JP2015145398A - （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法 - Google Patents

（＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2015145398A
JP2015145398A JP2015066151A JP2015066151A JP2015145398A JP 2015145398 A JP2015145398 A JP 2015145398A JP 2015066151 A JP2015066151 A JP 2015066151A JP 2015066151 A JP2015066151 A JP 2015066151A JP 2015145398 A JP2015145398 A JP 2015145398A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
base
potassium
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015066151A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5984988B2 (ja
Inventor
エドワード ジー． コーリー
Edward G Corley
エドワード ジー． コーリー
ブリオン シモンズ
Bryon Simmons
ブリオン シモンズ
フェン スー
Sue Feng
フェン スー
ジェリー エイ． マリー
A Murry Jerry
ジェリー エイ． マリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euthymics Bioscience Inc
Original Assignee
Euthymics Bioscience Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euthymics Bioscience Inc filed Critical Euthymics Bioscience Inc
Publication of JP2015145398A publication Critical patent/JP2015145398A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5984988B2 publication Critical patent/JP5984988B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

【課題】うつ病、不安障害、摂食障害および尿失禁の治療剤の有効成分として有用な、（＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはそれらの薬学的に許容される塩の簡便かつ高効率な製造方法の提供。【解決手段】（１）３,４−ジクロロフェニルアセトニトリルと光学活性エピクロロヒドリンを反応させてシクロプロピル化合物を得る工程；（２）前記シクロプロピル化合物を還元剤で還元してアミノアルコール化合物を得る工程；（３）前記アミノアルコール化合物を塩素化剤で塩素化してクロロ化合物を得る工程；及び（４）前記クロロ化合物を塩基で脱水環化する工程を含む、（＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。【選択図】なし

