CN103665023A

CN103665023A - 一种盐酸阿考替胺的合成方法

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Publication number: CN103665023A
Application number: CN201310713514.7A
Authority: CN
Inventors: 黄建金
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2033-12-23
Also published as: CN103665023B

Abstract

本发明涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法，其合成路线为：将式（1）化合物羧基邻位的羟基保护得到式（2）化合物，式（2）化合物经酰氯化得到式（3）化合物，式（3）化合物与式（4）化合物缩合得到式（5）化合物；式（5）化合物与式（6）化合物缩合得到式（7）化合物，式（7）化合物脱去苯环2位羟基的保护，成盐得到盐酸阿考替胺。本发明的有益效果为：式（2）化合物不经过提取直接用于下一步反应而形成一锅法制备式（5）化合物，选择性高、副反应少、收率高，同时对于从式（5）化合物到式（8）化合物也可使用一锅法制备，脱保护选择性高、副反应少、操作步骤少，易于实现工业化。

Description

一种盐酸阿考替胺的合成方法

技术领域

本发明属于化工领域，尤其涉及有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法。

背景技术

盐酸阿考替胺Acotiamide hydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐，结构如下：

Figure 2013107135147100002DEST_PATH_IMAGE002

盐酸阿考替胺是日本Zeria Pharmaceutical公司和Astellas共同开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂类促胃动力药物，即治疗功能性消化不良药物，是全球批准的第一个专门用于治疗FD的药物，2013年6月在日本首次上市，商品名为Acofide。功能性消化不良（Functional dyspepsia, FD）是指一组常见的症状包括上腹饱胀、早饱、烧灼感、嗳气、恶心呕吐以及难以描述的上腹部不适感等，且无确切的器质性疾病。因为缺乏器质性疾病基础，功能性消化不良给患者带来的危害集中表现在上消化道症状引发的不适以及可能对生活质量的影响。部分患者因为功能性消化不良症状致进食减少、消化吸收效率降低，导致不同程度的营养不良（包括营养成分不全面）。随着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐渐增加，成为消化内科最常见的症伙候群之一。如此高的患病率，为功能性消化不良治疗药物提供了巨大的市场。

目前已报道的合成方法较少，主要分为四种方法，分别介绍如下：

方法1，参考CN1084739C，合成路线如下所示。该专利的不足之处在于：（1)使用氯化亚砜和二氯乙烷毒性大、对环境有破坏性物质；（2）脱甲基化收率较低（文献报道为64.6%-86%）。该专利实例中报道第一步和第二步总收率为84.6%，第三步反应和重结晶后总收率为61%，总收率为51.6%。

Figure 2013107135147100002DEST_PATH_IMAGE004

方法2，专利CN1063442C中报道的制备方法A（第25页）报道（未参考实例1和6提及其通用方法）。专利CN102030654B（第3页）中提及：第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，选择性差。具体合成实例如下所示：

方法3专利CN1063442C中提及的制备方法B（未保护制备方法，第25页），其中两步反应的收率均非常低。阿考替胺的制备方法参考的以上实例（实例38），具体制备阿考替胺的收率文中未提及，但如果采用以上方法起始物料的伯氨基会发生副反应。具体合成实例如下所示：

Figure 2013107135147100002DEST_PATH_IMAGE008

方法4专利CN101006040B中报道方法。第一步脱甲基化还可以使用四氯化钛和三氯化铝；第二步反应可还可以使用苯酚/氯化亚砜。合成路线中收率和纯度均较高(总收率为73%)。

Figure 2013107135147100002DEST_PATH_IMAGE010

以上方法中合成方法3专利CN1063442C中报道的方法虽不适用于阿考替胺的合成，但可以在此基础上进行改进。

上述专利中，CN1084739反应试剂采用二氯乙烷，毒性大，对环境有破坏性，且反应总收率低，不利于工业化生产；专利CN102030654B中提及的第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，反应选择性差，副反应较多。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸阿考替胺的合成方法，克服上述技术不足之处，对2位羟基进行保护和脱保护，制备式（8）化合物，减少副反应，提高反应收率，降低生产成本，提供作为医药品有用的2-羟基苯甲酰胺衍生物的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种盐酸阿考替胺的合成方法，其合成路线如下：

