CN103664912A - 一种普卡必利的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及普卡必利的合成方法，具体涉及通过市售原料乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯合成4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸的反应中增加溶剂重结晶的步骤，利用产物和杂质在特定溶剂中溶解性质的差异，最大限度地除去副产物4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸，使得后续合成过程中反应物的纯度提高，减少溴代副产物，最终提高目标物琥珀酸普卡必利的产率和纯度。

Description

一种普卡必利的合成工艺
技术领域
本申请涉及普卡必利（4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺）的合成方法。
背景技术
普卡必利（Prucalo pride，I）的化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺（CAS：179474-81-8），临床上常用其琥珀酸盐（CAS：179474-85-2），为高选择性的5-HT4受体激动剂，可以增加肠胃蠕动，改善便秘症状。
Figure BDA0000450881370000011
目前，包括原研物质专利CN1071332C；发明专利申请CN102295594A、CN103012337A；研究或综述论文《药学与临床研究》，2011，19（4），306-307；《中国医药工业杂志》，2012，43（1），5-8；《Bioorganic&Medicinal Chemistry》，2012，20，1155–1174在内的多项专利或论文报道了普卡必利的合成路线，其合成步骤中均涉及关键中间体：4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II），该中间体通常由市售原料乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）水解得到。申请人发现，原料（III）通常含有溴代杂质（IV），由于该杂质的化学性质与（III）相似，难以通过柱层析或者重结晶等纯化手段去除，导致后续合成步骤中一系列的溴代副产物生成，给普卡必利的制备和纯化带来困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种琥珀酸普卡必利的合成方法，其中特别涉及琥珀酸普卡必利合成关键中间体：4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）的纯化方法，以最终获得高纯度和高收率的琥珀酸普卡必利。
简而言之，本发明提供的琥珀酸普卡必利的合成方法为：
（1）以市售乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）为合成起始原料，脱除乙酰基和酯基，酸化得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II），重结晶，获得高纯度的中间体（II）；
（2）与1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）缩合得到普卡必利（VI）；
（3）与琥珀酸成盐得到琥珀酸普卡必利（VII）。
Figure BDA0000450881370000021
步骤（1）中，脱除乙酰基和酯基使用的试剂为碱水溶液，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾等，其质量浓度为10%—40%，优选15%；酸化试剂优选盐酸，其质量浓度为1-3mol/L，优选2mol/L；重结晶溶剂选自C1-4醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、四氢呋喃（THF）等，优选的，在析出晶体的过程中，可以加入一定量的水来促进晶体析出；重结晶过程中，可选地使用活性炭脱色，然后趁热过滤，滤液降温速度为5-10℃/h，晶体形成温度保持在15-20℃；重结晶过程中，（II）的固体粗品与重结晶溶剂的质量体积比为1:1—1:50（g/mL）。
步骤（2）中，缩合反应的溶剂为DMF、DMA、甲苯、THF等，优选THF；缩合试剂为市售常用的氨基-羧基缩合剂和碱性试剂，优选DCC/DMAP、EDC/HOBT、CDI等；最优选CDI（羰基二咪唑），反应原料1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）自身可提供碱性反应环境。
步骤（3）中，成盐溶剂为乙醇的水溶液，优选75%乙醇溶液。必要时，可以对于产物琥珀酸普卡必利进行重结晶，重结晶的溶剂优选75%乙醇。
附图说明
图1：原料乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）的HPLC谱图；
图2：4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）的HPLC谱图（重结晶前）；
图3：4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）的HPLC谱图（重结晶后）；
图4：普卡必利的HPLC谱图（使用未重结晶的酸II制备）；
图5：普卡必利的HPLC谱图（使用重结晶的酸II制备）。
具体实施方式
本发明中HPLC条件如下：以磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇（90:5:5）为流动相A，以乙腈-甲醇（50:50）为流动相B，进行梯度洗脱。色谱柱ODS-3（150*4.6nm，5um），柱温：30℃，流速：1.0mL/min，检测波长：275nm。
