CN102617498B - 一种缬沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种缬沙坦的制备方法，其以L-缬氨酸为原料，直接与苄醇反应，生成L-缬氨酸苄酯，再与BBTT缩合，得到N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1,1’-二苯基)〕-甲基]-L-缬氨酸苄酯，然后与正戊酰氯发生酰化反应得到N-(1-氧戊基）-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1,1’-二苯基）-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯，最后在酸性条件下将苄酯水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基，得缬沙坦。本发明全部反应过程可一锅煮，提高了反应的选择性，同时提高了缬沙坦的合成收率，“一锅煮”工艺简化了操作程序，减少了中间体制备过程中有机溶剂的使用，降低了对环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种缬沙坦的制备方法。
背景技术
缬沙坦(valsartan)是一种非肽类血管紧张素(II)受拮抗剂(ARB)，其化学名N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)〕-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，化学结构式如式V所示。
该药具有全新的降压机制，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品名为Diovan，1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。
已知，缬沙坦的合成方法有例如专利US 5399578，EP1661891，WO04/094391，WO 05/049586A，WO04/026847，CN10130401，CN101362728以及CN1317485。其中美国专利US 5399078最先报道了缬沙坦的合成方法，此路线是以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应成四氮唑，去保护得到缬沙坦(V)。该路线的缺点是采用的三丁基氯化锡毒性大，最后产品中不易净除。最后一步用催化氢化脱去苄基保护基，操作步骤复杂麻烦，而且催化剂较昂贵，提高了成木。专利CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，添加端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，但此法叠氮化钠仍然危险。
WO 04/026847对缬沙坦合成的描述为：以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化氢化或金属氢化物还原，得到仲胺，再与正戊酰氯酰化得到最终产品缬沙坦(V)。该方法尽管没有可能发生消旋的步骤，但采用催化氧化或金属氧化物还原席夫碱成本高，操作麻烦。另外最后在正戊酸化反应中，有水存在会导致酰氯部分水解，从而影响最终产品。
WO 05/049586A对缬沙坦的合成进行了优化，不再制成苄酯保护氨基的羧酸，而改制成甲酯，并直接用被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯为原料。其路线的缺点主要有：解四氮唑保护基和酯基的水解分两步，总收率为50％；另外，最后碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋，使最后高光纯的缬沙坦收率降低。
CN 1844110B也对缬沙坦合成方法进行了优化，具体是用保护后的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸或其盐为原料，在缚酸剂存在下合成四氮唑保护的中间体7；然后中间体7再在无机酸的条件下脱去保护基得到中间体8，最后进行正戊酰化得到缬沙坦。该路线缺点是：中间体7在无机酸环境中脱去酯基保护时，由于酯的水解在酸性条件下是可逆反应，因此转化率不高，其专利描述酸脱酯基保护的收率为71％左右。另外，此专利中的酸化步骤所用缚酸剂为毒性大，成本高的吡啶。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作方便、收率高、环境污染降低的缬沙坦的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种缬沙坦的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、使L-缬氨酸与二氯亚砜和苄醇在常温下、有机溶剂中反应，得L-缬氨酸苄酯盐酸盐(Ⅱ)：
(2)、使L-缬氨酸苄酯盐酸盐(Ⅱ)与BBTT在碱性环境、温度-10℃～60℃及有机溶剂中，发生亲核取代反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)：
(3)、使N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)与正戊酰氯在缚酸剂存在下、温度-20℃～40℃及有机溶剂中发生酰化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)：
(4)、N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)在酸性水溶液中、温度10℃～40℃下反应，得到缬沙坦(V)：
根据本发明的进一步实施方案：步骤(1)中，二氯亚砜与L-缬氨酸的摩尔数比值大于等于1，所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。步骤(2)中，碱性环境所采用的碱可以为无机碱或有机碱，且该碱的投料摩尔数是BBTT的1～8倍。优选地，步骤(2)中，所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠、二异丙基乙基胺或三乙胺。步骤(2)中，所用的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯或三氯甲烷。步骤(3)中，所用缚酸剂优选为三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸钠，缚酸剂与N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)的摩尔比为1～5∶1。步骤(4)中，N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)与酸性水溶液的质量体积比为1∶5～20。所述酸性水溶液可以为30wt％～37wt％的盐酸，5wt％～15wt％的硫酸水溶液或15wt％～35wt％的磷酸水溶液。
优选地，所述方法还包括缬沙坦的精制步骤，具体为：对步骤(4)所得缬沙坦进行重结晶，重结晶采取乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，且缬沙坦与乙酸乙酯、正己烷的质量体积比分别为1∶1～3。
根据本发明，从步骤(1)至(4)的反应过程可以为“一锅煮”，步骤(1)反应完成后，蒸出苄醇及溶剂，进行步骤(2)的反应，步骤(2)反应完成后蒸出溶剂，然后继续步骤(3)的酰化反应并浓缩，步骤(4)直接加酸性水溶液进行酸解。其中，步骤(1)蒸出的苄醇可套用。
由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明的整个反应过程可以采用“一锅煮”完成，操作方便，降低了中间体处理过程中的有机溶剂的使用量，减少了环境污染问题，提高了缬沙坦的总收率。
具体实施方式
本发明的缬沙坦的合成路线如下：
(1)以L-缬氨酸为原料通过与苄醇和二氯亚砜反应得到L-缬氨酸苄酯(中间体II)：反应在常温下进行，反应时间为20～24小时，蒸出过量的苄醇得中间体II。
