CN105636938A - 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法 - Google Patents

制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备用于生产表现出优异除草活性的氟烷基吡啶-磺酰脲衍生物的关键中间体吡啶化合物的新方法、用于该制备的新的烷硫基烯烃衍生物及其制备方法。按照本发明的使用新的式2的烷硫基烯烃衍生物的方法，可以经由简单工艺步骤制备用于生产氟吡磺隆的式1的中间体化合物，并且收率等于或优于常规方法的收率。

Description

制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法
技术领域
本发明涉及制备用于生产表现出优异除草活性的氟烷基吡啶-磺酰脲衍生物的关键中间体吡啶化合物的新方法、用于该制备的新的烷硫基烯烃衍生物及其制备方法。
背景技术
已经在本申请人提交的专利申请(PCT/KR2013/006269)中公开了作为用于生产表现出优异除草活性的氟吡磺隆的关键中间体的以下式1的化合物。
[式1]
其中，A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基。
可以通过使式3的化合物与式4的氨基锂强碱反应并随后与式5的亲电体化合物反应，制备式1的化合物。
[式3]
[式4]
[式5]
A-S-X
其中，n表示0或3，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，以及
X表示氯或S-A。当X表示S-A时，式5的化合物是以下的具有对称结构的式5a的二硫化物化合物。
[式5a]
A-S-S-A
式4的氨基锂强碱的反应具有需要-78℃或更低的超低温条件的问题。此外，当该强碱与吡啶环反应时，其不仅移除3-位氢原子，而且也移除吡啶环中的4-位氢原子，从而产生5-10％的量的在3-位和4-位均具有亲电体的式6的副产物。
[式6]
其中，A与上文所定义的相同。
已经报道，通过使从式7的1,1,3,3-四甲氧基丙烷与式8的乙腈之间的反应获得的式9的氰基-二烯中间体化合物与溴化氢/乙酸溶液反应，在没有超低温条件的情况下直接生产式10的2-溴吡啶环化合物(J.Org.Chem.39,3436(1974)；EP0323881(1989))。
[式7]
[式8]
[式9]
[式10]
其中，EWG表示吸电子基团，尤其是烷基酯基、氰基或烷基磺基。
上述反应描述在以下反应路线中。
[反应路线1]
还已知，被具有弱吸电子强度的三氟甲硫基取代的式11的乙腈与式7的1,1,3,3-四甲氧基丙烷反应，以产生所述氰基-二烯衍生物。然而，在该情况下，报道了式13的化合物混于式12的氰基-二烯衍生物中并且收率非常低(EP0014893A2)。
[式11]
[式12]
[式13]
上述反应描述在以下反应路线中。
[反应路线2]
当在与反应路线2相同的条件中使用式14的烷硫基乙腈替代式11的乙腈时，反应不进行，因为在亚甲基周围吸电子能力变得极弱。
[式14]
其中，A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基。
考虑到上述问题，本发明人已经集中地研究了在不使用低温反应器的情况下使用反应性较低的式14的烷硫基乙腈来便利地制备用于生产氟吡磺隆的高纯度的式1的关键中间体化合物的方法。因此，本发明人已经成功地构思出通过在没有超低温条件的情况下使新的烷硫基烯烃衍生物与溴化氢反应来合成在吡啶环的3-位具有烷硫基取代基的式1的吡啶衍生物的方法。本发明人还已经开发出制备该新的化合物的方法以完成本发明，所述化合物具有弱吸电子强度，以致于其不能通过已知的方法生产。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供制备用于生产表现出优异除草活性的氟吡磺隆的关键中间体化合物的新方法。
本发明的另一目的是提供用于制备所述中间体化合物的新的烷硫基烯烃衍生物及其制备方法。
技术方案
因此，本发明提供式2的烷硫基烯烃衍生物，其用于制备用于生产氟吡磺隆的以下式1的关键中间体吡啶衍生物。
[式1]
[式2]
其中，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
X表示环状仲胺或R1R2N仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
优选地，所述环状仲胺选自吡咯烷、哌啶和吗啉，并且R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基和苯基，或者选自被选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
优选的式2化合物的实例为：
2-(苄硫基)-5-[甲基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-[甲基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
5-[甲基(苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-[甲基(4-甲氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-[甲基(4-乙氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-[乙基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-[丙基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
