CN110483317B - 3-异丁基戊二酸二甲酯的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑异丁基戊二酸二甲酯的制备方法及其应用。具体地，本发明提供了一种制备如式2所示的3‑异丁基戊二酸二甲酯的方法，包括步骤：在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3‑异丁基戊二酸进行反应，从而得到高纯度的3‑异丁基戊二酸二甲酯。本发明的方法简单，易于控制，产品的转化率高，反应条件温和，便于工业生产且成本低，产品易提纯，纯度高达99％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药和精细化工领域，具体地，涉及一种3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法，以及所制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)在进一步制备普瑞巴林中的应用。
背景技术
普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月，辉瑞公司首先在美国提出注册申请，2004年12月，美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)，这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物；2005年6月，普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物；2012年6月，FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。目前，普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国等40多个国家获准用于治疗神经性疼痛。
3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)是普瑞巴林药物不对称拆分法重要中间体，3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)由3-异丁基戊二酸(式1)和甲醇酯化而来。而3-异丁基戊二酸(式1)的目前工业化制备方法目前文献报道主要有以下两种方法。
方法一：根据Huckabee报道(WO9638405,1996)异戊醛与氰乙酸乙酯经过Knoevenagel反应后生成的中间体式3在碱性条件下与丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯进行Michael加成，水解脱羧得3-异丁基戊二酸(式1)。然后与甲醇酯化得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
方法二：根据Marvin S.报道(Organic Process Research&Development.1997,1,26-38)异戊醛与2当量的氰乙酰胺一锅法进行Knoevenagel缩合和Michael加成反应得式5，再经水解脱羧得化合物3-异丁基戊二酸(式1)，再酯化制得式2化合物。
比较上述两种方法可以发现：
方法一是选用的起始原料是异戊醛和氰乙酸乙酯或氰乙酸甲酯，该路线反应生成的中间体是液体，溶解性好。但是反应经过4步得到式2，整个反应需要高温，能耗高。反应得到式1总收率80％左右，纯度90％左右成本相对较高。
方法二是异戊醛和氰乙酰胺，该路线一锅法进行，以水作溶剂，室温反应，条件容易控制，操作简便。虽然以水为溶剂会有白色厚稠固体式5生成，需加入溶剂来改变反应的流动性。该路线经过3步得到式2，反应得到式1总收率90％左右，纯度88％左右。
然而现有的方法二虽然收率高，但是制约因素为3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)纯度不高，杂质多，而且其中杂质难以通过简单分离(如精馏)去除。
综上所述，本领域急需一种高纯度、低成本、操作方便，适合大工业化生产的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的新方法。
发明内容
本发明的目的就是提供了一种高纯度、低成本、操作方便，适合大工业化生产的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的新方法。
在本发明的第一方面，提供了一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：
(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)，
(2)以步骤(1)得到的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)为原料制备普瑞巴林。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)使3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)经反应得到式9化合物；
(2.2)使步骤(2.1)得到的式9化合物经反应得到式10化合物；和
(2.3)使步骤(2.2)得到的式10化合物经反应得到普瑞巴林；
在另一优选例中，步骤(2.1)为：使3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)在酶的存在下经选择性水解反应得式9化合物。
