JP2016535796A - 新規な方法 - Google Patents

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Abstract

対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない、治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、それを必要とする女性に投与することを含む、女性の性的機能不全を治療する方法を提供する。

Description

本出願は、2014年11月7日出願の米国仮出願第62/077,107号、および2013年11月11日出願の米国仮出願第61/902,762号に対する優先権を主張し、各出願の開示の全体を参照することにより本出願に含める。
女性は、女性の性的機能不全(FSD)に悩まされている。およそ4千万人の米国人女性がFSDに襲われており、性的機能不全は、男性(31%)よりも女性(43%)に多く見られ、女性の加齢とともに増加することが報告されている。
したがって、女性の性的機能不全を治療する方法が必要である。
本発明は、治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、それを必要とする女性に投与することを含む、女性の性的機能不全を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない、治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、それを必要とする女性に投与することを含む、女性の性的機能不全を治療する方法を提供する。
本開示の利用可能性の分野は、以下に提供される詳細な記載から明らかになるであろう。詳細な記載および特定の実施例は、本開示の好ましい実施態様を示しているが、説明の目的のみを意図されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。
本開示は、詳細な記載および添付の図面から、より完全に理解されるであろう。
項目1に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対パロキセチン。 項目2に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対パロキセチン。 項目3に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対パロキセチン。 項目4に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対パロキセチン。 項目5に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対パロキセチン。 SFI総スコアを示す：アミチファジン100 mg対パロキセチン。 性別による項目1に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対プラセボ。 性別による項目2に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対プラセボ 性別による項目3に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対プラセボ 性別による項目4に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対プラセボ 性別による項目5に対するSFIスコアを示す：アミチファジン100 mg対プラセボ 性別によるSFI総スコアを示す：アミチファジン100 mg対プラセボ。
詳細な記載
好ましい実施態様の以下の記載は、本質的に単なる例示であり、本開示、その応用、または用途を限定するものではない。
全体を通して使用されるように、範囲は、それぞれの範囲内にある各値および全ての値を記述するための略記として用いられる。範囲内の任意の値が、範囲の上限下限として選ばれうる。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体において参照することによって本明細書に援用される。本開示の定義と引用文献の定義との間に齟齬がある場合には、本開示が調整する。
性欲に影響を与えることができる興奮性および抑制性因子の両方が存在する。興奮性因子として、テストステロン、メラノコルチン、オキシトシン、ドーパミンおよびノルエピネフリンが挙げられる。抑制性因子として、セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT))、プロラクチンおよび内因性オピオイドが挙げられる。
インビトロおよびインビボの両方の研究において、ドーパミンがプロラクチン(PRL)放出を阻害することが報告されている。ドーパミンは、ラクトトロフ細胞膜上に発現するD2受容体サブクラスに結合する。その受容体の活性化は、PRL遺伝子発現の抑制およびPRLエキソサイトーシスの阻害をもたらす。
セロトニンは、プロラクチン分泌を促進する役割を有する。性欲、性的能力および性的満足感の変化は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)による治療の副作用として起こりうる。
(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンとしても知られ、アミチファジンとしても知られる(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、下記の式Iとして示される。
Figure 2016535796
式I
本明細書において、「(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」、「(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」および「アミチファジン」は、互換的に用いられる。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、最大の能力はセロトニン再取り込み(5-HT)に向かい、半分はノルエピネフリン再取り込み(NE)に向かい、1/8はドーパミン再取り込み(DA)に向かうアンバランストリプル再取り込み阻害剤である。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩は、対応するヒト組換えトランスポーターを発現しているヒト胎児腎臓(HEK)293細胞において、それぞれ12、23および96 nmのIC50値にて、[3H]セロトニン、[3H]ノルエピネフリンおよび[3H]ドーパミンの再取り込みを阻害することが報告されている。
大うつ病性障害の治療におけるアミチファジンの使用に対する近年の臨床試験において、性的機能一覧(SFI：Sexual Functioning Inventory)によって評価されるように、アミチファジン100 mgを投与されている個人は、パロキセチンを投与されている個人よりも、性的機能の全体的悪化が有意に低かった。さらに、女性は、100 mgのアミチファジンにより、プラセボと比較して、SFIにおいてベースラインからの有意な改善を体験したが、このことは、アミチファジンがドーパミン再取り込みと比較してより強くセロトニン再取り込みを阻害することを考慮した場合には予期されることはない。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、アミチファジンは、ドーパミン再取り込みを阻害することにより、プロラクチン(PRL)放出を阻害するのに十分なほどドーパミンのシナプス利用可能性を増強することができると考えられる。プロラクチンは、性欲の阻害因子であるので、その放出の阻害は、性欲を増強させうる。
(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、米国特許公開公報2008/0045725(その全体において参照することによって本明細書に援用される)の記載にしたがって合成されてもよい。
