WO2004007439A1 - ビアリール誘導体 - Google Patents

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WO2004007439A1
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thio
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Hiroshi Miyauchi
Katsuya Uchiyama
Hitoshi Ban
Koji Morishita
Masami Muraoka
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Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel biaryl derivatives and an activator of peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ (PPAR 6) containing them as an active ingredient.
  • the present invention relates to high-density lipoprotein (HDL) in blood. It relates to an agent for increasing the concentration, a therapeutic agent for hypo-HDLemia, and a therapeutic agent for ⁇ or arteriosclerosis.
  • HDL high-density lipoprotein
  • the present invention relates to the following.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include a pentyl group at a mouth and a hexyl group at a mouth.
  • the (C 3 one C 6 cycloalkyl) force Rubamoiru group, alkoxy carbamoyl means the force Rubamoiru group is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms and substituted, specifically consequent opening pentyl carbamoylthiopheno group, cyclohexylene And the like.
  • Heteroatoms of a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle containing one or two heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen.
  • reaction solvent examples include highly polar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethinoleacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMS ⁇ ), and N-methylbiberidinone (NMP).
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,2-dimethoxyethane; halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; ketone solvents such as acetone and methylethylketone; it can.
  • Inorganic bases such as lithium hydride, sodium hydride and lithium hydride; and organic bases such as pyridine, lutidine, collidine, dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, diisopropinoleethylamine, imidazole, and butyl.
  • the compound can be derived from a compound represented by the formula (1) synthesized by the above-mentioned method, wherein R 13 is a hydroxyl group. That is, it can be synthesized by reacting the carboxyl group of the carboxylic acid represented by the formula (1) with various amines or salts thereof to amidate.
  • the organic layer is washed successively with a 10% aqueous hydrogen sulfate aqueous solution, a 10% aqueous potassium carbonate solution, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to produce a desired triflate. Obtained as a product. Using the obtained triflate, a force coupling reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1 to obtain 542 mg of the desired product. (Total yield 67%)
  • Example 12 Using 4-ethylphenol 4 -'- methyl-4 '-(trifluoromethylinole) -1-1,1'-biphenyl-2-3-ethylfuronate obtained in Example 11-2, described in Examples 10-5 and below By the same method as in the above, the target product was obtained as a white solid. (Total yield 45%) Melting point 1 77-179 ° C. (Example 12)

