BRPI0710882A2 - processo para preparar um composto, e, composto - Google Patents

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Bryon Simmons
Feng Xu
Jerry A Murry
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a novos processos para a preparação de (+)-1-(3,4-diclorofenil)..3...azabiciclo[3. 1 .O]hexano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (-)- 1 -(3 ,4-diclorofenil)-3-azabiciclo-[3.1 .O]hexano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estes compostos têm utilidade farmacêutica e são conhecidos como sendo úteis para tratar, por exemplo, da depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios da alimentação e incontinência urinária.

Description

"PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a processos para a preparação de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um sal 5 farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]-hexano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estes compostos são conhecidos por serem úteis para tratar, por exemplo, da depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios da alimentação e incontinência urinária (ver as Patentes U.S. n- 6.372.919, 6.569.887 e 6.716.868).
Os processos gerais apresentados na técnica para a preparação de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.OJhexano e do (-)-1-(3,4- diclorofenil) -3-azabiciclo[3.1.0]-hexano racêmicos resultam em produções relativamente baixas e inconsistentes do produto desejado (ver, por exemplo, as Patentes U.S. n° 4.118.417, 4.131.611, 4.196.120, 4.231.935, 4.435.419, 6.372.919, 6.569.887, 6.716.868; Sorbera et al., Drugs Future 2005, 30, 7; e Epstein et al., J. Med Chem., 1981, 24, 481). Alguns desses processos dependem do uso de reagentes dispendiosos. Ao contrário dos processos anteriormente conhecidos, a presente invenção provê metodologia eficaz para a preparação dos (+) ou (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com produção relativamente elevada e pureza enantiomérica. Será observado que (+) ou (-)-1 -(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano são agentes terapêuticos úteis. Como tal, existe uma necessidade do desenvolvimento de processos para a preparação de (+) e (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano, os quais com facilidade são responsáveis pelo aumento, pelo custo eficaz e reagentes prontamente disponíveis, e os quais são, portanto, capazes de aplicação prática na fabricação em larga escala. Conseqüentemente a invenção em tópico provê um processo para a preparação dos (+) e (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano através de uma síntese muito simples, breve e eficiente. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os novos processos desta invenção envolvem a síntese assimétrica do (+)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e do (-)-l- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo[3.1.0]-hexano. Em particular, a presente invenção provê novos processos para a preparação de um composto da
fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composto da fórmula Ib:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a um processo para preparar um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo: o contato da 3,4-diclorofenilacetonitrila e da (S)-epicloroidrina da fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula> na presença de uma base, para dar os compostos de ciclopropila da fórmula II:
<formula>formula see original document page 4</formula>
seguido pela redução dos compostos de fórmula II com um agente redutor para dar os compostos de aminoálcool da fórmula III:
<formula>formula see original document page 4</formula>
seguido pela cloração dos compostos de fórmula III com um agente de cloração para dar os compostos de cloro da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 4</formula>
seguido por ciclodesidratação dos compostos da fórmula IV com uma base, para dar o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção é ainda dirigida a um processo para preparar um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo: ciclodesidratação do composto da fórmula IV-I: com uma base para dar o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção é ainda dirigida a um processo para preparar um composto da fórmula Ib:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo: fazer o contato de 3,4-diclorofenilacetonitrila com (R)-epicloroidrina da fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
na presença de uma base, para dar os compostos de ciclopropila da fórmula IIb:
<formula>formula see original document page 5</formula>
seguido pela redução dos compostos de fórmula IIb com um agente redutor
para dar os compostos de aminoálcool da fórmula IIIb:
<formula>formula see original document page 5</formula>
seguido pela cloração dos compostos de fórmula IIIb com um agente de cloração para dar os compostos de cloro da fórmula IYb:
<formula>formula see original document page 6</formula>