在另一优选例中，步骤(2.2)为：使步骤(2.1)得到的式9化合物在氨水存在下经氨解得式10化合物。
在另一优选例中，步骤(2.3)为：将步骤(2.2)得到的式10化合物在次氯酸钠的存在下经霍夫曼降解得普瑞巴林。
在另一优选例中，第一方面中的步骤(1)同第二方面的步骤(1)。
在本发明的第二方面，提供了一种制备如式2所示的3-异丁基戊二酸二甲酯的方法，包括步骤：(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)
在另一优选例中，步骤(1)的反应体系还包括式8化合物
在另一优选例中，步骤(1)的反应体系是由3-异丁基戊二酸的粗品、甲醇、高锰酸钾和浓硫酸混合形成的。
在另一优选例中，所述3-异丁基戊二酸的粗品含有式8化合物。
在另一优选例中，所述3-异丁基戊二酸的粗品中，3-异丁基戊二酸的HPLC纯度≤99％；较佳地，≤90％；更佳地，≤80％。
在另一优选例中，步骤(1)中，高锰酸钾与3-异丁基戊二酸的质量比为(0.05～0.2):1；较佳地，(0.05～0.15):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，甲醇与3-异丁基戊二酸的质量比为(7.5～20):1；较佳地，(7.5～15):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，浓硫酸与与3-异丁基戊二酸的质量比为(0.075～0.2):1。
在另一优选例中，步骤(1)的反应在60～80度下进行；优选地，在回流温度下进行。
在另一优选例中，步骤(1)的反应的反应时间为10～20小时；较佳地，10～14小时；更佳地，10～12小时。
在另一优选例中，步骤(1)还包括分离和/或纯化步骤，且所述分离和/或纯化步骤包括步骤：
(i)浓缩去除甲醇，从而得到含3-异丁基戊二酸的残余物；
(ii)用溶剂S2提取所述残余物，并洗至中性，取有机相；
(iii)对步骤(ii)得到的有机相进行干燥和浓缩处理，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯。
在另一优选例中，步骤(iii)得到的3-异丁基戊二酸二甲酯的HPLC纯度≥85％；较佳地，≥90％。
在另一优选例中，还包括步骤：(iv)精馏步骤(iii)得到的3-异丁基戊二酸二甲酯，从而得到进一步纯化的3-异丁基戊二酸二甲酯。
在另一优选例中，纯化的3-异丁基戊二酸二甲酯的HPLC纯度≥99％；较佳地，≥99.5％。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1.1)提供包括3-异丁基戊二酸(式1)、高锰酸钾、甲醇和浓硫酸的反应体系；
(1.2)使反应体系中的3-异丁基戊二酸(式1)反应生成3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)，从而得到含3-异丁基戊二酸二甲酯的反应混合物；和
(1.3)对步骤(1.2)得到的反应混合物进行分离和/或纯化过程，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式1)。
在另一优选例中，步骤(1.3)包括步骤：
(i)浓缩去除甲醇，从而得到含3-异丁基戊二酸的残余物；
(ii)用溶剂S2提取所述残余物，并洗至中性，取有机相；
(iii)对步骤(ii)得到的有机相进行干燥和浓缩处理，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯；和
任选的(iv)精馏步骤(iii)得到的3-异丁基戊二酸二甲酯，从而得到进一步纯化的3-异丁基戊二酸二甲酯。
在另一优选例中，步骤(ii)中，溶剂S2选自下组：正己烷、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯，或其组合；较佳地，选自下组：石油醚、正己烷，或其组合；更佳地，为正己烷；和/或
在另一优选例中，步骤(ii)的提取温度为0～35℃；较佳地，0～15℃。
在另一优选例中，3-异丁基戊二酸(式1)通过下述方法制备：
(a)在水中，使异戊醛与氰乙酰胺进行反应，形成2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)；和(b)使2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)水解从而得到3-异丁基戊二酸(式1)。
在另一优选例中，步骤(a)在哌啶或哌嗪(较佳地，哌嗪)的存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)在0～30℃下(较佳地5～25℃下，更佳地5～15℃下)进行。
在另一优选例中，步骤(b)在回流温度下进行。
在另一优选例中，3-异丁基戊二酸(式1)粗品通过下述方法制备：
(a)在水中，在哌嗪的存在下，使异戊醛和氰乙酰胺反应，从而得到2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)；和
(b)加酸(较佳地，硫酸；更佳地，浓硫酸)水解步骤(a)制备的2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)，从而得到3-异丁基戊二酸(式1)粗品。
在另一优选例中，步骤(a)中，在异戊醛与氰乙酰胺进行反应后，还包括加入甲苯保温搅拌的步骤。