Description

発明の背景
本発明は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその薬学的に許容される塩の調製のための方法に関する。これらの化合物は、例えば、うつ病、不安障害、摂食障害および尿失禁の治療に有用であることが公知である（米国特許第6,372,919号(特許文献1)、同第6,569,887号(特許文献2)、および同第6,716,868号(特許文献3)を参照）。
ラセミ体の(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製に関する当技術分野で開示されている、一般的なプロセスは、比較的低くかつ一貫性のない収率で目的化合物をもたらす（例えば、米国特許第4,118,417号(特許文献4)、同第4,131,611号(特許文献5)、同第4,196,120号(特許文献6)、同第4,231,935号(特許文献7)、同第4,435,419号(特許文献8)、同第6,372,919号(特許文献1)、同第6,569,887号(特許文献2)、同第6,716,868号(特許文献3)；Sorbera, et al., Drugs Future 2005, 30, 7(非特許文献1)；およびEpstein, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 481(非特許文献2)を参照）。このようなプロセスのいくつかは高価な試薬の使用に頼っている。既知のプロセスとは対照的に、本発明は、比較的高い収率および鏡像体純度での、(＋)または(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製のための有効な方法を提供する。当然のことながら、(＋)および(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは有用な治療剤である。そこで、容易にスケールアップに適用でき、費用効率が高くかつ容易に入手可能な試薬を用い、かつそれゆえに大規模な製造への実用化が可能である、(＋)および(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製のためのプロセスの開発が必要である。従って、本発明は、非常に簡単で、短く、かつ高効率の合成を経る、(＋)および(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製のための方法を提供する。
米国特許第6,372,919号 米国特許第6,569,887号 米国特許第6,716,868号 米国特許第4,118,417号 米国特許第4,131,611号 米国特許第4,196,120号 米国特許第4,231,935号 米国特許第4,435,419号
Sorbera, et al., Drugs Future 2005, 30, 7 Epstein, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 481
本発明の新規方法は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの不斉合成に関する。特に、本発明は、下記式 I：
Figure 2015145398
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、
または下記式 Ib：
Figure 2015145398
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の調製のための新規方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、下記式 I：
Figure 2015145398
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
塩基の存在下、下記式：
Figure 2015145398
の3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(S)-エピクロロヒドリンとを接触させて、下記式 II：
Figure 2015145398
のシクロプロピル化合物を得る工程；次いで
該式 II の化合物を還元剤で還元して、下記式 III：
Figure 2015145398
のアミノアルコール化合物を得る工程；次いで
該式 III の化合物を塩素化剤で塩素化して、下記式 IV：
Figure 2015145398
のクロロ化合物を得る工程；次いで
該式 IV の化合物を塩基で脱水環化して、式 I の化合物、またはその薬学的に許容される塩を得る工程。
本発明は、さらに下記式 I：
Figure 2015145398
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
下記式 IV-1：
Figure 2015145398
の化合物を塩基で脱水環化して、式 I の化合物、またはその薬学的に許容される塩を得る工程。
本発明は、さらに下記式 Ib：
Figure 2015145398
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
塩基の存在下、下記式：
Figure 2015145398
の3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(R)-エピクロロヒドリンとを接触させて、下記式 IIb：
Figure 2015145398
のシクロプロピル化合物を得る工程；次いで
該式 IIb の化合物を還元剤で還元して、下記式 IIIb：
Figure 2015145398
のアミノアルコール化合物を得る工程；次いで
該式 IIIb の化合物を塩素化剤で塩素化して、下記式 IVb：
Figure 2015145398
のクロロ化合物を得る工程；次いで
該式 IVb の化合物を塩基で脱水環化して、式 Ib の化合物、またはその薬学的に許容される塩を得る工程。
本発明は、さらに下記式 Ib：
Figure 2015145398
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
下記式 IVb-2：
Figure 2015145398
の化合物を塩基で脱水環化して、式 Ib の化合物、またはその薬学的に許容される塩を得る工程。