seguido por ciclodesidratação dos compostos da fórmula IVb com uma base para dar o composto da fórmula Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
A presente invenção é ainda dirigida a um processo para preparar um composto da fórmula Ib:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo:
ciclodesidratação do composto da fórmula IVb-2
<formula>formula see original document page 6</formula>
com uma base para dar o composto da fórmula Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma de realização da presente invenção, a etapa de colocar em contato o 3,4-dicloro-fenilacetonitrila e a (S)-epicloroidrina [ou (R)-epicloroidrina] na presença de uma base para dar os compostos de ciclopropila da fórmula II (ou IIb), a base pode ser selecionada de hexametildissilazida de sódio (NaHMDS), hexametildissilazida de potássio (KHMDS), hexametildissilazida de lítio (LiHMDS), t-butóxido de potássio, t- pentóxido de potássio, amilato de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA), tetrametilpiperidida de lítio (LiTMP), sec-butil-lítio ou terc-butil-lítio. Dentro desta forma de realização, a base é selecionada de hexametildissilazida de sódio (NaHMDS), hexametildissilazida de potássio (KHMDS) e hexametildissilazida de lítio (LiHMDS). Ainda dentro desta forma de realização, a base é hexametildissilazida (NaHMDS). Os solventes para conduzir a etapa de fazer o contato de 3,4-dicloro-fenilacetonitrila com (S)- epicloroidrina [ou (S)-epicloroidrina] na presença de uma base para dar os compostos de ciclopropila da fórmula II (ou IIb), compreendem um solvente orgânico. Dentro desta forma de realização, o solvente orgânico compreende tolueno, tetraidrofiirano (THF), éter dietílico, diglima, dimetoxietano (DME) ou o éter t-butil metílico. Ainda dentro desta forma de realização, o solvente orgânico é tetraidrofurano. A etapa de contato da 3,4-diclorofenil-acetonitrila com a (S)-epicloroidrina [ou a (S)-epicloroidrina] na presença de uma base para dar os compostos de ciclopropila da fórmula II [ou IIb] é tipicamente realizada em uma faixa de temperatura entre cerca de -30 e cerca de 25°C.
Dentro desta forma de realização, a faixa de temperatura é de menos do que 0°C. Ainda dentro desta forma de realização, a faixa de temperatura é entre cerca de -20 e cerca de -5°C. Em uma forma de realização da presente invenção, a etapa de redução dos compostos de fórmula II (ou IIb) com um agente redutor para dar os compostos de aminoálcool da fórmula III (ou IIIb), o agente redutor pode ser selecionado do complexo de sulfeto de dimetil borano, do complexo de tetraidrofurano borano, eterato de boroidreto- borotrifluoreto de sódio, um dialquilborano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9- BBN), e hidreto de alumínio lítio (LAH). Ainda dentro desta forma de realização, o agente redutor é o complexo de sulfeto de dimetil borano.
Solventes para conduzir a etapa de redução dos compostos de fórmula II, com um agente redutor para dar os compostos de aminoálcool da fórmula III (ou IIIb) compreendem um solvente orgânico. Dentro desta forma de realização, o solvente orgânico compreende tolueno, tetraidrofurano (THF), éter dietílico, diglima, dimetoxietano (DME) ou éter t-butil metílico. Ainda dentro desta forma de realização, o solvente orgânico é tetraidrofurano. A etapa de redução dos compostos de fórmula II [ou IIb] com um agente redutor para dar os compostos de aminoálcool da fórmula III [ou IIIb] é tipicamente realizada em uma faixa de temperatura entre cerca de -30 a 25°C. Dentro desta forma de realização, a faixa de temperatura é de menos do que cerca de 0°C. Ainda dentro desta forma de realização, a faixa de temperatura situa-se entre cerca de -20 a cerca de -5°C.
Em uma forma de realização da presente invenção, a etapa de clorar os compostos de fórmula III (ou IIIb) com um agente de cloração para dar compostos de cloro da fórmula IV (ou IVb), o agente de cloração pode ser selecionado de cloreto de tionila, SO2Cl2 e Ph3P/CCl4. Ainda dentro desta forma de realização, o agente de cloração é cloreto de tionila. Solventes para conduzir a etapa de clorar os compostos de fórmula III (ou fórmula IIIb) com um agente de cloração para dar os compostos de cloro da fórmula IV (ou IVb) compreendem um solvente orgânico. Dentro desta forma de realização, o solvente orgânico compreende tolueno, tetraidrofurano (THF), éter dietílico, diglima, dimetoxietano (DME), éter t-butil metílico, acetato de etila, acetato de isopropila ou N-metil pirrolidona. Ainda dentro desta forma de realização, o solvente orgânico compreende tetraidrofurano, dimetoxietano e acetato de isopropila. A etapa de clorar os compostos de fórmula III (ou IIIb) com um agente de cloração para dar compostos de cloro da fórmula IV (ou IVb) é tipicamente realizada em uma faixa de temperatura entre cerca de O e cerca de 40°C. Dentro desta forma de realização, a faixa de temperatura é de menos do que cerca de 0°C. Ainda dentro desta forma de realização, a temperatura é de cerca de 25°C.