5-(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(二甲基氨基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(二乙基氨基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(二丙基氨基)戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-(二甲基氨基)戊-2,4-二烯腈、
5-(二甲基氨基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(吗啉-4-基)戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-(吗啉-4-基)戊-2,4-二烯腈以及
5-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
更优选的式2化合物的实例为：
5-[甲基(苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-(二甲基氨基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈以及
5-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
通过在溶剂的存在下使以下式14的化合物和式15的化合物与有机酸和有机碱同时反应，制备本发明的式2的化合物。
[式2]
[式14]
[式15]
其中，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
X表示环状仲胺或R1R2N仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1～C3烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
可以通过与式15的丙烯醛衍生物的直接Knovenagel缩合反应来获得本发明的式2的化合物，所述式2的化合物不能通过上述反应路线1或2的方法获得，因为所述式14的化合物中的烷硫基的吸电子强度非常弱。
根据本发明，通过在溶剂的存在下使所述式2的化合物与溴化氢反应，制备用于生产氟吡磺隆的以下式1的关键中间体吡啶衍生物。
[式1]
[式2]
其中，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
X表示环状仲胺或R1R2N仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
在下文，更详细地描述本发明。
根据本发明，通过在本发明的溶剂的存在下使所述式2的化合物与溴化氢反应，制备用于生产氟吡磺隆的以下式1的中间体吡啶衍生物。该反应在以下反应路线中描述。
[反应路线3]
其中，A和X与上文所定义的相同。
详细的反应条件如下。在该反应中，溴化氢可以以在适当溶剂中的溴化氢气体形式使用，或以溶解在乙酸中的溴化氢溶液形式使用。溴化氢优选过量地使用，并且更优选以3至5当量的量使用。可以在0℃至40℃的温度下，优选5℃至25℃的温度下，更优选5℃至15℃的温度下，进行该反应。
当溴化氢气体用于该反应时，使溴化氢气体经过其中溶解有所述式2的化合物的溶液。当使用溴化氢溶液时，向其中溶解有所述式2的化合物的溶液添加溴化氢/乙酸溶液。或者，可以向溴化氢/乙酸溶液添加其中溶解有所述式2的化合物的溶液。
不参与该反应的任何一般溶剂可以用于该反应。优选的溶剂是醇，例如甲醇和乙醇；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；四氢呋喃或二氯甲烷。用于制备起始材料化合物2的溶剂还可以在不经改变的情况下用于该反应。
用于制备所述式1的化合物的所述式2的化合物是新的烷硫基烯烃衍生物。本发明提供所述式1的化合物及其制备方法。
可以通过在溶剂回流的条件下使所述式14的化合物和所述式15的化合物连同有机酸和有机碱反应，经由Knovenagel缩合反应制备本发明的式2的化合物(NameReactionsandReagentsinOrganicSynthesis,Mundy,B.P.；Ellerd,M.G.,JohnWiley&Sons,Inc.1988)。该反应在以下反应路线中描述。
[反应路线4]
其中，A和X与上文所以定义的相同。
详细的反应条件如下。不参与该反应的任何一般溶剂可以用于该反应。优选的溶剂是芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯。在溶剂回流的条件下，保持反应温度以去除水。作为添加剂，诸如乙酸、苯甲酸或丙酸的有机酸与诸如吗啉、吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺或N-甲基苯胺的仲胺有机碱的组合可以用于该反应。可以以0.01当量的催化量至3当量的量、优选以0.1至2当量的量使用所述有机酸。可以以0.01当量的催化量至3当量的量、优选以0.2至2当量的量使用所述有机碱。在100℃至150℃的温度下，在回流同时去除副产物水的条件下，进行该反应。
用于制备本发明的式2的化合物的所述式14的化合物可以商购获得，或者可以经由常规核取代反应，通过使式16的化合物与氯乙腈反应来简易地制备。
[式16]
HS-A
其中，A与上文所定义的相同。
所述式15的化合物是已知化合物，其可以通过商购获得或可以通过使用常规合成方法制备(Helv.Chim.Acta.1999,82,326；JustusLiebigsAnnalenderChemie,1950,56834)。
发明的有益效果
根据使用本发明的新的式2的烷硫基烯烃衍生物的方法，可以经由不使用超低温条件的简单工艺步骤制备用于生产氟吡磺隆的式1的关键中间体，并且收率等于或优于常规方法的收率。
具体实施方式
通过以下实施例更详细地阐明本发明。然而，这些实施例仅试图例示本发明，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：式2的化合物的制备
实施例1-1：5-[甲基(苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈的制 备