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Description

ビアリール誘導体
技術分野
本発明は、 新規なビアリール誘導体、 並びに、 それらを有効成分として含有する ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 δ (PPAR 6) の活性化剤に関し、 具体的 な用途としては血中高密度リポ蛋白質 （HDL) 濃度の上昇剤、 低 HDL血症の治 療剤、 および Ζまたは動脈硬化の治療剤に関する。
背景技術
脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う転写制御因子として同定されたぺ ルォキシソーム増殖剤応答性受容体 （PPAR) は、 核内レセプターファミリーに 属したリガンド依存性転写制御因子である。 P P A Rは当初、 フイブラート系薬剤 のようなペルォキシソーム増殖剤をリガンドとする、 内因性のリガンド未知なォー ファンレセプターとして同定された。 これが P PARo;である。 その後、 ヒトを初 めとした多くの生物種でその c DNAホモログが同定され、 現在哺乳動物で知られ ている P PARとしては、 それぞれ異なる染色体上に位置するひ、 γ、 δの 3種の サブタイプが存在する。
このうち PPARSは 1992年にクローニングされたが、 生理的リガンドは不明で あり、 これまで特異的ァゴニストが存在しなかったこともあって、 PPARa P PARyに比べて、 生理的役割に関する解析が遅れていた。
しかしながら、 最近、 P PAR δ特異的ァゴニス トの文献が報告され （例えば、 非特許文献 1) 、 P PARSの生理的機能についての重要な知見が公開された。 そ れによれば、 P PAR δの活性化はマクロファージにおいて細胞外へコレステロ一 ルを汲み出す機能を有する AB C A 1遺伝子の発現を促進し、 その結果細胞からの コレステロールの引き抜きを増大させる。 またインビポにおいても、 P PAR の 活性化は血中 HDL—コレステロールの増加に繋がることが示され、 P PAR Sの 生理的役割として、 コレステロール逆転送系の活性化が考えられるようになった。 これらのことから、 P PAR δァゴ-スト化合物には、 血中 HDLレベルの上昇作 用、 および、 コレステロール逆転送系の活性化による動脈硬化病変の退縮作用が期 待される。
P PAR δァゴニスト作用を有する化合物としては、 例えば開発番号 GW— 50 1 5 1 6の化合物およびその類縁体が知られている （例えば特許文献 1および非特 許文 1参照。 ） 。 従来までは、 この開発番号 GW— 5 0 1 5 1 6の化合物およびそ の類縁体が唯一 P PAR δに対する強力で高選択的なァゴニス トであった （国際公 開第 0 lZO 0603号パンフレツト （請求の範囲、 第 59— 61頁実施例 65— 6 7、 オリバー他（Oliver et al. )， プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル - アカデミー-ォブ ·サイエンスィズ（Proceedings of the National Academy of Sci ences)， （米国） ， 2 0 0 1年， 第 9 8卷， p. 5 3 0 6— 5 3 1 1) 。
発明の開示
本発明の課題は、 P PAR S活性化作用を有し、 血中高密度リポ蛋白質濃度の上 昇剤、 低 HD L血症治療剤、 および Zまたは動脈硬化の治療剤等として有用な化合 物を提供することにある。
課題を解決するための手段
本発明者らは、 下記式 （1) で表される化合物またはその塩が、 P PAR Sァゴ ニスト活性を有することを見い出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 次のものに関する。
〔1〕 式 （1) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 および R8 はそれぞれ独立 して、 水素原子、 水酸基、 置換基を有してもよい 一 C 6 アルキル基、 置換基を 有し もよい C2 — C6 アルケニル基、 置換基を有してもよい — C6 アルコキ シ基、 置換基を有してもよい -C1 1 ァシルォキシ基、 力ルポキシル基、 置換 基を有してもよい C2 — C7 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換基を 有してもよい （Ci — C6 アルキル） カルパモイル基、 置換基を有してもよいジ （ cx -c6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよい — c6 アルキル スルホ-ルォキシ基、 置換基を有してもよい C 6 — 。 ァリールスルホニルォキ シ基、 炭素原子の一つが式：ー〇一、 一 S (O) n — （nは 0、 1または 2を表す。 ) 、 または— N (R1 5 ) — （R1 5 は水素原子、 置換基を有してもよい — C 6 アルキル基、 または置換基を有してもよい C -Cx ！ ァシル基を表す。 ） で表 される基で置き換えられていてもよい C5 — C7 環状アミノカルポ-ル基 （当該 C 5 — C7環状アミノカルボ二ル基は置換基を有してもよい） 、 シァノ基、 およびハ ロゲン原子より選ばれる基を表す。 但し、 R1 と R2 、 R3 と R4 、 R5 と R7 、 または R6 と R8 がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、 一緒にな つてベンゼン環、 飽和または不飽和の 5員または 6員炭素環、 または 1または 2個 のへテ口原子を含む飽和または不飽和の 5員または 6員複素環を形成してもよく、 これらの環は置換基を有してもよい。
R および R1 ° はそれぞれ独立して、 水素原子、 または置換基を有してもよい C1 -C6 アルキル基を表す。
R1 1 および R1 2 はそれぞれ独立して、 水素原子、 フッ素原子、 または置換基 を有してもよい —C6 アルキル基を表すか、 または一緒になつてそれらが結合 する炭素原子と共に炭素数 3から 7のシクロアル力ン環を形成してもよく、 当該シ クロアルカン環は置換基を有してもよい。
