CN105439978A - 阿考替胺中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种阿考替胺中间体的制备方法。将2,4,5-三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中间体的结构式为：

Description

阿考替胺中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿考替胺中间体的制备方法。
背景技术
盐酸阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。
目前，有关盐酸阿考替胺合成的专利主要有CN96194002.6，CN98806579.7，CN201010571046.0，CN201210145398.9，CN201410024859.6，CN201310713514.7和WO2012077673。
具体分析如下：
合成路线1(参考专利：WO9636619，CN96194002.6；申请日期，1996年5月16日)
此条工艺路线为化合物专利路线，工艺较稳定，主原料易得，但是此路线用到二氯类溶剂氯仿(残留限度60ppm)，而且用到HCl气体，对设备要求较高，不利于工业化生产。
2)合成路线2(参考专利：WO9858918，CN98806579.7；申请日期，1998年6月22日)
此专利工艺路线在脱甲基时没有较好的选择性，且此工艺用到了一类溶剂1,2-二氯乙烷(残留限度5ppm)。
3)工艺路线3(参考专利：WO2006022252，CN201010571046.0；申请日期，2005年8月23日)
此工艺路线收率较高。但是，此工艺操作繁琐，用到的三苯基硼酸酯价格较高，整个过程中需要大量“易制毒”的二类溶剂甲苯(残留限度890ppm)，整体分析，此工艺不利于工业化生产。
4)工艺路线4(参考专利：CN201210145398.9；申请日期，2012年5月10日)
此工艺路线过短，实际操作仅有两步，不利于生产中过程中对药品生产的质量控制，且使用到一类溶剂1,2-二氯乙烷。
5)工艺路线5(参考专利：EP2650277A1；申请日期，2010年07月12日)
此工艺仅与“工艺路线3”在制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法上有区别：此路线通过溴化3,4-二甲氧基苯甲酸后再碱解得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。且此路线用到溴素，有强腐蚀性，毒性较高，对设备要求较高。整体分析，此工艺不利于工业化生产。
6)工艺路线6(参考专利：CN201410024859.6，申请日期，2014年1月20日；CN201310713514.7，申请日期，2013年12月23日)
此工艺路线用到羟基保护基，有利于减少副产物，提高中间体质量，但是用到的保护剂2-叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTF)较昂贵，不利于工业化大生产。
此外，天津大学硕士毕业论文对上述的“工艺路线1”与“工艺路线2”进行了探讨，并在“工艺路线1”的基础上进行了改善，但其改变并未对“工艺路线1”产生较大改观，不能实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿考替胺中间体的制备方法，利用简单易得的起始原料，降低生产成本，反应条件温和，没有昂贵试剂，反应收率高。
本发明所述的阿考替胺中间体的制备方法，将2,4,5-三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中间体的结构式为：
其中：R为碳原子个数大于等于1的烷烃基。
卤代丙酮酸烷烃酯的结构式为式中X为氟、氯、溴或碘。本发明的方法使用的卤代丙酮酸烷烃酯主要为溴代乙酸乙酯或溴代乙酸甲酯；另外使用了硫脲，降低生产成本。
本发明所述的阿考替胺中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，加热反应，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ和硫脲溶于溶剂中，升温反应，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、溶剂、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，加热反应，得阿考替胺中间体化合物Ⅰ。
反应方程式如下：
其中：
步骤(1)中2,4,5-三甲氧基苯甲酸与氯化亚砜摩尔比为1：1.4～1.6。
步骤(1)中加热反应为加热至75～85℃，保温反应1～2小时。
步骤(2)中化合物Ⅲ和硫脲的摩尔比为1：1.0-1.1。
步骤(2)中升温反应为升温至回流，反应2-6小时。
步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃。
步骤(3)中化合物Ⅳ、溴代丙酮酸乙酯、碳酸钾的摩尔比为：1：1.05-1.15：1.05～1.15。
步骤(3)中加热反应为加热至回流，保温反应2～3小时。
步骤(3)中溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇，优选为无水乙醇。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的阿考替胺中间体的制备方法，包括以下步骤：
将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，给热至体系回流，保温反应1～2h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
用四氢呋喃将化合物Ⅲ溶解后，搅拌下滴入装有硫脲的四氢呋喃溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；
将化合物Ⅳ、无水乙醇、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，给热至回流，保持回流反应2～3h，减压蒸出乙醇，加水，过滤、水洗，得粗品，用乙醇精制得到成品。
本发明是一种由2,4,5-三甲氧基苯甲酸、硫脲、卤代丙酮酸烷烃酯为原料制备阿考替胺中间体的新方法，本发明的化合物可以用来制备盐酸阿考替胺，然后通过使用传统技术和辅料，配制成适合口服的药物。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明利用简单易得的起始原料，降低了生产成本。此工艺路线先进，反应条件温和，反应收率高，三废少，没有昂贵和有毒试剂，反应溶剂易分离和再利用，经蒸馏可套用，易于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
化合物Ⅲ的制备：将Ⅱ2.12g(0.01mol)加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜1.66g(0.014mol)与甲苯10.6ml，给热至体系回流，保温反应1.5h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
化合物Ⅳ的制备：将浓缩得到化合物Ⅲ(理论含0.01mol)溶于四氢呋喃中，然后将其滴加至含有硫脲0.84g(0.011mol)的四氢呋喃16.0ml溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；
化合物Ⅰ的制备：将浓缩得到化合物Ⅳ(理论含0.01mol)溶于25ml甲醇中，然后加入溴代丙酮酸乙酯2.05(0.0105mol)与碳酸钾1.45g(0.0105)，给热至回流，保持回流反应2.5±0.5h，减压蒸出甲醇，加水搅拌，过滤、水洗，鼓风干燥得粗品；
化合物Ⅰ的精制：将粗品分散于30.0ml无水乙醇中，加热至回流，保温搅拌20min，然后降温至5℃，保温搅拌30min，过滤，少量无水乙醇洗涤，45℃鼓风干燥得到精制品，产量2.31g，收率63.1％，HPLC纯度98.1％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备：将Ⅱ2.12g(0.01mol)加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜1.90g(0.016mol)与甲苯11.6ml，给热至体系80±5℃，反应1.5h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
合物Ⅳ的制备：将浓缩得到化合物Ⅲ(理论含0.01mol)溶于四氢呋喃中，然后将其滴加至含有硫脲0.76g(0.010mol)的四氢呋喃15.0ml溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，TLC显示2h反应完毕，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；
化合物Ⅰ的制备：将浓缩得到化合物Ⅳ(理论含0.01mol)溶于30ml无水乙醇中，然后加入溴代丙酮酸乙酯2.24(0.0115mol)与碳酸钾1.59g(0.0115)，给热至回流，保持回流反应1.5h，减压蒸出无水醇，加水搅拌，过滤、水洗，得粗品；
化合物Ⅰ的精制：将粗品分散于30.0ml无水乙醇中，加热至回流，保温搅拌20min，然后降温至5℃，保温搅拌30min，过滤，少量无水乙醇洗涤，45℃鼓风干燥得到精制品。产量2.46g，收率67.2％，HPLC纯度98.4％。
实施例3
“一锅法”制备化合物Ⅰ：将Ⅱ2.12g(0.01mol)加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜1.78g(0.015mol)与甲苯10.6ml，给热至体系80±5℃，保温反应1.5h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；将浓缩得到化合物Ⅲ溶于四氢呋喃中，然后将其滴加至含有硫脲0.80g(0.0105mol)的四氢呋喃16.0ml溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；将浓缩得到化合物Ⅳ溶于25ml无水乙醇中，然后加入溴代丙酮酸乙酯2.15(0.011mol)与碳酸钾1.52g(0.011mol)，给热至回流，保持回流反应1h，减压蒸出无水醇，加水搅拌，过滤、水洗，得粗品；将粗品分散于30.0ml无水乙醇中，加热至回流，保温搅拌15min，然后降温至10℃，保温搅拌30min，过滤，少量无水乙醇洗涤，40℃鼓风干燥得到精制品，产量2.45g，收率66.9％，HPLC纯度98.5％。

