CN102115439B - 一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法 - Google Patents
一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的和合成路线及方法，其特征在于以式化合物(3a)为原料，式化合物(3a)可以直接与丙二酸酯取代得到式化合物(4)，也可消去为式化合物(3b)再加成得到式化合物(4)，最后水解脱羧得到目标化合物(5)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
普瑞巴林是已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的药物。该化合物的制备在许多文献中已有报道。
Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]中公开一种制备普瑞巴林的方法。该方法合成路线较长，在反应中使用了丁基锂，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。
Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research&Development(1997，1，26-28)中公开了几种制备普瑞巴林的方法，有的方法路线繁琐，收率不高，有的方法中间体分离困难，拆分所得产品光学纯度不理想，有的方法在某些步骤中使用了剧毒试剂，工业化难度较大。
专利WO2008/007145公开了一种以氯乙酸酯与异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，该方法因原料昂贵，成本高，不利于工业推广。
普瑞巴林属于已开发成上市的药物产品，急需一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备普瑞巴林重要中间体式(5)3-异丁基戊二酸的制备方法。由该化合物合成普瑞巴林外消旋体，国内外已有多篇文献报道，工艺成熟，条件温和。因化合物(5)具有独特的对称结构，在进行化学拆分及消旋时具有很大优势。
(5)
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案所示(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明的限制)
R＝CH3，C2H5.etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc
本发明的方法以式化合物(3a)为原料，式化合物(3a)可以直接与丙二酸酯取代得到式化合物(4)，也可消去为式化合物(3b)再加成得到式化合物(4)，最后水解脱羧得到目标化合物(5)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
本发明具体包括如下步骤：式化合物(5)由式化合物(4)在盐酸中水解制得；式化合物(4)由化合物(3a)与丙二酸酯在碱性体系中在有机溶剂中于-80-120℃反应制得；式化合(4)也可由式化合物(3b)与丙二酸酯在碱性条件下在有机溶剂中反应而得。
本发明所述式化合物(5)由式化合物(4)在盐酸中水解回流制得。
R＝CH3，C2H5.etc；
所述盐酸浓度为10-35％，优选为15-20％。
本发明所述式化合物(4)由化合物(3a)与丙二酸酯在碱性体系中在有机溶剂中于-80-120℃反应制得；
R＝CH3，C2H5.etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基锂、正丁基锂、LDA、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；优选为氢化钠。
所述丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯等。
所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合：醚类溶剂包括乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环、甲基叔丁基醚等；甲苯、二甲苯等、DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈、酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等；苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷等，优选为四氢呋喃、乙二醇二甲醚等。
所述反应温度为-80-120℃，优选70-100℃。
本发明所述式化合物(4)也可由式化合物(3b)与丙二酸酯在碱性条件下在有机溶剂中在一定温度下反应而得。
所述碱为下列之一或它们的任意组合：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为甲醇钠。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：C1-C8的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等，优选为甲醇。
所述反应温度随溶剂的不同而不同，优选为溶剂的回流温度。丙二酸二酯在10℃以下滴加到反应体系中，之后回流反应。
本发明所述式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得。
R＝CH3，C2H5.etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc
所述式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下在催化剂作用下有机溶剂中于20-150℃反应而得。
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。
所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3)的5-20％，优选为10％。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等，优选为甲苯。
所述反应温度为20-150℃，优选为溶剂的回流温度。
实施例
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
实施例1