本明細書において用いる、「対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」は、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の5% w/w(重量/重量)以下の対応する(-)エナンチオマー、たとえば、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の2% w/w(重量/重量)以下の対応する(-)エナンチオマー、たとえば、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の1% w/w(重量/重量)以下の対応する(-)エナンチオマーを含むことを意味する。
本明細書において用いる、「(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」は、任意の形態、たとえば、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態、たとえば、医薬的に許容しうる酸付加塩の化合物を包含する。医薬的に許容しうる塩は、当技術分野で周知であり、投与される投薬量および投与剤形において生理的に許容しうる塩、たとえば、塩酸塩を包含する。
本明細書において用いる、「(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン」は、たとえば、化合物の多形体、溶媒和物(水和物など)、非溶媒和多形体(無水物を含む)、立体配座多形体および非晶質形態などの結晶形態および非晶質形態の化合物ならびにそれらの混合物も包含すると理解されるべきである。「結晶形態」および「多形体」は、本明細書において互換的に使用されてもよく、特定の結晶形態を意味しない限り、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのすべての結晶形態を包含することを意味し、たとえば、多形体、溶媒和物(水和物など)、非溶媒和多形体(無水物を含む)および立体配座多形体ならびにそれらの混合物を包含する。
米国特許公開公報2007/0043100および2009/0326245(その全体において参照することによって本明細書に援用される)に開示されるように、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、多形体A、BおよびCと呼ばれる少なくとも3つの多形形態で存在する。
(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの結晶形態および非晶質形態は、任意の組合せあるいは1種以上の他の結晶形態を実質的に含まないか、または非晶質形態を含まない形態で用いられてもよい。
本明細書において用いる、「他の多形形態を実質的に含まない」は、結晶性物質が、5% w/w以下の任意の他の結晶形態、たとえば、2% w/w以下の任意の他の結晶形態、たとえば、1% w/w以下の任意の他の結晶形態を含むことを意味する。
(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、プロドラッグ形態で存在しても良い場合もある。プロドラッグは、活性親薬物をインビボで放出する共有結合した担体であるとみなされる。
本明細書において用いる、「治療有効量」は、ヒトまたは非ヒト患者に投与されたときに、症状の改善などの治療的利点を提供するのに有効な量を意味する。治療的利点を得るために投与された物質の特定の用量は、もちろん、たとえば、投与される特定の物質、投与経路、治療される身体状態および治療される個人などの患者を取り巻く特定の状況によって決定される。
本明細書において用いる、「同時に」は、化合物が、時間的に同じ時に、または同じ組成物に含まれた状態で投与されることを意味する。いくつかの実施態様において、化合物は、時間的に同じ時に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、同じ組成物に含まれた状態で投与される。
本明細書において用いる、「女性の性的機能不全」は、一般に、性的機能の障害を意味する。たとえば、「女性の性的機能不全」として、性的欲求低下、性的嫌悪障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害（たとえば、性交疼痛症、膣痙および非性交(noncoital)性的疼痛障害など）およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いる、「女性」は、閉経前および閉経後の女性を包含する。
本明細書において用いる、「治療する」および「治療すること」は、性的反応および／または性的快感および／または感覚を増強または改善することを包含する。性的反応および／または性的快感および／または感覚「増強すること」または「改善すること」は、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの投与が、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与しない場合の性行為と比較して、女性の性行為の満足感を増加させることを意味する。これは、たとえば、膣湿り、暖かさ、充血、感度、感覚、疼き、興奮、オルガスム、興奮への速さ、オルガスムへの速さの増強、ならびに上記の状態のいずれか(たとえば、陰核と陰唇の感覚または膣平滑筋弛緩)の増強などを包含する。
本発明は、治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、それを必要とする女性に投与することを含む、女性の性的機能不全の予防または治療方法(方法1)を提供する。
さらなる方法1を以下のとおり提供する：
1.1 方法が、女性の性的機能不全の治療のためである方法1。
1.2 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、5% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、方法1または1.1。
1.3 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、2% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、方法1、1.1または1.2。
1.4 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、1% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、方法1または1.1-1.3。
1.5 (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、医薬的に許容しうる塩形態である、方法1または1.1-1.4。
1.6 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、酸付加塩である、方法1または1.1-1.5。
1.7 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩である、方法1または1.1-1.6。
1.8 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、結晶体である、方法1または1.1-1.7。
1.9 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、多形体Aである、方法1または1.1-1.8。
1.10 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、多形体Bである、方法1または1.1-1.8。