W1 および W2 はそれぞれ独立して、 酸素原子、 硫黄原子、 または式：— N (R 1 6 ) — （R1 6 は、 複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子または置換基 を有してもよい 一 Cs アルキル基を表す。 ） で表される基を表す。
Aは、 式： CHまたは CR3 で表される基、 または窒素原子を表す。
R1 3 はカルボキシル基、 置換基を有してもよい C2 -C7 アルコキシカルボ二 ル基、 置換基を有してもよい C 3 _C7 ァルケ-ルォキシカルポニル基、 または置 換基を有してもよい C 7 ~C1 6 ァリールアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル 基、 置換基を有してもよい （C _C6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有し てもよぃジ _c6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよい （c3 -c6 シクロアルキル） 力ルバモイル基、 炭素原子の一つが式： — o_、 一 s (o
) m - (mは 0、 1または 2を表す。 ) 、 または一 N (R1 7 ). - (R1 は水素 原子、 置換基を有してもよい _C6 アルキル基、 または置換基を有してもよい ct -ct 1 ァシル基を表す。 ） で表される基で置き換えられていてもよい C 5 — C7環状アミノカルボニル基 （当該 C5 — C7環状アミノカルポ-ル基は置換基を 有してもよい） 、 またはテトラゾリル基が挙げられる。
但し、 式 （1) 中、 置換基 W1 が酸素原子または式： _N (R1 6 ) 一で表され る基であり、 かつ、 置換基 W2が酸素原子または式：一 N (R1 6 ) 一で表される 基である場合には、 R5、 R6 、 R7、 および R8 の少なくとも一つは水素原子で はない。 ] で表される化合物またはその塩。
〔2〕 式 （2) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 、 R7、 R8 、 R9、 R1 0、 R1 1 、 R1 2、 R1 3、 W1 、 W2、 および Aはそれぞれ 〔1〕 と同意義を表す。 ] で表される、 〔1〕 記載の化合物またはその塩。
〔3〕 式 （3) ：
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R1 0、 R1 1 、 R1 2、 R1 3 、 W1 、 W2 、 および Aはそれぞれ 〔1〕 と同意義を表す。 ] で表される、 〔1〕 または 〔2〕 記載の化合物またはその塩。
〔4〕 式 （4) ：
Figure imgf000007_0002
[式中、 R1 R2、 R3、 R4 、 R5 、 R6 、 R7、 R8 、 R9、 R1 0、 R1 1 、 R1 2、 R1 3、 W1 、 および W2 はそれぞれ 〔1〕 と同意義を表す。 ] で表 される、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔5〕 Aが窒素原子である、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の化合物または その塩。
〔6〕 W2 が酸素原子である、 〔1〕 〜 〔5〕 のいずれかに記載の化合物また はその塩。
〔7〕 W2 が硫黄原子である、 〔1〕 〜 〔5〕 のいずれかに記載の化合物また はその塩。
〔8〕 W2 が式：一 N (R1 6 ) 一で表される基である、 〔1〕 〜 〔5〕 のい ずれ'かに記載の化合物またはその塩。
〔9〕 W1 が酸素原子である、 〔1〕 〜 〔8〕 のいずれかに記載の化合物また はその塩。
〔10〕 および W2 が共に酸素原子である、 〔1〕 〜 〔5〕 のいずれかに 記載の化合物またはその塩。
〔1 1〕 W1 が酸素原子であり、 W2 が硫黄原子である、 〔1〕 〜 〔5〕 のい ずれかに記載の化合物またはその塩。
〔1 2〕 W1 が硫黄原子である、 〔1〕 〜 〔8〕 のいずれかに記載の化合物ま たはその塩。
〔13〕 W1 が硫黄原子であり、 W2 が酸素原子である、 〔1〕 〜 〔5〕 のい ずれかに記載の化合物またはその塩。
〔14〕 W1 が式：一 N (R1 6 ) —で表される基である、 〔1〕 〜 〔7〕 の いずれかに記載の化合物またはその塩。
〔1 5〕 R1 3 がカルボキシル基である、 〔1〕 〜 〔14〕 のいずれかに記載 の化合物またはその塩。
〔16〕 R5および R6 の少なくとも一方が水素原子以外の基である、 〔1〕 〜 〔15〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔17〕 R5および R6 のいずれか一方が水素原子であり、 他方が水素原子以 外の基である、 〔1〕 〜 〔16〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔18〕 式 （5) ：
Figure imgf000008_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5 、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0、 R1 1 、 R 1 2、 R1 3、 W1、 W2 、 および Aはそれぞれ 〔1〕 と同意義を表し、 R1 はト リフルォロメチル基またはトリフルォロメトキシ基を表す。 ] で表される、 〔1〕 〜 〔1 7〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔1 9〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分 として含有する医薬。
〔2 0〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分 として含有する、 ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 δの活性化剤。
〔2 1〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分 として含有する、 血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤。
〔2 2〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分 として含有する、 低 HD L血症の治療剤。