Claims (10)

1.一种阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：将2,4,5-三甲氧基苯甲酸制备成酰氯，再与硫脲缩合，然后再与卤代丙酮酸烷烃酯合环，制备阿考替胺中间体化合物Ⅰ；所述的阿考替胺中间体的结构式为：
2.根据权利要求1所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：R为碳原子个数大于等于1的烷烃基。
3.根据权利要求1所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：卤代丙酮酸烷烃酯的结构式为式中X为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1-3任一所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，加热反应，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)将化合物Ⅲ和硫脲溶于溶剂中，升温反应，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、溶剂、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，加热反应，得阿考替胺中间体化合物Ⅰ。
5.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中2,4,5-三甲氧基苯甲酸与氯化亚砜摩尔比为2：2.8-3.2；步骤(1)中加热反应加热至75～85℃，保温反应1～2小时。
6.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中化合物Ⅲ和硫脲的摩尔比为1：1.0-1.1。
7.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中升温反应为升温至回流，反应2-6小时；步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
8.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中化合物Ⅳ、溴代丙酮酸乙酯和碳酸钾的摩尔比为：1：1.05-1.15：1.05-1.15。
9.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中加热反应加热至回流，保温反应2～3小时；步骤(3)中溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇。
10.根据权利要求4所述的阿考替胺中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将2,4,5-三甲氧基苯甲酸加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜与甲苯，给热至80±5℃，保温反应1～2h，反应完毕后减压浓缩得到化合物Ⅲ；
(2)用四氢呋喃将化合物Ⅲ溶解后，搅拌下滴入装有硫脲的四氢呋喃溶液的反应瓶中，滴加完毕后，给体系升温至回流，反应完毕后，将体系浓缩，得到化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ、无水乙醇、溴代丙酮酸乙酯与碳酸钾依次加入到反应瓶中，给热至回流，保持回流反应2～3h，减压蒸出乙醇，加水，过滤、水洗，得粗品，用乙醇精制得到成品。
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