1.11 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、多形体Cである、方法1または1.1-1.8。
1.12 10 mg〜1800 mg、たとえば、25 mg〜1800 mg、たとえば、10 mg〜1600 mg、たとえば、10 mg〜1200 mg、たとえば、50 mg〜1200 mg、たとえば、75 mg〜1000 mg、たとえば、75 mg〜800 mg、たとえば、75 mg〜500 mg、たとえば、100 mg〜500 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、10 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mg、たとえば、25 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mg、たとえば、50 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.11。
1.13 75 mg〜1000 mg、たとえば、100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜200 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.12。
1.14 25 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、たとえば、25 mg〜200 mg、たとえば、50 mg〜200 mg、たとえば、50 mg〜100 mg、たとえば、100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜200 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.13。
1.15 100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、100 mg、200 mg、300 mgまたは400 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.14。
1.16 100 mg〜200 mg、たとえば、100 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.15。
1.17 1日1回、2回、3回または4回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.16。
1.18 少なくとも1日1回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.17。
1.19 少なくとも1日2回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.18。
1.20 少なくとも1日3回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.19。
1.21 1日4回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.20。
1.22 性行為前の、24時間以内、たとえば、12時間、たとえば、10時間、たとえば、8時間、たとえば、6時間、たとえば、4時間、たとえば、3時間、たとえば、2時間、たとえば、1時間以内に、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1または1.1-1.21。
1.23 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、女性の性的機能不全のためのもう1つの治療と同時に、またはいずれかの順序で連続的に投与される、方法1または1.1-1.22。
1.24 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、ホルモンまたはその誘導体(たとえば、エストロゲン、テストステロン(たとえば、微粉化経口テストステロン)、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩)、プロスタグランジン(たとえば、アルプロスタジル)、メラノコルチンアゴニスト(たとえば、ブレメラノチド)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(たとえば、PDE5阻害剤、たとえば、バイアグラ、または、たとえば、PDE1阻害剤)、ドーパミン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(たとえば、ブプロピオン)、5-ヒドロキシトリプタミン1a受容体作動薬、ドーパミン作動薬(たとえば、アポモルフィン)、セロトニン拮抗薬および再取り込み阻害剤(たとえば、トラゾドン)、潤滑剤、ビタミンE、鉱物油、あるいはそれらの組合せと同時に、またはいずれかの順序で連続的に投与される、方法1または1.1-1.23。
1.25 女性が、大うつ病性障害を有する、方法1または1.1-1.24。
1.26 女性が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)を服用しているなどの、女性が、抗高血圧剤(たとえば、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗アドレナリン作動薬)、抗コリン作用薬（たとえば、プロパンテリン、メタンテリン)、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム)、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)、化学療法薬(たとえば、シクロホスファミド、抗エストロゲン剤)またはアヘン剤(たとえば、モルヒネ、コデイン、メタドン)を服用している、方法1または1.1-1.25。
1.27 性的機能不全が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)の副作用であるなどの、性的機能不全が、たとえば、抗高血圧剤(たとえば、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗アドレナリン作動薬)、抗コリン作用薬（たとえば、プロパンテリン、メタンテリン)、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム)、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)、化学療法薬(たとえば、シクロホスファミド、抗エストロゲン剤)またはアヘン剤(たとえば、モルヒネ、コデイン、メタドン)などの薬物の副作用である、方法1または1.1-1.26。
1.28 閾値以下の量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1.26または1.27。
1.29 閾値以下の量が、うつ病の治療のための、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの閾値以下の量である、方法1.28。
1.30 閾値以下の量が、女性の性的機能不全の治療のための、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの閾値以下の量である、方法1.28。
1.31 10 mg〜400 mg、たとえば、25 mg〜400 mg、たとえば、25 mg〜300 mg、たとえば、50 mg〜400 mg、たとえば、50 mg〜300 mg、たとえば、50 mg〜200 mg、たとえば、50 to 100 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、100 mg、200 mg、300 mgまたは400 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法1.26-1.30のいずれか。
