CN104892544A - 阿考替胺中间体的一种改进的制备方法 - Google Patents

阿考替胺中间体的一种改进的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104892544A
CN104892544A CN201410077206.4A CN201410077206A CN104892544A CN 104892544 A CN104892544 A CN 104892544A CN 201410077206 A CN201410077206 A CN 201410077206A CN 104892544 A CN104892544 A CN 104892544A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
dmap
amino
condensation reaction
promotor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410077206.4A
Other languages
English (en)
Inventor
吴滨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd filed Critical Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Priority to CN201410077206.4A priority Critical patent/CN104892544A/zh
Publication of CN104892544A publication Critical patent/CN104892544A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，

Description

阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，具体而言，本发明涉及式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的制备方法 
其中:R为甲基或乙基 
背景技术
阿考替胺（Acotiamide）是日本安斯泰来制药公司研发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有改善胃肠动力障碍的效果，用于消化动力障碍的预防和治疗剂（WO9636619），临床上主要用于治疗功能性消化不良导致的餐后的饱胀感，上腹部饱胀，早期满腹感。 
式(Ⅰ)化合物是阿考替胺制备过程中的关键中间体， 
其中:R为甲基或乙基 
现有技术对该化合物有以下两种制备方法： 
方法一：WO9636619报道了2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑的合成。以2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯与2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑为原料，进行缩合反应，再通过脱烷基化反应得到式(Ⅰ)化合物（R=C2H5） 
方法二：WO2006022252报道了2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的 合成。以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸和苯酚为原料，先进行酯化反应，得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。再与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯进行缩合反应，得到式(Ⅰ)化合物（R=CH3），即2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(甲氧羰基)-1,3-噻唑。 
在上述技术中，方法一需要经过脱甲基化反应，脱甲基反应选择性较差，会产生很多副反应，不利于工业化生产；方法二需要经过2步反应，操作复杂。 
发明内容
为了降低生产成本，我们开发了一条方法简便、易于操作、收率高、成本低的改进的制备式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种生产工艺，该工艺反应条件温和，不需高温反应，原料价格低，对环境友好，适宜工业化生产。 
本发明涉及合成式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的制备方法 
其中:R为甲基或乙基 
其特征在于该制备方法以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯进行缩合反应，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑或2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(甲氧羰基)-1,3-噻唑，该缩合反应在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行。 
本发明的通式（Ⅰ）的制备工艺可以通过下面的反应式进一步说明： 
其中，R为甲基或乙基。 
在上述反应中，我们尝试了多种缩合剂，包括N,N'-二环己基脲(DCU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDCI）和N,N'-羰基二咪唑(CDI)等。我们意外地发现，以DCC做为反应缩合剂，产品纯度方面优于其它缩合剂。 
由于2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸在甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、氯苯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯等多种有机溶剂中溶解度低，在反应液中形成混悬液，以DCC做缩合剂进行缩合反应仍存在反应时间长，反应收率较低的问题。为解决这一问题，我们又考察了不同的反应促进剂，包括吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐、N,N-二甲基苯胺、1-羟基苯并三唑等。 
经过大量多次试验，我们发现以4-二甲氨基吡啶（DMAP）及其盐做反应促进剂，在反应时间、反应收率、反应条件、后处理及产品纯度等方面均优于其它反应促进剂。由于DMAP的吡啶氮原子具有很强的亲核性，进攻酸中亲电的羰基碳形成活性中间体，从而有利于噻唑中氮原子的亲核进攻，有利于反应的进行。经过大量多次试验，我们还意外地发现，以4-二甲氨基吡啶（DMAP）及其盐做反应促进剂，可以增加2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸在反应溶剂中的溶解性，进而使反应时间大大缩短。 
在大量实验的基础上，确定本发明采用的技术方案为：一种阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，该方法以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯进行缩合反应，该反应以DCC为缩合剂，在反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行反应，得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑或2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(甲氧羰基)-1,3-噻唑。 
反应促进剂可以选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐等；反应促进剂优选自4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐；反应促进剂更进一步优选4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。 
反应溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、氯仿等。反应溶剂优选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和乙腈。 
本发明的通式（Ⅰ）的制备工艺包括如下步骤： 
(1)向反应容器中加入2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸及2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯，反应溶剂、DCC及反应促进剂； 
