CN109134435A - 一种奥希替尼azd9291的合成方法 - Google Patents

一种奥希替尼azd9291的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种奥希替尼AZD9291的合成方法，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291。本发明的合成方法的收率较高，反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。

Description

一种奥希替尼AZD9291的合成方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体地，涉及奥希替尼AZD9291的合成方法。
背景技术
AZD9291又称奥希替尼是由英国制药巨头阿斯利康制药公司研发的(专利WO2013014448)一种治疗非小细胞肺癌新药，其合成路线如下：
该原研路线总收率23.54-25.3％，收率较低。且路线存在着第一步反应收率偏低，选择性差，用氯化铝做催化剂时副产物较多，后处理用水量大，且处理水溶液中的氯化铝时产生絮状固体，给生产带来麻烦，用氯化铁做催化剂时，得到的产品为红色固体，比较难以纯化，且滤液为黑色水体，污水处理麻烦。第四步反应采用铁粉和氯化铵还原硝基铁粉用量大，给后处理和污水处理带来麻烦；第五步反应产物投入下步反应前需要用离子树脂预处理；最后一步成盐反应收率偏低等问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明人通过大量实验，筛选出新的合成方法，提高了反应总收率，并降低了对环境的影响。
本发明提供了一种合成奥希替尼AZD9291的方法，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291；其中，所述方法的路线如下：
在上述方法中，其中，1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl2/SOCl2催化下，在氯仿、乙腈或者二氯甲烷溶剂中的一种溶剂中反应得到中间体(III)；其中制备路线如下：
其中，催化剂CoCl2用量为0.05-1.5摩尔当量，SOCl2用量为0.01-0.5摩尔当量；反应的温度为室温至80℃，反应的时间为1-5小时。
在上述方法中，其中，在催化剂CoSO4.7H2O催化条件下，以氯化铵和水合肼为还原剂，在水和乙醇或者甲醇的混合溶剂中将中间体(VII)还原为中间体(VIII)；其中制备路线如下：
其中，催化剂CoSO4.7H2O的用量为0.05-0.2当量，氯化铵用量为3-5当量，水合肼用量为1.5-3当量，反应的温度为45℃-85℃，反应的时间为8-12小时。
在上述方法中，其中，中间体(VIII)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠的作用下，在DMSO、DMF、乙腈溶剂中反应得到中间体(X)；其中制备路线如下：
缚酸剂碳酸钠为1-2当量，反应的溶剂为DMF、DMSO、乙腈中的一种，反应的温度为-5℃-40℃，反应的时间为1-12小时。
在上述方法中，其中，中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中反应成盐得到AZD9291；其中制备路线如下：
其中，反应的温度为45℃-80℃，反应的时间为6-12小时。
本发明提供的合成方法提高了反应总收率，并降低了对环境的影响。
附图说明
图1示出了本发明的制备AZD9291的示意流程图。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明提供了一种AZD9291(奥希替尼)全合成制备新方法：以1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl2/SOCl2催化下，在有机溶剂中反应得到中间体(III)3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，中间体(III)与2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(IV)在TsOH催化下，反应得到中间体(V)N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，中间体(V)与N,N,N-三甲基乙二胺(VI)在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)催化下反应得到中间体(VII)N`-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N`-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺；中间体(VII)经CoSO4.7H2O催化以氯化铵和水合肼为还原剂还原得到中间体(VIII)N`-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N`-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-胺基苯-1,4-二胺；中间体(VIII)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠条件下，在有机溶剂中反应得到中间体(X)；最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸AZD9291，总收率达到40-48.63％。
下面结合具体的实例对各步反应进行说明。
实例1:
原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml无水乙腈中，加入氯化亚砜(0.2g，1.68mmol，3.36mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，80度反应1h，薄层色谱(TLC)跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.54g，收率70.4％。
实例2:
原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，60度反应4h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.95g，收率76.4％。