本発明は、また、たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための医薬の製造における遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療または予防における使用のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための医薬の製造における遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療における使用のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない、治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、それを必要とする女性に投与することを含む、女性の性的機能不全の予防または治療方法(方法2)を提供する。
さらなる方法2を以下のとおり提供する：
2.1 方法が、女性の性的機能不全の治療のためである方法2。
2.2 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、2% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、方法2または2.1。
2.3 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、1% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、方法2、2.1または2.2。
2.4 (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない医薬的に許容しうる塩形態である、方法2または2.1-2.3。
2.5 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない酸付加塩である、方法2または2.1-2.4。
2.6 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩である、方法2または2.1-2.5。
2.7 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない結晶体である、方法2または2.1-2.6。
2.8 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、他の多形体を実質的に含まず、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない多形体Aである、方法2または2.1-2.7。
2.9 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、他の多形体を実質的に含まず、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない多形体Bである、方法2または2.1-2.7。
2.10 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、他の多形体を実質的に含まず、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない多形体Cである、方法2または2.1-2.7。
2.11 10 mg〜1800 mg、たとえば、25 mg〜1800 mg、たとえば、10 mg〜1600 mg、たとえば、10 mg〜1200 mg、たとえば、50 mg〜1200 mg、たとえば、75 mg〜1000 mg、たとえば、75 mg〜800 mg、たとえば、75 mg〜500 mg、たとえば、100 mg〜500 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、10 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mg、たとえば、25 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mg、たとえば、50 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.10。
2.12 75 mg〜1000 mg、たとえば、100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜200 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.11。
2.13 25 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、たとえば、25 mg〜200 mg、たとえば、50 mg〜200 mg、たとえば、50 mg〜100 mg、たとえば、100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜200 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.12。
2.14 100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、100、200、300、or 400 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.13。
2.15 100 mg〜200 mg、たとえば、100 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.14。
2.16 1日1回、2回、3回または4回、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.15。
2.17 少なくとも1日1回、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.16。
2.18 少なくとも1日2回、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.17。
2.19 少なくとも1日3回、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.18。
2.20 1日4回、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.19。
2.21 性行為前の、24時間以内、たとえば、12時間、たとえば、10時間、たとえば、8時間、たとえば、6時間、たとえば、4時間、たとえば、3時間、たとえば、2時間、たとえば、1時間以内に、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2または2.1-2.20。
2.22 対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、女性の性的機能不全のためのもう1つの治療と同時に、またはいずれかの順序で連続的に投与される、方法2または2.1-2.21。
2.23 対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、ホルモンまたはその誘導体(たとえば、エストロゲン、テストステロン(たとえば、微粉化経口テストステロン)、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩)、プロスタグランジン(たとえば、アルプロスタジル)、メラノコルチンアゴニスト(たとえば、ブレメラノチド)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(たとえば、PDE5阻害剤、たとえば、バイアグラ、または、たとえば、PDE1阻害剤)、ドーパミン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(たとえば、ブプロピオン)、5-ヒドロキシトリプタミン1a受容体作動薬、ドーパミン作動薬(たとえば、アポモルフィン)、セロトニン拮抗薬および再取り込み阻害剤(たとえば、トラゾドン)、潤滑剤、ビタミンE、鉱物油、あるいはそれらの組合せと同時に、またはいずれかの順序で連続的に投与される、方法2または2.1-2.22。