Em uma forma de realização da presente invenção, a etapa de ciclodesidratação dos compostos da fórmula IV (ou IVb) com uma base dá o composto de fórmula I (ou Ib), a base podendo ser selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, Et3N, i-Pr2NEt, DABCO, DBU ou outras bases de amina. Ainda dentro desta forma de realização, a base é hidróxido de sódio. Os solventes para conduzir a etapa de ciclodesidratação dos compostos da fórmula IV (ou IVb) com uma base para dar o composto de fórmula 1 (ou lb) compreendem um solvente aquoso. Na etapa de ciclodesidratação dos compostos da fórmula IV (ou IVb) com uma base para dar o composto de fórmula 1 (ou lb), o pH situa-se tipicamente em uma faixa entre cerca de 7 e 10. Dentro desta forma de realização, o pH é de cerca de 8 a 10. Ainda dentro desta forma de realização, o pH é de cerca de 8,5 a 9,5. Em uma forma de realização da invenção, as etapas do processo são conduzidas seqüencialmente sem isolamento dos compostos intermediários.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção é dirigida a um processo para a preparação de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo-[3.1.0]hexano, como descrito abaixo:
<formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula>
Em uma outra forma de realização, a presente invenção é dirigida a um processo· para a preparação de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo-[3.1.0]hexano, como descrito abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma forma de realização alternativa, a presente invenção é dirigida a um composto que é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 11</formula> <formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal do mesmo.
A presente invenção provê uma síntese livre de metais pesados que é eficiente e econômica de modo que o (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano ou (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano possam ser preparados através de um único processo, sem requerer o isolamento de quaisquer intermediários. Partindo-se da 3,4- diclorofenil- acetonitrila e da (S)-epicloroidrina (ou (R)-epicloroidrina) não dispendiosa, comercialmente disponível, o intermediário chave de ciclopropano é construído. Sem processamento adicional, a mistura de reação bruta é reduzida com o complexo de sulfeto de dimetil borano em um vaso, para produzir os intermediários do aminoálcool. O c/s-aminoálcool desejado é diretamente ciclodesidratado para dar o (+)-l-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano ou o (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1 .OJhexano. A síntese completa pode ser conduzida como um estágio único através do processo para permitir o isolamento direto do sal de HCl do (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou do sal de HCl do (-)-1 -(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano.
Outro aspecto desta invenção é dirigido aos processos citados acima, em que o (+)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se acha presente em uma pureza enantiomérica (excesso enantiomérico) de mais do que 90%, de mais do que 95%, de mais do que 98%, de mais do que 99%, de mais do que 99,5% (excesso enantiomérico) ou de mais do que 99,9% (excesso enantiomérico).
Outro aspecto desta invenção é dirigido aos processos acima citados, em que o (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se acha presente em uma pureza enantiomérica (excesso enantiomérico) de mais do que 90%, de mais do que 95%, de mais do que 98%, de mais do que 99%, de mais do que 99,5% (excesso enantiomérico) ou de mais do que 99,9% (excesso enantiomérico).
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os ácidos inorgânicos ou orgânicos. Tais ácidos incluem os ácidos acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico, e outros. Ácidos específicos incluem os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico, fumárico e tartárico. Um ácido específico é o ácido clorídrico.
O presente processo é surpreendentemente eficiente minimizando a produção dos produtos secundários, e aumentando a produtividade e a pureza. Os materiais de partida e os reagentes para os processos objeto se acham ou comercialmente disponíveis ou são conhecidos da literatura, ou podem ser preparados seguindo-se os métodos da literatura descritos para compostos análogos. As habilidades necessárias para se realizar a reação e a purificação dos produtos de reação resultantes são conhecidas daqueles da técnica. Os procedimentos de purificação incluem a cristalização, a destilação, a cromatografia de fase normal ou de fase reversa.
