CN102127005A - 阿维莫潘的中间体及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明主要涉及阿维莫潘的合成方法，所涉及的阿维莫潘的制备方法包括用苯丙酸与取代的恶唑烷酮缩合后，在催化剂作用下与氯甲基苄醚反应得到单一构型，水解回收恶唑烷酮后得到羧酸，再与甘氨酸酯缩合，脱保护后与离去基团供体反应，然后再与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶对接得到阿维莫潘酯，水解后得到阿维莫潘；本发明还涉及新的阿维莫潘的中间体以及它们的制备方法。本发明的技术方案有工艺简单、成本较低、产品纯度高的优点，适合工业化生产。

Description

阿维莫潘的中间体及其合成方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及新的阿维莫潘中间体及其合成方法。

背景技术

阿维莫潘(Alvimopan)的化学名称是：[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯丙酰]氨基]乙酸，分子式为C₂₅H₃₂N₂O₄，分子量424.53，具有如下的化学结构：

阿维莫潘为一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂，由葛兰素史克公司(GSK)与阿道罗(Adolor)公司联合开发。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，在手术中，特别是腹部手术，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等，使用选择性的阿片受体拮抗药可以有效的缓解上述症状。药理研究显示，阿维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿维莫潘于2008年5月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于肠道切除术后患者的胃肠道功能早期恢复，商品名为Entereg。

CN1065455和CN1111239公开的阿维莫潘的合成方法，是以(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶为起始原料，然后通过与丙烯酸酯加成后水解成酸，再与氨基酸酯酰胺化后再水解掉酯得产物，反应过程如式a所示。这个反应过早地引入较难得到的有两个手性中心的哌啶原料，而且后面反应又引入的一个手性中心反应，没有手性控制产生非对映异构体，只能靠柱层析或者拆分除掉，这对哌啶原料是极大的浪费，增加了生产成本。

CN1827598公开了对上述路线进行改进的合成方法，主要是采用两步法：先将一边手性合成，然后再与哌啶原料对接制得阿维莫潘，反应过程如式b所示。这条路线虽然提高了哌啶原料的利用率，一定程度上降低了生产成本，但是该路线中的手性中心仍然要靠拆分来得到单一构型，收率较低，这就限制了该方法在实际生产中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低廉、收率较高、适合工业化生产的的阿维莫潘的合成方法。

本发明的另一目的提供性能较为优越的阿维莫潘的中间体，利用这些中间体合成阿维莫潘的纯度更高、过程简单。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

阿维莫潘的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将苯丙酸溶解于极性溶剂与式I所示的R构型3位取代恶唑烷酮缩合制得式II所示的化合物；反应过程如下所示：

(2)II溶于三乙胺后在四氯化钛的催化作用下，与氯甲基苄醚反应制得式III化合物；反应过程如下所示：

(3)水解III式化合物，开环后得IV式化合物(S)-2-苄基-3-苯甲氧基-丙酸，IV与甘氨酸酯V缩合制得化合物VI；反应过程如下所示：

(4)脱去VI上的苄基保护得到醇类化合物VII，VII与离去基团的供体反应得到酯类化合物VIII；反应过程如下所示：

(5)式VIII化合物与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶在乙腈和三乙胺中反应，脱去离去基团后对接形成IX化合物阿维莫潘酯；反应过程如下所示：

(6)IX化合物阿维莫潘酯溶于醇类溶剂后水解制得X化合物阿维莫潘；反应过程如下所示：

其中，

R₁为异丙基、苯基或苄基，优选苯基；

R₂为C₁-C₆的烷基或取代烷基，优选甲基或乙基；

L为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、溴、氯或碘的离去基团，优选甲磺酸酯。

制备过程第(6)步中溶解IX化合物阿维莫潘酯的醇类溶剂可以为甲醇、乙醇或异丙醇。

本发明的技术方案还包括式II₁、III₁、VI₁或VIII₁所示的阿维莫潘中间体或其盐：

本发明的技术方案还包括合成阿维莫潘中间体II₁的方法，该方法包括：用苯丙酸与R构型苯基取代恶唑烷酮缩合制得式II₁所示的化合物；反应过程如下所示：

本发明的技术方案还包括合成阿维莫潘中间体III₁的方法，该方法包括：II₁溶于三乙胺后在四氯化钛的催化作用下，与氯甲基苄醚反应制得式III₁化合物；反应过程如下所示：