2.24 女性が、大うつ病性障害を有する、方法2または2.1-2.23。
2.25 女性が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)を服用しているなどの、女性が、抗高血圧剤(たとえば、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗アドレナリン作動薬)、抗コリン作用薬（たとえば、プロパンテリン、メタンテリン)、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム)、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)、化学療法薬(たとえば、シクロホスファミド、抗エストロゲン剤)またはアヘン剤(たとえば、モルヒネ、コデイン、メタドン)を服用している、方法2または2.1-2.24。
2.26 性的機能不全が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)の副作用であるなどの、性的機能不全が、たとえば、抗高血圧剤(たとえば、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗アドレナリン作動薬)、抗コリン作用薬（たとえば、プロパンテリン、メタンテリン)、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム)、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)、化学療法薬(たとえば、シクロホスファミド、抗エストロゲン剤)またはアヘン剤(たとえば、モルヒネ、コデイン、メタドン)などの薬物の副作用である、方法2または2.1-2.25。
2.27 閾値以下の量の、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2.25または2.26。
2.28 閾値以下の量が、うつ病の治療のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの閾値以下の量である、方法2.27。
2.29 閾値以下の量が、女性の性的機能不全の治療のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの閾値以下の量である、方法2.27。
2.30 10 mg〜400 mg、たとえば、25 mg〜400 mg、たとえば、25 mg〜300 mg、たとえば、50 mg〜400 mg、たとえば、50 mg〜300 mg、たとえば、50 mg〜200 mg、たとえば、50 to 100 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、100 mg、200 mg、300 mgまたは400 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、方法2.25-2.29のいずれか。
本発明は、また、たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための医薬の製造における、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療または予防における使用のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための医薬の製造における、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用を提供する。
本発明は、また、たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療における使用のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物を提供する。
本開示の用量または本開示の用量の投与方法は、特に限定されない。本開示の実施において用いられる投薬量は、もちろん、たとえば、投与様式および所望の治療などに応じて変わる。一般に、たとえば、女性の性的機能不全の治療のための満足できる結果は、約0.01〜2.0 mg/kgの投薬量での経口投与において得られることが示される。したがって、より大きい女性、たとえば、ヒトの女性において、簡便に1回で投与されるか、または毎日2〜4回の分割投与で投与されるか、または徐放性形態で投与される経口投与のための示された1日の投薬量は、約0.75 mg〜150 mgの範囲であろう。したがって、たとえば、経口投与のための単位投与剤形は、医薬的に許容しうる希釈剤または担体とともに、約0.2 mg〜75 mgまたは150 mg、たとえば、約0.2 mgまたは2.0 mgまたは50 mgまたは75 mgまたは100 mg〜200 mgまたは500 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含んでもよい。したがって、たとえば、経口投与のための単位投与剤形は、医薬的に許容しうる希釈剤または担体とともに、約0.2 mg〜75 mgまたは150 mg、たとえば、約0.2 mgまたは2.0 mgまたは50 mgまたは75 mgまたは100 mg〜200 mgまたは500 mgの、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含んでもよい。
遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、経口、非経口、経皮、吸入、遅延放出、制御放出などの任意の適当な経路によって投与されうるが、さまざまな他の周知のデリバリー経路、デバイスおよび方法を同様に用いることができる。対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、経口、非経口、経皮、吸入、遅延放出、制御放出などの任意の適当な経路によって投与されうるが、さまざまな他の周知のデリバリー経路、デバイスおよび方法を同様に用いることができる。いくつかの実施態様において、本発明は、約6時間またはそれ以上、たとえば、8時間またはそれ以上、たとえば、12時間またはそれ以上、たとえば、18時間またはそれ以上、たとえば、24時間またはそれ以上の持続性デリバリー期間にわたって、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの治療有効レベルを提供する、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む、たとえば、経口徐放性医薬組成物などの徐放性医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約6時間またはそれ以上、たとえば、8時間またはそれ以上、たとえば、12時間またはそれ以上、たとえば、18時間またはそれ以上、たとえば、24時間またはそれ以上の持続性デリバリー期間にわたって、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの治療有効レベルを提供する、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む、たとえば、経口徐放性医薬組成物などの徐放性医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む、たとえば、経口速放性医薬組成物などの速放性医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む、たとえば、経口速放性医薬組成物などの速放性医薬組成物を提供する。
遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物は、製剤分野で周知の従来の希釈剤または賦形剤および技術を用いて製造されうる。対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物は、製剤分野で周知の従来の希釈剤または賦形剤および技術を用いて製造されうる。したがって、経口投与剤形として、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁液剤などが挙げられる。
2つの活性剤が投与される場合、治療有効量の各作用剤は、単剤療法としての活性のために必要な量よりも少ない量であってもよい。したがって、閾値以下の量(すなわち、単剤療法としての有効性に必要なレベルより少ない量)が、治療的に有効であるとみなされうる。実際に、異なる作用機序および異なる副作用プロフィールを有する異なる作用剤を投与する利点は、いずれかの作用剤または両方の作用剤の投薬量および副作用を減少させること、ならびに単剤療法としてのそれらの活性を増進または増強することである。
性的機能不全を検出するための性的機能質問票の例は、Labbate、L. et al.、「Sexual Dysfunction in Male psychiatric Outpatients：Validity of the Massachusetts General Hospital Sexual Functioning Questionnaire」 Psychotherapy and Psychosomatics、2001、70、221-225(その全体において参照することによって本明細書に援用される)に記載されている。
現行のうつ病エピソードにおける抗うつ療法の適切な試行に対して非応答性である大うつ病性障害(MDD)に対するアミチファジンの多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ-およびパロキセチン-対照試験。シーケンシャルパラレル比較デザイン(SPCD)を用いる。最初にすべての患者を無作為化して、アミチファジン50 mgまたは100 mg、パロキセチン40 mgまたはプラセボのいずれかを投与する。試験期間は、2相の6週間からなる12週間である。第一の評価項目は、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度(MADRS)における変化である。第二の評価項目として、ハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)、臨床全般印象度-改善度(CGI-I)、性的機能一覧(SFI)、臨床全般印象度(改善度および重篤度版)およびマサチューセッツ総合病院(MGH)認知および身体機能質問票(MGH-CPFQ)が挙げられる。精神疾患診断統計マニュアル(DSM)のための構造化面接法(SCID)に基づき、遠隔評価者によって確認され、現行のMDDエピソード中の抗うつ剤の適切な試行(適切用量、≧8週間)に対して非応答性であり、スクリーニングにおいてHAM-D-17スコア≧18である、MDDを患った年齢が18〜65歳の男女の患者が適格者である。
標準的な選択基準に加えて、試験は、以下を必要とする：1)精神疾患診断統計マニュアル(DSM)のための構造化面接法(SCID)臨床試験バージョン(SCID-CT)に基づき、SAFER基準面接法を用いる遠隔独立評価者によって確認された、MDDの診断；2)現行のエピソード中に、＞6週間、同じ適切な用量で＞4週間、許可された標準抗うつ剤(パロキセチンまたはモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)は許可されない)1つの適切な用量で処置された、現行のMDDエピソードにおける、唯一の(one and only one)抗うつ剤療法(ADT)の失敗；3)スクリーニング相の終了時でHAM-D17が≧18；4)スクリーニングとベースライン来院との間の簡易版抑うつ症状尺度(QIDS-SR)スコアにおける＜25%の減少。不適切な反応：遠隔独立評価者によって行なわれたMGH抗うつ治療反応質問票(ATRQ)によって評価された、抑うつ症状重篤度における＜50%の減少として定義(Targum、S. et al.、CNS Neuroscience & Therapeutics、2010、16 (5)、322-325)。適切な試験は、MGH ATRQで特定された少なくとも最小用量で＞6週間のADTとして定義される。患者は、スクリーニング来院の時点で、失敗したADT薬物療法を継続する必要はない。
2相における患者について非応答性を定義するためのさらなる基準：1相において無作為化されてプラセボを投与され、2相において再無作為化されてプラセボ、アミチファジン50 mg/日またはアミチファジン100 mg/日を投与される患者のうち、非応答性基準を満たす患者のみが、主要有効性サンプルに加えられる。プラセボ非応答者は、来院8(第6週)において、彼らのMADRSスコアにおける1相ベースラインから少なくとも50%の減少を達成できず、1相の来院8(第6週)において、≧16のMADRSスコアを有した患者として定義される。SCID-CTは、Axis I障害を診断するためのスクリーニング来院時に試験臨床医によって行われる。遠隔、独立評価者もまた、MDDが、「正当な」臨床単位であるかどうかを評価するためのスクリーニング相中にSAFER基準一覧(SCI：SAFER Criteria Inventory)を行なう。
有効性および安全性評価
主要有効性評価は、研究来院ごとに行なわれたMADRSであり、臨床医は、マサチューセッツ総合病院(MGH)によって開発された構造化面接法指針を用いることによってそれを完成させる。主要認容性評価(primary tolerability assessment)は、研究来院ごとに患者によって完成されたSFIにおける変化である。有意な認知症状、眠気および疲労の程度を評価するための簡易自己報告一覧であるMGH-CPFQは、来院ごとに患者によって記入される。コロンビア自殺重症度評価尺度(C-SSRS) (Posner K. et al.、American Journal of Psychiatry、2011、168 (12)1266-77)は、来院ごとに行なわれる。バイタルサインは、来院ごとに記録される：身体検査は、スクリーニングおよび第12週(または早期終了時)に行なわれる。実験室試験は、スクリーニング、ベースラインおよび第2、4、6、8、10、12週(または早期終了時)に得られる。12誘導心電図は、スクリーニング、ベースラインおよび第3、6、9、12週(または早期終了時)に得られる。消耗性の習慣(喫煙、アルコールおよびカフェイン入りの飲料)は、来院ごとに記録される。有害事象および併用薬は、来院ごとに収集される。
結果：合計342人の患者を無作為化する。一次解析では、アミチファジン50 mgまたは100 mgについてのベースラインからのMADRS変化において、プラセボと比較して有意な差異はない。パロキセチンとプラセボとの間には有意な差異があり、試験の内部妥当性を確認する。CGI-改善度では、アミチファジン50 mgまたは100 mgとプラセボとの間に有意な差異はない；CGI-改善度では、6週間と12週間において、パロキセチンとプラセボとの間には有意な差異がある。
第一の評価項目における有効性の欠如にもかかわらず、予備解析は、アミチファジンの用量関連性抗うつ効果に対する潜在的な兆候を示唆する。予備解析において、パロキセチンとアミチファジン100 mgとの間の差異は、有意でないが、パロキセチンは、プラセボおよびアミチファジン50 mgの両方と比較して、有意に良好な改善を実証する。
