CN108358799B - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents

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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：以式7化合物和式8化合物为原料，在光照条件下使用光氧化还原剂与手性有机催化剂联合催化不对称自由基脱羧Michael加成反应合成手性中间体式9化合物，然后将式9化合物在酸性或者碱性条件下水解制得普瑞巴林式1化合物。
Figure DDA0001639629930000011
其中R1为Cbz、COOEt、COOMe、COOPr、PhNHCO或Boc，R2为COOEt、COOMe、COOBu、COOPr、COOBn、COOPh、COOAll或CN，R3为H或与R2相同。

Description

一种普瑞巴林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法，属于有机合成化学领域。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)，是由美国Pfizer公司开发一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，于2004年在英国上市，其化学名称为(3S)-3- 氨甲基-5-甲基己酸，商品名为Lyrica，结构式如式1所示。普瑞巴林属于抗癫痫类药物，主要用于外周神经痛治疗、部分癫痫发作辅助治疗、糖尿病性外周神经病疼痛治疗和带状疱疹后神经痛治疗。普瑞巴林药物活性非常高，是同类型药物加巴喷丁的数十倍，因此市场应用前景广阔。
Figure BDA0001639629920000011
普瑞巴林分子结构中有一个手性中心，临床上使用具有药理活性的S型对映异构体。目前，文献已有很多关于普瑞巴林合成方法的报道。比如，Grote等人在Chem.Abstr.[1996，126：104423.]中公开一种对外消旋体拆分来制备普瑞巴林的方法；Izquierdo等人在 Tetrahedron：Asymmetry[2008，19：651-653]中公开的一种通过手性源诱导途径来制备普瑞巴林的方法；Gotoh等人在Org.Lett.[2007，9： 5307-5309]中公开了一种有机催化不对称共轭加成制备普瑞巴林的方法。这些方法存在原料毒性大、合成步骤长、原子经济性差等问题，难以实现工业化。
MacMillan等人在J.Am.Chem.Soc.[2014,136,10886-10889]中公开了一种光催化合成普瑞巴林消旋体的方法。该法以Boc保护的甘氨酸2和3-甲基丁烯基丙二酸酯3为原料，以Ir[dF(CF3ppy]2(dtbbpy)+为光氧化还原剂，在26W的荧光灯照射下，以高达96％的收率合成了关键中间体4。该中间体在碱性条件下水解后得到内酰胺5，内酰胺6在酸性条件下加热脱羧合成普瑞巴林外消旋体6。
Figure BDA0001639629920000021
虽然上述路线合成步骤比较短，原料安全无毒价格低廉，但是该路线第一步光催化反应合成的关键中间体4为消旋体，致使最终产物仅为普瑞巴林外消旋体6，该外消旋体还要经过手性拆分才能制得具有药理活性的S型对映异构体，这不仅延长了反应路线，而且极大地增加了该路线的合成成本，阻碍了该路线的工业化应用。因此，需要开发一种全新的光催化方法来不对称合成普瑞巴林，从而缩短反应路线，降低合成成本，以适于大规模工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种高效制备普瑞巴林的新方法。具有产率高、反应步骤短、合成成本低、操作简便、环境友好、不需要手性拆分等特点。
本发明的技术方案是：一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
(1)以式7化合物和式8化合物为原料，在光照条件下使用光氧化还原剂与手性有机催化剂联合催化不对称自由基脱羧Michael加成反应，制备手性中间体式9。式7化合物和式8化合物均为已知化合物，式7化合物可以直接商业化购买，价格低廉；式8化合物可以参照已知方法制备，原料易得，操作简便。
Figure BDA0001639629920000031
(2)将式9化合物在酸性或者碱性条件下水解制得普瑞巴林式1 化合物。