合成步骤如下：

1）将式（1）化合物羧基邻位的羟基保护得到式（2）化合物，

2）式（2）化合物经酰氯化得到式（3）化合物，

3）式（3）化合物与式（4）化合物缩合得到式（5）化合物；

4）式（5）化合物与式（6）化合物缩合得到式（7）化合物，

5）式（7）化合物脱去苯环（2）位羟基的保护，成盐得到盐酸阿考替胺；

其中R是羟基保护基团，可以为：三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、戊酰基、苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧羰基，优选叔丁基二甲基硅烷基、叔丁氧羰基。

本发明的方法优选的步骤如下：

步骤1：2-[N-（2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（式（5）化合物）的制备

将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸在有机溶剂中和羟基保护试剂反应得式（2）化合物；式（2）化合物和氯化亚砜在N,N二甲基甲酰胺中反应，所得产物进一步与2-氨基-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑反应，得式（5）化合物；

步骤2：2-[N-（2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-[（2-二异丙基氨基乙基）氨基羰基]- 1,3-噻唑盐酸盐（式（7）化合物）的制备

将式（5）化合物和N,N-二异丙基乙二胺在N,N-二甲基乙酰胺中反应，所得产物在溶剂中通入氯化氢气体，收集沉淀物，得式（7）化合物。

由于2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酸（式（2）化合物）在反应中起重要作用同时又是一个新化合物，为此，本发明还提供式（2）化合物作为一个新的化合物的制备。

式（2）化合物制备方法如下：

将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸溶于无水甲苯中，室温下加入羟基保护试剂反应1-5小时，先用酸溶液洗涤，再用水洗至中性，加入干燥剂干燥，过滤，滤液经浓缩干燥即得。

有关式（2）化合物的光谱数据如下：

2-叔丁基二甲基硅烷氧基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2a)

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 0.08(s, 3H,-SiCH3), 0.09(s, 3H,-SiCH3), 0.14(s, 3H, -CH3);0.22(s, 3H, -CH3), 0.35(s,3H, -CH3), 4.59(s, 3H,-OCH3), 4.68(s, 3H,-OCH3), 7.26(s, 1H,ArH), 7.63(s, 1H,ArH), 11.27 (s, 1H, -COOH)。

2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2b)

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 1.34（s,3H）,1.37（s,3H）,1.40（s,3H），3.77(s,3H), 3.82(s, 3H), 7.17(s, 1H),7.50(s, 1H), 13.45~13.70(bs,1H)

本发明的方法，可以对式（2）化合物不经过提取直接用于下一步反应而形成一锅法制备式（5）化合物，同时对于从式（5）化合物到式（7）化合物也可使用一锅法制备，从而减少了操作步骤。

作为可以得到的新化合物，本发明也可以将式2化合物作为起始原料进行投料，更加简化了操作，有关步骤可以如下：

式2化合物和2-氨基-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑反应5小时，反应结束后，过滤收集晶体，该晶体进一步和N,N-二异丙基乙二胺反应8小时，通入氯化氢气体，过滤收集沉淀物，经重结晶，得盐酸阿考替胺。

本发明的有益效果为：式（2）化合物不经过提取直接用于下一步反应而形成一锅法制备式（5）化合物，选择性高、副反应少、收率高，同时对于从式（5）化合物到式（8）化合物也可使用一锅法制备，脱保护选择性高、副反应少、操作步骤少，易于实现工业化。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的范围并没有局限于下述实施例。

实施例1

2-叔丁基二甲基硅烷氧基-4,5-二甲氧基苯甲酸（2a）的合成

将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（100克）溶于无水甲苯（400毫升）中，室温下向溶液中缓慢加入TBSOTf（160克）搅拌5小时，加入纯化水洗涤至中性，取有机相，加入无水硫酸钠（20克）干燥8小时，过滤，减压蒸干得标题化合物134克，收率85%，熔点：235℃