本発明の態様において、塩基の存在下、3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(S)-エピクロロヒドリン（または(R)-エピクロロヒドリン）とを接触させて、式 II（またはIIb）のシクロプロピル化合物を得る工程で、該塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、リチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS）、カリウムt-ブトキシド、カリウムt-ペントキシド、カリウムアミラート、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムテトラメチルピペリジド（LiTMP）、sec-ブチルリチウム、またはtert-ブチルリチウムより選択され得る。この態様の範囲内において、塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、およびリチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS）より選択される。さらにこの態様の範囲内において、塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）である。塩基の存在下、3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(S)-エピクロロヒドリン（または(S)-エピクロロヒドリン）とを接触させて、式 II（またはIIb）のシクロプロピル化合物を得る工程を行うための溶媒は、有機溶媒を包含する。この態様の範囲内において、有機溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジグリム、ジメトキシエタン（DME）、またはメチルt-ブチルエーテルを包含する。さらにこの態様の範囲内において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。塩基の存在下、3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(S)-エピクロロヒドリン（または(S)-エピクロロヒドリン）とを接触させて、式 II（またはIIb）のシクロプロピル化合物を得る工程は、通常、約-30℃と約25℃の間の温度範囲で実行される。この態様の範囲内において、温度範囲は約0℃より下である。さらにこの態様の範囲内において、温度範囲は約-20℃と約-5℃の間である。本発明の態様において、式 II（またはIIb）の化合物を還元剤で還元して、式 III（またはIIIb）のアミノアルコール化合物を得る工程で、該還元剤は、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ほう素ナトリウム‐三ふっ化ほう素エーテラート、ジアルキルボラン、9-ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（9-BBN）、および水素化リチウムアルミニウム（LAH）より選択され得る。さらにこの態様の範囲内において、還元剤はボランジメチルスルフィド錯体である。式 II の化合物を還元剤で還元して、式 III（またはIIIb）のアミノアルコール化合物を得る工程を行うための溶媒は、有機溶媒を包含する。この態様の範囲内において、有機溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジグリム、ジメトキシエタン（DME）、またはメチルt-ブチルエーテルを包含する。さらにこの態様の範囲内において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。式 II（またはIIb）の化合物を還元剤で還元して、式 III（またはIIIb）のアミノアルコール化合物を得る工程は、通常、約-30℃と約25℃の間の温度範囲で実行される。この態様の範囲内において、温度範囲は約0℃より下である。さらにこの態様の範囲内において、温度範囲は約-20℃と約-5℃の間である。
本発明の態様において、式 III（またはIIIb）の化合物を塩素化剤で塩素化して、式 IV（またはIVb）のクロロ化合物を得る工程で、該塩素化剤は、塩化チオニル、SO2Cl2、およびPh3P/CCl4より選択され得る。さらにこの態様の範囲内において、塩素化剤は塩化チオニルである。式 III（またはIIIb）の化合物を塩素化剤で塩素化して、式 IV（またはIVb）のクロロ化合物を得る工程を行うための溶媒は、有機溶媒を包含する。この態様の範囲内において、有機溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジグリム、ジメトキシエタン（DME）、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはN-メチルピロリジノンを包含する。さらにこの態様の範囲内において、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、および酢酸イソプロピルを包含する。式 III（またはIIIb）の化合物を塩素化剤で塩素化して、式 IV（またはIVb）のクロロ化合物を得る工程は、通常、約0℃と約40℃の間の温度範囲で実行される。この態様の範囲内において、温度範囲は約0℃より下である。さらにこの態様の範囲内において、温度は約25℃である。
本発明の態様において、式 IV（またはIVb）の化合物を塩基で脱水環化して、式（またはIb）の化合物を得る工程で、該塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Et3N、i-Pr2NEt、DABCO、DBU、または他のアミン塩基より選択され得る。さらにこの態様の範囲内において、塩基は水酸化ナトリウムである。式 IV（またはIVb）の化合物を塩基で脱水環化して、式I（またはIb）の化合物を得る工程を行うための溶媒は、水性溶媒を包含する。式 IV（またはIVb）の化合物を塩基で脱水環化して、式I（またはIb）の化合物を得る工程において、pHは、通常、約7〜10の範囲である。この態様の範囲内において、pHは約8〜10である。さらにこの態様の範囲内において、pHは約8.5〜9.5である。本発明の態様において、方法の工程は、中間体化合物を単離せずに連続して行われる。
さらなる態様において、本発明は、下記に示す(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製のための方法に関する。
Figure 2015145398
さらなる態様において、本発明は、下記に示す(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製のための方法に関する。
Figure 2015145398
別の態様において、本発明は、
Figure 2015145398
からなる群より選択される化合物、またはその塩に関する。
本発明は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたは(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、いかなる中間体の単離も要しない1つの一貫した方法を経て調製され得るように、有効で、かつ原子効率の高い重金属なしの合成を提供する。安価に市販されている3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルおよび(S)-エピクロロヒドリン（または(R)-エピクロロヒドリン）から出発し、鍵中間体シクロプロパンを構築する。さらなる処理をせずに、ワンポットで、未精製の反応混合物をボランジメチルスルフィド錯体で還元して、アミノアルコール中間体を得る。目的のcis-アミノアルコールを直接脱水環化して、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたは(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得る。全合成を、1段階の一貫した方法として行い、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩または(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩を直接単離してもよい。