Os seguintes exemplos são fornecidos para os fins de ilustração adicional apenas, e não constituem limitações da invenção apresentada. A menos que de outra forma observado, todas as reações foram conduzidas sob atmosfera de N2 com o uso de técnicas de manipulação livre de ar padrão. Os solventes foram comprados da Fisher Scientific Company e usados sem purificação adicional. Os reagentes comerciais foram comprados ou da Aldrich ou da Bayer e foram usados sem purificação adicional. A análise de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi realizada com o uso do instrumento Agilent Technology série 1100 com coluna ACE 5 C18 (I.D. de 240 χ 4,6 mm, tamanho de partículas de 5 μπι). Os espectros protônicos de ressonância magnética (1H RMN) foram medidos no instrumento Bruker Avance-400 (400 MHz). Os espectros carbônicos de ressonância magnética nuclear (13C RMN) foram medidos no instrumento Bruker Avance-400 (100 MHz) com desacoplamento protônico completo. Os deslocamentos químicos são relatados em ppm campo abaixo de tetrametilsilano (TMS).
EXEMPLO 1
(1R,5S)-(+)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3,10]hexano
A uma solução de (3,4-diclorofenilacetonitrila (3,50 kg) e S- (+)-epicloroidrina (2,22 kg) em THF (18,5 litros) em -15°C, sob atmosfera de N2, foi adicionado NaHMDS (16,5 litros, 2M em THF) em gotas durante 3 horas. A mistura de reação foi agitada por 3 horas em -15°C, depois durante a noite em -5°C. BH3-Me2S (puro, 10M, 4,4 litros) foi adicionado durante 2 horas. A mistura de reação foi então gradualmente aquecida a 40°C durante 3 horas. Após a cura de 1,5 h em 40°C, a mistura de reação foi esfriada em 20 a 25°C e lentamente extinta em uma solução de HCl 2N (27,7 litros). A mistura extinta foi então curada por 1 hora em 40°C. NH4OH (6,3 litros) foi adicionado e a camada aquosa foi descartada. i-PrOAc (18,5 litros) e 5% de fosfato de sódio dibásico (18,5 litros) foram carregados. A fase orgânica foi então lavada com salmoura saturada (18,5 litros), azeotropicamente secada e o solvente deslocado para i-PrOAc (cerca de 24,5 litros) a vácuo.
A solução de aminoálcool bruto acima em i-PrOAc foi lentamente adicionada subsuperficialmente a uma solução de SOCl2 (22,1 moles, 1,61 litro) em i-PrOAc (17,5 litros) na temperatura ambiente durante 2 horas. Após a cura adicional de 1 a 5 horas, NaOH 5,0 N (16.4 litros) foi adicionado durante 1 hora, enquanto a temperatura da batelada foi mantida em < 30°C com resfriamento externo. A mistura de reação de duas fases foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente para possibilitar que o pH se estabilizasse (usualmente em 8,5 a 9,0) com titulação do pH do NaOH. A fase orgânica foi lavada com 40% de i-PrOH aquoso (21 litros), seguido por água (10,5 litros). HCl concentrado (1,69 litro) foi adicionado. O i-PrOAc foi azeotropicamente concentrado no vácuo até cerca de 24,5 litros. Metilciclo- hexano (17,5 litros) foi adicionado em gotas durante 2 horas. O bolo úmido foi lavado por deslocamento com 7 litros de metilciclo-hexano/i-PrOAc a 50%, seguido por uma lavagem de pasta fluida (7 litros, i-PrOAc) e uma lavagem por deslocamento (7 litros, i-PrOAc). Rendimento isolado típico: 57 a 60% corrigido com% em peso: 87 a 99% (com base no sal de HCl).