在另一优选例中，步骤(b)还包括分离3-异丁基戊二酸(式1)的步骤；较佳地，通过分液、萃取和/或去除溶剂分离3-异丁基戊二酸。
在本发明的第三方面，提供了一种制备普瑞巴林的高纯度中间体，所述中间体为通过如第二方面所述的方法制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
在另一优选例中，所述中间体的纯度≥95％；较佳地，≥99％。
在另一优选例中，所述中间体中，如式6所示的杂质的面积％＜1.5％。
在本发明的第四方面提供了一种如第三方面所述的高纯度中间体的用途，用于制备普瑞巴林。
在本发明的第五方面提供了一种式6化合物的用途，用作为制备式2化合物和/或制备普瑞巴林的质控标准品
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了杂质对照品2-氰基-5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)的HPLC图谱。
图2按文献方法2制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的HPLC图谱，其中杂质2-氰基-5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)的面积％为24.36％。
图3显示了采用本发明方法制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的HPLC图谱，其中杂质2-氰基-5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)的面积％为0.072％。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现影响3-异丁基戊二酸二甲酯纯度的主要杂质为在反应过程中产生的难以通过精馏分离的5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)杂质，其HPLC含量(以面积％表示)达到20％以上甚至30％以上。该杂质进而影响下步反应的纯度和质量。此外，发明人还意外地发现，在3-异丁基戊二酸和甲醇反应制备3-异丁基戊二酸二甲酯的这一步骤中加入适量高锰酸钾，能够显著减少杂质(如5-甲基-2烯己酸甲酯(式6))的含量，进而显著提高3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的纯度并且保持式2化合物的高收率。因此，本发明的方法制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)特别利于最终产品的制备。发明人还发现进一步控制该步骤(由式1制备式6的步骤)的的工艺参数，能够进一步减少杂质(如式6)含量，提升式2化合物纯度。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非特别定义，术语“反应体系”是指由反应物、溶剂、催化剂、和/或其他反应所必须的元素组成的体系。一般地，反应体系中还包括各种杂质，这些杂质通常因为原料、溶剂等被代入反应体系中，也可能因为副反应等被带入反应体系。
例如，如本文所用“步骤(1)的反应体系”是指包括甲醇、高锰酸钾、浓硫酸和3-异丁基戊二酸的反应体系，此外，该反应体系还包括因使用了3-异丁基戊二酸粗品而引入的杂质(式7化合物)。该反应体系中，除了前述甲醇、高锰酸钾、浓硫酸、3-异丁基戊二酸和式7化合物外还可能包括杂质量的其他物质。
除非特别说明，含量或纯度是指以面积％表示的HPLC含量或纯度。
普瑞巴林的制备方法
在本发明一个目的是提供一种高纯度的普瑞巴林的制备方法。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，其包括步骤：
(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)，
(2)以步骤(1)得到的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)为原料制备普瑞巴林。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)经酶选择性水解得式9化合物；式9化合物用氨水氨解得式10化合物；和式10化合物用次氯酸钠进行霍夫曼降解得普瑞巴林
在优选的实施例中，步骤(1)同下文所述3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法中由式1化合物制备3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的步骤(如3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法中的步骤(1)或步骤二)。
3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法
本发明的另一个目的是提供一种高纯度3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种制备如式2所示的3-异丁基戊二酸二甲酯的方法，包括步骤：
(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
在另一个具体实施例中，本发明提供了一种高纯度3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备方法，如以下反应路线所示：