将(异丙基巯基)乙腈(7.0g,60.8mmol)、3-(N,N-甲基苯基)氨基丙烯醛(10.8g,66.9mmol)、N-甲基苯胺(9.8g,91.1mmol)和苯甲酸(11.0g,90.0mmol)溶解在甲苯(100mL)中，并且将混合物回流16小时，同时去除副产物水。在终止水去除之后，将温度冷却至室温，并且添加水以使层分离。将有机层依次用稀HCl水溶液和水清洗，然后减压蒸馏以获得标题化合物(12.6g,收率80％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)
同分异构体A.δ7.36-7.05(m,7H),5.91(dd,J1＝12.8Hz,J2＝11.6,1H),3.35-3.28(m,1H),3.28(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)
同分异构体B.δ7.36-7.05(m,7H),5.76(dd,J1＝12.8Hz,J2＝11.6,1H),3.28(s,3H),3.19-3.13(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例1-2：5-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈的制备
将(异丙基巯基)乙腈(7.0g,60.8mmol)、3-吗啉代丙烯醛(9.4g,66.9mmol)、吗啉(7.9g,91.1mmol)和乙酸(732mg,6.0mmol)溶解在甲苯(100mL)中，并且将混合物回流16小时，同时去除副产物水。在终止水去除之后，将温度冷却至室温，并且添加水以使层分离。将有机层依次用稀HCl水溶液和水清洗，然后减压蒸馏以获得标题化合物(11.2g,收率77％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)
同分异构体A.δ6.98(d,J＝12Hz,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),5.55(dd,J1＝16,J2＝12Hz,1H),3.75～3.65(m,4H),3.28～3.23(m,4H),3.18(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)
同分异构体B.δ7.04(d,J＝12Hz,1H),6.60(d,J＝12Hz,1H),5.70(dd,J1＝12,J2＝12Hz,1H),3.75～3.65(m,4H),3.28～3.23(m,4H),3.16(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例1-3：5-(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈的制备
将(异丙基巯基)乙腈(7.0g,60.8mmol)、3-哌啶子基丙烯醛(9.3g,66.9mmol)、哌啶(7.8g,91.1mmol)和乙酸(732mg,6.0mmol)溶解在甲苯(100mL)中，并且将混合物回流16小时，同时去除副产物水。在终止水去除之后，将温度冷却至室温，并且添加水以使层分离。将有机层依次用稀HCl水溶液和水清洗，然后减压蒸馏以获得标题化合物(9.3g,收率65％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)
同分异构体A.δ6.98(d,J＝12.0Hz,1H),6.64(d,J＝12.8Hz,1H),5.50(dd,J1＝12.8,J2＝12.0Hz,1Hz),3.23(br,4H),3.10(m,1H),1.63(br,6H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)
同分异构体B.δ7.10(d,J＝11.6Hz,1H),6.65(d,J＝12.8Hz,1H),5.65(dd,J1＝12.8,J2＝11.6Hz,1H),3.23(br,4H),3.10(m,1H),1.63(br,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例2：式1的化合物的制备
实施例2-1：2-溴-3-异丙基硫代吡啶的制备(方法A)
在将实施例1-1中获得的5-[甲基(苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈(14.9g,57.8mmol)溶解在甲苯(50mL)和乙醇(50mL)的混合物中之后，在室温下向其引入溴化氢气体，持续2小时，同时搅拌混合物。在终止反应之后，引入氮气1小时以去除过量的溴化氢气体。在向混合物添加水(70mL)以使层分离之后，将有机层依次用20％氢氧化钠溶液和水清洗，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化生成物以获得标题化合物(10.7g,收率80％)。
1HNMR(CDCl3,δ):8.16(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.58(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),3.50(m,J＝8.0Hz,1H),1.38(d,J＝8.0Hz,6H)
实施例2-2：2-溴-3-异丙基硫代吡啶的制备(方法B)
在将实施例1-3中获得的5-(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈(13.7g,57.8mmol)溶解在甲苯(100mL)中之后，滴加溴化氢/乙酸饱和溶液(5当量,289mmol)，同时搅拌混合物。在终止反应之后，向混合物添加水(70mL)以使层分离。将有机层依次用20％氢氧化钠溶液和水清洗，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化生成物以获得标题化合物(10.0g,收率75％)。