实例3:
原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.06g，0.5mmol，1mol％)，分批加入氯化钴(9.75g，75mmol，1.5eq)，60度反应4h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)6.06g，收率61.5％。
实例4:
原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml乙腈中，加入氯化亚砜(2.97g，25mmol，0.5eq)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，80度反应2h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.95g，收率76.4％。
实例5:
原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml氯仿中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(32.5mg，2.5mmol，5mol％)，60度反应5h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)8.55g，收率66.68％。
实例6:
原料(I)(6.55g，50mmol，1eq),原料(II)(7.45g,50mmol，1eq)溶于20ml二氯甲烷中，加入氯化亚砜(0.1g，0.84mmol，1.68mol％)，分批加入氯化钴(6.5g，50mmol，1eq)，室温反应5h，TLC跟踪直至反应完全，回收溶剂，剩余物加入10ml乙醇和20ml水，搅拌半小时后，过滤，水洗得到灰色固体，加入20ml乙醇重结晶得固体中间体(III)7.24g，收率66.8％。
氯化钴回收：将过滤的水溶液一边搅拌一边缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，将pH值调节至9-10，停止滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌1小时后，过滤，水洗，所得固体加入20ml乙醇回流1小时，降温到室温，过滤，乙醇洗涤，所得固体加入20ml乙醇，一边搅拌一边滴加浓盐酸调节pH值＝4-5，搅拌半小时后80度真空旋转将乙醇和水蒸出，160℃干燥过夜，得蓝色固体6g，收率92.3％。
实例7:
原料(IV)(9.545g，39.2mmol，1eq)，中间体(III)(7.3g，39.2mmol，1eq)溶于10ml乙腈中，加入对甲苯磺酰胺(PTSA)(7.42g，43.12mmol，1.1eq)，85度搅拌反应12h，TLC跟踪直至反应完全，冷却至室温，滴加40％氢氧化钠溶液调节pH＝10，搅拌1小时后过滤，乙醇洗涤，干燥，得黄色固体中间体(V)13.88g，收率90.25％。
实例8:
原料(V)(13.88g，35.37mmol，1eq),中间体(VI)(3.97g,38.9mmol，1.1eq)溶于30ml二甲基亚砜(DMSO)中，加入DIPEA(6.85g，53mmol，1.5eq)，85度搅拌反应2h，TLC跟踪直至反应完全，冷却至室温，倒入50ml冰水中，过滤，水洗，干燥，得红色固体中间体(VII)15.3g，收率91.02％。
实例9:
中间体(VII)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50ml EtOH中，分别加入3ml水，氯化铵(8g,0.15mol)，CoSO4.7H2O(0.9g,3.22mmol,0.1eq)和水合肼50ml，85度搅拌反应8h，TLC跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(VIII)13.24g，收率92.37％。
实例10:
中间体(VII)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50ml MeOH中，分别加入3ml水，氯化铵(8g,0.15mol)，CoSO4.7H2O(0.45g,1.61mmol,0.05eq)和水合肼50ml，70度搅拌反应12h，TLC跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(VIII)11.4g，收率90.37％。
实例11:
中间体(VII)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50ml MeOH中，分别加入3ml水，氯化铵(8g,0.15mol)，CoSO4.7H2O(0.9g,3.22mmol,0.1eq)和水合肼50ml，45度搅拌反应12h，TLC跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(VIII)9.65g，收率88.35％。
实例12:
中间体(VII)(15.3g,32.19mmol，1eq)溶于50ml EtOH中，分别加入3ml水，氯化铵(6g,0.1mol)，CoSO4.7H2O(0.45g,1.61mmol,0.05eq)和水合肼25ml，80度搅拌反应12h，TLC跟踪直至反应完全，加入100ml水，析出固体，室温搅拌1小时后过滤，水洗，干燥得中间体(VIII)10.64g，收率89.45％。
硫酸钴回收：
将滤液一边搅拌一边滴加40％氢氧化钠水溶液调节pH值至9-10，析出固体，搅拌1小时后过滤，水洗，乙醇洗涤，将固体和异丙醇5ml加入反应瓶，一边搅拌一边缓慢滴加浓硫酸调节pH值至3-4，搅拌一个小时后过滤，异丙醇洗涤，自然风干得固体0.85g，收率94.4％。
实例13:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应2h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)14.19g，收率95.5％。
实例14:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mlDMF中，搅拌冷却温度至40度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应1h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)12.39g，收率86.5％。