反应路线中，括号内的化合物(即式7、式8和式6)即相应步骤的主要杂质；
所述的制备方法包括以下的步骤：
任选地，一、制备3-异丁基戊二酸(式1)的步骤：
步骤1、异戊醛和氰乙酰胺加入到水中，加入少量的哌嗪水溶液，反应经过缩合，加成一锅反应得反应液得到式5；
步骤2、得到的式5加入酸水解得到3-异丁基戊二酸(式1)；
二、制备3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的步骤：
步骤3、使3-异丁基戊二酸(式1)(如使用通过步骤1和2制备的3-异丁基戊二酸)与甲醇加入适量的高锰酸钾在浓硫酸的催化下回流反应生成3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)；然后用S2溶剂萃取，在温度T1下用碳酸氢钠溶液洗涤至中性，后经过浓缩，精馏处理得到高纯度3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
优选地，在步骤3所述的高锰酸钾，浓硫酸与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为0.05:0.05:1～0.5:0.5：1；更优选地，0.15:0.15:1。
优选地，在步骤3所述的回流反应时间为5-20h；更优选12h。
优选地，在步骤3所述的温度为0-35℃；更优选地，0-15℃。
优选地，在步骤3所述的萃取溶剂S2为正己烷、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；优选正己烷。
在一个优选实施例中，通过所述方法制备的式2所示化合物中，式6所示化合物的含量(面积％)小于1.5％；优选地，式6所示化合物的含量(面积％)为0.05％-1.5％。
式6化合物的用途
在本发明的另一方面，本发明还提供杂质式6所示化合物的用途，所示式6化合物用作3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的质控标准品。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的方法制备仅通过简单地后处理(也就是说，仅需进行浓缩、萃取或提取、洗涤、精馏等处理，而无需色谱分离柱层析等)即可得到高纯度，甚至高达99％以上(以面积％表示)纯度的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
(b)通过本发明方法制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)中的杂质含量显著低于按照现有技术中的方法制备的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
(c)本发明的方法过程简单、易于控制、反应条件温和、易于工业化生产且成本低。
(d)本发明的方法转化率高。
(e)产物易分离和/或提纯(如通过精馏)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
对比例一：3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备(不加高锰酸钾)
参照文献：Zdenko Hamersak，Irena Stipetic,and Amir Avdagic.An efficientsynthesis of(S)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid(Pregabalin)via quinine-mediated desymmetrization of cyclic anhydride.Tetrahedron:Asymmetry.2007(18),1481–1485.方法制备3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
在250ml反应瓶中一次性加入氰乙酰胺(16.8g，0.2mol)和水(142g)，30℃搅拌直至溶解。冷至20℃，室温下缓缓加入哌啶(1.1g，0.0129mol)和异戊醛(8.6g，0.1mol)，加完后保温反应，逐渐有白色固体生成，保温搅拌8h反应完毕，得到2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)。
在上步反应生成的2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)中滴加浓硫酸(100g)。滴加完毕缓慢升温至回流反应20h，冷至80℃，分出有机相，水相用50ml×2甲苯萃取2次，合并有机层。蒸馏回收甲苯，即得3-异丁基戊二酸(式1)17.9g，收率95.2％。
将上步得到的3-异丁基戊二酸(式1)18.2g，加入182g甲醇，搅拌溶解后滴加入1.82g的浓硫酸升温回流10-12小时。冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液加入正己烷100ml，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)粗品20.5g。精馏得到18.7g，收率89.9％。HPLC纯度(面积％)为73.615％，杂质：5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)(面积％)为24.363％(参见图2)。
