CN102757379A - 一种爱维莫潘的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种爱维莫潘(式I)的制备方法，该方法以苄基丙二酸二乙酯为起始原料，经氢负离子还原剂还原得到化合物VIII，VIII在酶催化下与乙酸乙烯酯反应得到化合物VII，VII进行琼斯氧化得到化合物VI，VI经过脱乙酰基反应得到化合物V，V进行酰胺化反应得到化合物IV，IV经过磺酰化反应得到化合物III，III与(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶发生取代反应得到化合物II，最后II经过酯水解反应得到爱维莫潘。
Description
技术领域
本发明涉及一种爱维莫潘的制备方法，属于有机合成领域。
背景介绍
爱维莫潘，化学名为2-([(2S)-2-([(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸，商品名为Entereg，该药由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)与阿道罗(Adolor)公司联合研究开发。爱维莫潘于2008年5月20日获得FDA批准上市，临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。
爱维莫潘是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状，目前研究得较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。
术后肠阻塞(Post-operative ileus，POI)见于所有腹部手术之中，其发生机理较为复杂，目前尚不完全清除，主要表现为：腹痛、恶心、呕吐、不能进食、腹部膨胀/胀气、排便延迟等。POI给患者术后恢复带来麻烦，并推延长患者住院时间，造成很大的经济负担，如何克服POI和尽快恢复患者胃肠道功能一直是手术后的难题。目前临床上尚无特殊的药物进行治疗，主要的方法是一些简单的支持治疗，效果很不理想。因此开发一种疗效明确、安全性好的药物对POI的治疗以及改善腹部手术患者的预后具有重要意义。爱维莫潘是目前该领域内唯一的一个具有良好临床、市场前景的药物，其独特的外周作用机理使得其具有很高的靶向特点。爱维莫潘进对胃肠道的μ型阿片受体发挥拮抗作用，由于不能透过血脑屏障，因此对由中枢神经介导的阿片效应没有影响，不影响手术中阿片类镇痛药物的使用。爱维莫潘具有疗效确切，不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。爱维莫潘的结构式为：
目前国内外报道的爱维莫潘的制备方法多为通过(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶与丙烯酸甲酯发生N-烷基化反应，之后再进行苄基化反应、水解反应、酰胺化反应，最后通过水解得到爱维莫潘，反应路线如下所示：
此方法以价格昂贵的(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶为起始原料，经过多步反应得到爱维莫潘，因此使用该方法合成爱维莫潘的成本较高。我们的路线对这一缺陷进行了改进。
发明内容
本发明提供了一种爱维莫潘的制备方法，该方法以廉价的苄基丙二酸二乙酯为起始原料，经氢负离子还原剂还原得到化合物VIII；VIII在酶催化下与乙酸乙烯酯反应得到化合物VII；VII进行琼斯氧化的到化合物VI；VI经过脱乙酰基得到化合物V；V进行酰胺化反应得到化合物IV；IV经过磺酰化反应得到化合物III；III与(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶发生取代反应得到化合物II；化合物II水解得到爱维莫潘。该方法将价格昂贵的(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶原料放在倒数第二步使用，极大地降低了生产成本，同时反应收率高，安全性好，适合于大规模的工业化生产。
本发明所提供的爱维莫潘的制备方法包括以下步骤：
(1)将氢负离子还原剂加入到无水有机溶剂中，保持低温状态下往反应液中加入苄基丙二酸二乙酯的无水溶剂溶液，升温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，过滤，浓缩，重结晶得化合物VIII；
所述的氢负离子还原剂可以为四氢铝锂或者硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钙；也可以为硼氢化钠与氯化锂或者三氯化铝或者碘或者氯化锌或者氯化钙或者氯化锆或者三氟化硼乙醚络合物中的一种的混合物；
所述的无水有机溶剂为乙醇或者甲醇或者四氢呋喃或者乙醚或者甲基叔丁基醚；且当氢负离子还原剂为四氢铝锂时，无水有机溶剂不为乙醇或者甲醇；
所述的苄基丙二酸二乙酯：还原剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶5.0。
(2)依次将化合物VIII和乙酸乙烯酯以及酶加入到有机溶剂中，升温反应直至原料斑点消失，过滤，浓缩得化合物VII；
所述的酶为脂肪酶或者脂酶中的一种或者几种；
