CN104151199A - 一种缬沙坦的合成方法 - Google Patents

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张立光
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Abstract

本发明以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(5)为原料，将其与新的中间体N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯反应，制得的产物在酸性条件下一步同时脱去两个保护基，不需碱水解直接得到缬沙坦。进一步缩短了反应步骤，因不需在碱性条件下反应，减少了消旋杂质的产生，提高了产品质量，增加了收率。制备得到的缬沙坦收率为87.0%。纯度为99.1%。

Description

一种缬沙坦的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种缬沙坦的化学合成方法。
背景技术
缬沙坦 (Valsartan, 1)，化学名为：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素                                                (Angiotensin ) AT1受体拮抗剂。缬沙坦疗效确切，副作用小，耐受性良好，是继钙离子拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 之后又一类具有竞争力的抗高血压药。
有关缬沙坦合成的文献报道较多，主要分为两大类：(1) 以联苯衍生物为中间体，先合成主环结构和侧链，再环合制备四氮唑环。此方法工艺路线长，合成步骤较多，采用叠氮化物，毒性较大，危险，且污染严重，最后环合四氮唑，导致总收率低，生产成本高。(2)以N- (三苯基甲基)-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，先合成四氮唑环，再加上侧链。此方法路线简单，但中间体容易发生副反应，需严格控制反应条件，采用三甲基硅醇水解，成本高，反应条件苛刻，不利于工业化生产。     
任洪发（缬沙坦的合成[J]. 广东化工, 2011,6(38):88-89.）对第二类方法进行了改进，以N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，与N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后经脱三苯基保护、水解反应得到缬沙坦。反应步骤减少，条件温和。
 
发明内容
要解决的技术问题：常规的缬沙坦的合成方法制备工艺过于复杂、合成的成本过高、缬沙坦的收率很低，杂质较多，产品质量较差。
技术方案：针对上述问题，本发明公开了一种缬沙坦的合成方法，合成路线如下：
合成步骤如下：
（1） N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯的合成
加入甲基四氢呋喃200mL，搅拌下，加入L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐20.9g和三乙胺25g，降温，滴加正戊酰氯14.5g，室温下搅拌2h；将反应液慢慢滴加到150mL冰水混合物中，搅拌，静置分层。有机相减压蒸馏，得到N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯23.9g；不经纯化直接投入下一步；
 （2）3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯的合成
依次加入甲苯200mL、三乙胺19.1g，N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯23.9g和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑50g，加热回流反应4h；减压蒸馏，残留物中加入水100mL，搅拌静置，分层，有机相用饱和食盐水100mL洗涤2次，减压蒸馏，得化合物6为40.5g；不经纯化直接投入下一步；
(3) 缬沙坦(1)的合成
依次加入甲醇200mL，化合物6为 40.5g，搅拌均匀，加入盐酸异丙醇溶液8mL，室温搅拌4h，反应完毕，抽滤，除去固体副产物，滤液用5%氢氧化钠溶液中和至pH=7，加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌，静置分层；有机相用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，得到缬沙坦粗品；所得产品用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体20.8g。
有益效果：本文以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(5)为原料，将其与新的中间体N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯反应，制得的产物在酸性条件下一步同时脱去两个保护基，不需碱水解直接得到缬沙坦。进一步缩短了反应步骤，因不需在碱性条件下反应，减少了消旋杂质的产生，提高了产品质量，增加了收率。制备得到的缬沙坦收率为87.0%。纯度为99.1%。
具体实施方式
N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯(4)的合成
在装有干燥管的500 mL三颈瓶中，加入甲基四氢呋喃200mL，搅拌下，加入L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐20.9g(100mmol)和三乙胺25g(250mmol)，冰浴降温，5℃开始滴加正戊酰氯14.5g(120mmol)，室温下搅拌2h。反应完毕，将反应液慢慢滴加到150mL冰水混合物中，搅拌，静置分层。有机相减压蒸馏，得到N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯（淡黄色固体）23.9g（收率93.0%）。不经纯化直接投入下一步。
 3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯(6)的合成
在装有干燥管的500mL三颈瓶中依次加入甲苯200mL、三乙胺19.1g(190mmol)，N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯(4)23.9g(93.0mmol)和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(5)50g(90mmol)，磁力搅拌下加热回流反应4h。减压蒸馏，残留物中加入水100mL，搅拌静置，分层，有机相用饱和食盐水100mL洗涤2次，减压蒸馏，得化合物6（淡黄色固体）40.5g(收率61.3%）。不经纯化直接投入下一步。
  缬沙坦(1)的合成
在500 mL三颈瓶中，依次加入甲醇200mL，化合物6为 40.5g（55.2mmol），搅拌均匀，加入盐酸异丙醇溶液8mL，室温搅拌4h，反应完毕，抽滤，除去固体副产物，滤液用5%氢氧化钠溶液中和至pH=7，加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌，静置分层。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，减压蒸馏，得到缬沙坦粗品。 所得产品用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体20.8g，收率87.0%。纯度为99.1%。[HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液（pH 3.0），检测波长254nm，柱温25℃]。 

Claims (5)

1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于合成路线如下：
；
合成步骤如下：
（1） N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯的合成
加入甲基四氢呋喃200mL，搅拌下，加入L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐20.9g和三乙胺25g，降温，滴加正戊酰氯14.5g，室温下搅拌2h；将反应液慢慢滴加到150mL冰水混合物中，搅拌，静置分层；
有机相减压蒸馏，得到N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯23.9g；不经纯化直接投入下一步；
（2）3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯的合成
依次加入甲苯200mL、三乙胺19.1g，N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯23.9g和N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑50g，加热回流反应4h；减压蒸馏，残留物中加入水100mL，搅拌静置，分层，有机相用饱和食盐水100mL洗涤2次，减压蒸馏，得化合物6为40.5g；不经纯化直接投入下一步；
（3）缬沙坦的合成
依次加入甲醇200mL，化合物6为 40.5g，搅拌均匀，加入盐酸异丙醇溶液8mL，室温搅拌4h，反应完毕，抽滤，除去固体副产物，滤液用5%氢氧化钠溶液中和至pH=7，加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌，静置分层；有机相用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，得到缬沙坦粗品；所得产品用乙酸乙酯重结晶，得到缬沙坦白色固体20.8g。
2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成方法，其特征在于制备得到的缬沙坦收率为87.0%，纯度为99.1%。
3.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成方法，其特征在于N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯的收率为93.0%。
4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成方法，其特征在于化合物6收率为61.3%。
5.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成方法，其特征在于N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯和化合物6均为淡黄色固体。
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任洪发: "缬沙坦的合成", 《广东化工》 *

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