本发明的技术方案还包括合成阿维莫潘中间体VI₁的方法，该方法包括：水解III₁式化 合物，开环后得IV₁式化合物(S)-2-苄基-3-苯甲氧基-丙酸，IV₁与甘氨酸乙脂盐酸盐V1缩合制得化合物VI₁；反应过程如下所示：

本发明的技术方案还包括合成阿维莫潘中间体VIII₁的方法，该方法包括：脱去VI₁上的苄基保护得到醇类化合物VII₁，VII₁与离去基团的供体甲磺酰氯反应得到酯类化合物VIII₁；反应过程如下所示：

本发明的技术方案还包括利用式VIII₁化合物制备阿维莫潘的方法，该方法包括如下步骤：

首先，参照专利文献US5250542披露的方法制备(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶，作为反应原料之一。

然后，将式VIII₁化合物与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶在乙腈和三乙胺中反应，脱去离去基团后对接，滴加盐酸形成式IX₁化合物阿维莫潘酯的盐酸盐；反应过程如下所示：

最后，将上一步制得的IX₁化合物阿维莫潘酯的盐酸盐溶于乙醇后水解制得式X化合物阿 维莫潘；反应过程如下所示：

实际上，专利CN1057294C公告了合成类似于IX₁的阿维莫潘的前体化合物，但是这个方法最初只能合成阿维莫潘酯盐酸盐的丙酮-溶剂化物，后面还需要真空干燥才能获得盐酸盐水合物，这样就造成对丙酮的不必要的浪费，同时也造成产物的纯度较低，直接影响后面的阿维莫潘的合成。而本发明的方案制得的阿维莫潘酯的盐酸盐IX₁是一种新晶体，直接过滤后即可投入后续合成阿维莫潘的反应中。

与现有的技术方案相比，本发明开发出了新的阿维莫潘的中间体并设计了新的合成路线，使用这些中间体和新路线来合成阿维莫潘，大大简化了反应过程、降低反应难度。在新的合成路线中，一方面最初使用的反应原料且容易在市场上购得并且价格便宜，另一方面避免过早地引入价格昂贵的手性哌啶原料，有效地降低了对这些原料的用量，节约了成本。另外，由于采用的新的合成路线，使得最后的产物单一性程度高，手性可控，这样既提高了产物的纯度，又避免了在手性拆分过程中对原料的不必要的浪费。因此，我们不难发现，这个技术方案具有工艺简单、成本较低、产品纯度高的优点，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对该发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1式II₁化合物4-苯基-3-(3-苯丙醇)-恶唑啉-2-酮的制备

在单口瓶中加入55g(1.2eq)苯丙酸，用300ml的四氢呋喃(THF)溶解，然后加入微量二甲基甲酰胺(DMF)；在冰浴条件下，搅拌滴加48.9g(1.2eq)的草酰氯，滴加完毕之后，在热水浴中加热反应30min，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去THF和残余草酰氯。

在三口瓶中加入1L的THF和54.3g(1.0eq)苯基恶唑烷酮，冷却至4℃，缓慢加入 14.7g(1.2eq)的NaH，有大量不溶物出现，呈灰白色，搅拌30min之后，滴加酰氯。TLC检测反应完毕之后，分别用酸、碱和水洗涤后，干燥，浓缩得获得产物4-苯基-3-(3-苯丙醇)-恶唑烷-2-酮，产率为95％。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.910-2.949(m，1H)，3.253-3.292(m，2H)，4.246-4.278(m，1H)，4.635-4.679(t，1H)，5.394-5.425(m，1H)，7.158-7.193(m，3H)，7.234-7.273(m，5H)，7.310-7.370(m，3H)

实施例2式III₁化合物3-((S)-2-苄基-3-(苄氧基)丙醇)-4-苯基-恶唑啉-2-酮的制备

在三口瓶中加入88.6g(1.0eq)实施例1制得的II₁化合物和400ml的二氯甲烷，冷却至0℃。将70.2g(1.3eq)的四氯化钛溶于175ml二氯甲烷制备催化溶液，向反应体系中滴加该溶液，并保持温度在3℃以下，有大量黄色固体产生。四氯化钛的溶液滴加完毕之后，搅拌5min。然后再向反应体系中滴加47.8g(1.1eq)的二异丙基乙胺(DIPEA)，保持温度在5℃(放热明显)，滴加完毕之后，搅拌30min，滴加溶在100ml二氯甲烷的58g(1.1eq)的氯甲基苄醚，室温搅拌过夜。待反应体系变红色澄清后，加入600ml的饱和氯化铵淬灭，依次用300ml的饱和氯化铵、水以及饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，得橙黄色油状液体III₁。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.787-2.839(m，1H)，2.910-2.980(m，2H)，3.572-3.607(m，1H)，3.679-3.701(t，1H)，4.107-4.139(m，1H)，4.277-4.4.495(m，3H)，4.495-4.697(m，3H)，5.307-5.339(m，1H)，7.144-7.379(m，15H)