将30ml MeOH加入到250ml干燥的反应瓶中，搅拌下加入1.3g Na。固体溶完，体系变为澄清透明溶液后，冰水冷却到10℃以下，开始滴加3.1g(23.5mmol)丙二酸二甲酯。滴完后加热升温到回流后，开始滴加2.8g(20mmol)烯酸甲酯(3b)，滴加过程中维持回流，滴完后继续回流反应。反应约2小时后停止加热，降到室温后滴加醋酸调体系到酸性。加入100ml水，用乙酸乙酯30ml萃取，水相再用20*2ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥2小时，过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，收率约98％。
实施例2
将30ml甲苯加入到250ml干燥的反应瓶中，搅拌下加入0.5g(21.7mmol)氢化钠。冰水冷却到10℃以下，开始滴加3.8g(23.7mmol)丙二酸二乙酯。滴完后加热升温到回流后，开始滴加3.12g(20mmol)烯酸乙酯，滴加过程中维持回流，滴完后继续回流反应。反应约3小时后停止加热，降到室温后滴加醋酸调体系到酸性。加入100ml水，用乙酸乙酯30ml萃取，水相再用20*2ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥2小时，过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，重14.5g，收率约93％。
实施例3
将30ml氯仿加入到250ml干燥的反应瓶中，搅拌下加入5.5g(40mmol)碳酸钾。冰水冷却到10℃以下，开始滴加4.5g(24mmol)丙二酸二丙酯。滴完后加热升温到回流后，开始滴加3.4g(20mmol)烯酸丙酯，滴加过程中维持回流，滴完后继续回流反应。反应约5小时后停止加热，降到室温后滴加醋酸调体系到酸性。加入100ml水，用乙酸乙酯30ml萃取，水相再用20*2ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥2小时，过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，重12.8g，收率约85％。
实施例4
将30ml DMF加入到250ml干燥的反应瓶中，搅拌下加入1.6g(40mmol)氢氧化钠。冰水冷却到10℃以下，开始滴加4.5g(24mmol)丙二酸二丙酯。滴完后加热升温到回流后，开始滴加3.4g(20mmol)烯酸丙酯，滴加过程中维持回流，滴完后继续回流反应。反应约5小时后停止加热，降到室温后滴加醋酸调体系到酸性。加入100ml水，用乙酸乙酯30ml萃取，水相再用20*2ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥2小时，过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，重12.8g，收率约80％。
实施例5
将30ml乙腈加入到250ml干燥的反应瓶中，搅拌下加入4.16g(40mmol)三乙胺。冰水冷却到10℃以下，开始滴加3.1g(23.5mmol)丙二酸二甲酯。滴完后加热升温到回流后，开始滴加2.8g(20mmol)烯酸甲酯，滴加过程中维持回流，滴完后继续回流反应。反应约5小时后停止加热，降到室温后滴加醋酸调体系到酸性。加入100ml水，用乙酸乙酯30ml萃取，水相再用20*2ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥2小时，过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，重12.8g，收率约76％。
实施例6
将30ml THF加入到250ml干燥的反应瓶中，搅拌下加入3.4g(40mmol)哌啶。冰水冷却到10℃以下，开始滴加3.1g(23.5mmol)丙二酸二甲酯。滴完后加热升温到回流后，开始滴加2.8g(20mmol)烯酸甲酯，滴加过程中维持回流，滴完后继续回流反应。反应约5小时后停止加热，降到室温后滴加醋酸调体系到酸性。加入100ml水，用乙酸乙酯30ml萃取，水相再用20*2ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗后无水硫酸钠干燥2小时，过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，重12.8g，收率约74％。
实施例7
将1.3g(3a)(X＝OMs，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10ml甲苯，搅拌。加入0.8g碳酸钾和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约90％。
实施例8
将1.8g(3a)(X＝OTs，R＝C2H5)加入到100ml反应瓶中，加入10ml乙酸丁酯，搅拌。加入0.3g碳酸钾和0.2g1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约89％。
实施例9
将1.3g(3a)(X＝OAc，R＝Bu)加入到100ml反应瓶中，加入10mlTHF，搅拌。加入0.15g氢化钠和0.15g1，1，3，3-四甲基胍，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约88％。
实施例10
将1.2g(3a)(X＝Br，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10ml1，2-二氯乙烷，搅拌。加入0.6g三乙胺和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约87％。
实施例11
将1.0g(3a)(X＝Cl，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10mlDMF，搅拌。加入0.24g氢氧化钠和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约85％。
实施例12
将1.3g(3a)(X＝OMs，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10ml乙腈，搅拌。加入0.24g氢氧化钠和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约85％。
实施例13
R＝CH3，C2H5.etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc
将1.2氢化钠加入到250ml反应瓶，加入60ml乙二醇二甲醚，室温搅拌下慢慢滴加8.0g丙二酸二乙酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入9.5g化合物(3)(X＝Br，R＝CH3)、搅拌加热至85℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，分出有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约84％。
实施例14
将3.0甲醇钠加入到250ml反应瓶，加入60mlTHF，室温搅拌下慢慢滴加8.0g丙二酸二乙酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入10g化合物(3)(X＝OMs，R＝CH3)、搅拌加热至75℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，蒸去有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约80％。
实施例15
将3.0甲醇钠加入到250ml反应瓶，加入60ml正己烷，室温搅拌下慢慢滴加8.0g丙二酸二乙酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入10g化合物(3)(X＝OMs，R＝CH3)、搅拌加热至75℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，蒸去有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约78％。
实施例16
将3.0甲醇钠加入到250ml反应瓶，加入60ml二氯甲烷，室温搅拌下慢慢滴加8.0g丙二酸二乙酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入10g化合物(3)(X＝OMs，R＝CH3)、搅拌加热至40℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，蒸去有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约65％。
实施例17
将5.6g叔丁醇钾加入到250ml反应瓶，加入60ml甲苯，室温搅拌下慢慢滴加7.2g丙二酸二甲酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入13g化合物(3)(X＝OTs，R＝C2H5)、搅拌加热至110℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，分出有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约82％。
实施例18
将6.9g碳酸钾加入到250ml反应瓶，加入60mlDMF，室温搅拌下慢慢滴加10.2g丙二酸二丙酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入8.5g化合物(3)(X＝OAc R＝CH3)、搅拌加热至110℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，分出有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约72％。
实施例19
将2.1g氨基钠加入到250ml反应瓶，加入60ml乙醇二甲醚，室温搅拌下慢慢滴加10.2g丙二酸二丙酯，滴完后再室温搅拌60分钟，然后加入9.5g化合物(3)(X＝OMs R＝CH3)、搅拌加热至85℃回流反应6小时，冷却至室温。冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，分出有机相，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约75％。
实施例20
将8.0g丙二酸二乙酯溶于60MlTHF中，氮气保护，降温至-78℃滴加32ml正丁基锂(C＝1.6mol/L的正己烷溶液)，滴完后再搅拌60分钟，然后加入9.5g化合物(3)(X＝OMsR＝CH3)反应6小时后，再0℃反应2小时，升至室温，冰浴下加入饱和氯化铵，搅拌5min，蒸去THF，再用50ml*2乙酸乙酯萃取。合并有机相，50ml*2盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，收率约70％。
实施例21
R＝CH3，C2H5.etc；
将13.7g(4)(R＝CH3)原料及25ml 6N盐酸加入到100ml反应瓶中，搅拌加热回流反应，原料反应完后停止反应。降到室温后向体系中加入50ml水稀释反应液，用30ml二氯甲烷搅拌萃取，水相再用20*2ml二氯甲烷搅拌萃取。有机相合并水洗，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂后残留物为浅褐色油状物，收率约93.6％。
实施例22
将14.5g(R＝C2H5)原料及15ml 10N盐酸加入到100ml反应瓶中，搅拌加热回流反应，原料反应完后停止反应。降到室温后向体系中加入50ml水稀释反应液，用30ml二氯甲烷搅拌萃取，水相再用20*2ml二氯甲烷搅拌萃取。有机相合并水洗，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂后残留物为浅褐色油状物，收率约87.2％。
Claims (1)
1.一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法，其特征在于以式化合物(3a)为原料，式化合物(3a)直接与丙二酸二乙酯取代得到式化合物(4)，最后水解脱羧得到目标化合物(5)，具体包括如下步骤：
1)式化合物(5)由式化合物(4)在盐酸中水解制得，所述的盐酸浓度为10-35％；
2)式化合物(4)由化合物(3a)与丙二酸二乙酯在碱性体系中在有机溶剂中反应制得,所用的碱选自氢化钠,所述有机溶剂选自乙二醇二甲醚，反应温度为回流温度,(3a)化合物中R＝CH3，X＝Br。
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| 陈敖等."普瑞巴林的合成".《中国医药工业杂志》.2004,第35卷(第4期),第195-196页. * |
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| CN102115439A (zh) | 2011-07-06 |
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