しかしながら、試験は、非劣性試験として実施されない。PKレベルに基づいて遵守を確認された患者について、アミチファジン100 mgによるMADRSにおけるベースラインからの変化に関する改善は、パロキセチンによって見られるものと類似している。どの用量も、心拍数または血圧における有意な変化を伴わない。
アミチファジン100 mgを投与されている患者は、パロキセチンを投与されている患者と比較して、性的機能の全体的な悪化が有意に低かった。無オルガスム、性的興奮および全体的な満足感などのSFIのほとんどの個々の項目について、アミチファジン100 mgは、パロキセチンよりも有意に低く損なっている。性別によるSFIの事後解析において、女性は、100 mgのアミチファジンにおいて、プラセボと比較して、ベースラインからの有意な改善を体験する。第1表および第2表参照。
第1表
ベースラインSFIからの平均変化のLOCF分析
Figure 2016535796
第2表
ベースラインSFIからの平均変化のLOCF分析
Figure 2016535796

Claims (46)

  1. 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、女性の性的機能不全の予防または治療方法。
  2. 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、女性の性的機能不全の治療方法。
  3. 治療有効量の、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、女性の性的機能不全の治療方法。
  4. 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、2% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、請求項１〜３のいずれか1つに記載の方法。
  5. 治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、1% w/w以下の対応する(-)エナンチオマーを含む、請求項１〜４のいずれか1つに記載の方法。
  6. (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない治療有効量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態である、請求項１〜５のいずれか1つに記載の方法。
  7. 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、酸付加塩である、請求項１〜６のいずれか1つに記載の方法。
  8. 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩である、請求項１〜７のいずれか1つに記載の方法。
  9. 医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、結晶体である、請求項１〜８のいずれか1つに記載の方法。
  10. 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、多形体Aである、請求項１〜９のいずれか1つに記載の方法。
  11. 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、多形体Bである、請求項１〜９のいずれか1つに記載の方法。
  12. 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、多形体Cである、請求項１〜９のいずれか1つに記載の方法。
  13. 10 mg〜1800 mg、たとえば、25 mg〜1800 mg、たとえば、10 mg〜1600 mg、たとえば、10 mg〜1200 mg、たとえば、50 mg〜1200 mg、たとえば、75 mg〜1000 mg、たとえば、75 mg〜800 mg、たとえば、75 mg〜500 mg、たとえば、100 mg〜500 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、10 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mg、たとえば、25 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mg、たとえば、50 mg〜100 mg、200 mgまたは300 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の方法。
  14. 75 mg〜1000 mg、たとえば、100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜200 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１３のいずれか1つに記載の方法。
  15. 25 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、たとえば、25 mg〜200 mg、たとえば、50 mg〜200 mg、たとえば、50 mg〜100 mg、たとえば、100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜200 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１４のいずれか1つに記載の方法。
  16. 100 mg〜600 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、100 mg、200 mg、300 mgまたは400 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１５のいずれか1つに記載の方法。
  17. 100 mg〜200 mg、たとえば、100 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１６のいずれか1つに記載の方法。
  18. 1日1回、2回、3回または4回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の方法。
  19. 少なくとも1日1回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１８のいずれか1つに記載の方法。
  20. 少なくとも1日2回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜１９のいずれか1つに記載の方法。
  21. 少なくとも1日3回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜２０のいずれか1つに記載の方法。
  22. 1日4回、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜２１のいずれか1つに記載の方法。
  23. 性行為前の、24時間以内、たとえば、12時間、たとえば、10時間、たとえば、8時間、たとえば、6時間、たとえば、4時間、たとえば、3時間、たとえば、2時間、たとえば、1時間以内に、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜２２のいずれか1つに記載の方法。
  24. 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、女性の性的機能不全のためのもう1つの治療と同時に、またはいずれかの順序で連続的に投与される、請求項１〜２３のいずれか1つに記載の方法。