本発明の別の局面は、(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、またはその薬学的に許容される塩が、90%を超える、95%を超える、98%を超える、99%を超える、99.5%（鏡像体過剰率）を超える、または99.9%（鏡像体過剰率）を超える、鏡像体純度（鏡像体過剰率）で存在する、前述の方法に関する。
本発明の別の局面は、(−)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、またはその薬学的に許容される塩が、90%を超える、95%を超える、98%を超える、99%を超える、99.5%（鏡像体過剰率）を超える、または99.9%（鏡像体過剰率）を超える、鏡像体純度（鏡像体過剰率）で存在する、前述の方法に関する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸または有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸から調製される塩のことをいう。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびp-トルエンスルホン酸等が挙げられる。具体的な酸としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が挙げられる。具体的な酸は塩酸である。
本方法は、驚くほど効率的であり、副生成物の生成を最小限にし、かつ生産性および純度を向上させる。本方法のための出発物質および試薬は、市販されているか、もしくは文献で公知であり、または類似化合物に関して記載された文献の方法に従って調製され得る。反応の実行および得られる反応生成物の精製に必要とされる技術は、当業者に公知である。精製法としては、結晶化、蒸留、順相または逆相クロマトグラフィーが挙げられる。
以下の実施例は、単にさらなる説明の目的で提供するものであり、開示した発明を限定することを意図するものではない。特に断りのない限り、全ての反応は、標準的な空気をなくす操作技術を用いて、N2雰囲気下で行った。溶媒は、Fisher Scientific Companyから購入し、さらに精製することなく用いた。市販の試薬は、AldrichまたはBayerから購入し、さらに精製することなく用いた。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析は、ACE 5 C18（240×4.6 mm I.D., 粒径5 μm）カラムを備えつけたAgilent Technology 1100シリーズの機器を用いて行った。プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルは、Bruker Avance-400の機器（400 MHz）で測定した。カーボン核磁気共鳴（13C NMR）スペクトルは、プロトン完全デカップリングを伴うBruker Avance-400の機器（100 MHz）で測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（TMS）からダウンフィールドした（downfield）ppmで報告する。
実施例1
(1R,5S)-(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.10]ヘキサン
N2雰囲気下、-15℃で、3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル（3.50 kg）およびS-(＋)-エピクロロヒドリン（2.22 kg）のTHF（18.5 L）溶液に、NaHMDS（16.5 L, THF中2M）を3時間かけて滴下した。反応混合物を-15℃で3時間攪拌し、次いで-5℃で終夜攪拌した。BH3-Me2S（正味, 10M, 4.4 L）を2時間かけて添加した。次いで、反応混合物を3時間かけて徐々に40℃に温めた。40℃で1.5時間熟成した後、反応混合物を20〜25℃に冷却し、2N HCl溶液（27.7 L）中でゆっくりと失活させた。次いで、失活させた混合物を40℃で1時間熟成した。濃NH4OH（6.3 L）を添加して、水層を捨てた。i-PrOAc（18.5 L）および5%第二リン酸ナトリウム（18.5 L）を加えた。次いで、有機相を飽和食塩水（18.5 L）で洗浄し、真空下で、共沸乾燥して、溶媒をi-PrOAc（約24.5 L）に置換した。
室温で、上記の未精製アミノアルコールのi-PrOAc溶液を、SOCl2（22.1 mol, 1.61 L）のi-PrOAc（17.5 L）溶液の表面下に、2時間かけてゆっくりと添加した。さらに1〜5時間熟成した後、外部からの冷却でバッチ温度を＜30℃で維持しながら、5.0 N NaOH（16.4 L）を1時間かけて添加した。二相反応混合物を室温で1時間攪拌し、NaOHでのpH滴定によりpHを安定化（通常、8.5〜9.0に）させた。有機相を40%含水i-PrOH（21 L）で洗浄し、次いで水（10.5 L）で洗浄した。濃HCl（1.69 L）を添加した。真空下で、含水i-PrOAcを約24.5 Lまで共沸濃縮した。メチルシクロヘキサン（17.5 L）を2時間かけて滴下した。ウェットケーキ（wet cake）を7 Lの40%メチルシクロヘキサン/i-PrOAcで置換洗浄し、次いでスラリー洗浄（7 L, i-PrOAc）および置換洗浄（7 L, i-PrOAc）した。代表的な単離収率：重量%で補正して57〜60%：87〜99.5%（HCl塩に基づく）。
(1R,5S)-(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.10]ヘキサンのHCl塩（5.0 kg）をi-PrOH（14.25 L）と水（0.75 L）に、55℃で溶解した。種晶（50 g）を48〜50℃で添加した。バッチを2〜4時間かけて室温（20℃）に冷却した。MeOBu-t（37 L）を2時間かけて滴下した。20℃で1時間熟成した後、バッチを濾過した。ウェットケーキを30% i-PrOHを含有するMeOBu-t 10 Lで置換洗浄し、次いで10% i-PrOHを含有するMeOBu-t 2×7.5 Lで置換洗浄（スラリー洗浄、次いで置換洗浄）した。ウェットケーキを室温でN2下（10〜50 RH%）、吸引乾燥して、(1R,5S)-(＋)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.10]ヘキサンの0.5水和物HCl塩を得た。代表的な収率：92%。
Figure 2015145398
本発明を、そのある特定の態様に関して記載および説明してきたが、当業者は、方法および手順の種々の適応、変更、改変、置換、削除、または付加が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを、十分に理解するであろう。例えば、本明細書で前記に記載した特定の条件以外の反応条件を、前記で示した本発明の方法から化合物を調製するための試薬または方法における変動の結果として適用してもよい。同様に、出発物質の比反応性は、特定の置換基の存在もしくは製造の条件に従って、およびそれに応じて変化してもよく、結果におけるこのような予期される変動または相違は、本発明の目的および慣習に従って予測される。それゆえ、本発明は添付の特許請求の範囲により定義されること、およびこのような特許請求の範囲は道理にかなう程度の広義に解釈されることが、意図される。

