1.9Hz,1H),6.47(m,1H),6.25(bs,2H)。ESI-MS(m/z):129[M+H]+。
之后，在500mL高压釜中配制3N氢氧化钠。再加入式V所示的化合物(10.6g，82.4mmol)，升温至180℃，压力在5～6kg/cm2，反应16h后降温至室温。TLC检测原料反应完毕。倒出反应液，溶液呈淡黄色透明液体。用二氯甲烷200mL分2次萃取，分掉有机层。水层倒入500mL烧瓶内，冰浴降温至0℃左右滴加浓盐酸调节pH＝7。随后浓缩至原体积的1/3，过滤，用无水乙醇100mL搅洗，过滤浓缩得到粗品。将粗品溶于乙醇50mL，加入乙酸乙酯50mL，搅拌溶清。降温至0℃左右，加入定量的35％浓盐酸，继续0℃左右保温搅拌2h，过滤得到纯产物。其中，定量是指和粗品以1.05M当量来算。真空干燥滤饼得到10.6g的如式VI所示的化合物的盐酸盐。产率88％，纯度99％。调节pH所用到的酸不限于用浓盐酸，也可以用浓硫酸。与粗品反应形成盐所用的酸包括但不限于盐酸，还可以为HBr、HF或者HI。
实施例2：图卡替尼的合成路线
在250mL烧瓶中，加入式VI所示化合物的盐酸盐(5g，34.4mmol，1.0当量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.32g，34.4mmol，1.0当量)，DMF(100mL)，三乙胺(5.2g，51.6mmol，1.5当量)和氢氧化钾(2.9g，51.6mmol，1.5当量)。混合物室温搅拌12～16h后，再根据起始原料的剩余量分别加入三乙胺(1.5当量)和氢氧化钾(1.5当量)反应直至HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。反应总时长小于18h。将反应混合物倒入500g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。然后将滤饼再结晶后得到纯产物。真空干燥滤饼得到5.64g的式VIII所示的化合物(23mmol)。产率67％，纯度98％。在现有技术中，需要64h才能合成式VIII所示的化合物，费时费力，并且产率仅有30％。
式VIII所示的化合物的核磁数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.29(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H,dd,J＝3.1,8.7Hz),7.87(1H,d,J＝5.7Hz),7.22(1H,d,J＝8.9Hz),6.19(1H,dd,J＝2.3,5.6Hz),6.04(2H,brs),5.89(1H,d,J＝2.1Hz),2.28(3H,s)。ESI-MS(m/z):246[M+H]+。
在100mL烧瓶中，加入式VIII所示的化合物(3g，12.2mmol，1当量)和式IX所示的化合物(2.2g，18.3mmol，1.5当量)，30mL乙醇中加热回流3h，反应温度为40～120℃，优选为60℃。通过HPLC监测反应直至所有原料都被消耗。减压浓缩反应混合物，真空除去过量的式IX所示的化合物，得到粗品如式X所示的化合物，为黄色油状物。纯度99.6％。将上述粗品和吡啶(1.93g，2当量)在30mL甲醇中冷却至-10～40℃，优选为0℃，并搅拌10min。加入羟胺-O-磺酸(2.07g，1.5当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤，然后用5mL甲醇洗涤滤饼，得到2.89g灰白色固体的式XI所示的化合物。通过控制缩合与环化的温度，将产率提高至87.5％，纯度达到98％。在现有技术中式XI所示的化合物的产率为49％。
在100mL烧瓶中，加入式XI所示的化合物(850mg，3.1mmol，1.0当量)并溶于乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(50mg)。使反应混合物经受40psi的氢气，室温氢化3h。并通过HPLC和LC-MS监测。反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用95％乙醇冲洗过滤混合物，减压浓缩滤液，得到0.528g黄色油状物的式I所示的化合物。产率71％，纯度为98％。此步骤中若反应太久会有大量杂质生成，产率仅为18％，纯度仅为52％。若是在氢气常压下也会造成大量杂质和反应不完全，产率仅为32％，纯度仅为62％。而在现有技术中式I所示的化合物的产率为5.7％。
在100mL烧瓶中，将式XII所示的化合物(1.0g，3.1mmol)和式I所示的化合物(816mg，3.4mmol)溶于6mL乙酸异丙酯中，加入乙酸(0.72mL，12.4mmol)，在室温下搅拌18h后，加入己烷并继续搅拌30min。过滤，得到粗产物如式XIV所示的化合物1.16g，为黄色固体，产率为73％。
在100mL烧瓶中，如式XIV所示的化合物的溶液将甲基硫脲(1.0g，1.9mmol)和氢氧化钠(0.46g，11.4mmol)的10mL四氢呋喃溶液加入甲苯磺酰氯(0.74g，3.8mmol)。在室温下搅拌5h后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。将混合物用1M氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。将溶液干燥并减压浓缩，得到黄色残余物。将黄色残余物进行纯化，用乙醚室温搅拌1h，分离出白色固体，得到图卡替尼620.8mg，产率68％，纯度98.7％，为白色固体。
实施例3：本实施例与实施例2的区别在于，式VIII所示的化合物的合成路线。
在25mL烧瓶中，加入式VI所示的化合物的盐酸盐(0.29g，2mmol，1.0当量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(0.47g，3mmol，1.5当量)，DMSO(6mL)，三乙胺(0.3g，3mmol，1.5当量)和氢氧化钾(0.17g，3mmol，1.5当量)。混合物70℃搅拌8～12h后，再根据起始原料的剩余量分别加入三乙胺(1.5当量)和氢氧化钾(1.5当量)反应直至HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。总反应时长不超过18h。将反应混合物倒入50g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。然后滤饼再结晶过滤，得到0.32g的式VIII所示的化合物。产率65％，纯度95％。
实施例4：本实施例与实施例2的区别在于，式VIII所示的化合物的合成路线。