〔2 3〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分 として含有する、 動脈硬化の治療剤。
〔2 4〕 治療が必要な患者に、 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物ま たはその塩の有効量を投与することからなる、 血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇方 法。
〔2 5〕 治療が必要な患者に、 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物ま たはその塩の有効量を投与することからなる、 低 HD L血症の治療方法。
〔2 6〕 治療が必要な患者に、 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物ま たはその塩の有効量を投与することからなる、 動脈硬化の治療方法。
〔2 7〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩の、 血中高 密度リポ蛋白質濃度上昇剤の製造のための使用。
〔2 8〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩の、 低 HD L血症治療剤の製造のための使用。
〔2 9〕 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の化合物またはその塩の、 動脈硬 化治療剤の製造のための使用。
本明細書に於いては上記式 ( 1 ) で表される化合物またはその塩を、 必要に応じ 本発明化合物と略称する。
発明を実施するの最良の形餱
本発明化合物における置換基を以下に説明する。 なお、 特に他の説明がない限り 以下の説明は当該置換基が他の置換基の一部である場合にも該当する。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子が挙げられ、 好ま しくはフッ素原子または塩素原子が挙げられる。
C , - C 6 アルキル基とは、 直鎖または分枝した炭素数 1〜 6のアルキル基を意 味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 2—プロピル基 （イソプロピ ル基） 、 プチル基、 2 _メチルプロピル基、 3—メチルプロピル基 （イソブチル基 ) 、 t一ブチル基、 ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等を挙げることがで さる。
C 2 - C 6 ァルケ-ル基とは、 直鎖または分枝した炭素数 2〜 6のアルケニル基 を意味し、 具体的にはビニル基、 ァリル基、 1一プロべ-ル基、 2—メチルー 1一 プロぺ-ル基、 2—ブテニル基、 1 , 3—プタジェエル基を挙げることができる。
C 3 — C 7 ァルケ-ルォキシカルボニル基とは、 直鎖または分枝した炭素数 2〜 6のアルケニル基で置換されたカルボ二ル基を意味し、 具体的にはビュルォキシ力 ルポニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 1一プロぺニルォキシカルボニル基、 2 -メチルー 1一プロぺニルォキシカルボニル基、 2ーブテュルォキシカルボニル基、 1 , 3—ブタジェ-ルォキシカルボ二ル基を挙げることができる。 R 1 3 に於ける c 3 一 c 7 ァルケ-ルォキシカルボニル基として好ましくはァリルォキシカルボ二 ル基が挙げられる。
C 3 — C 6 シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を意味し、 具体的にはシク口ペンチル基、 シク口へキシル基等を挙げることができる。
一 C 6 アルコキシ基とは、 酸素原子の結合手の 1つに 一 C 6 アルキル基 が結合した基を意味し、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペントキシ基、 へキシルォキシ基等 を挙げるこ'とができる。
C , - C e アルキルアミノ基とは、 直鎖または分枝した炭素数 1〜6のアルキル 基が置換したアミノ基を意味し、 具体的にはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プ 口ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 t一プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基等を挙げることができる。 ジ （C 一 C 6 アルキル） ァミノ基とは、 直鎖または分枝した炭素数 1〜6のァ ルキル基が同一または異なつて 2つ置換したァミノ基を意味し、 具体的にはジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メ チルプロピルアミノ基等を挙げることができる。
C 2 - C 7 アルコキシカルボ-ル基とは、 前記の _ C 6 アルコキシ基で置換 されたカルボ二ル基を意味し、 具体的にはメ トキシカルボュル基、 エトキシカルボ ニル基、 プロポキシカルボ二ノレ基、 イソプロポキシカルボエノレ基、 ブトキシカノレポ ニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 ペントキ、:/カノレポニル基、 へキシノレオキシカ ルポ二ル基等を挙げることができる。
力ルバモイル基とは、 無置換のァミノカルボ二ル基を意味する。
( C , — C 6 ァノレキル） 力ルバモイル基とは、 直鎖または分枝した炭素数 1〜 6 のアルキル基が窒素原子上に置換したアルキル力ルバモイル基を意味し、 具体的に はメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイノレ基、 イソ プロピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル基、 t—プチノレカノレバモイノレ基、 ぺ ンチルカルバモイル基、 へキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
ジ （C 一 C 6 アルキル） カノレバモイル基とは、 直鎖または分枝した炭素数 1〜 6のアルキル基が、 同一または異なって、 窒素原子上に 2つ置換したアルキルカル バモイル基を意味し、 具体的にはジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル 基等を挙げることができる。 .