Claims (13)

  1. 下記式 I：
    Figure 2015145398
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
    塩基の存在下、下記式：
    Figure 2015145398
    の3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(S)-エピクロロヒドリンとを接触させて、下記式 II：
    Figure 2015145398
    のシクロプロピル化合物を得る工程；次いで
    該式 II の化合物を還元剤で還元して、下記式 III：
    Figure 2015145398
    のアミノアルコール化合物を得る工程；次いで
    該式 III の化合物を塩素化剤で塩素化して、下記式 IV：
    Figure 2015145398
    のクロロ化合物を得る工程；次いで
    該式 IV の化合物を塩基で脱水環化して、式 I の化合物、またはその薬学的に許容される塩を得る工程。
  2. 下記式 I：
    Figure 2015145398
    の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
    下記式 IV-1：
    Figure 2015145398
    の化合物を塩基で脱水環化して、式 I の化合物、またはその薬学的に許容される塩を得る工程。
  3. 塩基の存在下、3,4-ジクロロフェニルアセトニトリルと(S)-エピクロロヒドリンとを接触させて、式 II のシクロプロピル化合物を得る工程で、該塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、リチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS）、カリウムt-ブトキシド、カリウムt-ペントキシド、カリウムアミラート、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムテトラメチルピペリジド（LiTMP）、sec-ブチルリチウム、およびtert-ブチルリチウムより選択される、請求項1記載の方法。
  4. 塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS）より選択される、請求項3記載の方法。
  5. 塩基がナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）である、請求項4記載の方法。
  6. 式 II の化合物を還元剤で還元して、式 III のアミノアルコール化合物を得る工程で、該還元剤が、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ほう素ナトリウム‐三ふっ化ほう素エーテラート、ジアルキルボラン、9-ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（9-BBN）、および水素化リチウムアルミニウム（LAH）より選択される、請求項1記載の方法。
  7. 還元剤がボランジメチルスルフィド錯体である、請求項6記載の方法。
  8. 式 III の化合物を塩素化剤で塩素化して、式 IV のクロロ化合物を得る工程で、該塩素化剤が、塩化チオニル、SO2Cl2、およびPh3P/CCl4より選択される、請求項1記載の方法。
  9. 塩素化剤が塩化チオニルである、請求項8記載の方法。
  10. 式 IV の化合物を塩基で脱水環化して、式 I の化合物を得る工程で、該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Et3N、i-Pr2NEt、DABCOおよびDBUより選択される、請求項1記載の方法。
  11. 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項10記載の方法。
  12. 工程が中間体化合物を単離せずに連続して行われる、請求項1記載の方法。
  13. Figure 2015145398
    からなる群より選択される化合物、またはその塩。
JP2015066151A 2006-04-28 2015-03-27 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法 Active JP5984988B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79609706P 2006-04-28 2006-04-28
US60/796,097 2006-04-28
US11/740,667 2007-04-26
US11/740,667 US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2007-04-26 Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013181165A Division JP5802718B2 (ja) 2006-04-28 2013-09-02 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016104293A Division JP2016155863A (ja) 2006-04-28 2016-05-25 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015145398A true JP2015145398A (ja) 2015-08-13
JP5984988B2 JP5984988B2 (ja) 2016-09-06

Family

ID=38655840

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009521739A Withdrawn JP2010500972A (ja) 2006-04-28 2007-04-27 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法
JP2013181165A Expired - Fee Related JP5802718B2 (ja) 2006-04-28 2013-09-02 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法
JP2015066151A Active JP5984988B2 (ja) 2006-04-28 2015-03-27 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法
JP2016104293A Pending JP2016155863A (ja) 2006-04-28 2016-05-25 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009521739A Withdrawn JP2010500972A (ja) 2006-04-28 2007-04-27 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法
JP2013181165A Expired - Fee Related JP5802718B2 (ja) 2006-04-28 2013-09-02 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016104293A Pending JP2016155863A (ja) 2006-04-28 2016-05-25 （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Country Status (16)