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 0.08(s, 3H,-SiCH3), 0.09(s, 3H,-SiCH3), 0.14(s, 3H, -CH3);0.22(s, 3H, -CH3), 0.35(s,3H, -CH3), 4.59(s, 3H,-CH3), 4.68(s, 3H,-CH3), 7.26(s, 1H,ArH), 7.63(s, 1H,ArH), 11.27 (s, 1H, COOH)。

实施例2

2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2b)的合成

将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（100克）溶于无水甲苯（400毫升）中，室温下加入Boc2O（132克）室温搅拌3小时，加入10%的柠檬酸水溶液（100毫升）洗涤三次，纯化水洗至中性，加入无水硫酸钠（20克）干燥8小时，过滤，减压蒸干得标题化合物（135克），收率90%，熔点：190℃

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 1.34（s,3H）,1.37（s,3H）,1.40（s,3H），3.77(s,3H), 3.82(s, 3H), 7.17(s, 1H),7.50(s, 1H), 13.45-13.70(bs,1H)。

实施例3

步骤1：2-[N-（2-叔丁基二甲基硅烷氧基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑的制备

将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（100克）溶于无水甲苯（400毫升）中，室温下向溶液中缓慢加入TBSOTf（160克）搅拌5小时，加入纯化水洗涤至中性，取有机相，加入无水硫酸钠（20克）干燥8小时，过滤，向滤液中加入氯化亚砜（60克）和N,N-二甲基甲酰胺（0.18毫升），80℃下搅拌4小时，向化合物中加入2-氨基-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（80克），100℃下搅拌5小时，反应结束后，冷却至室温，滤取析出晶体，晶体加入到1.6升水中，加入400克冰搅拌，并加入质量比为10%的氢氧化钠水溶液，调节水溶液pH至7.5，随后室温搅拌3小时，过滤收集晶体，水洗，60℃干燥得标题化合物(155克)。

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 0.08(s, 3H,-SiCH3), 0.09(s, 3H,-SiCH3), 0.14(s, 3H, -CH3),0.22(s, 3H, -CH3), 0.35(s,3H, -CH3), 4.59(s, 3H,-CH3), 4.68(s, 3H,-CH3), 4.83(s, 3H,-CH3), 7.26(s, 1H,ArH), 8.24(s, 1H,ArH), 11.27 (s, 1H, CONH)。

步骤2：2-[N-（2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-[（2-二异丙基氨基乙基）-氨基羰基]- 1,3-噻唑盐酸盐的制备

将2-[N-（2-叔丁基二甲基硅烷氧基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（150克）和N,N-二异丙基乙二胺（137毫升），N,N-二甲基乙酰胺（137毫升），135℃下搅拌8小时，冷却，加入正丁醇（1.5升），用0.5N的氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，减压浓缩混合物，加入甲醇（1.5升），冷却下通入氯化氢气体，搅拌5小时，过滤收集沉淀物，将晶体用异丙醇与水的混合溶剂做重结晶，得标题化合物。熔点：160℃

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 1.33(d, J=6.4 Hz, 6H); 1.36(d, J=6.4, 6H), 3.17-3.20(m, 2H);3.57-3.69(m, 4H), 3.77(s,3H), 3.82(s, 3H), 6.89(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.91(s, 1H);8.74(t, 1H, J=5.9 Hz);9.70(s, 1H);11.80 (s, 1H);12.05-12.15(bs, 1H)。

实施例4

步骤1：2-[N-（2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑的制备

将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（100克）溶于无水甲苯（400毫升）中，室温下加入Boc2O（132克）室温搅拌3小时，加入10%的柠檬酸水溶液（100毫升）洗涤三次，纯化水洗至中性，加入无水硫酸钠（20克）干燥8小时，过滤，向滤液中加入氯化亚砜（64克）和N,N二甲基甲酰胺（0.19毫升），80℃下搅拌4小时，向化合物中加入2-氨基-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（85克），100℃下搅拌5小时，反应结束后，冷却至室温，滤取析出晶体，晶体加入到1.6升水中，加入400克冰搅拌，并加入质量比为10%的氢氧化钠水溶液，调节水溶液pH至7.5，随后室温搅拌3小时，过滤收集晶体，水洗，60℃干燥得标题化合物(170克)。