实施例3式IV化合物(S)-2-苄基-3-苯甲氧基-丙酸的制备

用实施例2的方法制备的III₁化合物作为反应原料，取123.9g(1.0eq)的III₁化合物溶于400ml的四氢呋喃(THF)里，搅拌后加入136g(4.0eq)的30％的双氧水，加完后搅拌30min。反应体系保持温度在15℃左右，分批加入2eq的LiOH·H₂O，加水后分层，上层THF用NaHSO₃调至无过氧化物后，浓缩，合并水相，使用NaOH将反应体系的pH调至13-14，分层，上层浅黄油分出，水相用乙酸乙酯(EA)提取杂质3次，水相调节至酸性，乙酸乙酯萃取产物IV。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.851-3.056(m，4H)，3.571-3.646(m，2H)，4.471-4.544(m，2H)，7.149-7.392(m，10H)

实施例4式VI₁化合物(S)-乙基-2-(2-苯甲基-3-苄氧基-丙氨)醋酸的制备

用实施例3的方法制备的IV化合物作为反应原料，在三口瓶中加入64.9g(1.0eq)的IV化合物和300ml的THF，搅拌下分批加入46.7g(1.2eq)的N，N′-羰基二咪唑(CDI)，有大量气泡产生，待气泡不再产生后，放进35℃水浴中加热搅拌30min，然后再分批加入40.6g(1.1eq)的V₁化合物甘氨酸乙脂盐酸盐，体系澄清，搅拌过夜。TLC检测反应完毕之后，滤去盐，浓缩THF，加入800ml的乙酸乙酯(EA)，再使用氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕黄油状物VI₁。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.232-1.286(m，4H)，2.712-2.839(m，2H)，3.023-3.073(m，1H)，3.562-3.587(m，2H)，3.914-4.032(m，2H)，4.086-4.207(m，3H)，4.498(s，2H)，6.706(s，1H)，7.156-7.356(m，10H)

实施例5式VII₁化合物(S)-乙基-2-(2-苯甲基-3-羟基丙氨)-乙酸的制备

用实施例4的方法制备的VI₁的化合物作为反应原料。在三口瓶中加入50g(1.0eq)原料 VI₁，然后在加入300ml的乙醇和5g催化剂的Pd/C，体系排除空气，氢气气氛，使用氧气袋补氢气，恒温56℃过夜。TLC监测反应完全后，使用硅藻土过滤，浓缩，得到浅黄色油状液体VII₁，产率约98％。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.230-1.279(m，3H)，2.645-2.782(m，2H)，2.935-3.015(m，1H)，3.469-3.492(t，1H)，3.706-3.720(d，2H)，3.779-3.837(m，1H)，4.032-4.207(m，3H)，6.674(s，1H)，7.173-7.352(m，5H)

实施例6式VIII₁化合物(S)-乙基-2-(2-苯甲基-3-甲基磺氧基丙氨)-乙酸的制备

用实施例5的方法制备的VII₁化合物作为反应原料。在三口瓶中加入37.3g(1.0eq)的VII₁和120ml的二氯甲烷，冰水浴条件下滴加17.0g(1.2eq)的三乙胺。然后在搅拌条件下滴加17.8(1.1eq)甲磺酰氯，体系中有大量白色固体产生。TLC监测反应完全后，加水静置分层，二氯甲烷层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入150ml的乙酸乙酯，加热溶清，搅拌下加入正庚烷约100ml，冷却后有大量固体析出，过滤后得到白色固体VIII₁。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.248-1.283(m，3H)，2.806-2.835(t，1H)，2.918-3.015(m，5H)，3.866-3.878(d，1H)，4.007-4.066(m，1H)，4.156-4.210(m，2H)，4.271-4.308(m，1H)，4.378-4.425(m，1H)，5.984(s，1H)，7.168-7.253(m，5H)