Country Link
US (7) US20080045725A1 (ja)
EP (2) EP2012777A2 (ja)
JP (4) JP2010500972A (ja)
KR (1) KR101437038B1 (ja)
CN (1) CN101573034B (ja)
AT (1) ATE550322T1 (ja)
AU (1) AU2007288444B8 (ja)
BR (1) BRPI0710882A2 (ja)
CA (1) CA2650658C (ja)
ES (1) ES2387214T3 (ja)
HK (1) HK1127899A1 (ja)
IL (1) IL194750A (ja)
MX (1) MX2008013801A (ja)
NZ (1) NZ572247A (ja)
RU (1) RU2008146964A (ja)
WO (2) WO2007127396A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
WO2007127421A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of (+) and (-)-1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
JP2016535796A (ja) * 2013-11-11 2016-11-17 ユーシミクス・バイオサイエンス・インコーポレイテッドＥｕｔｈｙｍｉｃｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ． 新規な方法
WO2023034293A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Ethismos Research, Inc. Methods of preventing and treating pain and associated symptoms

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
WO2006023659A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel polymorphs of azabicyclohexane
JP5802718B2 (ja) * 2006-04-28 2015-10-28 ユーシミクス バイオサイエンス インコーポレイテッド （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS175641B1 (en) * 1973-06-14 1977-05-31 Boris D Babickij Making method of 2-alkyl-1,3-butadiene's 1,4-transpolymers and/or 2-alkyl-1,3-butadiene's stereoregular 1,4 trans-copolymers with 1,3-butadiene
JPS535994B2 (ja) * 1974-09-26 1978-03-03
US4088652A (en) * 1975-07-31 1978-05-09 American Cyanamid Company Acylazabicyclohexanes
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US4196120A (en) * 1975-07-31 1980-04-01 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
GR72713B (ja) 1976-09-15 1983-12-01 American Cyanamid Co
US4118393A (en) * 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Phenyl azabicyclohexanones
US4118417A (en) * 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids
IL65843A (en) 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
CH644580A5 (de) * 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JPS58150526A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Ube Ind Ltd 光学活性プロパルギルアルコ−ル類およびその製法
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5198459A (en) * 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
US5075341A (en) * 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
FI910897A (fi) 1990-02-28 1991-08-29 Lilly Co Eli Foerbaettringar roerande (s)-norfluoxetin.
US5130430A (en) * 1990-10-31 1992-07-14 Neurogen Corporation 2-substituted imidazoquinoxaline diones, a new class of gaba brain receptor ligands
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5232934A (en) * 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5556837A (en) * 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5762925A (en) * 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
DE69616808T2 (de) * 1995-07-17 2002-05-29 Warner Lambert Co Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin)
AU702594B2 (en) 1995-10-13 1999-02-25 Duphar International Research B.V. Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
ZA969485B (en) * 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
US6423704B2 (en) * 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US5911992A (en) * 1997-06-12 1999-06-15 A. Glenn Braswell Method for controlling weight with hypericum perforatum and garcinia cambogia
US6121261A (en) * 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
DE69822218T2 (de) * 1997-12-05 2005-02-03 Eisai Co., Ltd. Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US20030013740A1 (en) 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
JP4194715B2 (ja) 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
DK1110943T3 (da) 1998-08-31 2004-10-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorbicyclo[3.1.0]hexanderivater
JP2000159761A (ja) 1998-11-30 2000-06-13 Yoshio Takeuchi フルオロサリドマイド
JP4290265B2 (ja) 1999-03-02 2009-07-01 第一ファインケミカル株式会社 新規な不斉配位子
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
EP1211253B1 (en) * 1999-08-20 2004-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
ES2312637T3 (es) 2001-12-04 2009-03-01 Schering Corporation Derivados de n-aril-n`-arilcicloalquil-urea como antagonistas de mch para el tratamiento de la obesidad.
US20040127541A1 (en) * 2002-07-31 2004-07-01 Janet Codd Bicifadine formulation
US20080027119A1 (en) 2002-07-31 2008-01-31 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for the treatment of acute pain, chronic pain, and symptoms of neuropathic disorders
BR0315433A (pt) * 2002-11-08 2005-08-30 Dov Pharmaceutical Inc Polimorfos de cloridreto de bicifadine
CN1894206A (zh) * 2003-12-15 2007-01-10 日本烟草产业株式会社 N－取代的n－磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用
SI1745040T1 (sl) 2004-02-23 2010-04-30 Venue Glaxo Group Ltd Derivati azabiciklo(3.1.0)heksana, uporabni kot modulatorji dopaminskih receptorjev d3
US20060100263A1 (en) 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
EP1874298A4 (en) * 2005-03-08 2009-08-05 Dov Pharmaceutical Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE PREPARATION, FORMULATION AND USE OF 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3,1,0] HEXANES
EP1879578A4 (en) 2005-03-21 2009-05-13 Dov Pharmaceutical Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE
GB0507602D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2006275870B2 (en) * 2005-07-27 2013-01-10 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007022933A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
GB0517193D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
WO2007127421A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of (+) and (-)-1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
KR100837555B1 (ko) * 2006-11-24 2008-06-12 동부일렉트로닉스 주식회사 반도체 소자 및 그 제조 방법
US8002193B2 (en) * 2007-03-12 2011-08-23 Visa U.S.A. Inc. Payment card dynamically receiving power from external source