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 1.34（s, 3H）,1.37（s, 3H）,1.40（s, 3H），3.77(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.17(s, 1H),7.50(s, 1H), 7.95(s, 1H),11.45(bs, 1H)。

将2-[N-（2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑的制备（170克）和N,N-二异丙基乙二胺（162毫升），N,N-二甲基乙酰胺（162毫升），135℃下搅拌8小时，冷却，加入1-丁醇（1.7升），用0.5N的氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，减压浓缩混合物，加入甲醇（1.7升），冷却下通入氯化氢气体，搅拌5小时，过滤收集沉淀物，将晶体用2-丙醇与水的混合溶剂做重结晶，得标题化合物。熔点：160℃。

H1-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 1.33(d, J=6.4 Hz, 6H); 1.36(d, J=6.4, 6H), 3.17-3.20(m, 2H);3.57-3.69(m, 4H), 3.77(s,3H), 3.82(s, 3H), 6.89(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.91(s, 1H);8.74(t, 1H, J=5.9 Hz);9.70(s, 1H);11.80 (s, 1H);12.05-12.15(bs,1H)。

为进一步说明本发明的优点，以下通过实验数据加以证明：

	收率	纯度	环保	路线复杂程度
					专利CN1084739C现有技术	脱甲基化收率较低（文献报道为64.6%-86%）该专利实例中报道第一步和第二步总收率为84.6%，第三步反应和重结晶后总收率为61%，总收率为51.6%。		二氯乙烷毒性大、对环境有破坏性物质。
专利CN102030654B现有技术		专利CN102030654B（第3页）中提及：第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，选择性差
					专利CN1063442C现有技术	CN1063442C中提及的制备方法B（第25页），其中两步反应的收率均非常低。	阿考替胺的制备方法参考的以上实例，具体制备阿考替胺的收率文中未提及，但如果采用以上方法起始物料的伯氨基会发生副反应
专利CN101006040B现有技术	第一步脱甲基化还可以使用四氯化钛和三氯化铝；第二步反应可还可以使用苯酚/氯化亚砜。合成路线中收率和纯度均较高(总收率为73%)
					本发明	对2-羟基保护均以高纯度，高收率（85%、90%）完成	对2-羟基保护后，制备式（5）选择性提高，副反应减少。式（7）高选择性脱保护，同时形成盐酸盐。		制备式（5）和式（7）均采用一锅法，操作步骤减少

本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种式（2）化合物，

其中，R为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、戊酰基、苯甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。

2.权利要求1所述的式（2）化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸溶于无水甲苯中，室温下加入羟基保护试剂反应1-5小时，先用酸溶液洗涤，再用水洗至中性，加入干燥剂干燥，过滤，滤液经浓缩干燥即得。

3.一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）、使式（1）化合物在有机溶剂和羟基保护试剂条件下反应得到式（2）化合物；

2）、式（2）化合物经酰氯化得到式（3）化合物；

3）、式（3）化合物与式（4）化合物反应得到式（5）化合物；

4）、式（5）化合物与式（6）化合物反应得到式（7）化合物；以及

5）、式（7）化合物脱去苯环2位羟基的保护，成盐得到式（8）盐酸阿考替胺；

其中，式（2）、式（3）、式（5）以及式（7）化合物中，R为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、戊酰基、苯甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。

4.根据权利要求3所述的盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于：步骤1）中，有机溶剂为极性有机试剂或非极性有机试剂。

5.根据权利要求4所述的盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于：所述极性有机试剂为乙腈或二氯甲烷，所述非极性有机试剂为甲苯。

6.根据权利要求3所述的盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于：步骤1）中，羟基保护试剂为硅烷基化试剂、酰基化试剂和二碳酸二叔丁酯。

7.根据权利要求6所述的盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于：硅烷基化试剂为TMSCl、TESCl、TBDMSCl、TIPSCl、TBDPSCl、TBSOTf或TBSOTCl。

8.根据权利要求6所述的盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于：酰基化试剂为乙酸酐、苯甲酰氯、过氧化苯甲酰或特戊酰氯。

9.根据权利要求3所述的盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于：步骤2）中，式（2）化合物在氯化亚砜在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到式（3）化合物。