CN103922943B - 一种制备盐酸芬戈莫德的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其以化合物（II）为起始原料，经水解、氯化、还原、成起盐等6个反应步骤制备而成。该方法与传统方法相比具有所需原料方便易得、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和收率高的优点，适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备盐酸芬戈莫德的方法。
背景技术
盐酸芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)的结构式如式（Ⅰ），
其商品名为Gilenya，化学名称为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇。2010年9月22日，美国FDA 批准使用芬戈莫德作为复发型多发性硬化症的一线用药，成为首个获批该疾病的口服药物。目前，该药已经获准在美国、欧洲、澳大利亚等国家上市。
目前已知的式（I）化合物制备方法主要有：
方法一：美国专利US5609226以体2-(4- 正辛基苯) 碘乙烷为关键中间体的路线具体合成路线如下：
此方法反应路线长，且需要用到价格昂贵的碘试剂，后处理困难，总路线需要八步反应得到式（I）化合物。生产周期长，生产成本高，不适宜进行工业化推广应用。
方法二：
Kalita 等人（Synlett2001，No.9，1411-1414）提出的其通过硝基烷烃中间体与低聚甲醛的反应进行制备盐酸芬戈莫德：
同时，中国专利CN1310869C，CN1212308C也在此方法的基础上进行了改进，但是该类方法中的羟基和硝基的构筑反应时间长及收率较低，因而不适合大规模生产。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种反应步骤简洁且反应产率高效的盐酸芬戈莫德制备方法。
本发明合成方法的过程可以概括如下：
本发明提供一种盐酸芬戈莫德的制备方法，包括以下求步骤：
1）将式（II）
溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到式（III）所示的羟基化合物，
2）将式（III）所示的羟基化合物与氯化试剂反应得到式（IV）所示的中间体化合物，
3）式（IV）所示的中间体化合物与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应得到式（V）所示的中间体化合物，
4）式（V）所示的中间体化合物经过还原得到式（VI）所示的羟基化合物，
5）式（VI）所示的羟基化合物脱去乙酰基保护得到式（VII）所示的氨基化合物，
6）式（VII）所示的氨基化合物经过氢化反应与盐酸成盐得到式（I）所示的盐酸芬戈莫德化合物。
优选地，步骤1）式（III）所示的羟基化合物的制备过程中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的一种或两种；所述溶剂的用量与式（II）所示化合物的用量比为1：1～15：1，式（II）所示化合物与所述碱的用量比为1：1～5：1；反应温度为0～100℃。
优选地，步骤2）式（IV）所示的中间体化合物的制备过程中的溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳的一种或多种，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷和N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种；所述溶剂的用量与式（III）所示化合物的用量比1：1～15：1，氯化试剂的用量与式（III）所示化合物的用量比为1：1～5：1；反应温度为-5～85℃。
优选地，步骤3）式（V）所示的中间体化合物的制备过程如下：将N-乙酰基丙二酸二乙酯溶于溶剂A中，加入强碱，在一定的温度下反应，待反应完全后，再将式（IV）所示的中间体化合物溶于溶剂B中，加入到N-乙酰基丙二酸二乙酯溶液中，待反应完全后，经后处理得到式（V）所示的中间体化合物。
优选地，所述的溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述的溶剂B为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠和叔丁醇钠中的一种或多种，溶剂A的用量与式（IV）所示化合物的用量比为1：1～15：1，溶剂B的用量与式（IV）所示化合物的用量比为1：1～15：1，强碱的用量与式（IV）所示化合物的用量比为1：1～5：1，反应温度为-5～120℃。
优选地，所述步骤（4）中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲苯的一种或多种，所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠和氢化铝锂的一种或多种，所述溶剂的用量与式（V）所示化合物的用量比为1：1～15：1，还原剂的用量与式（V）所示化合物的用量比为1：1～8：1，反应温度为-10～100℃。
优选地，所述步骤（5）中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和水的一种或多种，所述溶剂的用量与式（VI）所示化合物的用量比为1：1～15：1，反应温度为0～100℃。
优选地，步骤（6）中所述氢化反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和水的一种或多种，使用的催化剂为钯碳和/或氢氧化钯碳，所述溶剂的用量与式（VI）所示化合物的用量比为1：1～15：1，催化剂的用量与式（VI）所示化合物的用量比为1：0.01～0.1：1，氢压为1～20kg/cm2，反应温度为0～100℃。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的盐酸芬戈莫德制备方法，各步反应后处理简单，无需精制，可以直接进行下一步反应，环境友好。同时，本方法采用氢化还原成盐一锅法合成最终产物盐酸芬戈莫德，总反应步数缩减为六步反应，缩短了生产周期，提高了总收率，降低了生产成本。综上所述本方法具有以下优点：操作简单，条件温和易控，反应后处理简便，生产周期短，环境友好，总收率更高，是一种适宜工业化生产的新方法。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