  25. 遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、ホルモンまたはその誘導体(たとえば、エストロゲン、テストステロン(たとえば、微粉化経口テストステロン)、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩)、プロスタグランジン(たとえば、アルプロスタジル)、メラノコルチンアゴニスト(たとえば、ブレメラノチド)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(たとえば、PDE5阻害剤、たとえば、バイアグラ、または、たとえば、PDE1阻害剤)、ドーパミン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(たとえば、ブプロピオン)、5-ヒドロキシトリプタミン1a受容体作動薬、ドーパミン作動薬(たとえば、アポモルフィン)、セロトニン拮抗薬および再取り込み阻害剤(たとえば、トラゾドン)、潤滑剤、ビタミンE、鉱物油、あるいはそれらの組合せと同時に、またはいずれかの順序で連続的に投与される、請求項１〜２４のいずれか1つに記載の方法。
  26. 女性が、大うつ病性障害を有する、請求項１〜２５のいずれか1つに記載の方法。
  27. 女性が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)を服用しているなどの、女性が、抗高血圧剤(たとえば、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗アドレナリン作動薬)、抗コリン作用薬（たとえば、プロパンテリン、メタンテリン)、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム)、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)、化学療法薬(たとえば、シクロホスファミド、抗エストロゲン剤)またはアヘン剤(たとえば、モルヒネ、コデイン、メタドン)を服用している、請求項１〜２６のいずれか1つに記載の方法。
  28. 女性が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤)を服用している、請求項１〜２７のいずれか1つに記載の方法。
  29. 性的機能不全が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)の副作用であるなどの、性的機能不全が、たとえば、抗高血圧剤(たとえば、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗アドレナリン作動薬)、抗コリン作用薬（たとえば、プロパンテリン、メタンテリン)、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン(たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム)、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤、たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、パロキセチン)、化学療法薬(たとえば、シクロホスファミド、抗エストロゲン剤)またはアヘン剤(たとえば、モルヒネ、コデイン、メタドン)などの薬物の副作用である、請求項１〜２８のいずれか1つに記載の方法。
  30. 性的機能不全が、抗うつ薬(たとえば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤)の副作用である、請求項１〜２９のいずれか1つに記載の方法。
  31. 閾値以下の量の遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項１〜３０のいずれか1つに記載の方法。
  32. 閾値以下の量が、うつ病の治療のための、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの閾値以下の量である、請求項３０に記載の方法。
  33. 閾値以下の量が、女性の性的機能不全の治療のための、遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの閾値以下の量である、請求項３０に記載の方法。
  34. 10 mg〜400 mg、たとえば、25 mg〜400 mg、たとえば、25 mg〜300 mg、たとえば、50 mg〜400 mg、たとえば、50 mg〜300 mg、たとえば、50 mg〜200 mg、たとえば、50 to 100 mg、たとえば、100 mg〜400 mg、たとえば、100 mg〜300 mg、たとえば、100 mg〜200 mg、たとえば、100 mg、200 mg、300 mgまたは400 mgの遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを投与することを含む、請求項２７〜３３のいずれか1つに記載の方法。
  35. たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  36. たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための医薬の製造における遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  37. たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療または予防における使用のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物。
  38. たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  39. たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための医薬の製造における遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  40. たとえば、方法1または1.1-1.31のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療における使用のための遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物。
  41. たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  42. たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療または予防のための医薬の製造における、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  43. たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療または予防における使用のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物。
  44. たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  45. たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、女性の性的機能不全の治療のための医薬の製造における、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用。
  46. たとえば、方法2または2.1-2.30のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せでの、女性の性的機能不全の治療における使用のための、対応する(-)エナンチオマーを実質的に含まない遊離形態または医薬的に許容しうる塩形態の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む医薬組成物。
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