Figure BDA0001639629920000032
其中R1为Cbz、COOEt、COOMe、COOPr、PhNHCO或Boc， R2为COOEt、COOMe、COOBu、COOPr、COOBn、COOPh、COOAll 或CN，R3为H或与R2相同。
步骤(1)中光源波长范围为从紫外区到红外区(10-3000nm)的电磁波段，优选200～760nm范围波长。具体反应所使用光源波长为该波段中的单一波长或者连续波长。
步骤(1)中灯管类型包括LED灯、氙气灯、汞灯、钠光灯、卤素灯、白炽灯、节能灯、荧光灯等，优选LED灯、荧光灯、汞灯。具体反应使用其中一种类型或一种以上类型的灯管。
步骤(1)中灯管功率范围为1-1000W，优选功率范围为3-500W。具体反应使用灯管功率为单一任意功率或在一定范围内可变功率。
步骤(1)中光源与反应瓶的距离在0.1-50cm之间，优选0.2-5厘米。反应器的材质为石英玻璃。
步骤(1)中温度范围为-80～150℃，优选-10～50℃。根据具体反应情况选择单一温度或控制温度在一定范围。
步骤(1)中涉及的光氧化还原剂包括式10-43化合物，其化学结构如下所示。这些化合物均为已知化合物，可直接通过商业化购买获得。在反应中使用其中一种或者一种以上化合物组合作为光氧化还原剂。光氧化还原剂的用量在0.01～20mol％。
Figure BDA0001639629920000041
步骤(1)中涉及的手性有机催化剂包括式44-65化合物，以及与这些化合物骨架相同的所有光学异构体，其化学结构如下所示。这些化合物均为已知化合物，可通过商购买获得或者参照相关文献制备。在反应中使用其中一种或者几种化合物组合作为手性有机催化剂。手性有机催化剂的用量在0.1～20mol％。
Figure BDA0001639629920000042
步骤(1)中的所用到的碱为下列之一或一种以上任意组合：碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢化钠无机碱；三乙胺、DMAP、DBACO、DIPEA、吡啶、咪唑和DBU 有机碱；叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠各种C1-C4的醇钠和醇钾。在这些碱中，优选碳酸氢钠、DIPEA、叔丁醇钾。所用的碱相对式7化合物需适当过量，优选在1.1～3.0当量。
步骤(1)中的所用到的溶剂包括：乙腈、DMF、DMA、DMSO；乙醚、甲叔醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；甲醇、乙醇、异丁醇、叔丁醇等各种C1-C4的烷醇；乙酸乙酯、乙酸苯酯、甲酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等酯类。在这些溶剂中，优选乙腈、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯。溶剂的加入量相对式7化合物的量，范围在3～20体积(v/m)。
步骤(1)中式7化合物与式8化合物的摩尔比范围在1:2～2:1，优选1:1～1:1.2。反应时间为2-72小时，优选4-24小时。
步骤(1)中反应需要无水无氧条件，优选在干燥氮气或者氩气保护下进行反应，反应溶剂需进行脱水脱气处理。
步骤(1)中反应完后需要用水对反应液进行稀释，稀释倍数4-20 倍，优选4-10倍。然后使用有机溶剂进行萃取，萃取溶剂包括芳烃、卤代烃、醚类、酯类溶剂，优选卤代烃、醚类、酯类。稀释过程中的温度优选在-10～40℃，更优选在10～25℃。萃取完后，有机溶剂需要干燥，干燥剂的种类包括无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙和各种孔径的分子筛，优选无水硫酸钠和分子筛作为干燥剂，更优选的是无水硫酸钠。
步骤(2)中在酸性条件下水解时，所用的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、氟磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，所用的酸相对式9化合物需适当过量，范围在2.0～ 30.0当量。反应时间为2-72小时，优选24-48小时。反应温度优选回流温度。
步骤(2)中在酸性条件下水解所用溶剂为蒸馏水。蒸馏水的加入量相对式9化合物的量，优选在3～5体积(v/m)。