实例15:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mlDMF中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应2h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)12.08g，收率82.5％。
实例16:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30mlDMF中，搅拌冷却温度至10度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应1h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)13.65g，收率90.2％。
实例17:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml DMSO中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应6h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)12.98g，收率89.5％。
实例18:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml DMSO中，搅拌冷却温度至10度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应2h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)12.06g，收率81.6％。
实例19:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml乙腈中，搅拌冷却温度至10度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应1h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)13.12g，收率87.1％。
实例20:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml乙腈中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应12h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)12.86g，收率85.8％。
实例21:
中间体(VIII)(13.24g,29.74mmol，1eq)溶于30ml乙腈中，搅拌冷却温度至-5度滴加丙烯酰氯(3.23g，35.69mmol，1.2eq)，该温度搅拌反应3h，TLC跟踪直至反应完全，滴加100ml水，搅拌1小时，过滤，水洗干燥得中间体(X)15.69g，收率95.3％。
实例22:
中间体(X)(14.19g,28.4mmol.1eq),20ml乙醇和40ml异丙醇加入反应瓶中，升温至80度，缓慢滴加甲磺酸5ml，滴加完后该温度搅拌2小时，缓慢冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，乙醇/乙酸乙酯重结晶干燥得黄色固体14.48g，收率85.6％
实例23:
中间体(X)(14.19g,28.4mmol.1eq),20ml乙醇和40ml异丙醇加入反应瓶中，升温至45度，缓慢滴加甲磺酸5ml，滴加完后该温度搅拌2小时，缓慢冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，乙醇/乙酸乙酯重结晶干燥得黄色固体15.66g，收率89.2％
实例24:
中间体(X)(14.19g,28.4mmol.1eq),20ml乙醇和40ml异丙醇加入反应瓶中，升温至45度，缓慢滴加甲磺酸5ml，滴加完后该温度搅拌12小时，缓慢冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，乙醇/乙酸乙酯重结晶干燥得黄色固体16.86g，收率90.86％
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本申请的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (5)

1.一种合成奥希替尼AZD9291的方法，其特征在于，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291；其中，所述方法的路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，1-甲基吲哚(I)与2,4-二氯嘧啶(II)在CoCl2/SOCl2催化下，在氯仿、乙腈或者二氯甲烷溶剂中的一种溶剂中反应得到中间体(III)；其中制备路线如下：
其中，催化剂CoCl2用量为0.05-1.5摩尔当量，SOCl2用量为0.01-0.5摩尔当量；反应的温度为室温至80℃，反应的时间为1-5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在催化剂CoSO4.7H2O催化条件下，以氯化铵和水合肼为还原剂，在水和乙醇或者甲醇的混合溶剂中将中间体(VII)还原为中间体(VIII)；其中制备路线如下：
其中，催化剂CoSO4.7H2O的用量为0.05-0.2当量，氯化铵用量为3-5当量，水合肼用量为1.5-3当量，反应的温度为45℃-85℃，反应的时间为8-12小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，中间体(VIII)与丙烯酰氯在缚酸剂碳酸钠的作用下，在DMSO、DMF、乙腈溶剂中反应得到中间体(X)；其中制备路线如下：
缚酸剂碳酸钠为1-2当量，反应的溶剂为DMF、DMSO、乙腈中的一种，反应的温度为-5℃-40℃，反应的时间为1-12小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中反应成盐得到AZD9291；其中制备路线如下：
其中，反应的温度为45℃-80℃，反应的时间为6-12小时。
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