CN104402743A - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：(1)以氰乙酰胺为原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐；(2)在酰胺类有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂A中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；(3)由(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。本制备方法路线合理、易操作，而且原料价廉易得、反应条件温和。

Description

一种普瑞巴林的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种普瑞巴林的合成方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，中文化学名为：(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化学名为：(S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanioc acid，是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体，是GABA(γ-氨基丁酸)的三位异丁基取代物，由美国Warner-Lambert公司研制开发。辉瑞(Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请，用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，现已获得批准。

现有技术中，普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物，此类型的反应有三种，一种是氰基乙酸乙酯与异戊醛在二正丙胺催化下经缩合、加成、酸化脱羧、然后成酸酐，后经氨解后得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后用手性拆分试剂(R)-1-苯基乙胺或者(S)-1-苯基乙胺进行化学拆分得到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，最后经Hofmann重排得到普瑞巴林或者是在得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的外消旋体后先进行Hofmann重排再用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林；第二种是以异戊醛和丙二酸二乙酯经缩合、加成、脱酯基、催化加氢得到普瑞巴林的外消旋体，然后用S-扁桃酸进行拆分得到最后产品；第三种是与第一种合成方法相似，不同之处在于将酸酐形成3-异丁基戊二酰亚胺，然后水解得到普瑞巴林外消旋体，经S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林。

第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种对映选择性好且收率高的普瑞巴林的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：

(1)以氰乙酰胺为原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐；

(2)在酰胺类有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂A中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

(3)由(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。

步骤(1)中，缩合乙酰化反应中所用的溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上。

步骤(1)中，3-异丁基戊二酸酐的制备包括如下步骤：

(1a)制备3-异丁基戊二酸，将质量比为1:0.1～0.5的氰乙酰胺与异戊醛溶于溶剂中，氰乙酰胺与溶剂的比例为40～60g:150～250ml，回流，减压浓缩至干，剩余物溶于盐酸并回流，冷却至室温，用溶剂提取，所得提取液浓缩、冷却结晶，制得3-异丁基戊二酸；

(1b)将3-异丁基戊二酸与酸酐以30～40g:50～100ml的比例混合，回流，减压蒸馏后冷却，加入甲基叔丁基醚，所述甲基叔丁基醚与酸酐的体积比为1:0.5～1.5，减压蒸除甲基叔丁基醚，制得3-异丁基戊二酸酐。

步骤(2)中，所述酰胺类有机胺为丙烯酰胺、己内酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺中的一种。

步骤(2)中，酰胺类有机胺与3-异丁基戊二酸酐的质量比为0.5～1.0。

步骤(2)中，所述有机溶剂A为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或苯甲醚中的一种或两种以上；

步骤(2)中，进行不对称开环反应的反应温度为-10～20℃。

步骤(3)中，通过如下步骤制得普瑞巴林：

(3a)在碱A催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂B中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂B发生加成反应，制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；

(3b)在碱B催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂C和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；

(3c)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂D中进行氢化反应，制得普瑞巴林。

步骤(3a)中，所述叠氮试剂为叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二甲酯或叠氮磷酸二乙酯；

步骤(3a)中，催化所用的碱A为三乙胺、三丁胺或碳酸钠；

步骤(3a)中，所述有机溶剂B是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氢呋喃中的一种或两种以上。

步骤(3b)中，所述碱B为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的水溶液；

步骤(3b)中，所述机溶剂C是甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种以上。

步骤(3c)中，所述钯碳催化剂中，钯所占的重量份数为6.0～8.0％；

步骤(3c)中，进行氢化反应的反应温度为10～50℃，反应压力为2～4MPa；

步骤(3c)中，所述有机溶剂D是甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本制备方法在制备(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸时，所用的有机胺为萘系胺类有机胺，能增强反映效果，从而获得更多的产物，有利于以后的反应。

另外，本制备方法以氰乙酰胺为原料，分别进行了缩合乙酰化反应、不对称开环反应、Curtius重排反应、加成反应、氢化反应后，最终制得了目标产物——普瑞巴林；该制备路线合理、易操作，而且原料价廉易得、反应条件温和，易于工业生产。另外，本制备方法以氰乙酰胺计算，收率最高可达80％，而且其纯度可达99.2％。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

本实施例的普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：

(1)以氰乙酰胺为原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐；

本步骤具体包括如下过程：

(1a)制备3-异丁基戊二酸，取40g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到150ml甲苯中回流6小时，减压浓缩至干，剩余物加入盐酸回流48小时，冷却至室温，用甲苯(500ml×2)提取，提取液浓缩至一半体积后冷却结晶，得到50g3-异丁基戊二酸白色晶体，熔点40-42℃；