一、目标产物琥珀酸普卡必利（VII）的合成
（1）4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）的合成
在50mL四颈瓶中，加入3.0g氢氧化钠的17g水溶液（相当于质量浓度15%的氢氧化钠水溶液）以及2.0g乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III），加热，保持90℃反应6h；以TLC检测至反应完全；降温，保持15℃以下，用2mol/L盐酸调节pH=3-4；保温15℃，搅拌0.5h；抽滤；滤饼用20g水淋洗；收集滤饼，晾干，得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸粗品。将粗品置于圆底烧瓶中，加入少量DMF，接冷凝管，加热到80℃，用滴管自冷凝管顶端分次少量滴加DMF，至固体全溶，加入少量活性炭脱色，趁热过滤，滤液在80℃滴加水至刚好有晶体析出，随后以5-10℃/h的速度降温，最终保持在15-20℃，析出晶体，得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）白色粒状晶体1.15g，合成、重结晶两步合计收率73%。（MW=213.62，m.p.=256-257℃）。
（2）普卡必利（VI）的合成
在100mL反应瓶中依次加入THF，1.0g4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II），少量CDI，搅拌25min，保持20℃以下，滴加0.8g1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V），加热至45-50℃，反应4h，TLC检测至反应完全；降温，减压蒸除溶剂，残留物中加入30g水，析出大量固体，25℃搅拌1h；抽滤，20g水淋洗，收集滤饼，干燥，得普卡必利1.5g，收率85%（MW=385.89，m.p.=91-92℃）。
（3）琥珀酸普卡必利（VII）的合成
向50mL单颈瓶中加入1.0g普卡必利和5mL75%乙醇，加热至40℃，搅拌下加入琥珀酸0.35g，搅拌3h。过滤，滤饼用75%乙醇重结晶，干燥后得白色颗粒状晶体1.17g，收率93%（MW=485.95，m.p.=197-198℃，HPLC纯度大于99.8%）。
二、对照品溴代杂质的合成
（4）乙酰胺基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（IV）的合成
Figure BDA0000450881370000041
将2.0g乙酰胺基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（VIII）溶于20mL THF中，加入1.5g NBS，25℃搅拌反应0.5h；TLC检测反应完全；加水100mL，二氯甲烷萃取（3×50mL）；合并有机相，无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂，得淡黄色固体1.2g，收率44.9%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.87(1H,s),7.79(1H,s),4.64(2H,t,J=8.7Hz),3.79(3H,s),3.04(2H,t,J=8.7Hz),2.07(3H,s)；MS(ESI)：m/z=338.4[M+Na+H]+
（5）4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（IX）的合成
根据步骤（1）中的方法，以乙酰胺基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（IV）替代乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III），得灰白色固体，收率91.3%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.06(1H,br s),7.58(1H,s),5.90(2H,s),4.56(2H,t,J=8.7Hz),2.96(2H,t,J=8.7Hz)；MS(ESI)：m/z=517[2M+H]+
（6）4-氨基-5-溴-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺（X）的合成
根据步骤（2）中的方法，以4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（IX）替代4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II），得到类白色固体，收率88.4%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.59(1H,s),7.23(2H,d),5.77(2H,s),4.67(2H,t),3.73(1H,brs),3.32(2H,brs),3.30(3H,s),2.99(2H,t),2.65-1.21(12H,m);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ162.2,157.6,145.0,131.9,110.9,106.1,73.1,70.4,57.9,54.9,51.9,46.0,31.9,27.5,26.9;MS(ESI)：m/z=413.0[M+H]+,436.0[M+H+Na]+
本发明的有益效果