实施例2-3：2-溴-3-异丙基硫代吡啶的制备(方法C)
将(异丙基巯基)乙腈(7.0g,60.8mmol)、3-(N,N-甲基苯基)氨基丙烯醛(10.8g,66.9mmol)、哌啶(7.8g,91.1mmol)和乙酸(360mg,6.0mmol)溶解在甲苯(100mL)中，并且将混合物回流16小时，同时去除副产物水。在终止水去除之后，将温度冷却至室温。在无特殊纯化过程的情况下，将生成物直接添加到溴化氢/乙酸溶液(70.8g,289mmol)中。在将混合物于室温下搅拌2小时之后，向其添加水(70mL)以使层分离。将有机层依次用20％氢氧化钠溶液和水清洗，然后减压蒸馏以获得标题化合物(9.9g,收率70％)。
如上所述，按照使用本发明的新的烷硫基烯烃衍生物的方法，可以经由简单的工艺步骤制备式1的化合物，并且收率等于或优于常规方法的收率。

Claims (12)

1.用于制备氟吡磺隆的以下式2的烷硫基烯烃衍生化合物，
[式2]
其中，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
X表示环状仲胺或R1R2N仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述环状仲胺选自吡咯烷、哌啶和吗啉。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述R1R2N仲胺中的R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基和苯基，或者选自被选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其为：
2-(苄硫基)-5-[甲基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-[甲基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
5-[甲基(苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-[甲基(4-甲氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-[甲基(4-乙氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-[乙基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-[丙基(苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-[甲基(4-甲基苯基)氨基]戊-2,4-二烯腈、
5-(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(二甲基氨基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(二乙基氨基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(二丙基氨基)戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-(二甲基氨基)戊-2,4-二烯腈、
5-(二甲基氨基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
2-(苄硫基)-5-(吗啉-4-基)戊-2,4-二烯腈、
2-(叔丁基硫基)-5-(吗啉-4-基)戊-2,4-二烯腈或者
5-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
5.如权利要求4所述的化合物，其为：
5-[甲基(苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
5-(二甲基氨基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈或者
5-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
6.制备式2的烷硫基烯烃衍生化合物的方法，其包括在溶剂的存在下使以下式14的化合物和式15的化合物与有机酸和有机碱同时反应的步骤，
[式2]
[式14]
[式15]
其中，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
X表示环状仲胺或R1R2N仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述有机酸选自乙酸、丙酸和苯甲酸。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述有机碱选自吡咯烷、哌啶、吗啉、二甲胺、二乙胺和N-甲基苯胺。
9.如权利要求6所述的方法，其中通过回流溶剂去除副产物水，所述溶剂是选自苯、甲苯和二甲苯的芳香烃。
10.制备用于生产氟吡磺隆的以下式1的吡啶衍生化合物的方法，其包括在溶剂的存在下使式2的化合物与溴化氢反应的步骤，
[式1]
[式2]
其中，
A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
X表示环状仲胺或R1R2N仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，或者表示未取代的或被选自C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苯基。
11.如权利要求10所述的方法，其中以3至5当量的量使用溴化氢气体。
12.如权利要求10所述的方法，其中以3至5当量的量使用溴化氢/乙酸溶液。
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