步骤(2)中在酸性条件下水解反应完成后，需要用碱液调体系pH 值至中性，所用碱液包括氢氧化钠、氢氧化钾溶液，优选氢氧化钠溶液。调pH过程中的温度优选在-5～25℃，更优选在0～10℃。
步骤(2)中在碱性条件水解时，所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠锂和氢氧化钙，所用的碱相对式9化合物需适当过量，范围在2.0～20.0当量。反应时间为2-48小时，优选4-24小时。反应温度优选回流温度。
步骤(2)中在碱性条件水解所用溶剂为蒸馏水。蒸馏水的加入量相对式9化合物的量，优选在3～20体积(v/m)。
步骤(2)中在碱性条件下水解反应完成后，需要用酸液调解体系 pH值至中性，所用酸液包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸溶液，优选盐酸溶液。调pH过程中的温度优选在-5～25℃，更优选在0～10℃。
步骤(2)中当式9化合物的R3与R2相同时，式9化合物只能在酸性条件下已进行水解。
步骤(2)中所得普瑞巴林式1化合物粗产品需要重结晶精致，重结晶所用溶剂为下列之一或他们的任意组合，包括蒸馏水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、DMF、DMSO等，溶剂用量和比例根据实际情况而定。重结晶温度范围为0℃到回流温度。
本发明的有益效果在于：仅通过两步反应便合成了普瑞巴林，合成步骤极短，且不需要手性拆分，从而大大降低了合成成本，因此本发明的合成路线极具工业化潜力。另外，本发明路线中使用的不对称光催化方法，具有节约能源、环境友好等优点，符合制药工业发展的方向。
具体实施方式
实施例1
(1)光催化不对称反应
在干燥氮气保护下，向石英反应瓶中依次加入式7化合物(R1＝ COOEt,1.47g,10.0mmol)、式8化合物(R2＝COOEt,R3＝H,1.56g, 10.0mmol)、光氧化还原剂式41化合物二钠盐(0.51g,0.5mmol,5 mol％)、手性有机催化剂式60化合物(0.66g,1mmol,10mol％)、三乙胺(1.21g,12.0mmol)和乙腈15mL,搅拌5分钟脱气混匀反应体系。随后用26w的绿光LED灯照射石英反应瓶，距离石英瓶0.5cm，控制反应温度20℃，搅拌反应36小时后，停止照射，向反应体系中加入100mL水稀释，随后用二氯甲烷萃取3次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂，残余物经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯做洗脱剂)得式9化合物(R1＝COOEt,R2＝COOEt R3＝H)2.62g(9.1mmol)，收率91％。
(2)水解反应
将0.8g(20mmol)氢氧化钠加入高硼玻璃反应瓶中，然后加入20 ml蒸馏水，搅拌使氢氧化钠溶解，待氢氧化钠溶液冷却至室温后，加入2.62g(9.1mmol)式9化合物(R1＝COOEt,R2＝COOEt,R3＝H)，升温回流反应24小时，停止加热，降温至0℃，搅拌，缓慢加入1mol/L 的盐酸，调pH值至中性，析出大量白色固体，抽滤，冷水洗涤滤饼，收集滤饼，干燥后用乙醇/水重结晶得白色固体普瑞巴林式1化合物 1.18g(7.4mmol)，收率81％。
(S)-普瑞巴林(式1化合物):白色固体；1.18g,收率81％；mp: 185～187℃；[α]D 25＝+10.3°(c 1.0,水)；文献Bioorg.Med.Chem.Lett [1994,4(6):823-826]值:mp:186～188℃,[α]D 23＝+10.52°(c 1.06,水)；1H NMR(500MHz,D2O)δ0.79(t,J＝6.3,6H),1.12(t,J＝7.2,2H), 1.52-1.57(m,1H),2.04-2.08(m,1H),2.13-2.21(m,2H),2.81-2.92(m, 2H)；13CNMR(125MHz,D2O)δ21.75,22.22,24.60,31.90,40.81, 40.99,43.91,181.38；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C8H18NO2[M+H]+: 160.1332,found 160.1334.