Sal de HCl de (lR,5S)-(+)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3,10] -hexano (5,0 kg) foi dissolvido em i-PrOH (14,25 litros) e água (0,75 litro) em 55°C. As sementes (50 g) foram adicionadas em 48 a 50°C. A batelada foi deixada esfriar até temperatura ambiente (20°C) durante 2 a 4 horas. MeOBu-t (37 litros) foi adicionado em gotas durante 2 horas. Após a cura de 1 hora em 20°C, a batelada foi filtrada. O bolo úmido foi lavado por deslocamento com 10 litros de i-PrOH a 30% em MeOBu-t, seguido por 2 χ 7,5 litros de i-PrOH a 10% em MeOBu-t (lavagem em pasta fluida, depois lavagem por deslocamento). O bolo úmido foi secado por sucção sob N2 (10 a 50% de umidade relativa) na temperatura ambiente, para dar o sal de HCl semi-hidrato de (lR,5S)-(+)-l-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3,10]-hexano. Rendimento típico: 92%. 1H-JlMN (400 MHz, d4- MeOH): δ 7,52 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J = 3,9, 11,3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 1,4, 11,3 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 1 H)1 1,23 (dd, J = 4,9, 6,5 Hz, 1 H). 13C-RMN (100 MHz, d4-MeOH): δ 141,0, 133,7, 132,2, 132,0, 130,6, 128,4, 51,7, 49,1, 31,8, 24,9, 16,5. Análise Calculada para C11H13Cl3NO0,5: C, 48,29; H, 4,79; N, 5,12; Cl, 38,88. Encontrado: C, 48,35; Η, 4,87; Ν, 5,07, 38,55.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a algumas de suas formas de realização particulares, aqueles habilitados na técnica observarão que várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, supressões ou adições de procedimentos e protocolos poderão ser feitas, sem que se afaste do espírito e escopo da invenção. Por exemplo, as condições de reação diferentes das condições particulares como apresentadas neste relatório descritivo, poderão ser aplicáveis como uma conseqüência das variações nos reagentes ou na metodologia para preparar os compostos dos processos da invenção indicados acima. Da mesma forma, a reatividade específica dos materiais de partida podem variar de acordo e dependendo dos substituintes específicos presentes ou das condições de fabricação, e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são consideradas de acordo com os objetos e práticas da presente invenção. Fica entendido, portanto, que a invenção é definida pelo escopo das reivindicações que seguem, e que tais reivindicações são interpretadas tão amplamente quanto seja razoável.

Claims (13)

1. Processo para preparar um composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 17</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: o contato da 3,4-diclorofenilacetonitrila com (S)-epicloroidrina da fórmula: <formula>formula see original document page 17</formula> na presença de uma base, para dar os compostos de ciclopropila da fórmula II: <formula>formula see original document page 17</formula> seguido pela redução dos compostos de fórmula II, com um agente redutor para dar os compostos de aminoálcool da fórmula III: <formula>formula see original document page 17</formula> seguido pela cloração dos compostos de fórmula III com um agente de cloração, para dar compostos de cloro da fórmula IV: <formula>formula see original document page 17</formula> seguido por ciclodesidratação dos compostos da fórmula IV com uma base, para dar o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Processo para preparar um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 18</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: ciclodesidratação do composto da fórmula IV-I: <formula>formula see original document page 18</formula> com uma base, para dar o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de colocar em contato o 3,4-diclorofenil-acetonitrila e a (S)-epicloroidrina na presença de uma base para dar os compostos de ciclopropila da fórmula II, a base é selecionada de hexametildissilazida de sódio (NaHMDS), hexametildissilazida de potássio (KHMDS), hexametildissilazida de lítio (LiHMDS), t-butóxido de potássio, t-pentóxido de potássio, amilato de potássio, diisopropilamida de lítio (LD A), tetrametilpiperidida de lítio (LiTMP), sec-butil-lítio e terc-butil-lítio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada de hexametildissilazida de sódio (NaHMDS), hexametildissilazida de potássio (KHMDS) e hexametildissilazida de lítio (LiHMDS).
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base é hexametildissilazida de sódio (NaHMDS). mesmo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa de redução dos compostos da fórmula II, com um agente redutor, para dar os compostos de aminoálcool da fórmula III, o agente redutor é selecionado do complexo de sulfeto de dimetil borano, do complexo de tetraidrofurano borano, eterato de boroidreto-borotrifluoreto de sódio, um dialquilborano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), e hidreto de alumínio lítio (LAH).
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é o complexo de sulfeto de dimetil borano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa de cloração dos compostos da fórmula III com um agente de cloração, para dar os compostos de cloro da fórmula IV, o agente de cloração é selecionado de cloreto de tionila, SO2Cl2 e Ph3P/CCl4.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração é o cloreto de tionila.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa de ciclodesidratação dos compostos da fórmula IV com uma base, para dar o composto de fórmula I, a base é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, Et3N, i- Pr2NEt, DABCO e DBU.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base é hidróxido de sódio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas são conduzidas seqüencialmente sem isolamento dos compostos intermediários.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 20</formula> ou um sal do mesmo.
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