HPLC条件：色谱柱：ZORBAX Extend C18，250*4.6mm，5um；柱温40℃：流速：1.0ml/min；检测波长：210nm；样品浓度：50mg/5ml；进样体积：20ul；3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)保留时间：22.8min左右。
流动相：A：4.75g磷酸二氢铵1000ml水；磷酸调节pH＝2.2
B：乙腈
| 时间(min) | 0 | 20 | 40 | 41 | 51 |
| A(％) | 90 | 40 | 40 | 90 | 90 |
| B(％) | 10 | 60 | 60 | 10 | 10 |
实施例二：2-氰基-5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)的制备(杂质6对照品制备)
反应瓶中一次性加入异戊醛(43g，0.5mol)、氰乙酰胺(84g，1mol)和水(500ml)，低温10℃下缓缓加入哌嗪(15g，0.17mol)，加完后保温反应，逐渐有白色固体生成，加入甲苯(250ml)保温搅拌10-12h得到2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)。为了获得更多作为对照品的杂质6，该实施例中采用了更易形成式7杂质的方式制备式5化合物。
将上步反应生成的2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)滴加浓硫酸(300g)。滴加完毕缓慢升温至回流反应12h，冷至80℃，分出有机相，水相用250ml甲苯萃取一次，合并有机层。减压回收甲苯，即得3-异丁基戊二酸(式1)93.5g，收率99.4％。
将上步得到的3-异丁基戊二酸(式1)93.5g，加入935g甲醇，搅拌溶解后滴加入9.35g的浓硫酸升温回流10-12小时。冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液加入正己烷500ml，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)粗品104.5g。精馏得到94.7g。
所得的液体柱层析，洗脱液为正己烷：乙酸乙酯＝10:1，式2与式6不完全分离交叉在一起的洗脱液弃去，收集只含式6(Rf＝0.75)的洗脱液，蒸除洗脱溶剂得到5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)对照品4.5g。
HPLC条件同实施一，杂质5-甲基-2烯己酸甲酯(式6)保留时间：21.2min(参见图1)。
除非特别说明，以下实施例中所用的3-异丁基戊二酸(式1)均按照对比例一中的方法制备。
实施例三：3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)的制备(高锰酸钾用量研究)
取6个500ml的反应瓶，分别加入18.8g的3-异丁基戊二酸(式1)，然后分别加入188g的甲醇，搅拌溶解后其中5个实验瓶分别加入高锰酸钾0.94g、1.88g、3.76g、5.64g、9.4g，加完后6个反应瓶分别滴加入1.88g的浓硫酸升温回流10-12小时。反应液冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液正己烷提取，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)粗品用高效液相检测产品和杂质式6数据如表1所示：
表1
本实施例考察了高锰酸钾的投料量对反应质量和收率的影响，从表数据综合分析得出，没有加高锰酸钾的产品杂质式6最大，投料量在0.05:1～0.15:1产品纯度最高且收率较好。
实施例四：(甲醇用量研究)
取5个500ml的反应瓶，分别加入18.8g的3-异丁基戊二酸，然后分别加入94g、141g、188g、235g、282g的甲醇，搅拌溶解后5个实验瓶分别加入高锰酸钾1.88g，加完后5个反应瓶分别滴加入1.88g的浓硫酸升温回流10-12小时。反应液冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液正己烷提取，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)粗品用高效液相检测产品和杂质式6数据如表2所示：
表2
本实施例考察了甲醇的投料量对反应质量和收率的影响，从表数据综合分析得出，甲醇投料量在7.5:1～15.0:1产品收率相当。发明人同时发现增加甲醇的投料量(7.5:1～15.0:1)产品纯度基本不变。
实施例五：(硫酸用量研究)
取6个500ml的反应瓶，分别加入18.8g的3-异丁基戊二酸，然后分别加入188g的甲醇，高锰酸钾1.88g，加完后6个反应瓶分别滴加入0.94g、1.41g、1.88g、2.82g、3.76g、4.70g的浓硫酸，升温回流10-12小时。反应液用高效液相(HPLC)检测产品和杂质式6数据如表3所示：
表3
本实施例考察了浓硫酸的投料量对反应的影响，从表数据综合分析得出，浓硫酸投料量在0.075:1～0.2:1产品式2纯度最高。发明人同时发现浓硫酸量不够原料反应不完，但是到达一定量后虽然可以控制杂质式6，但是产品纯度慢慢下降。所以投料参数定在0.075:1～0.2:1。
实施例六：(反应时间研究)
500ml的反应瓶，加入18.8g的3-异丁基戊二酸，然后加入188g的甲醇，高锰酸钾1.88g，加完后滴加入1.88g的浓硫酸升温回流分别在6h、8h、10h、12h、14小时取反应液用高效液相(HPLC)检测产品和杂质式6数据如表4所示：