所述的无水有机溶剂为乙酸乙酯或者乙酸乙烯酯或者四氢呋喃。
(3)将化合物VII加入到丙酮中，低于5℃下滴加琼斯试剂，完毕，相同温度下搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物VI；
(4)将化合物VI加入到有机溶剂中，低温下加入无机碱的水溶液，完毕，室温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，萃取，浓缩，重结晶得化合物V；
所述的无机碱为氢氧化锂或者碳酸钾或者碳酸钠；
所述的有机溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者四氢呋喃；
所述的化合物VI：碱的摩尔比为1.0∶1.1～1.0∶5.0。
(5)依次将化合物V和多肽缩合剂以及甘氨酸酯加入到无水有机溶剂中，室温搅拌直至原料斑点消失，反应淬灭，萃取，浓缩得化合物IV；
所述的甘氨酸酯为甘氨酸烷基酯或者甘氨酸烷基酯的盐酸盐；
所述的多肽缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-羰基二咪唑或者1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或者3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮或者4，5-二氰基咪唑中一种或几种；
所述的无水有机溶剂为二氯甲烷或者甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺或者乙腈或者二甲亚砜；
其中，R为烷基。
(6)依次将化合物IV以及碱加入到有机溶剂中，低温下加入对硝基苯磺酰氯，完毕，室温搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物III；
所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者碳酸钾或者碳酸钠或者碳酸氢钾或者碳酸氢钠；
所述的有机溶剂为二氯甲烷或者氯仿或者二甲醚或者二氧六环；
所述的化合物IV：对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶5.0；
其中，R为烷基。
(7)依次将化合物III和(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶以及碱加入到有机溶剂中，回流搅拌直至原料斑点消失，过滤，浓缩，重结晶得化合物II；
所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者碳酸钾或者碳酸钠或者碳酸氢钾或者碳酸氢钠；
所述的有机溶剂为乙二醇二甲醚或者乙醚或者甲基叔丁基醚或者四氢呋喃；
所述的化合物III与(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0；
其中，R为烷基。
(8)将化合物II加入到有机溶剂中，加入无机碱的水溶液，室温搅拌直至原料斑点消失，调节PH值为酸性，萃取，浓缩，重结晶得化合物II；
所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；
所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇；
其中，R为烷基。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
具体实施方式
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程。
实施例1：
(1)化合物VIII的制备：
在50L的反应釜内投入硼氢化钠(1.33Kg，34.96mol)，氯化锂(118.9g，2.8mol)，乙醇15L，四氢呋喃15L，搅拌下降温至25℃，滴加苄基丙二酸二乙酯(3.5Kg，13.98mol)稀释1倍体积的混合液(用反应溶剂稀释)，滴完25℃搅拌过夜。反应完全后缓慢滴加浓盐酸，调节PH至3-4左右，过滤，滤液浓缩后在甲基叔丁基醚中重结晶得白色晶体：2067g，收率：89％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.40-7.09(m，5H)，3.71-3.54(m，4H)，2.83(s，2H)，2.52(d，J＝7.6，2H)，1.98-1.95(m，1H).
(2)(R)-2-苄基-3-羟基丙基乙酸酯(化合物VII)的制备：
在20L三口瓶中投入化合物VIII(2067g，12.4mol)，乙酸乙烯酯10.3L，LipasePS-D 50克，控温20-25℃搅拌过夜，次日，TLC显示反应结束。垫硅藻土抽滤，滤液在40℃以下减压浓缩回收乙酸乙烯酯，得到无色透明粘稠状液体2570g，收率：99.5％，ee％：94％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.28-7.12(m，5H)，4.21-4.17(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，1.65(s，3H).
(3)化合物VI的制备：
在50L反应釜内投入化合物VII(2570g，12.34mol)，丙酮25.7L，降温至-5℃，滴加琼斯试剂(7329ml，19.68mol)，滴完，30分钟后TLC显示反应结束，控温10℃以下滴加异丙醇(1378ml，23mol)，加完，搅拌15分钟，抽滤，浓缩除去丙酮，加水9.5L，搅拌下用固体碳酸氢钠调节PH至8-9，抽滤，滤液用乙酸乙酯2L×3洗，水层在0-10℃用浓盐酸调节PH至3-4，乙酸乙酯3L×3萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水3L洗，浓干，得绿色油状物：2248g，收率：82％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.30-7.18(m，5H)，4.24-4.12(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.05(s，3H).
(4)化合物V的制备：
在50L反应釜内加入化合物VI(2248g，10.10mol)，四氢呋喃6L，搅拌下降温至5℃以下，控制温度在5℃以下滴加氢氧化锂(1697g，40.39mol，溶在10L水中)水溶液，3小时滴完，滴完，10℃以下保温搅拌3小时，TLC显示反应结束，静止分层，水层用浓盐酸调节PH至3-4，乙酸乙酯5L×3萃取，合并有机层，饱和食盐水5L洗，无水硫酸钠干燥，得到油状物：1786g，收率：98％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.31-7.19(m，5H)，4.27-4.12(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.08-2.82(m，3H).
(5)化合物IVA的制备：
在50L反应釜内加入化合物V(1786g，9.91mol)，二氯甲烷40L，甘氨酸乙酯盐酸盐(1521.5g，10.90mol)，N，N-二异丙基乙胺(1408.8g，10.90mol)，搅拌下降温至10℃以下向反应体系加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺固体(2279.8g，11.89mol)，加完，室温搅拌3小时，TLC显示反应结束，加入1mol/L盐酸(10L)搅拌10分钟，分层，有机层用1mol/L盐酸5L洗，饱和食盐水5L洗，无水硫酸钠干燥，得产品：2368g，收率：90.1％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.26-7.18(m，5H)，6.78(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，4.04(d，J＝6.0，1H)，3.84(d，J＝5.2，1H)，3.72(d，J＝5.2，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2，78-2.69(m，2H)，1.27-1.19(m，3H).
(6)化合物IIIA的制备：
在50L反应釜中加入化合物IVA(2368g，8.93mol)，三乙胺(903.7g，8.93mol)，二氯甲烷30L，搅拌下降温至5℃以下，滴加对硝基苯磺酰氯(1979g，8.93mol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温搅拌4小时，TLC显示反应结束，加入1mol/L盐酸(10L)搅拌10分钟，分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液10L洗，饱和食盐水10L洗，无水硫酸钠干燥，浓干，得到淡黄色油状物3.2kg，加入5L乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢加入正己烷10L，室温搅拌析晶，抽滤，得产品：3338g，收率：83％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 8.37-8.35(m，2H)，8.08-8.05(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，7.11(d，J＝6.8，2H)，6.16(t，J＝4.8，1H)，4.33-4.15(m，4H)，3.97-3.91(m，1H)，3.83-3.77(m，1H)，2.93-2.74(m，3H)，1.26(t，3H).
(7)化合物IIA的制备：
在1L反应瓶中加入化合物IIIA(76.5g，0.170mol)，(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶(36g，0.175mol)与碳酸氢钠(20.2g，0.240mol)，溶解于400mL乙二醇二甲醚。此混合物在85℃回流8小时之后，TLC检测反应完成。反应体系降至室温之后加入四氢呋喃520mL稀释，并加入27.0g硅藻土，混合物室温搅拌30分钟之后在0℃搅拌1小时，过滤，滤液浓缩之后的残留物在乙酸乙酯中重结晶得到产品63.0g，产率82％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.21-7.01(m，6H)，6.85(d，1H)，6.76(s，1H)，6.53(d，1H)，5.0(s，1H)，4.12(m，2H)，3.51(s，2H)，2.63-2.38(m，4H)，2.44-2.04(m，8H)，2.0(m，1H)，1.88-1.63(m，2H)，1.44(s，3H)，1.06(d，3H).
(8)爱维莫潘的制备：
于500mL反应瓶中加入化合物IIA(8.8g，0.019mol)，将其溶于乙醇与水的混合溶液20mL(4.5∶1)。加入1mol/L氢氧化钠溶液72mL，于室温25℃反应6小时后TLC检测反应完全。后由盐酸调节PH值至6，搅拌2小时后减压蒸馏除去乙醇，由二氯甲烷萃取三次后合并有机相浓缩得到粗品，乙酸乙酯中重结晶后得到产品6.94g，产率84％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 11.0(s，1H)，8.03-7.89(m，1H)，7.21-7.01(m，6H)，6.85(d，1H)，6.76(s，1H)，6.53(d，1H)，5.0(s，1H)，4.14(s，2H)，3.05(m，1H)，2.91-2.66(m，2H)，2.47(d，2H)，2.33-2.04(m，5H)，1.88-1.63(m，2H)，1.44(s，3H)，1.06(d，3H).
实施例2：
(1)化合物VIII的制备：
在50L的反应瓶内投入四氢铝锂(1.70Kg，44.74mol)，甲基叔丁基醚30L，搅拌下降温至20℃，滴加苄基丙二酸二乙酯(3.5Kg，13.98mol)稀释1倍体积的混合液(用反应溶剂稀释)，滴完25℃搅拌5小时。反应完全后缓慢滴加水破坏，以稀盐酸调节PH至3-4左右，过滤，滤液浓缩后在甲基叔丁基醚中重结晶得白色晶体：2024g，收率：87％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.40-7.09(m，5H)，3.71-3.54(m，4H)，2.83(s，2H)，2.52(d，J＝7.6，2H)，1.98-1.95(m，1H).
(2)(R)-2-苄基-3-羟基丙基乙酸酯(化合物VII)的制备：
在20L三口瓶中投入化合物VIII(2000g，12.03mol)，乙酸乙烯酯(5165g，60.0mol)，乙酸乙酯5L，Lipas-312650克，控温20-25℃搅拌过夜，次日，TLC显示反应结束。垫硅藻土抽滤，滤液在40℃以下减压浓缩除去溶剂以及乙酸乙烯酯，得到无色透明粘稠状液体2455g，收率：98％，ee％：93％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.28-7.12(m，5H)，4.21-4.17(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，1.65(s，3H).
(3)化合物VI的制备：
在50L反应釜内投入化合物VII(2400g，11.52mol)，丙酮25.0L，降温至-5℃，滴加琼斯试剂(6864ml，18.43mol)，滴完，30分钟后TLC显示反应结束，控温10℃以下滴加异丙醇(1283ml，21.43mol)，加完，搅拌15分钟，抽滤，浓缩除去丙酮，加水9.5L，搅拌下用固体碳酸氢钠调节PH至8-9，抽滤，滤液用乙酸乙酯2L×3洗，水层在0-10℃用浓盐酸调节PH至3-4，乙酸乙酯3L×3萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水3L洗，浓干，得绿色油状物：2048g，收率：80％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.30-7.18(m，5H)，4.24-4.12(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.05(s，3H).
(4)化合物V的制备：
在50L反应釜内加入化合物VI(2000g，9.00mol)，甲醇10L，搅拌下降温至5℃以下，控制温度在5℃以下滴加碳酸钠(1908g，18.00mol，溶在15L水中)水溶液，3小时滴完，滴完，10℃以下保温搅拌3小时，TLC显示反应结束，静止分层，水层用浓盐酸调节PH至3-4，乙酸乙酯5L×3萃取，合并有机层，饱和食盐水5L洗，无水硫酸钠干燥，得到油状物：1524.5g，收率：94％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.31-7.19(m，5H)，4.27-4.12(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.08-2.82(m，1H).
(5)化合物IVB的制备：
在50L反应釜内加入化合物V(1500g，8.32mol)，乙腈35L，甘氨酸甲酯盐酸盐(1150g，9.16mol)，三乙胺(925.2g，9.16mol)，搅拌下降温至10℃以下向反应体系加入N，N-二环己基碳二亚胺(2060.0g，9.98mol)，加完，室温搅拌3小时，TLC显示反应结束，加入1mol/L盐酸(10L)搅拌10分钟，分层，有机层用1mol/L盐酸5L洗，饱和食盐水5L洗，无水硫酸钠干燥，得产品：1902.5g，收率：91％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.26-7.18(m，5H)，6.78(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，4.04(d，J＝6.0，1H)，3.84(d，J＝5.2，1H)，3.72(d，J＝5.2，2H)，2.99-2.86(m，1H)，3.68(s，3H).
(6)化合物IIIB的制备：
在50L反应釜中加入化合物IVB(1900g，7.56mol)，二异丙基乙基胺(1954.2g，15.12mol)，二氧六环30L，搅拌下降温至5℃以下，滴加对硝基苯磺酰氯(3200g，15.12mol)的二氧六环溶液，滴加完毕，保温搅拌4小时，TLC显示反应结束，加入2mol/L盐酸(10L)搅拌10分钟，分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液10L洗，饱和食盐水10L洗，无水硫酸钠干燥，浓干，得到淡黄色油状物3.2kg，加入6L乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢加入正己烷10L，室温搅拌析晶，抽滤，得产品：2606.6g，收率：79％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 8.37-8.35(m，2H)，8.08-8.05(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，7.11(d，J＝6.8，2H)，6.16(t，J＝4.8，1H)，4.33-4.15(m，4H)，3.97-3.91(m，1H)，3.83-3.77(m，1H)，2.93-2.74(m，1H)，2.38(s，3H).
(7)化合物IIB的制备：
在1L反应瓶中加入化合物IIIB(150g，0.344mol)，(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶(141.25g，0.688mol)与三乙胺(69.49g，0.688mol)，溶解于1500ml四氢呋喃。此混合物回流8小时之后，TLC检测反应完成。反应体系降至室温之后加入50.0g硅藻土，混合物室温搅拌30分钟之后在0℃搅拌1小时，过滤，滤液浓缩之后的残留物在乙酸乙酯中重结晶得到产品128.23g，产率85％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 7.21-7.01(m，6H)，6.85(d，1H)，6.76(s，1H)，6.53(d，1H)，5.0(s，1H)，4.12(m，2H)，3.51(s，2H)，2.63-2.38(m，2H)，2.44-2.04(m，8H)，2.0(m，1H)，1.88-1.63(m，2H)，1.44(s，3H)，1.06(d，3H).
(8)爱维莫潘的制备：
于500mL反应瓶中加入化合物IIB(125g，0.285mol)，将其溶于甲醇与水的混合溶液300mL(5∶1)。加入1mol/L氢氧化钾溶液750mL，于室温25℃反应6小时后TLC检测反应完全。后由盐酸调节PH值至6，搅拌2小时后减压蒸馏除去甲醇，由二氯甲烷萃取三次后合并有机相浓缩得到粗品，乙酸乙酯中重结晶后得到产品105.26g，产率87％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)，δppm 11.0(s，1H)，8.03-7.89(m，1H)，7.21-7.01(m，6H)，6.85(d，1H)，6.76(s，1H)，6.53(d，1H)，5.0(s，1H)，4.14(s，2H)，3.05(m，1H)，2.91-2.66(m，2H)，2.47(d，2H)，2.33-2.04(m，5H)，1.88-1.63(m，2H)，1.44(s，3H)，1.06(d，3H).
实施例3：
(1)化合物VIII的制备：
在50L的反应釜内投入硼氢化锂(1.37Kg，62.91mol)，乙醇15L，四氢呋喃15L，搅拌下降温至25℃，滴加苄基丙二酸二乙酯(3.5Kg，13.98mol)稀释1倍体积的混合液(用反应溶剂稀释)，滴完升温50℃搅拌过夜。反应完全后降温，缓慢滴加浓盐酸，调节PH至3-4左右，过滤，滤液浓缩后在甲基叔丁基醚中重结晶得白色晶体：2114g，收率：89％。
(2)(R)-2-苄基-3-羟基丙基乙酸酯(化合物VII)的制备：
在20L三口瓶中投入化合物VIII(2100g，12.6mol)，四氢呋喃7.5L，乙酸乙烯酯5L，lipase PS-3050克，控温20-25℃搅拌过夜，次日，TLC显示反应结束。垫硅藻土抽滤，滤液在40℃以下减压浓缩回收乙酸乙烯酯，得到无色透明粘稠状液体2598g，收率：99.0％，ee％：94％。
(3)化合物VI的制备：
在50L反应釜内投入化合物VII(2500g，12.00mol)，丙酮25.7L，降温至-5℃，滴加琼斯试剂(7153ml，19.21mol)，滴完，30分钟后TLC显示反应结束，控温10℃以下滴加异丙醇(1337ml，22.32mol)，加完，搅拌15分钟，抽滤，浓缩除去丙酮，加水9.5L，搅拌下用固体碳酸氢钠调节PH至8-9，抽滤，滤液用乙酸乙酯2L×3洗，水层在0-10℃用浓盐酸调节PH至3-4，乙酸乙酯3L×3萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水3L洗，浓干，得绿色油状物：2173.5g，收率：81.5％。
(4)化合物V的制备：
在50L反应釜内加入化合物VI(2150g，9.67mol)，乙醇6L，搅拌下降温至5℃以下，控制温度在5℃以下滴加碳酸钾(6684g，48.37mol，溶在15L水中)水溶液，3小时滴完，滴完，10℃以下保温搅拌3小时，TLC显示反应结束，静止分层，水层用浓盐酸调节PH至3-4，乙酸乙酯5L×3萃取，合并有机层，饱和食盐水5L洗，无水硫酸钠干燥，得到油状物：1620.6g，收率：93％。
(5)化合物IVC的制备：
在50L反应釜内加入化合物V(1000g，5.55mol)，N，N-二甲基甲酰胺20L，甘氨酸叔丁酯(800.8g，6.11mol)，搅拌下降温至10℃以下向反应体系加入N，N-羰基二咪唑(1349.9g，8.33mol)，加完，室温搅拌3小时，TLC显示反应结束，加入1mol/L盐酸(7.5L)搅拌10分钟，分层，有机层用1mol/L盐酸2L洗，饱和食盐水5L洗，无水硫酸钠干燥，得产品：1335.1g，收率：90.1％。
(6)化合物IIIC的制备：
在50L反应釜中加入化合物IVC(800g，2.73mol)，碳酸钠(1300g，12.27mol)，氯仿10L，搅拌下降温至5℃以下，滴加对硝基苯磺酰氯(2719g，12.27mol)的氯仿溶液，滴加完毕，保温搅拌4小时，TLC显示反应结束，加入1mol/L盐酸(4L)搅拌10分钟，分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液4L洗，饱和食盐水4L洗，无水硫酸钠干燥，浓干，得到淡黄色油状物1.4kg，加入2.5L乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢加入正己烷5L，室温搅拌析晶，抽滤，得产品：1110g，收率：85％。
(7)化合物IIC的制备：
在1L反应瓶中加入化合物IIIC(478.5g，1.0mol)，(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶(410.6g，2.0mol)与碳酸钾(345.5g，2.5mol)，溶解于4000mL甲基叔丁基醚。此混合物在40℃回流12小时之后，TLC检测反应完成。加入500.0g硅藻土，混合物室温搅拌30分钟之后在0℃搅拌1小时，过滤，滤液浓缩之后的残留物在乙酸乙酯中重结晶得到产品365.0g，产率76％。
(8)爱维莫潘的制备：
于3000mL反应瓶中加入化合物IIC(240.32g，0.5mol)，将其溶于乙醇与水的混合溶液1500mL(4.5∶1)。加入1mol/L碳酸钾溶液1000mL，于室温25℃反应10小时后TLC检测反应完全。后由盐酸调节PH值至6，搅拌2小时后减压蒸馏除去乙醇，由二氯甲烷萃取三次后合并有机相浓缩得到粗品，乙酸乙酯中重结晶后得到产品184.6g，产率87％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种爱维莫潘的制备方法，其特征是经历如下所示的反应过程：
(1)将氢负离子还原剂加入到无水有机溶剂中，保持低温状态下往反应液中加入苄基丙二酸二乙酯的无水溶剂溶液，升温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，过滤，浓缩，重结晶得化合物VIII；
(2)将化合物VIII和乙酸乙烯酯以及酶加入到有机溶剂中，升温反应直至原料斑点消失，过滤，浓缩得化合物VII；
(3)将化合物VII加入到丙酮中，低于5℃下滴加琼斯试剂，完毕，相同温度下搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物VI；
(4)将化合物VI加入到有机溶剂中，低温下加入无机碱的水溶液，完毕，室温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，萃取，浓缩，重结晶得化合物V；
(5)将化合物V和甘氨酸酯加入到无水有机溶剂中，加入多肽缩合剂以及碱，室温搅拌直至原料斑点消失，反应淬灭，萃取，浓缩得化合物IV；
其中，R为(C1-C6)烷基；
(6)将化合物IV以及碱加入到有机溶剂中，低温下加入对硝基苯磺酰氯，完毕，室温搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物III；
其中，R为(C1-C6)烷基；
(7)将化合物III和(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶以及碱加入到有机溶剂中，回流搅拌直至原料斑点消失，过滤，浓缩，重结晶得化合物II；
其中，R为(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中，
所述的氢负离子还原剂可以为四氢铝锂或者硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钙；也可以为硼氢化钠与氯化锂或者三氯化铝或者碘或者氯化锌或者氯化钙或者氯化锆或者三氟化硼乙醚络合物中的一种的混合物；
所述的无水有机溶剂为乙醇或者甲醇或者四氢呋喃或者乙醚或者甲基叔丁基醚中的一种或者几种；且当氢负离子还原剂为四氢铝锂时，无水有机溶剂不含有乙醇或者甲醇；
所述的苄基丙二酸二乙酯：还原剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶5.0。
3.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中，
所述的酶为脂肪酶或者脂酶中的一种或者几种；
所述的无水有机溶剂为乙酸乙酯或者乙酸乙烯酯或者四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(4)中，
所述的无机碱为氢氧化锂或者碳酸钾或者碳酸钠；
所述的有机溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者四氢呋喃；
所述的化合物VI：碱的摩尔比为1.0∶1.1～1.0∶5.0。
5.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(5)中，
所述的甘氨酸酯为甘氨酸烷基酯或者甘氨酸烷基酯的盐酸盐；
所述的多肽缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-羰基二咪唑或者1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或者3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮或者4，5-二氰基咪唑或者苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中一种或几种；
所述的碱为三乙胺或者4-二甲氨基吡啶或者N，N-二异丙基乙胺；
所述的无水有机溶剂为二氯甲烷或者甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺或者乙腈或者二甲亚砜；
其中，R为(C1-C6)烷基。
6.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(6)中，
所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者碳酸钾或者碳酸钠或者碳酸氢钾或者碳酸氢钠；
所述的有机溶剂为二氯甲烷或者氯仿或者二甲醚或者二氧六环；
所述的化合物IV：对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶5.0；
其中，R为(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(7)中，
所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者碳酸钾或者碳酸钠或者碳酸氢钾或者碳酸氢钠；
所述的有机溶剂为乙二醇二甲醚或者乙醚或者甲基叔丁基醚或者四氢呋喃；
所述的化合物III与(3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-羟基苯基)哌啶的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0；
其中，R为(C1-C6)烷基。
8.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法中用到的一种中间体，其特征在于如式IV所示的化合物，
其中，R为(C1-C6)烷基。
9.如权利要求1所述的一种爱维莫潘的制备方法中用到的一种中间体，其特征在于如式III所示的化合物，
其中，R为(C1-C6)烷基。
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