CN104016949A - 4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法 - Google Patents

4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普卢卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。该方法是先将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯加入到有机溶剂中，加入三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯关环得到4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品，用上述粗品直接用N-氯代琥珀酰亚胺进行氯化得到粗品4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯，水解纯化得到纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。本方法与以前的方法相比，简化了工业化生产难度，收率明显提高，因此本发明的方法更易于工业化生产操作，几乎没有有机和无机的废弃溶剂等，总收率较高，便于工业规模化生产。

Description

4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。
背景技术
普卡必利(prucalopride)是一种选择性5-HT4受体激动剂，其单琥珀酸盐临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名为Resolor。4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸则是合成普卡必利的重要中间体。
US5374637(CN1045781,EP389037)及J.Het.Chem,1980,17(6):1333-5中报道了一种其合成方法。其合成路线如下：
此法两步都需用到丁基锂试剂，缺点是其己烷溶液易燃，价格也比较昂贵，不适合大规模生产。
Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)中报道了一种该中间体的制备方法，《药学与临床研究》2011，(4)，306-307报道了该中间体制备的改进工艺：
该合成路线中制备4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯中间体需要经柱层析提纯，所以很难用于工业大规模生产。
CN103012337专利报道了一种新的合成方法：
该合成路线中虽然避免了中间体的柱层析，但使用的烷基磺酰氯、吡啶具有较大的腐蚀性和气味，同时根据该专利报道该反应需要在-20--10℃下反应，同时收率也只有60％，所以工业化大规模生产也存在各种问题。
因此，寻找一条适于制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸工业化生产的工艺路线具有重要的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程简单、工业化生产可行性高的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸合成方法包括按顺序进行下列步骤：
1)将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯加入到有机溶剂中，依次加入等摩尔比的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，在室温条件下反应2-3小时，然后加入烷烃类溶剂，析出固体，抽滤，得到4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品；
2)将上述4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品溶于有机溶剂中，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺，反应2－5小时，加入水，析出固体，抽滤，得到4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品；
3)将上述4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品加入到醇和碱的水溶液中，室温反应2－4小时，析出固体，然后将上述固体用有机溶剂洗涤，之后加入到醇和碱的水溶液中，反应2－5小时，固体不溶，抽滤，滤饼用酸的水溶液调节至pH1-6，抽滤，得到白色固体纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
本合成方法的工艺路线如下：
所述的步骤1)中，等摩尔比的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯的当量比为0.5-4.0∶1，优选为0.8-1.2∶1。
所述的步骤1)中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基叔丁基酮，乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸甲基叔丁基酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯、乙酸乙酯，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、甲苯。
所述的步骤1)中的烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的任一种或几种的混合物，烷烃类溶剂与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯的用量比为1-20ml∶1mg，优选为5ml∶1mg。
所述的步骤2)中4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品与N-氯代琥珀酰亚胺的当量比为0.2-3.5∶1，优选0.3-1.0：1。
所述的步骤2)中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基叔丁基酮，乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸甲基叔丁基酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任一种或几种混合物，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、甲苯和二甲基甲酰胺。
所述的步骤2)中的反应温度为20-110°，，优选为50-100℃。
所述的步骤3)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中的任一种或几种混合物，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺，进一步优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾；酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乙二酸中的任一种或几种混合物。
所述的步骤3)中的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇中任一种或几种混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；醇与4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品的用量比为1-30ml∶1mg，优选为1-10ml∶1mg；有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的至少一种或几种混合物。
所述的步骤3)中析出固体后的反应温度为0-100℃，优选60-90℃。
本发明提供的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法在Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)报道的基础上进行了优化，优化了原合成路线中需要柱层析的步骤，采用粗品直接反应，最后利用有机盐产品与有机溶剂不相溶，而杂质易溶于有机溶剂的方法得到高纯度的中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
本合成方式较以前的方法具有很大的提高：
1)无需采用柱层析等不利于工业化规模的生产操作；
2)采用粗品投料，三步只有最后一步需要打浆纯化；
3)三步收率可以达到55％；
4)无低温等工业要求相对较高的设备；
5)几乎没有有机和无机的废弃溶剂；
因此本发明的合成方法更易于工业化生产操作，几乎没有有机和无机的废弃溶剂等，总收率较高，便于工业规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法进行详细说明。
实施例1：
1)在500ml的四口瓶中分别加入58.6g(0.23mol)4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯和200ml四氢呋喃，61g(0.23mol)三苯基膦，搅拌，滴加40g(0.23mol)偶氮二甲酸二乙酯，继续搅拌2小时，加入90ml正庚烷，搅拌3小时，析出固体，抽滤，得到85g的4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品直接用于下一步；
2)在500ml四口瓶中加入上述85g(0.36mol)4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品和90ml DMF，固体溶解，加入22g(0.13mol,0.36eq)N-氯代琥珀酰亚胺，搅拌，用油浴加热反应液至80～85℃，继续反应4小时，降低反应液温度至室温，加入300ml水，搅拌10分钟，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用50ml水淋洗，得到100g的4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品直接用于下一步；
3)在500ml四口瓶中加入100g4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品，150ml水，20g氢氧化钠和150ml甲醇，室温搅拌2－3小时，析出固体，抽滤，滤饼用400ml四氢呋喃洗涤，固体转移至500ml四口瓶中，加入150ml水，20g氢氧化钠和150ml甲醇，加热至80-85℃回流搅拌2小时，降低反应液至室温，抽滤，滤饼用pH＝2-3的盐酸调至pH＝4-5,抽滤，滤饼烘干得21g纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，纯度99.9％(HPLC)，三步收率：41％。
实施例2：
1)在100ml的四口瓶中分别加入5.86g(0.023mol)4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯和30ml四氢呋喃，3.0g(0.012mol,0.5eq)三苯基膦，搅拌，滴加2.0g(0.012mol，0.5eq)偶氮二甲酸二乙酯，继续搅拌2小时，加入10ml正己烷，搅拌3小时，析出固体，抽滤，得到6.3g的4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品直接用于下一步；
2)在500ml四口瓶中加入上述85g(0.36mol)4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品和90ml乙腈，固体溶解，加入63g(0.13mol,1eq)N-氯代琥珀酰亚胺，搅拌，用油浴加热反应液至60～70℃，继续反应4小时，降低反应液温度至室温，加入300ml水，搅拌10分钟，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用50ml水淋洗，得到110g的4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品直接用于下一步；
3)在500ml四口瓶中加入110g4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品，150ml水，20g氢氧化钠和150ml乙醇，室温搅拌2－3小时，析出固体，抽滤，滤饼用800ml乙酸乙酯洗涤，固体转移至500ml四口瓶中，加入150ml水，20g氢氧化钠和150ml乙醇，加热至80～85℃回流搅拌2小时，降低反应液至室温，抽滤，滤饼用pH＝2-3的盐酸调至pH＝4-5,抽滤，滤饼烘干得23g纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，纯度98.5％(HPLC)。
实施例3：
1)在100ml的四口瓶中分别加入5.86g(0.023mol)4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯和30ml四氢呋喃，9.15g(0.035mol，1.5eq)三苯基膦，搅拌，滴加6g(0.092mol，1.5eq)偶氮二甲酸二乙酯，继续搅拌2小时，加入10ml正戊烷，搅拌3小时，析出固体，抽滤，得到12g4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品直接用于下一步；
2)在500ml四口瓶中加入上述85g(0.36mol)4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品和90ml甲苯，固体溶解，加入63g(0.13mol,1eq)N-氯代琥珀酰亚胺，搅拌，用油浴加热反应液至90～100℃，继续反应6小时，降低反应液温度至室温，搅拌10分钟，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用50ml甲苯淋洗，得到60g的4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品；
3)在250ml四口瓶中加入11g的4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品，15ml水，2g氢氧化钠和15ml甲醇，室温搅拌2－3小时，析出固体，抽滤，滤饼用80ml乙酸乙酯洗涤，固体转移至250ml四口瓶中，加入15ml水，2g氢氧化钠和15ml甲醇，加热至80～85℃回流搅拌2小时，降低反应液至室温，抽滤，滤饼用pH＝2-3的盐酸调至pH＝3-4,抽滤，滤饼烘干得15g纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，纯度99.5％(HPLC)。
实施例4：
1)在100ml的四口瓶中分别加入5.86g(0.023mol)4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯和30ml丙酮，9.15g(0.035mol，1.5eq)三苯基膦，搅拌，滴加6g(0.092mol，1.5eq)偶氮二甲酸二乙酯，继续搅拌2小时，加入10ml正辛烷，搅拌3小时，析出固体，抽滤，得到11g4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品直接用于下一步；
2)在100ml四口瓶中加入上述8.5g(0.036mol)4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品和20ml丙酮，固体溶解，加入6.3g(0.036mol,1.0eq)N-氯代琥珀酰亚胺，搅拌，用油浴加热反应液至50-60℃，继续反应6小时，降低反应液温度至室温，加入50ml水中，搅拌10分钟，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用20ml水淋洗，得到7.0g4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品；
3)在250ml四口瓶中加入11g的4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品，15ml水，2g氢氧化钠和15ml甲醇，室温搅拌2－3小时，析出固体，抽滤，滤饼用80ml乙酸乙酯洗涤，固体转移至250ml四口瓶中，加入15ml水，2g氢氧化钠和15ml甲醇，加热至60-65℃搅拌2小时，降低反应液至室温，抽滤，滤饼用磷酸调至pH＝3-5,抽滤，滤饼烘干得11g4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，纯度98.76％(HPLC)。