化合物（III）的制备。向2L烧瓶中加入200g 原料化合物（II），800ml无水乙醇，加入160g乙醇钠，装上温度计和回流冷凝装置，搅拌加热至50-55℃，搅拌反应5 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入1L饱和氯化钠溶液中，加入800ml乙酸乙酯，分液，有机相减压蒸干，得粗品淡黄色油状物化合物（III）160g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例2
化合物（III）的制备。向2L烧瓶中加入100g 原料化合物（II），600ml无水甲醇，加入130g甲醇钠，装上温度计和回流冷凝装置，搅拌加热至60-65℃，搅拌反应8 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入500mL饱和氯化钠溶液中，加入400ml乙酸乙酯，分液，有机相减压蒸干，得粗品淡黄色油状物化合物（III）76g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例3
化合物（IV）的制备。向2L烧瓶中加160g化合物（III）粗品,900ml二氯甲烷，装上温度计和回流冷凝装置，分批加入氯化亚砜220g，加毕，搅拌加热至80-85℃，搅拌反应2 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入2L饱和氯化铵溶液中，搅拌分液，有机相减压蒸干，得粗品黄色油状物化合物（IV）190g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例4
化合物（IV）的制备。向1L烧瓶中加76g化合物（III）粗品,500ml氯仿，装上温度计和回流冷凝装置，分批加入三氯氧磷75g，加毕，搅拌加热至55-60℃，搅拌反应6 h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入500ml饱和氯化铵溶液中，搅拌分液，有机相减压蒸干，得粗品黄色油状物化合物（IV）80g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例 5
化合物（V）的制备。向1L烧瓶中加入N-乙酰基丙二酸二乙酯150g，乙醇钠85g，乙醇400ml，装上温度计和回流冷凝装置，升温至50℃搅拌1小时，加入138g化合物（IV）粗品的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌加热至60-65℃，搅拌反应6 h，TLC检测反应完全，冷却，减压蒸去溶剂，向反应液加入500ml饱和食盐水溶液，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分液，有机相减压蒸干，得淡黄色油状固体化合物（V）150g，粗产物经乙酸乙酯石油醚重结晶得到微黄色固体108g。
实施例 6
化合物（V）的制备。向1L烧瓶中加入N-乙酰基丙二酸二乙酯150g，60%氢化钠75g，N，N-二甲基甲酰胺450ml，装上温度计和回流冷凝装置，0℃搅拌1小时，加入138g化合物（IV）粗品的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌加热至30-35℃，搅拌反应16h，TLC检测反应完全，冷却，减压蒸去溶剂，向反应液加入500ml饱和食盐水溶液，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分液，有机相减压蒸干，得淡黄色油状固体化合物（V）200g，粗产物经乙酸乙酯石油醚重结晶得到微黄色固体122g。
实施例 7
化合物（VI）的制备。向500mL烧瓶中加入化合物（V）36.5g，乙醇150ml，硼氢化钠20g，装上温度计和回流冷凝装置，0-5℃搅拌1小时，加热至30-35℃，搅拌反应16h，TLC检测反应完全，冷却，减压蒸去溶剂，向反应液加入500ml饱和氯化铵水溶液，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分液，有机相减压蒸干，得淡黄色油状物化合物（VI）28g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例 8
化合物（VI）的制备。向500mL烧瓶中加入化合物（V）36.5g，甲醇150ml，硼氢化钾28g，装上温度计和回流冷凝装置，25℃搅拌1小时，加热至50-55℃，搅拌反应16h，TLC检测反应完全，冷却，减压蒸去溶剂，向反应液加入500ml饱和氯化铵水溶液，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分液，有机相减压蒸干，得淡黄色油状物化合物（VI）22g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例 9
化合物（VII）的制备。向500mL烧瓶中加入化合物（VI）20g，3mol/L氢氧化钠100ml，装上温度计和回流冷凝装置，80℃搅拌5小时， TLC检测反应完全，冷却，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分液，有机相减压蒸干，得淡黄色油状物化合物（VII）18g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例 10
化合物（VII）的制备。向500mL烧瓶中加入化合物（VI）40g，5mol/L氢氧化钾200ml，装上温度计和回流冷凝装置，100℃搅拌3小时， TLC检测反应完全，冷却，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分液，有机相减压蒸干，得淡黄色油状物化合物（VII）33g，粗产物未经进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例 11
盐酸芬戈莫德化合物（I）的制备。向500mL烧瓶中加入化合物（VII）32g加入10%Pd/C1.6g，乙醇320ml，装上温度计和回流冷凝装置，氮气置换，氢气置换，升温至35-40℃搅拌16小时， TLC检测反应完全，冷却，抽滤，加入饱和氯化氢乙醇溶液，搅拌1小时，抽滤，减压干燥，得到白色固体25.6g化合物（I）