实施例2
(1)光催化不对称反应
在干燥氩气保护下，向石英反应瓶中依次加入式7化合物(R1＝ Cbz,2.09g,10.0mmol)、式8化合物(R2＝COOMe,R3＝H,1.49g,10.5 mmol)、光氧化还原剂式10化合物(0.26g,2.0mmol,20mol％)、手性有机催化剂式50化合物(0.56g,0.8mmol,8mol％)、叔丁醇钾(1.23g, 11.0mmol)和四氢呋喃20mL,搅拌5分钟脱气混匀反应体系。随后用40w的低压汞灯(λ>200nm)照射石英反应瓶，距离石英瓶0.2cm，控制反应温度10℃，搅拌反应24小时后，停止照射，向反应体系中加入120mL水稀释，随后用乙醚萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干溶剂，残余物经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯做洗脱剂)得式9化合物(R1＝Cbz,R2＝COOMe,R3＝ H)2.70g(8.8mmol)，收率88％。
(2)水解反应
将1.68g(30mmol)氢氧化钾加入高硼玻璃反应瓶中，然后加入 15ml蒸馏水，搅拌使氢氧化钾溶解，待氢氧化钾溶液冷却至室温后，加入2.70g(8.8mmol)式9化合物(R1＝Cbz,R2＝COOMe,R3＝H)，升温回流反应20小时，停止加热，降温至0℃，搅拌，缓慢加入1mol/L的盐酸，调pH值至中性，析出大量白色固体，抽滤，冷水洗涤滤饼，收集滤饼，干燥后用异丙醇/水重结晶得白色固体普瑞巴林式1化合物1.09g(6.9mmol)，收率78％。
实施例3
(1)光催化不对称反应
在干燥氩气保护下，向石英反应瓶中依次加入式7化合物(R1＝ PhNHCO,1.95g,10.0mmol)、式8化合物(R2＝COOPh,R3＝H,2.24g, 11.0mmol)、光氧化还原剂式28化合物四氟硼酸盐(0.10g,0.25mmol, 2.5mol％)、手性有机催化剂式58化合物(1.34g,2mmol,20mol％)、碳酸氢钠(2.77g,33.0mmol)和乙醇30mL,搅拌5分钟脱气混匀反应体系。随后用100w的蓝光LED灯(λ＝450nm)照射石英反应瓶，距离石英瓶3cm，控制反应温度25℃，搅拌反应48小时后，停止照射，向反应体系中加入150mL水稀释，随后用二氯甲烷萃取3次，每次75mL，合并有机相，无水氯化钙干燥，抽滤，蒸干溶剂，残余物经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯做洗脱剂)得式9化合物(R1＝ PhNHCO,R2＝COOPh)3.01g(8.5mmol)，收率85％。
(2)水解反应
向高硼玻璃反应瓶依次加入3.01g(8.5mmol)式9化合物(R1＝ PhNHCO,R2＝COOPh,R3＝H)和蒸馏水10mL，搅拌过程中加入2.01 g(20mmol)高氯酸，升温回流反应12小时，停止加热，降温至0℃，搅拌，缓慢加入1mol/L的氢氧化钠，调pH值至中性，析出大量白色固体，抽滤，冷水洗涤滤饼，收集滤饼，干燥后用甲醇重结晶得白色固体普瑞巴林式1化合物1.07g(6.7mmol)，收率79％。
实施例4
(1)光催化不对称反应
在干燥氮气保护下，向石英反应瓶中依次加入式7化合物(R1＝ Boc,1.75g,10.0mmol)、式8化合物(R2＝CN,R3＝H,1.31g,12.0 mmol)、光氧化还原剂式40化合物二钠盐(0.36g,0.5mmol,5mol％)、手性有机催化剂式47化合物(0.58g,1mmol,10mol％)、DIPEA(1.55 g,12.0mmol)和碳酸二乙酯30mL,搅拌5分钟脱气混匀反应体系。随后用24w的紧凑型荧光灯(CFL)灯照射石英反应瓶，距离石英瓶 0.6cm，控制反应温度15℃，搅拌反应48小时后，停止照射，向反应体系中加入90mL水稀释，搅拌1分钟后分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，
Figure BDA0001639629920000091
分子筛干燥，抽滤，蒸干溶剂，残余物经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯做洗脱剂)得式9化合物 (R1＝Boc,R2＝CN,R3＝H)2.24g(9.3mmol)，收率93％。
(2)水解反应
向高硼玻璃反应瓶依次加入2.24g(9.3mmol)式9化合物(R1＝ Boc,R2＝CN,R3＝H)和浓盐酸20mL，升温回流反应36小时，停止加热，降温至0℃，搅拌，缓慢加入2mol/L的氢氧化钠，调pH值至中性，析出大量白色固体，抽滤，冷水洗涤滤饼，收集滤饼，干燥后用乙醇/水重结晶得白色固体普瑞巴林式1化合物1.18g(7.4 mmol)，收率80％。