(2)2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与DCC的摩尔比为1:1-1.1； 
(3)2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与反应促进剂的摩尔比为1:0.1 
(4)反应溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈等。 
(5)反应温度为20-40℃。 
与现有技术相比，本发明具有如下优点： 
(1)本制备方法采用的各种反应原料易得，价格便宜； 
(2)本制备方法反应温度为20-40℃，不需要高温反应，操作安全。 
(3)本制备方法简化了生产工艺，降低了生产成本。 
缩写 
N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC) 
4-二甲氨基吡啶（DMAP） 
对甲苯磺酸（PTSA） 
四氢呋喃（THF） 
4-二甲氨基吡啶盐酸盐（DMAP·HCl） 
4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐（DMAP·PTSA） 
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。 
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 
2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯的制备： 
实施例1： 
将50mmol（9.9g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、50mmol（7.9g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，在搅拌条件下加入11.3g（55mmol）DCC。搅拌下，室温反应36小时（TLC法检测反应），原料消耗完毕，向反应体系中滴加1.3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物6.4g，纯度99.56%，收率37.8%。 
实施例2： 
将50mmol（9.9g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、50mmol（7.9g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，加入5.5mmol(0.7g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条件下加入11.3g（55mmol）DCC。搅拌下，室温反应24小时（TLC法检测反应）。待原料消耗完毕，向反应 体系中滴加1.3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物6.7g，纯度99.36%，收率39.7%。 
实施例3： 
将50mmol（9.9g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、50mmol（7.9g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml甲苯，加入5mmol(0.6g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条件下加入10.3g（50mmol）DCC。搅拌下，常温反应24小时（TLC法检测反应）。待原料消耗完毕，向反应体系中滴加1.3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物6.8g，纯度99.22%，收率40.1%。 
实施例4-11： 
以DMAP·HCl、吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N,N-二甲基苯胺和1-羟基苯并三唑(HOBT)代替DMAP，以类似实施例3的方法制备2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑。 
实施例 反应促进剂 反应时间（h） 产品纯度（%） 反应收率（%）
4 DMAP·HCl 24 99.27 40
5 吡啶 36 86.27 30.3
6 4-异丙基吡啶 36 86.89 27.1
7 吡啶盐酸盐 34 88.92 28.4
8 吡啶对甲苯磺酸盐 32 88.76 34.7
9 N,N-二甲基苯胺 36 78.34 25.8
10 1-羟基苯并三唑(HOBT) 36 76.60 29.9
实施例11：DMAP·PTSA的制备 
将10mmol（2.5g）四水合对甲苯磺酸溶于10ml甲苯中，分水回流制得无水对甲苯磺酸。向该对甲苯磺酸甲苯溶液中加入10mmol（1.24g）DMAP，30℃条件下搅拌20min。反应液冷却至室温，得到DMAP·PTSA，白色晶体。 
实施例12： 
将0.1mol（19.8g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、0.105mol（16.6g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.01mol(2.9g)DMAP·PTSA，20℃条件下搅拌20min。在搅拌条件下加入0.1mol（20.6g）DCC，20℃条件下搅拌反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。过 滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物12g，纯度99.72%，收率71.3%。 
实施例13： 
将0.1mol（19.8g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、0.105mol（16.6g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.01mol(2.9g)DMAP·PTSA，20℃条件下搅拌20min。加入0.105mol（21.7g）DCC，升温至30℃，在30℃条件下搅拌反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物11.9g，纯度99.70%，收率71%。 
实施例14： 
将0.1mol（19.8g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、0.105mol（16.6g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.01mol(2.9g)DMAP·PTSA，20℃条件下搅拌20min。加入0.11mol（22.7g）DCC，升温至35℃，在35℃条件下搅拌反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物13.3g，纯度99.73%，收率78.9%。 
实施例15： 
将0.1mol（19.8g）2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、0.105mol（16.6g）2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.01mol(2.9g)DMAP·PTSA，20℃条件下搅拌20min。加入0.11mol（22.7g）DCC，升温至40℃，在40℃条件下搅拌反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到目标化合物7.1g，纯度97.2%，收率42.1%。 
实施例16-19： 
分别以THF、二甲苯、乙腈、氯仿代替甲苯，以类似实施例14的方法获得2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑。 
实施例 溶剂 产品纯度（%） 反应收率（%）
16 THF 99.70 72.5
17 二甲苯 99.22 68.2
18 乙腈 99.34 66.8
19 氯仿 95.69 68.4
实施例20：2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑的制备 
用2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯代替2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯，以类似实施例13的方法获得2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑。 
1H-NMR（CDCl3）δ1.35-1.41(m,3H),3.91(s,6H),4.37-4.40(m,2H),6.55(s,1H),7.27(s,1H),7.91(s,1H),10.55(br,重水交换消失),11.56(br,重水交换消失)。 