实施例7阿维莫潘酯盐酸盐的制备

取(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶(参照US5250542披露的方法合 成)20.5g，VIII₁化合物37.7g加入200ml乙腈中，再加入10.1g三乙胺，加热回流10小时。冷却后浓缩除去乙腈，加入200ml乙酸乙酯，100ml水洗两次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滴加4M HCl的乙酸乙酯，调节pH＝3，搅拌析晶，过滤得IX₁阿维莫潘酯的盐酸盐42.8g，收率87.5％，HPLC纯度99.6％。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.709-0.725(d，3H)，1.191-1.283(m，7H)，1.567-1.597(d，2H)，1.967(s，1H)，2.303-2.454(m，4H)，2.588-2.620(m，4H)，2.825(s，1H)，3.330-3.361(d，1H)，3.794-3.837(d，1H)，4.140-4.203(m，3H)，6.634-6.659(m，1H)，6.748(s，1H)，6.803-6.823(d，1H)，7.136-7.218(m，4H)，7.258-7.301(m，4H)，9.043(s，1H)

实施例8阿维莫潘的制备

取按照实施例7所示方法制得的IX₁阿维莫潘酯盐酸盐48.9g，加入1L乙醇，再加入250ml水，50％氢氧化钠调pH至13，反应半小时，浓盐酸调pH值至6，搅拌析晶，过滤，水洗，常温减压干燥得X阿维莫潘39.0g，收率85.1％，HPLC纯度99.7％。

1H NMR(CDCl₃)δ0.657-0.675(d，3H)，1.196(s，1H)，1.455-1.486(d，1H)，1.912-1.928(d，1H)，2.160-2.656(m，7H)，2.825-2.889(m，3H)，3.674-3.688(d，1H)，6.528-6.552(m，1H)，6.650-6.699(t，1H)，7.051-7.091(t，1H)，7.163-7.271(m，5H)，8.326-8.354(t，1H)，9.116(s，1H)

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明。

Claims (10)

1.阿维莫潘的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)将苯丙酸溶解于极性溶剂与式I所示的R构型3位取代恶唑烷酮缩合制得式II所示的化合物；反应过程如下所示：

(2)式II所示的化合物溶于三乙胺后在四氯化钛的催化作用下，与氯甲基苄醚反应制得式III化合物；反应过程如下所示：

(3)水解III式化合物，开环后得IV式化合物(S)-2-苄基-3-苯甲氧基-丙酸，IV与甘氨酸酯V缩合制得化合物VI；反应过程如下所示：

(4)脱去VI上的苄基保护得到醇类化合物VII，VII与离去基团的供体反应得到酯类化合物VIII；反应过程如下所示：

(5)式VIII化合物与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶在乙腈和三乙胺中反应，脱去离去基团后对接形成IX化合物阿维莫潘酯；反应过程如下所示：

(6)式IX化合物阿维莫潘酯溶于醇类溶剂后水解制得X化合物阿维莫潘；反应过程如下所示：

其中，

R₁为异丙基、苯基或苄基，R₂为C₁-C₆的烷基或取代烷基，L为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、溴、氯或碘的离去基团。

2.根据权利要求1所述的阿维莫潘的制备方法，其特征在于，R₁为苯基。

3.根据权利要求1所述的阿维莫潘的制备方法，其特征在于，R₂为甲基或乙基。

4.根据权利要求1所述的阿维莫潘的制备方法，其特征在于，L为甲磺酸酯。

5.式II₁、III₁、VI₁或VIII₁所示的阿维莫潘中间体或其盐：

6.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体II₁的方法，其特征在于，该方法包括：用苯丙酸与R构型苯基取代恶唑烷酮缩合制得式II₁所示的化合物；反应过程如下所示：

7.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体III₁的方法，其特征在于，该方法包括：II₁溶于三乙胺后在四氯化钛的催化作用下，与氯甲基苄醚反应制得式III₁化合物；反应过程如下所示：

8.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体VI₁的方法，其特征在于，该方法包括：水解III₁式化合物，开环后得IV₁式化合物(S)-2-苄基-3-苯甲氧基-丙酸，IV₁与甘氨酸乙脂盐酸盐V1缩合制得化合物VI₁；反应过程如下所示：

9.制备权利要求5所述的阿维莫潘中间体VIII₁的方法，其特征在于，该方法包括：脱去VI₁上的苄基保护得到醇类化合物VII₁，VII₁与离去基团的供体甲磺酰氯反应得到酯类化合物VIII₁；反应过程如下所示：

10.利用式VIII₁化合物制备阿维莫潘的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

第一步，式VIII₁化合物与(+)-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶在乙腈和三乙胺中反应，脱去离去基团后对接，滴加盐酸形成式IX₁化合物阿维莫潘酯的盐酸盐；反应过程如下所示：

第二步，将第一步制得的IX₁化合物阿维莫潘酯的盐酸盐溶于乙醇后水解制得式X化合物阿维莫潘；反应过程如下所示：