实施例5
(1)光催化不对称反应
在干燥氮气保护下，向石英反应瓶中依次加入式7化合物(R1＝ Boc,1.75g,10.0mmol)、式8化合物(R2＝COOMe,R3＝COOMe,2.00 g,10.0mmol)、光氧化还原剂式32化合物(0.71g,1.0mmol,10 mol％)、手性有机催化剂式64化合物(0.59g,1mmol,10mol％)、三乙胺(1.21g,30.0mmol)和DMF 20mL,搅拌5分钟脱气混匀反应体系。随后用40w的蓝光LED灯(λ＝450nm)照射石英反应瓶，距离石英瓶0.3cm，控制反应温度40℃，搅拌反应72小时后，停止照射，向反应体系中加入120mL水稀释，随后用乙酸乙酯萃取3次，每次 60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂，残余物经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯做洗脱剂)得式9化合物(R1＝Boc, R2＝COOMe R3＝COOMe)2.72g(8.2mmol)，收率82％。
(2)水解反应
向高硼玻璃反应瓶依次加入2.72g(8.2mmol)式9化合物(R1＝ Boc,R2＝COOMe R3＝COOMe)和浓盐酸20mL，升温回流反应72 小时，停止加热，降温至0℃，搅拌，缓慢加入1mol/L的氢氧化钠，调pH值至中性，析出大量白色固体，抽滤，冷水洗涤滤饼，收集滤饼，干燥后用乙腈/水重结晶得白色固体普瑞巴林式1化合物1.03g (6.5mmol)，收率79％。

Claims (8)

1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
(1)以式7化合物和式8化合物为原料，在光照条件下使用光氧化还原剂与手性有机催化剂联合催化不对称自由基脱羧Michael加成反应；
Figure FDA0002696347120000011
(2)将式9化合物在酸性或者碱性条件下水解制得普瑞巴林式1化合物；
Figure FDA0002696347120000012
其中R1为Cbz、COOEt、COOMe、COOPr、PhNHCO或Boc，R2为COOEt、COOMe、COOBu、COOPr、COOBn、COOPh、COOAll或CN，R3为H或与R2相同；所述的步骤(1)中的光氧化还原剂为式10、28化合物的四氟硼酸盐、31-33或39-41化合物中的一种，光氧化还原剂的用量在0.01～20mol％；
Figure FDA0002696347120000013
Figure FDA0002696347120000021
所述的步骤(1)中的手性有机催化剂为式44-51、56-60、62、64-65化合物中的一种；手性有机催化剂的用量在0.1～20mol％；
Figure FDA0002696347120000022
2.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中反应温度范围为-80～150℃。
3.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中式7化合物与式8化合物的摩尔比范围在1:2～2:1，反应时间为2-72小时。
4.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中在酸性条件下水解时，所用的酸包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，所用的酸相对式9化合物需过量，范围在1.0～30.0当量；反应时间为2-72小时，反应温度为回流温度。
5.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中在酸性或碱性条件下水解所用溶剂为蒸馏水。
6.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中在碱性条件水解时，所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙，所用的碱相对式9化合物需过量，范围在2.0～20.0当量；反应时间为2-48小时，反应温度为回流温度。
7.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的水解反应完成后调节体系pH值至中性。
8.根据权利要求1所述的一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中所得普瑞巴林式1化合物粗产品进行重结晶。
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