实施例 12
盐酸芬戈莫德化合物（I）的制备。向1L烧瓶中加入化合物（VII）96g，加入10%Pd（OH）2/C9.6g，甲醇600ml，装上温度计和回流冷凝装置，氮气置换，氢气置换，升温至60-65℃搅拌16小时， TLC检测反应完全，冷却，抽滤，加入饱和氯化氢乙醇溶液，搅拌1小时，抽滤，减压干燥，得到白色固体79.7g化合物（I）
本发明提到的适当后处理，是指常规的后处理，例如：可以根据需要加入水；根据需要调节PH值至1-13（取决于产物的构成）；混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷等萃取来将各相分离；有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁等常见的干燥剂进行干燥；可以通过减压蒸馏的方法来处理得到产物，产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶提纯，Rf值在硅胶上获得。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的盐酸芬戈莫德制备方法，具有生产周期短，操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率高等优点，是一种适宜工业化生产的新方法。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种制备盐酸芬戈莫德的方法，所述盐酸芬戈莫德结构式如式（Ⅰ），
其特征在于包括如下步骤：
1）将式（II）
溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到式（III）所示的羟基化合物，
2）将式（III）所示的羟基化合物与氯化试剂反应得到式（IV）所示的中间体化合物，
3）式（IV）所示的中间体化合物与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应得到式（V）所示的中间体化合物，
4）式（V）所示的中间体化合物经过还原得到式（VI）所示的羟基化合物，
5）式（VI）所示的羟基化合物脱去乙酰基保护得到式（VII）所示的氨基化合物，
6）式（VII）所示的氨基化合物经过氢化反应与盐酸成盐得到式（I）所示的盐酸芬戈莫德化合物。
2.如权利要求1所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：步骤1）式（III）所示的羟基化合物的制备过程中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的一种或两种；所述溶剂与式（II）所示化合物的体积重量比为1：1～15：1 ml/g，式（II）所示化合物与所述碱的重量比为1：1～5：1 g/g；反应温度为0～100℃。
3. 如权利要求1所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：步骤2）式（IV）所示的中间体化合物的制备过程中的溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳的一种或多种，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷和N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种；所述溶剂与式（III）所示化合物的体积重量比1：1～15：1 ml/g，氯化试剂与式（III）所示化合物的重量比为1：1～5：1 g/g；反应温度为-5～85℃。
4.如权利要求1所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：步骤3）式（V）所示的中间体化合物的制备过程如下：将N-乙酰基丙二酸二乙酯溶于溶剂A中，加入强碱，在一定的温度下反应，待反应完全后，再将式（IV）所示的中间体化合物溶于溶剂B中，加入到N-乙酰基丙二酸二乙酯溶液中，待反应完全后，经后处理得到式（V）所示的中间体化合物。
5. 如权利要求4所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：所述的溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述的溶剂B为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠和叔丁醇钠中的一种或多种，溶剂A与式（IV）所示化合物的体积重量比为1：1～15：1 ml/g，溶剂B与式（IV）所示化合物的体积重量比为1：1～15：1 ml/g，强碱与式（IV）所示化合物的重量比为1：1～5：1 g/g，反应温度为-5～120℃。
6.如权利要求1所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：所述步骤（4）中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲苯的一种或多种，所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠和氢化铝锂的一种或多种，所述溶剂与式（V）所示化合物的体积重量比为1：1～15：1 ml/g，还原剂与式（V）所示化合物的重量比为1：1～8：1 g/g，反应温度为-10～100℃。
7.如权利要求1所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：所述步骤（5）中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和水的一种或多种，所述溶剂与式（VI）所示化合物的体积重量比为1：1～15：1 ml/g，反应温度为0～100℃。
8.如权利要求1所述的一种制备盐酸芬戈莫德的方法，其特征在于：步骤（6）中所述氢化反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和水的一种或多种，使用的催化剂为钯碳和/或氢氧化钯碳，所述溶剂与式（VI）所示化合物的体积重量比为1：1～15：1 ml/g，催化剂与式（VI）所示化合物的重量比为1：0.01～0.1：1 g/g，氢压为1～20kg/cm2，反应温度为0～100℃。
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