( C 3 一 C 6 シクロアルキル) 力ルバモイル基とは、 炭素数 3〜 6のシクロアル キル基が置換した力ルバモイル基を意味し、 具体的にはシク口ペンチルカルバモイ ル基、 シクロへキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
C , - C 6 アルキルスルホニルォキシ基とは、 直鎖または分枝した炭素数 1〜6 のアルキル基が置換したスルホ二ルォキシ基を意味し、 具体的にはメタンスルホ二 ルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基等を挙げることができる。
C 6 - C i o ァリールスルホ-ルォキシ基とは、 炭素数 6〜1 0のァリール基が 結合したスルホ二ルォキシ基を意味し、 具体的にはベンゼンスルホ-ルォキシ基お よび （1一または 2—) ナフチルスルホニルォキシ基が挙げられる。 置換 C6 — Ci 。 ァリールスルホニルォキシ基の置換基は、 1または複数、 同一 または異なって存在し得る。 そのような置換基としては、 一 C 6 アルキル基、 c1 -c6 アルコキシ基、メチレンジォキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。 置換 C7 -Cx 6 ァリールスルホ-ルォキシ基としてより具体的には、 p—トル エンスルホニルォキシ基が挙げられる。
炭素数 3から 7のシクロアルカン環として具体的にはシクロプロパン、 シクロブ タン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタンを挙げることができる。
C1 -C！ 1 ァシル基としてはホルミル基、 C2 — c7 アルカノィル基、 c4― c7 シク口アル力ンカルボニル基、 および c7 -c1 1 ァロイル基が挙げられる。 c1 -ct ！ ァシルォキシ基とは、 酸素原子の結合手の 1つに -c1 ！ ァシ ル基が結合した基を意味する。
c, -c1 1 アシノレアミノ基とは、 〇 -c1 1 ァシル基により置換されたアミ ノ基を意味する。
C2 -C7 アルカノィル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状もしくは分枝状のアルキ ル基が置換したカルボ二ル基を意味し、 具体的にはァセチル基、 プロピオ-ル基、 プチリル基、 イソブチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基等を挙 げることができる。
C4 一 C7 シク口アル力ンカルボニル基とは、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 が置換したカルボ二ル基を意味し、 具体的にはシクロペンチルカルボエル基、 シク 口へキシルカルボニル基等を挙げることができる。
Cマ -C1 ！ ァロイル基とは、 フエニル基または （1—もしくは 2—) ナフチル 基が置換した力ルポュル基を意味し、具体的にはベンゾィル基、 1_ナフトイル基、 および 2 _ナフトイル基が挙げられる。
置換 C7 -C1 1 ァロイル基の置換基としては — C6 アルキル基、 C, -C 6 アルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 およびハロゲン原子が挙げられ、 1または 複数、 同一または異なって存在し得る。 そのような置換 C 7 ~C1 ！ ァロイル基と して具体的には、 4ーメ トキシベンゾィノレ基、 4-クロ口ベンゾィル基、 2—トルォ ィル基、 3—'トルオイル基、 4—トルオイル基等を挙げることができる。 置換 d— C6 アルキル基における置換基は、 1または複数、 同一または異なつ て存在し得る。 そのような置換基としては、 例えばフエニル基、 （1—または 2— ) ナフチル基等のァリール基、 （2—、 3—、 または 4—) ピリジノレ基、 2—フリ ル基、 2—チェニル基、 2 _^ fミダゾリル等の 1または 2個のへテロ原子を含む飽 和または不飽和の 5員または 6員複素環式基、 C3 _C6 シクロアルキル基、 ビニ ル基、水酸基、 —C6 アルコキシ基、 アミノ基、 C1 _C6 アルキルアミノ基、 ジ — C6 アルキル） アミノ基、 C1 -C1 1 ァシルァミノ基、 カルボキシル 基、 一 C6 アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子等を挙げることができる。 かかる置換 — C6 アルキル基としては、 具体的にはべンジル基、 2_ピリジ ルメチル基、 3 _ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 2—フルフリル基、 2—チェニルメチル基、 2—イミダゾリルメチル基、ァリル基、 メ トキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 2—ァ ミノェチル基、 2- (メチノレアミノ) ェチル基、 2- (ジメチルァミノ） ェチル基、 2— (ァセトアミド） ェチル基、 トリフルォロメチル基等を挙げることができる。 置換 -C6 アルキル基として好ましくはトリフルォロメチル基が挙げられる。 置換 c3 -c7 アルケニルォキシカルボ-ル基、 置換 Ci 一 c6 アルコキシ基、 置換 c2 — C7 アルコキシカルボニル基、 置換 （Ci _c6 アルキル） 力ルバモイ ル基、 置換ジ （c _C6 アルキル） 力ルバモイル基、 （C3 _C6 シクロアルキ ル） 力ルバモイル基、 置換 Ci —C6 アルキルスルホエルォキシ基、 置換 C2 _c 7 アルカノィル基、 および置換 C2 — C7 アルカノィルォキシ基等の置換基は、 1 または複数、 同一または異なって存在し得る。 そのような置換基としては上記置換 c1 -c6 アルキル基の置換基と同様の基が挙げられる。