(2)亲核取代反应：在碱性环境下将步骤(1)所得的中间体II与BBTT在有机溶剂中发生缩合反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)〕-甲基]-L-缬氨酸苄酯(中间体Ⅲ)，反应温度在-10℃～60℃，反应时间4～40小时，中间体Ⅲ和BBTT的摩尔比为1∶1。
(3)酰化反应过程：将步骤(2)所得中间体Ⅲ与正戊酰氯在缚酸剂存在下，在有机溶剂中经酰化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(中间体Ⅳ)，反应温度为-20℃～40℃，反应时间2～10小时，中间体IV与正戊酰氯的摩尔比为1∶1。
(4)水解、脱保护过程：将步骤(3)所得的中间体Ⅳ在酸性水溶液中反应，得到N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(产物V即缬沙坦)，反应温度为10℃～40℃，反应时间10～50小时，中间体Ⅳ与酸性水溶液的质量体积比为1∶5～20。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
1、缬氨酸苄酯盐酸盐(中间体II)的制备：
将60gL-缬氨酸(512.4mmol)和650ml苄醇加入到2000ml的反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴冷却到0℃左右，保持此温度，缓慢滴加60ml二氯亚飒，滴毕，升温至60℃，反应40小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，向所得固体中加入300ml乙酸乙酯，升温至60℃，回流30分钟，自然冷却至室温(25℃)，搅拌2小时后抽滤得到白色固体82.9g即为中间体Ⅱ。
2、N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(中间体Ⅲ)的制备：
1000ml反应瓶，加装温度计，回流冷凝管：将42g中间体II和BBTT(139.3g，250mmol)及400ml乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌均匀，再加入300ml碳酸钾水溶液(碳酸钾含68.7g，，500mmol)；升温至60℃反应24小时，TIC显示(展开剂为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)原料消失，产物单一。停止反应，分液，丢弃水相，有机相用100ml水洗一次，然后用100ml饱和食盐水洗一次，30g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状物152g，即为中间体Ⅲ。
3、N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(中间体Ⅳ)的制备：
将152g中间体Ⅲ，二氯甲烷600ml，碳酸氢钠(82g，980mmol)加入到1000ml反应瓶中，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加溶于100ml二氯甲烷的正戊酸氯(52g，431.3mmol)，滴毕，保持0℃，反应2小时，TLC显示(展开剂为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)反应完全，产物单一。停止反应，抽滤除去反应液中的固体，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，最后用100ml饱和食盐水洗一次，减压蒸除有机相溶剂，得到油状物204g即为中间体Ⅳ，直接进行下步反应。
4、N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦，V)的制备：
在加装温度计和回流冷凝管的2000ml三口反应瓶中，将中间体Ⅳ(204g，302mmol)溶于500ml丙酮，搅拌均匀，然后再加入700ml的37％浓盐酸，升温至70℃，反应20小时，TLC显示(展开剂为二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝9∶1∶0.3)原料消失，主产物为缬沙坦。冰水浴降温至5℃，缓慢加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，调节pH值到8.2-8.5，有白色固体析出；抽滤，滤液在30℃左右减压蒸除丙酮，残留的水相用200ml乙酸乙酯提取一次杂质，丢弃有机相，保留水相，水相用2mol/L的盐酸水溶液调pH＝2-3，其间有白色固体析出，用乙酸乙酯提取产品200ml×3次。合并有机相，蒸除有机溶剂得缬沙坦粗品约115g。
5、缬沙坦的精制：
500ml反应瓶加装温度计，回流冷凝管，加入115g缬沙坦粗品和150ml乙酸乙酯以及300ml正己烷。加热回流至澄清，自然降温，缓慢搅拌，析出白色固体，再在-5℃析晶3小时，抽滤，将所得固体于60℃下减压烘干，最后得到缬沙坦产品105g，重结晶收率91％，HPLC纯度99.6％(单个杂质小于0.1％)，光学纯度99.8％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、使L-缬氨酸与二氯亚砜和苄醇在常温下、有机溶剂中反应，得L-缬氨酸苄酯盐酸盐（Ⅱ）：
（2）、使L-缬氨酸苄酯盐酸盐（Ⅱ）与BBTT在碱性环境、温度-10℃～60℃及有机溶剂中，发生亲核取代反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯（Ⅲ）：
（3）、使N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯（Ⅲ）与正戊酰氯在缚酸剂存在下、温度-20℃～40℃及有机溶剂中发生酰化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯（Ⅳ）：
（4）、N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯（Ⅳ）在酸性水溶液中、温度10℃～40℃下反应，得到缬沙坦（Ⅴ）：
步骤（1）中，二氯亚砜与L-缬氨酸的摩尔数比值大于等于1，所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷；
步骤（2）中，碱性环境所采用的碱为无机碱或有机碱，且该碱的投料摩尔数是BBTT的1～8倍，所用的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯或三氯甲烷；
步骤（3）中，所用缚酸剂为三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸钠，缚酸剂与N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯（Ⅲ）的摩尔比为1～5:1；
步骤（4）中，N-(1-氧戊基)-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯（Ⅳ）与酸性水溶液的质量体积比为1:5～20，所述酸性水溶液为30wt%～37wt%的盐酸，5wt%～15wt%的硫酸水溶液或15wt%～35wt%的磷酸水溶液；
所述方法还包括缬沙坦的精制步骤，具体为：对步骤（4）所得缬沙坦进行重结晶，重结晶采取乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，且缬沙坦与乙酸乙酯、正己烷的质量体积比分别为1:1～3；
从步骤（1）至（4）的反应过程为“一锅煮”，步骤（1）反应完成后，蒸出苄醇及溶剂，进行步骤（2）的反应，步骤（2）反应完成后蒸出溶剂，然后继续步骤（3）的酰化反应并浓缩，步骤（4）直接加酸性水溶液进行酸解。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠、二异丙基乙基胺或三乙胺。
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