Claims (7)

1.制备式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的方法，
其中:R为甲基或乙基
其特征在于：使2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与式（Ⅱ）化合物
在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂优选自4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂为4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、二氯甲烷和氯仿。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂优选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和乙腈。
CN201410077206.4A 2014-03-04 2014-03-04 阿考替胺中间体的一种改进的制备方法 Pending CN104892544A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410077206.4A CN104892544A (zh) 2014-03-04 2014-03-04 阿考替胺中间体的一种改进的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410077206.4A CN104892544A (zh) 2014-03-04 2014-03-04 阿考替胺中间体的一种改进的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104892544A true CN104892544A (zh) 2015-09-09

Family

ID=54025558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410077206.4A Pending CN104892544A (zh) 2014-03-04 2014-03-04 阿考替胺中间体的一种改进的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104892544A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105439978A (zh) * 2015-12-15 2016-03-30 山东金城医药化工股份有限公司 阿考替胺中间体的制备方法
CN106800539A (zh) * 2016-12-30 2017-06-06 江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂 一种盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(美)伍兹: "《有机合成中的保护基》", 31 October 2004 *
王彦广等: "《有机化学》", 31 January 2009 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105439978A (zh) * 2015-12-15 2016-03-30 山东金城医药化工股份有限公司 阿考替胺中间体的制备方法
CN105439978B (zh) * 2015-12-15 2018-02-16 山东金城医药化工股份有限公司 阿考替胺中间体的制备方法
CN106800539A (zh) * 2016-12-30 2017-06-06 江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂 一种盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用
CN106800539B (zh) * 2016-12-30 2019-03-22 江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂 一种盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104829599B (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
CN103951616B (zh) N-氰甲基-4-（三氟甲基）烟酰胺的制备方法
CA3001399C (en) Process for the preparation of iopamidol
JP2017088632A (ja) ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物
CN104530040A (zh) 1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成新方法
CN105669436A (zh) 一种采用固载化催化剂催化制备酰氯的方法
KR101574143B1 (ko) 2-플루오로아실-3-아미노아크릴산 유도체의 제조방법
CN104892544A (zh) 阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
CN105712919B (zh) 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用
JP2016023177A (ja) エステル化合物の製造方法
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
CN105669651A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN107814754A (zh) 一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的制备方法
US10508072B2 (en) Method for producing acid halide solution, mixed solution, and method for producing monoester compound
CN104292133B (zh) 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
CN109232457A (zh) 一种利奈唑胺的制备方法
CN107868033A (zh) 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法
US9790170B2 (en) Method for preparing lacosamide
KR102299990B1 (ko) 4－((3－아미노－2－히드록시프로필)－아미노카보닐)－페닐보로닉산의 제조 방법
CN109096098A (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
CN107698589A (zh) 一种阿德呋啉的制备新方法
CN111875557B (zh) 一种噻唑类衍生物及其合成方法
KR101154471B1 (ko) 4-히드록시이미노벤조산 메틸 에스테르 제조방법
JP6843765B2 (ja) 両親媒性イミダゾリニウム化合物の製造方法
CN107619381A (zh) 4‑羟基‑ 4′‑联苯腈的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 100176, Beijing, Beijing economic and Technological Development Zone, Hongda North Road, No. 12, innovation building, block B, zone 1, 306, Daxing District

Applicant after: BEIJING HOPE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 100176, Beijing, Beijing economic and Technological Development Zone, Hongda North Road, No. 12, innovation building, block B, zone 1, 306, Daxing District

Applicant before: Haibu International Pharmaceutical Science and Technology Development Co., Ltd.,

COR Change of bibliographic data
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150909

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication