CN103288716A - 一种用于制备阿维莫潘的新中间体及其制备方法和用其制备阿维莫潘的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备阿维莫潘的新中间体及其制备方法和用其制备阿维莫潘的方法。一种阿维莫潘的新中间体式I化合物，具有如下结构：
式I中：R1为氢、C2-4的烯基、C1-5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基，R2为氢或卤素。一种制备阿维莫潘的方法：将化合物I经催化氢化得到化合物IV，化合物IV在氯化氢甲醇溶液中成盐拆分得到化合物V，化合物V水解得到化合物VI，后经过缩合得到阿维莫潘酯VII，VII经碱性水解得到阿维莫潘。本发明在制备阿维莫潘时使用化合物I为中间体，该中间体由苯甲醛和丙烯酸酯经过BH反应、羟基保护两步反应得到，反应条件温和，制备简单，终产物阿维莫潘纯度高、非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种用于制备阿维莫潘的新中间体及其制备方法和用其制备阿维莫潘的方法。
背景技术
阿维莫潘(alvimopan)化学名称为[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)-4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，该药是由GSK与adolor公司联合开发的，并于2008年5月20日由美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，其商品名为Entereg，用于于加快大肠或小肠部分切除吻合术后胃肠功能的恢复时间。它是一种高选择性的外周μ型阿片受体拈抗剂。
目前国内公开的阿维莫潘的制备方法有：
专利CN1065455A发明专利中公开了一种哌啶衍生物的制备方法，该方法以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶与2-苄基丙烯酸乙酯为起始原料，经过Michael加成、水解、缩合、手性柱层析、水解五步反应得到目标化合物，该方法的优点是反应步骤相对较短、各步反应条件较为温和；缺点是各步反应产物都是浆状物，中间体的分离纯化以及中间体的分离都需要通过柱层析的方法制备，因此不适合工业化生产。
专利CN 1988805A的方法是以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶与丙烯酸甲酯为起始原料，经过加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物，该方法解决了专利CN1065455A中无法实现工业化生产的技术难题，而且步骤较短，但是缺点在于烷基化反应制备过程中必须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂，且需要在低温(-50～-40℃)、绝对无水条件先进行，反应条件比较苛刻，并且该化合物是强碱，具有腐蚀性，必须在氮气保护下、低温、密闭保存，因此该方法也不利于工业生产。
基于以上阿维莫潘合成方法所存在的局限性，需要提供一种阿维莫潘新的合成方法，使其具有工艺操作简便，易于工业化等优点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种阿维莫潘的新中间体式I化合物及化合物I的制备方法。
本发明的另一目的是提供式I化合物的应用，及其用于制备阿维莫潘的方法。该方法利用式I化合物为中间体进一步合成阿维莫潘，具有条件温和(无须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂、低温(-50～-40℃)、无水、氮气保护等苛刻反应条件)，中间体易于分离(无需通过柱层析)、终产物纯度高、收率高、适于工业化生产等优点。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：一种阿维莫潘的新中间体式I化合物，其化学名称为2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯，该化合物具有如下结构：
式I中：R1为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基，R2为氢或卤素。
其中，所述的R2优选氢、溴或氯。
所述的C2-C4的烯基优选烯丙基。
所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，进一步优选甲基或乙基。
所述的取代或者未取代的芳基优选卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；进一步优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。
所述的芳烷基优选苯乙基。
式I表示的2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯更进一步优选下列化合物：
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苯酯；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苄酯。
式I化合物的制备方法，包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式II所示化合物与式III所示化合物进行N-烷基化反应来制备式I化合物；
式III化合物中R1为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；R2为氢、卤素，所述的卤素优选溴或氯；X为氯、溴、乙酰氧基、甲磺酰氧基、叔丁氧基或甲酰氧基。
其中，所述的化合物II与化合物III的投加摩尔比为1∶1～10。
所述有机溶剂优选烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；进一步优选甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或乙腈。
所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。
所述碳酸金属盐类优选碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱优选二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶或N，N-二甲胺基吡啶。
所述的式I化合物在制备阿维莫潘中的应用。
一种使用式I所示的2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯为中间体制备阿维莫潘的方法：
a)将式I化合物经催化氢化得到化合物IV，
b)化合物IV在氯化氢甲醇溶液中成盐拆分得到化合物V，
c)化合物V水解得到化合物VI，
d)后经过缩合得到阿维莫潘酯VII，
e)VII经碱性水解得到阿维莫潘，
反应路线如下：
其中：R1为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；所述的C2-C4的烯基优选烯丙基；所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，进一步优选甲基或乙基；所述的取代或者未取代的芳基优选卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；进一步优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基；所述的芳烷基优选苯乙基；R2为氢或卤素；优选氢、溴或氯。
所述的催化氢化使用的催化剂是10％的Pd/C；化合物I与10％的Pd/C的重量比为1∶0.1～5，优选为1∶0.1～1，更加优选1∶0.1～0.5。
本发明的有益效果：本发明在制备阿维莫潘时使用式I所示的2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯为中间体，该中间体由苯甲醛和丙烯酸酯经过BH反应、羟基保护两步反应得到，反应条件温和，制备简单。发明制备阿维莫潘涉及的N-烷基化反应条件温和，解决了原专利CN 1988805A中反应产物为浆状物中间体的分离(需用柱层析)、纯化等无法实现工业化的技术难点，同时也解决了原专利中必须使用二异丙基氨基锂为碱化试剂，且需要在低温(-50～-40℃)，绝对无水条件下进行操作的技术难点，另外本发明终产物阿维莫潘纯度高、非常适合工业化生产。
具体实施例
现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述实施例不用于限制本发明的范围。
以下实施例中所用的原料3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶，采用已知合成方法制备(CN 1065455A)。
实施例1：3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸甲酯的制备
将苯甲醛(63.6g，0.6mol，1equiv)，丙烯酸甲酯(62.0g，0.72mol，1.2equiv)以及1，4-二氮杂双环[2.2.2]庚烷(13.5g，0.12mol，0.2equiv)混合，在室温下搅拌119小时，向反应混合物中加入水60mL，37％盐酸60mL和乙酸乙酯120mL，混合均匀后将有机相分出，有机层用饱和食盐水60mL洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压除去溶剂，然后减压蒸馏(112-114℃/10mmHg)得到98.0g无色液体3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸甲酯，收率为85％。
1H NMR(CDCl3，)δ7.38-7.26(m，5H)，6.32(s，1H)，5.85(s，1H)，5.54(s，1H)，3.69(s，3H)，3.13(br s，1H)ppm.
实施例2：3-乙酰氧基-2-甲叉基-3-苯基丙酸甲酯的制备
将3-羟基-2-甲叉基-3-苯基丙酸甲酯(19.2g，0.1mol，1equiv)，三乙胺(25.2g，0.25mol，2.5equiv)和二氯甲烷200mL混合，然后加入DMAP(2.44g，0.02mol，0.2equiv)。冰水浴、搅拌下，滴加醋酸酐(25.5g，0.25mol，2.5equiv)，大约1h滴加完毕，撤去冰水浴，升至室温搅拌过夜。
冰水冷却下，向反应混合物中加入饱和碳酸钠溶液200mL，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到深红色液体3-乙酰氧基-2-甲叉基-3-苯基丙酸甲酯23.0g，直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ7.32-7.23(m，5H)，6.61(s，1H)，6.33(s，1H)，5.80(s，1H)，3.64(s，3H)，2.04(s，3H)ppm.
实施例3：2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯的制备
室温搅拌下，将化合物III(0.8g，3.5mmol，1.2equiv)加入到化合物II(0.6g，2.9mmol，1equiv)的THF溶液中，再加入K2CO3(0.8g，5.8mmol，2equiv)后反应16h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次，水相用20％NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得0.99g淡黄色粘稠固体2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯(Z∶E＝1∶4)，yield＝90％。
室温搅拌下，将化合物III(0.8g，3.5mmol，1.2equiv)加入到化合物II(0.6g，2.9mmol，1equiv)的甲醇溶液中，再加入三乙胺(0.59g，5.8mmol，2equiv)后反应16h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次，水相用20％NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得到1.00g淡黄色粘稠固体2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯(Z∶E＝1∶7)，yield＝91％。
室温搅拌下，将化合物III(0.8g，3.5mmol，1.2equiv)加入到化合物II(0.6g，2.9mmol，1equiv)的甲醇溶液中，再加入K2CO3(0.8g，5.8mmol，2equiv)后反应16h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次，水相用20％NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得到1.03g淡黄色粘稠固体2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯(Z∶E＝1∶10)，yield＝94％。
E-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ7.85(s，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.30-7.39(m，3H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.83(m，1H)，6.76(br s，1H)，6.64(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.34(dd，JAB＝36.8，12.0Hz，2H)，2.80-2.82(m，1H)，2.67-2.70(m，1H)，2.53-2.56(m，1H)，2.44(dt，J＝12.0，2.4Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.4，4.4Hz，1H)，1.96-1.98(m，1H)，1.54(d，J＝12.0Hz，1H)，1.30(s，3H)，0.77(d，J＝6.8Hz，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ169.6，156.6，152.6，143.3，135.4，130.8，130.0，129.1，128.9，128.3，117.8，112.8，112.2，55.5，53.5，52.1，49.1，38.9，38.5，30.3，27.3，16.2ppm.
Z-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.70(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.52(d，J＝8.8Hz，1H)，1.92-1.94(m，1H)，2.22-2.24(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.56(d，J＝11.2Hz，1H)，2.64(d，J＝11.2Hz，1H)，2.86-2.88(m，1H)，3.22(d，J＝13.6Hz，1H)，3.42(d，J＝13.6Hz，1H)，3.64(s，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.75(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.76(m，5H)ppm.13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ15.8，27.3，30.4，38.4，38.8，49.9，51.6，55.2，63.0，112.3，112.9，117.4，128.0，128.1，128.2，129.0，132.8，132.9，135.3，152.3，156.0，170.4ppm.
实施例4：2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯的制备
室温搅拌下，将反应物III：3-乙酰氧基-2-甲叉基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.09g，3.5mmol，1.2equiv)加入到化合物II(0.6g，2.9mmol，1equiv)的甲醇溶液中，然后加入碳酸钾(0.8g，5.8mmol，2ecquiv)，反应10h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次。水相用20％NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得1.20g淡黄色粘稠固体2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯(式I)，收率为91％。
[M+H]+：459.
E-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.54(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96-1.99(m，1H)，2.25(dt，J＝12.0，4.4Hz，1H)，2.44(dt，J＝12.0，2.4Hz，1H)，2.53-2.56(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.80-2.82(m，1H)，3.36(dd，JAB＝36.8，12.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.64(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，6.76(br s，1H)，6.81-6.83(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.85(m，4H)，7.87(s，1H)，ppm；
实施例5：2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苯酯的制备
室温搅拌下，将化合物III：3-乙酰氧基-2-甲叉基-3-苯基丙酸苯酯(1.04g，3.5mmol，1.2equiv)加入到化合物II(0.6g，2.9mmol，1equiv)的甲醇溶液中，然后加K2CO3(0.8g，5.8mmol，2equiv)，反应10h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次。水相用20％NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得1.20g淡黄色粘稠固体2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苯酯(式I)，收率为93％。
[M+H]+：442.
E-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.54(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96-1.99(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.53-2.56(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.80-2.82(m，1H)，3.36(dd，JAB＝36.0，12.0Hz，2H)，6.64(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.81-6.83(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.75(m，10H)，7.85(s，1H)，ppm；
实施例6：2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苄酯的制备
室温搅拌下，将化合物III：3-乙酰氧基-2-甲叉基-3-苯基丙酸苄酯(1.08g，3.5mmol，1.2equiv)加入到化合物II(0.6g，2.9mmol，1equiv)的甲醇溶液中，然后加K2CO3(0.8g，5.8mmol，2equiv)反应10h。减压蒸出溶剂后，剩余物用1M的盐酸调节pH值至2，然后用二氯甲烷萃取三次。水相用20％NaOH水溶液调节pH值至12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸出溶剂，得1.26g淡黄色粘稠固体2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苄酯(式I)，收率为96％。
[M+H]+：456.
E-isomer：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.54(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96-1.99(m，1H)，2.23-2.26(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.53-2.56(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.80-2.82(m，1H)，3.36(dd，JAB＝36.0，12.0Hz，2H)，5.19(s，2H)，6.64(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.81-6.83(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.76(m，10H)，7.85(s，1H)，ppm；
实施例7：2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸的制备
将KOH(0.23g，4.1mmol)的水溶液(15ml)滴加到化合物I(1.2g，3.2mmol)甲醇(6mL)中，然后在室温下搅拌4h，减压蒸出甲醇，然后用浓盐酸酸化，调节PH值至6，再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，经无水MgSO4干燥，减压浓缩溶剂得到粘稠液体1.1g，收率为94％.
[M+H]+：365
trans-VIII 1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(s，3H)，1.54(d，J＝12.0Hz，1H)，1.54(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96-1.98(m，1H)，2.23-2.26(m 1H)，2.43-2.45(m，1H)，2.53-2.56(m，1H)，2.67-2.70(m，1H)，2.80-2.82(m，1H)，3.34(dd，JAB＝36.8，12.0Hz，2H)，6.64(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.81-6.83(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.74(m，5H)，7.86(s，1H)，12.42(s，1H)ppm.
实施例8：2-苯基-3-[(3R，4R)-4-(3-酚羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]丙酸甲酯的制备
将化合物I(2g，5.3mmol)溶于甲醇20mL，然后加入10％的Pd/C 0.2g，接着通氢气，室温搅拌下反应8h。过滤除去钯碳，经旋转蒸发仪减压蒸出溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物IV(1.9g，95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ0.71(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.52(br d，J＝12.4Hz，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.38-2.40(m，2H)，2.48(d，J＝10.4Hz，1H)，2.64(br d，J＝10.4Hz，1H)，2.70-2.97(m，5H)，3.55(s，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(br s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.21(m，4H)，7.26-7.28(m，2H)；
实施例9：[(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸甲酯盐酸盐的制备
冰浴搅拌下，将10mL HCl(2M)甲醇溶液加入到装有(1.9g，5.0mmol)化合物IV的50mL反应瓶中，调节PH值至1左右，搅拌10min，有白色沉淀生成。撤去冰浴，室温下搅拌过夜，以得到更多的沉淀。然后在冰箱中放置2h，过滤得到白色固体(1.2g，57％)。
将14mL甲醇加入到装有上述白色固体(1.2g，2.87mmol)的25mL圆底烧瓶中，加热至回流2h，搅拌下混合物冷却至室温，然后用在冰浴中搅拌1h，过滤得到化合物V白色固体1.1g，收率为95％。加入20％NaOH水溶液游离得到无色粘稠液体，
实施例10：(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸一水物的制备
化合物V(10g，26.2mmol)加入到50％NaOH水溶液中，室温下搅拌4h，加入120mL甲醇，并用浓盐酸(15.0g)调节PH值至6，产生沉淀后，将大部分的甲醇减压蒸出，然后剩余物在室温下搅拌4h，然后pH值再次调到6.0，冷却至0℃，搅拌1.5h，过滤，并用水(3×50mL)洗涤，在室温下干燥过夜，得到白色固体化合物VI(9.0g，94％)。mp 178-181℃；
实施例11：
[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]乙酸乙酯的制备
将氨基酸VI(9.0g，24.6mmol)，甘氨酸乙酯(3.85g，27.6mmol)和HOBt(3.72g，27.6mmol)溶于THF(100mL)，在混合物中依次加入三乙胺(2.79，27.6mmol)和DCC(5.68g，27.6mmol)的THF(60mL)溶液，混合物在氮气保护下室温搅拌2d。接着反应物冷却至0℃保持2h，过滤，减压蒸出溶剂，剩余油状物用乙酸乙酯(150mL)溶解，再用PH＝10的缓冲溶液(150mL 0.5M的Na2CO3-NaHCO3)和饱和食盐水(150mL)分别洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，冷却至-20℃，放置过夜，过滤。经旋转蒸发仪除去溶剂得到固体(化合物VII)10.0g，收率为90％，未经纯化直接用于下步反应。
实施例12：
阿维莫潘的制备
上步得到的固体(化合物VII)0.8g溶于95％乙醇和水(4.5∶1)混合溶液中，然后搅拌下加入1mol/L NaOH溶液6.5mL，室温下搅拌2h。然后加入浓盐酸调节PH值至6，室温搅拌2h，析出大量固体，过滤，室温干燥得到白色固体阿维莫潘0.5g。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.53(d，J＝12.9Hz，1H)，1.98(br s，1H)，2.22(td，J＝12.5，4.0Hz，1H)，2.33(dd，J＝12.3，5.5Hz，1H)，2.40(t，J＝10.7Hz，1H)，2.49(d，J＝11.0Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.3，8.9Hz，1H)，2.68-2.71(m，2H)，2.81(d，J＝11.3Hz，1H)，2.85-2.98(m，2H)，3.73(dd，J＝17.7，5.3Hz，1H)，3.76(dd，J＝17.7，5.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.71(br s，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.32(m，4H)，8.38(t，J＝5.6Hz，1H)，9.18(br s，1H)。
Claims (15)
1.式I表示的2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯：
式I中：R1为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基，R2为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的R2为氢、溴或氯。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的C2-C4的烯基为烯丙基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；优选甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的取代或者未取代的芳基为卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的芳烷基为苯乙基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的式I化合物，其特征在于式I表示的2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯选自下列化合物：
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苯酯；
2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苄酯。
8.权利要求1所示的式I化合物的制备方法，其特征在于包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式II所示化合物与式III所示化合物进行N-烷基化反应来制备式I化合物；
式III化合物中R1为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；R2为氢、卤素，所述的卤素优选溴或氯；X为氯、溴、乙酰氧基、甲磺酰氧基、叔丁氧基或甲酰氧基。
9.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II与化合物III的摩尔比为1∶1～10。
10.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；优选自甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或乙腈。
11.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。
12.根据权利要求11中所述的制备方法，其特征在于所述碳酸金属盐类选自碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱选自二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶或N，N-二甲胺基吡啶。
13.权利要求1所述的式I化合物在制备阿维莫潘中的应用。
14.一种使用式I所示的2-[((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯为中间体制备阿维莫潘的方法，其包括如下步骤：
a)将权利要求1所述的式I化合物经催化氢化得到化合物IV，
b)化合物IV在氯化氢甲醇溶液中成盐拆分得到化合物V，
c)化合物V水解得到化合物VI，
d)后经过缩合得到阿维莫潘酯VII，
e)VII经碱性水解得到阿维莫潘，
反应路线如下：
其中：R1为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；所述的C2-C4的烯基优选烯丙基；所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，进一步优选甲基或乙基；所述的取代或者未取代的芳基优选卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；进一步优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基；所述的芳烷基优选苯乙基；R2为氢或卤素；优选氢、溴或氯。
15.根据权利要求14所述的制备阿维莫潘的方法其特征在于所述的催化氢化使用的催化剂是10％的Pd/C，化合物I与10％的Pd/C的重量比为1∶0.1～5，优选为1∶0.1～1，更加优选1∶0.1～0.5。
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