置換 C 一 c6 アルコキシ基として好ましくはトリフルォロメ トキシ基が挙げら れる。
置換 C2 —C7 アルコキシカルポニル基における好ましい置換基としてフエニル 基およびビ-ノレ基等を挙げることができる。 かかる置換 C2 — C7 アルコキシカル ボニノレ基としては、 具体的にはべンジルォキシカルボ-ル基、 ァリルォキシ力ルポ 二ル基等を挙げることができる。 置換 （d -C6 アルキル） 力ルバモイル基における好ましい置換基としてフエ 二ル基を挙げることができる。 かかる置換 — C6 アルキル） 力ルバモイル基 としては、 具体的にはべンジルカルバモイル基、 2-ヒドロキシェチルカルバモイノレ 基、 、 2 -メ トキシェチルカルバモイル基等を挙げることができる。
置換ジ _C6 アルキル） 力ルバモイル基における好ましい置換基としてフ ェニル基を挙げることができる。 かかる置換ジ — C6 アルキル） 力ルバモイ ノレ基としては、 具体的には N—べンジルー N—メチルカルバモイル基、 N—ベンジ ノレ一 N—ェチルカルバモイル基等を挙げることができる。
置換した炭素数 3から 7のシクロアルカン環、 置換 C4 — C7 シクロアルカン力 ノレボニル基、および置換 C4 一 C7 シクロアルカンカルボニルォキシ基の置換基は、 1または複数、 同一または異なって存在し得る。 そのような置換基としては、 上記 置換 d _C6 アルキル基の置換基と同様の基および 一 c6 アルキル基が挙げ られる。
炭素原子の一つが式：—0—、 一 S (〇） n _ (nは 0、 1または 2を表す。 ） 、 -S (O) m - (mは 0、 1または 2を表す。 ） 、 _N (R 1 5 ) _ (R 1 5 は水 素原子、 置換基を有してもよい — C6 アルキル基、 または置換基を有してもよ い -C1 ！ ァシル基を表す。 ） 、 または一 N (R1 7 ) - (R1 7 は水素原子、 置換基を有してもよい 一 C6 アルキル基、 または置換基を有してもよい 一 C, , ァシル基を表す。 ） で表される基で置き換えられていてもよい C5 — c7環 状ァミノカルボニル基 （当該 C 5 — C 7環状ァミノカルボ二ル基は置換基を有して もよい） としては、 具体的には 1一ピロリジ-ルカルポニル基、 ピペリジノカルポ エル基、 モルホリノカルボ二ノレ基、 チオモルホリノカルボニル基、 1一ピペラジニ ノレカルボニル基が挙げられる。
そのような C4 一 C6 環状ァミノカルボニル基上に置換する置換基は、 1または 複数、 同一または異なって存在し得る。 そのような置換基としては、 炭素原子上の 置換基として上記置換 Ci -C6 アルキノレ基の置換基と同様の基が、 窒素原子上の 置換基として置換基を有してもよい C — C6 アルキル基、 および置換基を有して もよい -C1 1 ァシル基が挙げられ、 具体的には例えば 4—メチルー 1ーピぺ ラジェルカルポュル基、 4一ァセチルー 1 -ピペラジニルカルボエル基等が挙げら れる。
c 7 - c 1 6 ァリールアルコキシカルボエル基とは、 ァリール基が結合したアル コキシカルボニル基であって合計炭素数 7〜1 6のものを意味し、 アルキル部分と しては 一 C 6 アルキル基が、 ァリール部分としてはフエ-ル基および （1—ま たは 2—） ナフチル基が挙げられる。
置換 C 7 - C 1 6 ァリールアルコキシカルボニル基の置換基は、 1または複数、 同一または異なって存在し得る。 そのような置換基としては、 アルキル基上の置換 基として上記置換 C 一 C 6 アルキル基の置換基と同様の基が、 ァリール基上の置 換基として C — C 6 アルキル基、 一 c 6 アルコキシ基、メチレンジォキシ基、 およびハ口ゲン原子が挙げられる。
R 1 3 に於ける C 7 - C x 6 ァリールアルコキシカルボニル基として好ましくは ベンジルォキシカルポ二ル基が挙げられる。
飽和または不飽和の 5員または 6員炭素環として具体的には、 シクロペンテン、 シク口へキセン、 およびべンゼン環が挙げられる。
置換した飽和または不飽和の 5員または 6員炭素環の置換基としては〇ェ 一 C 6 アルキル基、 d _ C 6 アルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 およびハロゲン原子 が挙げられる。
1または 2個のへテロ原子を含む飽和または不飽和の 5員または 6員複素環のへ テロ原子としては酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子が挙げられる。
そのような飽和または不飽和の 5員または 6員複素環としては、例えばピロール、 ピロリン、 イミダゾール、 ピリジン等の窒素原子を 1〜 2個含む 5または 6員環、 ォキサゾール等の窒素原子 1個および酸素原子 1個を含む 5または 6員環、 チアゾ ール等の窒素原子 1個および硫黄原子 i個を含む 5または 6員環、 1 , 3—ジォキ ソール、 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一ジォキシン等の酸素原子を 1〜 2個含む 5ま たは 6員環、 またはチォフェン、 2， 3—ジヒドロ一 1 , 4ージチイン等の硫黄原 子を 1〜 2個含む 5または 6員環が挙げられる。