(1b)取35g3-异丁基戊二酸和50ml醋酐投入反应瓶里，回流反应3小时。减压蒸馏，冷却，加入甲基叔丁基醚50ml，搅拌溶解。再减压蒸干甲基叔丁基醚，重复两次，蒸干，得淡黄色油状物，即为3-异丁基戊二酸酐30g，本步收率是86％。

(2)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂A中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

具体过程为：氮气保护下，将3-异丁基戊二酸酐(1.50g)、甲基叔丁基醚(8mL)、1-萘胺(0.8g)置于干燥的反应瓶中。室温下搅拌10分钟后，冷却至20℃，滴加苄基硫醇(1.2g)，TLC跟踪至酸酐完全消失。减压回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸钠溶液(2×10mL)萃取。合并萃取液，用2N HCl酸化至pH＝1.0，乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得无色油状物(2.0g，90％)。

(3a)在碱A催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂B中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂B发生加成反应，制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；

本步骤的具体操作为：将(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸(2.5g)溶于干燥的甲苯溶液，然后依次加入三乙胺(1.0g)、叠氮磷酸二苯酯(2.5g)。室温下搅拌30分钟后，反应液加热至110℃。停止释放氮气后，加入苯甲醇(1.14g，10.5mmol)搅拌过夜。反应毕，冷却至室温，反应液依次用含有1.0％NaNO₃和1.5％NaHCO₃的水溶液(30mL×3)和水(30mL)洗涤，减压回收溶剂得浅黄色油状物(3.3g，94％)。

(3b)在碱B催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂C和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；

本步骤的具体操作为：将(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯(1.50g)和甲醇(40mL)置于250mL三颈瓶中，然后加入0.2N氢氧化锂水溶液和30％双氧水的混合物(1:1，40mL)。室温下搅拌，TLC跟踪至反应完全。反应毕，于0℃下加入2N亚硫酸氢钠溶液调节pH到2.0，乙酸乙酯萃取(4×25mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄色油状物(0.80g，83％)。

(3c)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂D中进行氢化反应，制得普瑞巴林；

本步骤的具体操作为：将(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸(0.8g)和甲醇(3mL)置于高压釜中，然后加入10％Pd/C(35mg)，通入氢气至8bar。30℃搅拌反应15小时后，加入水并加热至70℃，趁热过滤，减压下浓缩滤液，加入异丙醇结晶，过滤得白色晶体(S)-普瑞巴林(0.5g，80％)。

实施例2

本实施例与实施例1不同之处在于：步骤(2)中，添加的1-萘胺的质量为1.2g，最终制得的(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸为3.0g，收率为98％。

实施例3

本实施例与实施例1不同之处在于：步骤(2)中，添加的1-萘胺的质量为1.7g，最终制得的(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸为2.5g，收率为96％。

以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以氰乙酰胺为原料，通过缩合乙酰化反应合成3-异丁基戊二酸酐；

(2)在酰胺类有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂A中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

(3)由(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，缩合乙酰化反应所用的溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3-异丁基戊二酸酐的制备包括如下步骤：

(1a)制备3-异丁基戊二酸，将质量比为1:0.1～0.5的氰乙酰胺与异戊醛溶于溶剂中，氰乙酰胺与溶剂的比例为40～60g:150～250ml，回流，减压浓缩至干，剩余物溶于盐酸并回流，冷却至室温，用溶剂提取，所得提取液浓缩、冷却结晶，制得3-异丁基戊二酸；

(1b)将3-异丁基戊二酸与酸酐以30～40g:50～100ml的比例混合，回流，减压蒸馏后冷却，加入甲基叔丁基醚，所述甲基叔丁基醚与酸酐的体积比为1:0.5～1.5，减压蒸除甲基叔丁基醚，制得3-异丁基戊二酸酐。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酰胺类有机胺为丙烯酰胺、己内酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酰胺类有机胺与3-异丁基戊二酸酐的质量比为0.5～1.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂A为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或苯甲醚中的一种或两种以上；

步骤(2)中，进行不对称开环反应的反应温度为-10～20℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，通过如下步骤制得普瑞巴林：

(3a)在碱A催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂B中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂B发生加成反应，制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；

(3b)在碱B催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂C和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；

(3c)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂D中进行氢化反应，制得普瑞巴林。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(3a)中，所述叠氮试剂为叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二甲酯或叠氮磷酸二乙酯；

步骤(3a)中，催化所用的碱A为三乙胺、三丁胺或碳酸钠；

步骤(3a)中，所述有机溶剂B是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氢呋喃中的一种或两种以上。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(3b)中，所述碱B为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的水溶液；

步骤(3b)中，所述机溶剂C是甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种以上。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3c)中，所述钯碳催化剂中，钯所占的重量份数为6.0～8.0％；

步骤(3c)中，进行氢化反应的反应温度为10～50℃，反应压力为2～4MPa；

步骤(3c)中，所述有机溶剂D是甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。