表4
本实施例考察了反应时间对反应质量的影响，从表数据综合分析得出，发现12-14h反应液纯度基本不变，小于10小时原料反应不完。反应时间参数定在10-12h。
实施例七：(不同萃取溶剂S的对比研究)
500ml的反应瓶，分别加入18.8g的3-异丁基戊二酸，然后加入188g的甲醇，高锰酸钾1.88g，加完后滴加入1.88g的浓硫酸升温回流10小时。反应液冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液分5个等分别用乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，石油醚，正己烷提取，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯粗品用高效液相检测产品和杂质式6数据如表5所示：
表5
本实施例考察了不同溶剂的种类对后期处理质量和收率的影响，从表数据综合分析得出，正己烷为提取溶剂收率最高，质量最好。
实施例八：(不同温度T1下的对比研究)
500ml的反应瓶，分别加入18.8g的3-异丁基戊二酸，然后加入188g的甲醇，高锰酸钾1.88g，加完后滴加入1.88g的浓硫酸升温回流10小时。反应液冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液加入正己烷提取后分成5等份分别在0-5℃、10-15℃、20-25℃、30-35℃、40-45℃下提取，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯粗品用高效液相检测产品和杂质式6数据如表6所示：
表6
本实施例考察了后处理过程中碳酸氢钠溶液洗涤温度对反应质量和收率的影响，从表数据综合分析得出，在温度0-15℃，式2的面积％高，收率高，效果好。
实施例九：式5制备式1时，硫酸回流后加高锰酸钾破坏杂质式8
在两个250ml的反应瓶中(标记为第1组和第2组)分别一次性加入氰乙酰胺(16.8g，0.2mol)和水(142g)，30℃搅拌直至溶解。冷至20℃，室温下缓缓加入哌啶(1.1g，0.0129mol)和异戊醛(8.6g，0.1mol)，加完后保温反应，逐渐有白色固体生成，保温搅拌8h反应完得到2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)。
将上步两组反应生成的2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)中分别滴加浓硫酸(100g)。滴加完毕缓慢升温至回流反应20h，冷至80℃，在第一组反应中再加入1.7g的高锰酸钾(第二组反应中不加高锰酸钾)，两组反应均保温反应10h，分出有机相，水相用50ml×2甲苯萃取2次，合并有机层。蒸馏回收甲苯，即得3-异丁基戊二酸(式1)。分别计算收率，用高效液相检测产品纯度，数据如表7所示。
表7
从上表数据综合分析得出，式5制备式1时，硫酸回流后加高锰酸钾破坏杂质式8效果不好，而且产品收率和含量同时下降。
实施例十：
反应瓶中加入282g的3-异丁基戊二酸(式1)，然后加入2.5Kg的甲醇，搅拌溶解后加入高锰酸钾28.2g，加完后反应瓶中滴加入28g的浓硫酸，滴加完毕，反应外油浴升温回流10小时。HPLC检测反应完全后反应液冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液加入正己烷提取，保持温度在15℃以下用碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)粗品305.5g。将上述得到3-异丁基戊二酸二甲酯粗品305.5g加入到蒸馏瓶中，外温油浴加热，真空200帕，收集75-85℃的稳定馏分。得到馏分269.2g，收率83.1％。HPLC＝99.678％，其中杂质式6HPLC＝0.072％。
产物HPLC如附图3所示。
实施例十一：普瑞巴林的制备
步骤一：5L的反应瓶中加入依次加入3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)(以实施例十的方法制备所得的式2化合物)35.6g,0.1M磷酸缓冲液180g，水解酶2g,。加完后室温滴加控制pH＝7.2-7.3(10％的氢氧化钠液调)至原料(式2)反应完全。用36％盐酸调pH＝2-3。反应液用正己烷萃取一次静止分层，水层再用正己烷提取一次静止分层，有机层合并。有机层负压浓缩除去正己烷。得残余液(式9)32g。
步骤二：上述步骤一得到的残余液(式9)加入浓度25％的氨水320g，40℃反应48小时至完全，反应液用盐酸调pH＝1-2,降温到5℃搅拌一小时，过滤，滤饼洗涤烘干后用乙酸乙酯精制得到22.3g白色固体(式10)
普瑞巴林制备：取步骤二中的白色固体(式10)18.7g加入反应瓶中，室温下用40g10％的氢氧化钠溶液溶解，搅拌下20℃以下滴加入10％的次氯酸钠溶液75g，滴加完毕55℃反应2小时，降温至室温，20℃以下浓盐酸调pH＝6-7，过滤得到白色固体，然后用异丙醇水精制得到普瑞巴林13.4g，HPLC纯度为99.5％。
实施例十二：不同氧化剂对3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)合成中除杂质对比