置換した、 1または 2個のへテロ原子を含む飽和または不飽和の 5員または 6員 複素環の置換基は、 1または複数、 同一または異なって存在し得る。 そのような置 换基としては、 炭素原子上の置換基として — C6 アルキル基、 C — c6 アル コキシ基、 およびハロゲン原子が、 窒素原子上の置換基として置換基を有してもよ い -C6 アルキル基、 および置換基を有してもよい -C1 ！ ァシル基が挙 げられる。
式（1)で表される化合物は、例えば以下の製法によって合成することができる。 すなわち、 式 （5) ：
Figure imgf000016_0001
R2 4 はそれぞれ独立して、 水素原子、 適宜保護された水酸基、 置換基を有してもよいじェ 一 C6 アルキル基、 置換基を有 してもよい _c6 アルコキシ基、 置換基を有してもよい c -ca 1 ァシルォ キシ基、 置換基を有してもよい C2 _C7 アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル 基、 置換基を有してもよい （C — c6 アルキル) 力ルバモイル基、 置換基を有し てもよぃジ （Ci — C6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよい - C6 アルキルスルホニルォキシ基、 置換基を有してもよい C6 — C 。ァリールス ルホニルォキシ基、 炭素原子の一つが式：一〇_、 一 S (O) n - (nは前記と同 意義を表す。 ） 、 または— N (R3 5 ) — (R3 5 は保護基、 置換基を有してもよ い 一 C6 アルキル基または置換基を有してもよい -C, 1 ァシル基を表す。 ) で表される基で置き換えられていてもよい C5 _C7環状アミノカルボニル基 （ 当該 C5 — C7環状アミノカルボ二ル基は置換基を有してもよい） 、 シァノ基、 お よびハロゲン原子より選ばれる基を表す。 R2 1 と R2 2、 または R2 3 と R2 4 がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、 一緒になつてベンゼン環、 飽和または不飽和の 5員または 6員炭素環、 または 1または 2個のへテロ原子を含 む飽和または不飽和の 5員または 6員複素環を形成してもよく、 これらの環は置換 されていてもよい。 R9、 R1 。、 および Aは前記と同意義を表す。 Xは脱離基を 表す。 ] で表されるビアリール化合物と、 式 （6) ：
Figure imgf000017_0001
[式中、 R2 5 、 R2 6 、 R2 7、 および R2 8 はそれぞれ独立して、 水素原子、 適宜保護された水酸基、 置換基を有してもよい Ci 一 C6 アルキル基、 置換基を有 してもよい — C6 アルコキシ基、 置換基を有してもよい -C1 1 ァシルォ キシ基、 置換基を有してもよい C2 -C7アルコキシ力ルポエル基、 力ルバモイル 基、 置換基を有してもよい （C — C6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有し てもよぃジ （じ — C6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよい - C6 アルキルスルホエルォキシ基、 置換基を有してもよい C 6 — 。 ァリールス ルホ-ルォキシ基、 炭素原子の一つが式：一 O—、 一 S (O) n 一 （ηは前記と同 意義を表す。 ） 、 または一 N (R3 5 ) — (R3 5 は前記と同じ意味を表す。 ) で 表される基で置き換えられていてもよい C5 _C7環状アミノカルボニル基 （当該 C5 — C7環状アミノカルボ二ル基は置換基を有してもよい） 、 シァノ基、 および ハロゲン原子より選ばれる基を表す。 伹し、 R2 5 と R2 7 、 または R2 6 と R2
8 がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になつてベンゼン環、 飽和または不飽和の 5員または 6員炭素環、 または 1または 2個のへテ口原子を含 む飽和または不飽和の 5員または 6員複素環を形成してもよく、 これらの環は置換 されていてもよい。 R1 1 、 R1 2および W1 は前記と同意義を表す。 W3 は酸素 原子、 硫黄原子または式： _N (R3 6 ) - (R3 6 は置換基を有してもよい -C6 アルキル基、 または保護基を表す。 ) で表される基を表す。 R3 3 は置換基 を有してもよい -c6 アルコキシカルボニル基、 置換基を有してもよい C 3 — C7 ァルケエルォキシカルボニル基、 または置換基を有してもよい C7 6 ァ リールアルコキシカルボ二ル基を表す。 ] で表される化合物とを塩基の存在下反応 させた後に、 必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、 式 （1) で表され る化合物を得ることができる。
