CN107056801B - 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]吡啶盐酸盐的合成方法是以2‑噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料合成对甲苯磺酸‑2‑噻吩乙酯，进一步与甲酰胺反应合成N‑2‑噻吩乙基甲酰胺，它在三氟乙酸作用下环合生成6,7‑二氢噻吩并[3,2‑c]吡啶，最后用硼氢化钠还原并成盐得到4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]吡啶盐酸盐。本发明提供了一种合成4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]吡啶盐酸盐的新方法，具有成本低、毒性小、工艺简单的特点，具有工业化应用前景。

Description

一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法，尤其是一种以2-噻吩乙醇、对甲苯磺酰氯为原料，经四步合成4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的方法。
技术背景
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐是一种医药中间体，主要用于合成血小板凝结抑制剂如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等药物。其结构式如下：
4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐有多种合成方法。
大多数文献以2-噻吩乙胺为原料采用两步法得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，其合成路线为：
第一步，2-噻吩乙胺与甲醛或聚甲醛反应生成2-噻吩乙基亚甲胺；第二步2-噻吩乙基亚甲胺在酸的作用下环合并成盐得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。也有一些文献以2-噻吩乙胺为原料经一步或一锅合成4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。
Journal of Organometallic Chemistry,694(13),2092-2095 报道了2-噻吩乙胺与甲醛反应，在酸作用下一锅得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。反应过程有一定的简化，但收率仅为70%。另外由于一锅合成产物，粗产物纯度较低，需增加精制工序。
浙江化工,2010,41(5):6-7 报道了以2-噻吩乙胺、多聚甲醛、盐酸乙醇溶液为原料一步反应合成4,5,6,7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐，不足之处仍然是收率偏低（75%）。
中国新药杂志,2010,19(15):1314-1316也采用了2-噻吩乙胺、甲醛、盐酸为原料一步合成4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，反应时间较长，收率为88.4%。
Indian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry,2008,47B(1):97-105也采用了2-噻吩乙胺、甲醛、盐酸作为原料一步合成4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，收率为65%，同样不适合于工业化生产。
这些方法的不足之处：(1)原料2-噻吩乙胺较难制备，价格高，导致产品4,5，6，7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐成本较高;(2)制备时要用到毒性大，有致癌性的甲醛，严重影响操作人员的身体健康。
发明内容
本发明针对现有技术采用2-噻吩乙胺为原料制备4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐成本较高以及使用毒性大、有致癌性的甲醛的不足，进而提供一种成本低、环境友好、适合工业化生产的4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐合成方法。
本合成方法的技术方案如下。
一种4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的，所述方法是：以2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料经四步反应合成4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，合成路线是：2-噻吩乙醇→对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯→N-2-噻吩乙基甲酰胺→6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶→4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐；具体合成方法步骤如下：
1）对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的合成
将对甲苯磺酰氯、二氯甲烷放入反应瓶中，降温至-5℃，加入2-噻吩乙醇。缓慢滴加三乙胺保持0℃，加毕，保温反应2h后升至室温；原料2-噻吩乙醇消耗完毕后，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，冷冻析出浅褐色固体，抽滤，石油醚洗涤至白色，即为对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯；其中的反应原料2-噻吩乙醇∶对甲苯磺酰氯摩尔比为1∶1.0-1.2；
2）N-2-噻吩乙基甲酰胺的合成
将对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯、甲酰胺、88％的甲酸加入反应瓶中，氮气保护下升温至80℃反应8.5小时，冷却至室温。反应液中加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体，收率83.5%；其中的反应原料对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯∶甲酸摩尔比=1∶2-5；
3）6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成
将N-2-噻吩乙基甲酰胺溶于三氟乙酸中，室温下搅拌至原料消耗完毕，减压回收三氟乙酸，残留液倒入冰水中，用氯仿萃取，依次用水、碳酸钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，所得产物可直接用于下步反应，或重结晶后用于下步反应；
4）4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成
将上步得到的6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶溶于甲醇中，室温下分批加入NaBH4，继续反应2h，回收甲醇，残留物溶于甲苯中，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤通入氯化氢气体，过滤得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，收率96.52%，其中反应原料6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶∶NaBH4摩尔比=1∶1-2；
本发明上述所提供的一种4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法，与现有技术相比，其优点与积极效果在于本方法反应采用了甲酰胺作为氨化剂，直接环合并还原可方便地得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，具有收率高、环境友好的特点；避免了使用价格昂贵的2-噻吩乙胺和毒性原料甲醛，简化了合成工艺。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施本发明一种4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法，以2-噻吩乙醇、对甲苯磺酰氯为原料，三乙胺为缚酸剂合成了对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯，进一步与甲酰胺反应得到N-2-噻吩乙基甲酰胺，在酸性条件下环合生成6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，不需分离出产物，用NaBH4还原并成盐得到4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。其合成路线见附图1所述。
其中制备对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯所用反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、丙酮；反应原料2-噻吩乙醇:对甲苯磺酰氯摩尔比=1∶1.0-1.2，优选2-噻吩乙醇:对甲苯磺酰氯摩尔比=1∶1.1；
制备N-2-噻吩乙基甲酰胺中甲酰胺既作为反应原料，也作为反应溶剂。反应原料对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯∶甲酸的摩尔比为1∶2-5，优选对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯∶甲酸的摩尔比为1∶4；
制备6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶所用反应溶剂为三氟乙酸；
反应原料制备4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；反应原料6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶∶NaBH4的摩尔比=1∶1-2，优选6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶∶NaBH4的摩尔比为1∶1.5；
下面通过具体实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的详细说明。
实施例1
将32.7g（0.17mol）对甲苯磺酰氯、40 ml二氯甲烷放入反应瓶中，降温至-5℃，加入20g（0.16mol）2-噻吩乙醇。缓慢滴加28.4g（0.28 mol）三乙胺，反应液温度保持在0℃左右。加毕，保温反应2h后升至室温。待原料2-噻吩乙醇消耗完毕，抽滤，用少量二氯甲烷洗涤固体，滤液用50ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，冷冻析出浅褐色固体，过滤，用少量石油醚洗涤至白色，即为对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯42.5g，收率96.5%（HPLC纯度99%）。
将5.64g（0.02mol）对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯、30ml甲酰胺，4.20g（0.08mol）甲酸（88％）放入反应瓶中，氮气保护下加热至80℃反应8.5小时，降温，反应液中加入60ml水，二氯甲烷萃取（30ml×3），合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠、50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体N-2-噻吩乙基甲酰胺，收率83.5%。
将1.0 g（6.44 mmol）N-2-噻吩乙基甲酰胺溶于4ml三氟乙酸中，室温下搅拌至原料消耗完毕，减压回收三氟乙酸，残留液倒入冰水中，用氯仿萃取，依次用水、碳酸钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，所得产物可直接用于下步反应（也可重结晶后用于下步反应）；
将上步得到的6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶溶于30ml甲醇中，室温下分批加入0.44g（11.6mmol）NaBH4，继续室温反应2h，回收甲醇，残留物溶于30ml甲苯中，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤通入氯化氢气体析出，过滤得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，收率96.52%。