取3个500ml的反应瓶，分别加入28.2g的3-异丁基戊二酸(式1)，然后分别加入300g的甲醇，搅拌溶解。1号实验瓶加入高锰酸钾2.82g，2号实验瓶加入高碘酸钠2.82g，3号实验瓶加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)3.80g。加完后3个反应瓶分别滴加入2.82g的浓硫酸升温回流10-12小时。反应液冷却至室温，然后蒸馏出甲醇，残余液正己烷提取，碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层干燥，过滤，浓缩得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)粗品，用高效液相检测产品和杂质式6数据如表8所示：
表8
TEMPO是指四甲基哌啶氮氧化物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)，其中，高锰酸钾与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为(0.05～0.2):1；
(2)以步骤(1)得到的3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)为原料制备普瑞巴林；
其中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)使3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)经反应得到式9化合物；
(2.2)使步骤(2.1)得到的式9化合物经反应得到式10化合物；和
(2.3)使步骤(2.2)得到的式10化合物经反应得到普瑞巴林；
2.一种制备如式2所示的3-异丁基戊二酸二甲酯的方法，其特征在于，包括步骤：(1)在甲醇中，在高锰酸钾和浓硫酸的存在下，使3-异丁基戊二酸(式1)进行反应，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)，其中，高锰酸钾与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为(0.05～0.2):1；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下述一个或多个特征：
(a)步骤(1)中，高锰酸钾与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为(0.05～0.15):1；和/或
(b)步骤(1)中，甲醇与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为(7.5～20):1；和/或
(c)步骤(1)中，浓硫酸与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为(0.075～0.2):1。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，甲醇与3-异丁基戊二酸(式1)的质量比为(7.5～15):1。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下述一个或多个特征：
(a)步骤(1)的反应在60～80℃下进行；和/或
(b)步骤(1)的反应时间为10～20小时。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下述一个或多个特征：
(a)步骤(1)的反应在回流温度下进行；和/或
(b)步骤(1)的反应时间为10～14小时。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为10～12小时。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)还包括分离和/或纯化步骤，且所述分离和/或纯化步骤包括步骤：
(i)浓缩去除甲醇，从而得到含3-异丁基戊二酸的残余物；
(ii)用溶剂S2提取所述残余物，并洗至中性，取有机相；
(iii)对步骤(ii)得到的有机相进行干燥和浓缩处理，从而得到3-异丁基戊二酸二甲酯(式2)。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述分离和/或纯化过程步骤具有下述一个或多个特征：
(a)步骤(ii)中，溶剂S2选自下组：正己烷、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯，或其组合；和/或
(b)步骤(ii)的提取温度为0～35℃。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述分离和/或纯化过程步骤具有下述一个或多个特征：
(a)步骤(ii)中，溶剂S2选自下组：石油醚、正己烷，或其组合；和/或
(b)步骤(ii)的提取温度为0～15℃。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，溶剂S2为正己烷。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，3-异丁基戊二酸(式1)通过下述方法制备：
(a)在水中，使异戊醛与氰乙酰胺进行反应，形成2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)；和(b)使2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(式5)水解从而得到3-异丁基戊二酸(式1)。
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