在250mL烧瓶中，加入式VI所示的化合物的盐酸盐(4.35g，30mmol，1.0当量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.11g，33mmol，1.1当量)，DMF(50mL)，三乙胺(4.5g，45mmol，1.5当量)和氢氧化钾(2.5g，45mmol，1.5当量)。混合物70℃搅拌8～14h后，再根据起始原料的剩余量分别加入三乙胺(1.5当量)和氢氧化钾(3当量)反应直至HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。总反应时长小于18h。将反应混合物倒入500g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。然后再结晶过滤得到纯产物。真空干燥滤饼得到5.66g的式VIII所示的化合物。产率77％，纯度97％。
实施例5：本实施例与实施例2的区别在于，式VIII所示的化合物的合成路线。
在250mL烧瓶中，加入式VI所示的化合物的盐酸盐(4.35g，30mmol，1.0当量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.11g，33mmol，1.1当量)，DMF(50mL)，氢氧化钾(5.04g,90mmol,3当量)。混合物室温搅拌12～16h后，再根据起始原料的剩余量加入氢氧化钾(2当量)反应直至HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。总反应时长不超过18h。将反应混合物倒入500g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。再结晶过滤，得到纯产物。真空干燥滤饼得到式VIII所示的化合物5.88g。产率80％，纯度94％。
实施例6：本实施例与实施例2的区别在于，式VIII所示的化合物的合成路线。
在250mL烧瓶中，加入式VI所示的化合物的盐酸盐(4.35g，30mmol，1.0当量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.11g，33mmol，1.1当量)，DMF(50mL)，碳酸钾(20.7g,150mmol,5当量)。混合物50℃搅拌不超过18h。HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。将反应混合物倒入500g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。再结晶过滤，得到纯产物。真空干燥滤饼得到式VIII所示的化合物5.22g。产率71％，纯度91％。
实施例7：本实施例与实施例2的区别在于，式VIII所示的化合物的合成路线。
在25mL烧瓶中，加入式VI所示的化合物的盐酸盐(0.29g，2mmol，1.0当量)，1-氯-2-甲基-4-硝基苯(0.51g，3mmol，1.5当量)，DMF(6mL)，三乙胺(0.3g，3mmol，1.5当量)和氢氧化钾(0.17g，3mmol，1.5当量)。混合物120℃搅拌8～12h后，再根据起始原料的剩余量加入三乙胺(1当量)和氢氧化钾(4当量)直至HPLC分析显示仅剩余小于1％的起始原料。反应总时长不超过18h。将反应混合物倒入50g冰中并搅拌2h，形成黄色沉淀。过滤得到粗制浅黄色滤饼。柱层析分离产品，得到0.20g的式VIII所示的化合物。产率40％，纯度95％。
实施例8：本实施例与实施例2的区别在于式XI所示的化合物经由铁粉在酸性条件下发生还原反应生成式I所示的化合物。
在100mL烧瓶中，加入式XI所示的化合物(1.0g，3.7mmol，1.0当量)，并溶于5mL乙醇/DMF/H2O＝2:2:1的溶液中。在溶液中加入铁粉(1.5g)和氯化铵(3.0g)。将反应加热至100℃，保持20min，并通过HPLC和LC-MS监测。反应结束后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用95％乙醇冲洗。减压浓缩滤液，得到式I所示的化合物的粗产物，为黄色油状物。产率64％，纯度94.3％。ESI-MS(m/z)：241[M+H]+。真空干燥得到纯的式I所示的化合物(0.250g，产率77％)。而在现有技术中式I所示的化合物的产率为5.7％。在其它实施例中，铁粉可以换成锌粉。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种如式VIII所示的化合物的合成方法，其特征在于，以式VI所示化合物的的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，
2.如权利要求1所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述取代反应所用到的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种或其组合。
3.如权利要求2所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述碱为选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种并且与选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种形成的组合。
4.如权利要求3所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述碱为氢氧化钾和三乙胺的组合物，所述氢氧化钾和所述三乙胺的当量的比值为1:1～3:1。
5.如权利要求4所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述氢氧化钾的浓度为1～3当量，所述三乙胺的浓度为1～3当量。
6.如权利要求2所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述碱为氢氧化钾或碳酸钾，所述氢氧化钾或所述碳酸钾为1～5当量。
7.如权利要求1所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱与所述式VII所示的化合物的当量比为1:1～2。
8.如权利要求7所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为1～2当量，所述式VII所示的化合物为1～2当量。
9.如权利要求1所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述式VII所示的化合物中的Y为卤素、OMs、OTf或OTs。
10.如权利要求9所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述式VII所示的化合物中的Y为氟。
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