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
WO2006023659A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel polymorphs of azabicyclohexane
JP5802718B2 (ja) * 2006-04-28 2015-10-28 ユーシミクス バイオサイエンス インコーポレイテッド （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015047596; Ｓａｔｏｓｈｉ　Ｓｈｕｔｏ，　ｅｔ　ａｌ．: Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ．４７，　Ｎｏ．８, 1999, ｐｐ．１１８８-１１９２ *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007288444A1 (en) 2008-02-28
ES2387214T3 (es) 2012-09-18
RU2008146964A (ru) 2010-06-10
AU2007288444A8 (en) 2013-05-09
HK1127899A1 (en) 2009-10-09
CN101573034B (zh) 2013-01-02
KR20090027192A (ko) 2009-03-16
US20110295020A1 (en) 2011-12-01
CA2650658A1 (en) 2008-02-28
WO2007127396A1 (en) 2007-11-08
AU2007288444B8 (en) 2013-05-09
JP5984988B2 (ja) 2016-09-06
US20100298574A1 (en) 2010-11-25
EP2061318B1 (en) 2012-03-21
JP5802718B2 (ja) 2015-10-28
US20080045725A1 (en) 2008-02-21
CN101573034A (zh) 2009-11-04
IL194750A0 (en) 2009-08-03
JP2010500972A (ja) 2010-01-14
US20140163240A1 (en) 2014-06-12
US20120142940A1 (en) 2012-06-07
MX2008013801A (es) 2008-11-10
EP2012777A2 (en) 2009-01-14
WO2008024143A2 (en) 2008-02-28
WO2007127396A8 (en) 2009-06-25
NZ572247A (en) 2010-07-30
EP2061318A4 (en) 2010-12-22
CA2650658C (en) 2014-11-25
JP2016155863A (ja) 2016-09-01
ATE550322T1 (de) 2012-04-15
AU2007288444B2 (en) 2013-01-10
IL194750A (en) 2014-05-28
JP2014040422A (ja) 2014-03-06
KR101437038B1 (ko) 2014-09-01
EP2061318A1 (en) 2009-05-27
US20170233333A1 (en) 2017-08-17
US20180319738A1 (en) 2018-11-08
US9527813B2 (en) 2016-12-27
BRPI0710882A2 (pt) 2012-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5041501B2 (ja) アミド化合物を配位子とする遷移金属錯体を用いたアルコールの製造方法
JP5984988B2 (ja) （＋）および（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成のための方法
EP2016053B1 (en) Process for the synthesis of (+) and (-)-1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
WO2016042441A1 (en) A novel process for the preparation of considerably pure silodosin
KR20070112196A (ko) 인돌론 유도체 제조 방법
US10377710B2 (en) Process for the preparation of considerably pure Silodosin
JP6257115B2 (ja) ３−アルキルチオ−２−ブロモピリジンの製造方法
KR100228328B1 (ko) (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법
TW200538455A (en) Improved process for the preparation of (ethoxymethyl)-tropane derivatives
WO2000061572A1 (en) Diastereoselective preparation of michael adducts
JPH04134055A (ja) ジアルキルアミノアクリル酸アリルエステル及びその製造方法
JP2005281237A (ja) 光学活性なフタルイミド誘導体の製造法
TW200806609A (en) Process for preparing 2-ethynylphenylacetamides
JP2003212833A (ja) 製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20151126

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20151126

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160525

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160705

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160802

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5984988

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250