Claims (4)

1.一种4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法，所述合成方法是：以2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料经四步反应合成4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐；合成路线是：2-噻吩乙醇→对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯→N-2-噻吩乙基甲酰胺→6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶→4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐；具体方法步骤如下：
1）对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的合成
将对甲苯磺酰氯、二氯甲烷放入反应瓶中，降温至-5℃，加入2-噻吩乙醇；缓慢滴加三乙胺保持0℃，加毕，保温反应2h后升至室温；原料2-噻吩乙醇消耗完毕后，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，冷冻析出浅褐色固体，抽滤，石油醚洗涤至白色，即为对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯；其中反应原料2-噻吩乙醇∶对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶1.0-1.2；
2）N-2-噻吩乙基甲酰胺的合成
将对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯、甲酰胺、88％的甲酸加入反应瓶中，氮气保护下升温至80℃反应8.5小时，冷却至室温；反应液中加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体N-2-噻吩乙基甲酰胺；其中反应原料对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯∶甲酸的摩尔比为1∶2-5；
3）6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成
将N-2-噻吩乙基甲酰胺溶于三氟乙酸中，室温下搅拌至原料消耗完毕，减压回收三氟乙酸，残留液倒入冰水中，用氯仿萃取，依次用水、碳酸钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，所得产物可直接用于下步反应，或重结晶后用于下步反应；
4）4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成
将上步得到的6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶溶于甲醇中，室温下分批加入NaBH4，继续反应2h，回收甲醇，残留物溶于甲苯中，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤通入氯化氢气体，过滤得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，其中反应原料6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶∶NaBH4摩尔比为1∶1-2。
2.根据权利要求1 所述的方法，所述2-噻吩乙醇∶对甲苯磺酰氯的摩尔比进一步为1∶1.1。
3.根据权利要求1 所述的方法，所述对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯∶甲酸的摩尔比为1∶4。
4.根据权利要求1 所述的方法，所述6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶∶NaBH4的摩尔比进一步为1∶1.5。
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