本发明的有益效果在于，由市售原料乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）合成4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）的反应后，特别增加溶剂重结晶的步骤，利用4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（II）和杂质4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（IX）在特定溶剂中溶解性质的差异，可以最大限度地除去副产物4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸（IX），使得后续合成过程中反应物的纯度提高，减少溴代副产物，最终提高目标物琥珀酸普卡必利的产率和纯度。现从以下两个指标体现本发明的有益效果。
1、重结晶步骤的必要性
Figure BDA0000450881370000051
*对4一氨基一5一氯-2,3一二氢苯并呋喃一7一甲酸(II)进行重结晶，溶剂为DMF，操作方法参见具体实施方式中步骤(1)。
由上表可以看出，在合成4一氨基一5一氯-2,3一二氢苯并呋喃一7一甲酸(II)的过程中，加入重结晶的步骤，与不进行重结晶直接进行缩合反应相比，杂质4一氨基一5一溴-2,3一二氢苯并呋喃一7一甲酸(Ix)的含量显著降低，使用重结晶后的中间体(II)合成的普卡必利与使用未重结晶的中间体(II)合成的相比，杂质4一氨基一5一溴-2,3一二氢-N-[1一(3一甲氧基丙基)_4一哌啶基]一7一苯并呋喃甲酰胺(x)的含量显著降低。
2、重结晶溶剂的选择
溶剂* 无 乙醇 甲醇 DMF／水料 DMA／水料 THF 甲苯 乙醚
重结晶收率 — 56.2％ 63.4％ 91.4％ 87.7％ 62.3％ 44.3％ 38.5％
(Ⅸ)含量 0.76％ 0.5l％ 0.46％ 未检出 未检出 0.22％ 0.75％ 0.76％
*对4一氨基一5一氯-2,3一二氢苯并呋喃一7一甲酸(II)进行重结晶，操作方法参见具体实施方式中步骤(1)。
**DMF／水或DMA／水表示在重结晶过程中使用DMF或DMA作为重结晶溶剂，然后在析晶过程中加入水促进晶体析出，操作方法参见具体实施方式中步骤(1)。
由上表可以看出，采用甲醇、乙醇、DMF／水、DMA／水或THF对4一氨基一5一氯-2,3一二氢苯并呋喃一7一甲酸(II)进行重结晶，均能够降低其中杂质4一氨基一5一溴-2,3一二氢苯并呋喃一7一甲酸(Ix)的含量，其中，使用DMF／水、DMA／水进行重结晶，可以取得较高的重结晶收率和产物纯度，而使用例如甲苯、乙醚等有机溶剂，则无法达到纯化的效果。

Claims (10)

1.一种琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤包括：
（1）以市售乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(III)为合成起始原料，脱除乙酰基和酯基，酸化得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(II)，重结晶，获得高纯度的中间体II；
（2）与1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺(V)缩合得到普卡必利(VI)；
（3）与琥珀酸成盐得到琥珀酸普卡必利(VII)；
步骤（1）中，脱除乙酰基和酯基使用的试剂为碱水溶液，酸化试剂为盐酸，重结晶溶剂选自C1-4醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、四氢呋喃，II的固体粗品与重结晶溶剂的质量体积比为1:1—1:50（g/mL）。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）的重结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）重结晶过程中，可选地使用活性炭脱色，然后趁热过滤，滤液降温速度为5-10℃/h，晶体形成温度保持在15-20℃。
4.根据权利要求3所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）的重结晶过程中，滤液降温前，滴加少量水来促进晶体析出，水的用量以观察到晶体刚好形成为宜。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的碱水溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾，其质量浓度为10%—40%。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、甲苯、四氢呋喃（THF）；缩合试剂为市售常用的氨基-羧基缩合剂和碱性试剂。
7.根据权利要求6所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，缩合试剂为DCC/DMAP、EDC/HOBT、CDI。
8.根据权利要求7所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，缩合试剂为CDI，反应原料1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）自身可提供碱性反应环境。
9.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，成盐溶剂为乙醇的水溶液，优选75%乙醇溶液。
10.根据权利要求1所述的方法制备得到的琥珀酸普卡必利。
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