Claims (10)

1.一种4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括按顺序进行下列步骤：
1)将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯加入到有机溶剂中，依次加入等摩尔比的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，在室温条件下反应2-3小时，然后加入烷烃类溶剂，析出固体，抽滤，得到4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品；
2)将上述4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品溶于有机溶剂中，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺，反应2－5小时，加入水，析出固体，抽滤，得到4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品；
3)将上述4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品加入到醇和碱的水溶液中，室温反应2－4小时，析出固体，然后将上述固体用有机溶剂洗涤，之后加入到醇和碱的水溶液中，反应2－5小时，固体不溶，抽滤，滤饼用酸的水溶液调节至pH1-6，抽滤，得到白色固体纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中，等摩尔比的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯的当量比为0.5-4.0∶1，优选为0.8-1.2∶1。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基叔丁基酮，乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸甲基叔丁基酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯、乙酸乙酯，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、甲苯。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的任一种或几种的混合物，烷烃类溶剂与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯的用量比为1-20ml∶1mg，优选为5ml∶1mg。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)中4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品与N-氯代琥珀酰亚胺的当量比为0.2-3.5∶1，优选0.3-1.0：1。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基叔丁基酮，乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸甲基叔丁基酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任一种或几种混合物，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、甲苯和二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)中的反应温度为20-110°，，优选为50-100℃。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤3)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中的任一种或几种混合物，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺，进一步优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾；酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乙二酸中的任一种或几种混合物。
9.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤3)中的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇中任一种或几种混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；醇与4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品的用量比为1-30ml∶1mg，优选为1-10ml∶1mg；有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的至少一种或几种混合物。
10.根据权利要求1所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤3)中析出固体后的反应温度为0-100℃，优选60-90℃。
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