反応溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 ジメチノレアセトァ ミド (DMA) 、 ジメチルスルホキシド (DMS〇) 、 N—メチルビベリジノン ( NMP) のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン （THF) 、 1 , 2—ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、 '例えばジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 例えばアセトン、 メチルェチルケト ンのようなケトン系溶媒等を挙げることができる。
用いる塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチ ゥム、 リン酸カリウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸水素二カリウム、 リン酸水素二 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィヒリチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化リチウム等の無機塩基、 および、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 ジ メチルァミノピリジン (DMAP) 、 トリェチルァミン、 ジイソプロピノレエチルァ ミン、 イミダゾール等の有機塩基、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルァミ ド (LDA) 、 リチウムへキサメチルジシラジド (リチウムビス トリメチルシリノレ アミ ド、 L i HMD S) 、 ナトリゥムへキサメチルジシラジド (ナトリウムビスト リメチルシリノレアミ ド、 N a HMD S) 、 力リゥムへキサメチノレジシラジド (カリ ゥムビストリメチルシリルァミ ド、 KHMD S) 、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 t一ブトキシカリウム等の有機金属塩基を挙げることができる。 反応溶媒と塩基との組み合わせを選択する際には、 反応溶媒自身が使用する塩基 に対して安定であることが必要であり、 特に有機金属塩基を用いる場合には注意が 必要である。例えば、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド （LDA) 、 リチウムへキサメチルジシラジド (リチウムピス トリメチルシリルァミ ド、 L i H MDS) 、 ナトリゥムへキサメチルジシラジド (ナトリウムビストリメチルシリル アミ ド、 N a HMD S) 、 力リウムへキサメチルジシラジド (カリウムビストリメ チルシリルアミ ド、 KHMDS) 等の有機金属塩基を用いる場合には、 例えばテト ラヒ ドロフラン （THF) 、 1， 2—ジメ トキシェタンのようなエーテノレ系溶媒が 好適であり、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 t一ブトキシカリウ ム等の有機金属塩基や水素化ナトリウム、 水素化リチウム等を用いる場合には、 例 えばテトラヒ ドロフラン (T H F ) 、 1 , 2—ジメ トキシェタンのようなエーテノレ 系溶媒もしくは例えばジメチルホルムァミド (DM F ) 、 ジメチルァセトアミ ド ( DMA) 、 ジメチルスルホキシド (DM S O) 、 N—メチルビペリジノン (NM P ) のような高極性非プロトン性溶媒が好適である。
上述の各反応における反応温度は、 用いる塩基の種類により異なるが、 一 7 8 °C から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。 各反応の反応時間は、 反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、 概ね 3 0分ないし 2〜3日の間である。
なお、 式 （5 ) で表されるビアリールイ匕合物における脱離基 Xとしては、 ヨウ素 原子、 臭素原子、 塩素原子等のハロゲン原子、 メタンスノレホニノレォキシ基 (メシル ォキシ基） 、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 パラトルエンスルホニルォ キシ基 （トシノレオキシ基） 等を挙げることができる。
式 ( 5 ) で表されるビアリール化合物、 および ( 6 ) で表される化合物上に存在 する水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基等の官能基は、 本反応を行う前に予め保護 しておくことが好ましい。 これらの保護基は、 本反応条件下で安定であり、 かつ、 本反応終了後に必要に応じ適宜脱保護可能なものを選択することが望ましい。 力、か る保護基の選択は他の置換基の種類に大きく依存するが、 了ミノ基の保護基として は例えばべンジルォキシカルボ二ノレ基 （Z基、 C b z基） 、 tーブトキシカルボェ ル基 （B o c基） 、 ァリルォキシカルボニル基 （A 1 1 o c基） 、 9一フルォレニ ルメ トキシカルボ-ル基 （F m o c基） のような力ルバメート系の保護基を、 水酸 基の保護基としては例えばァセチル基、 ベンゾィル基等のエステル系保護基や、 ベ ンジル基、 パラメ トキシベンジル基等のエーテル系保護基を、 カルボキシル基の保 護基としては例えばメチル、 ェチル、 t一プチノレ、 ベンジル、 ァリル等のエステノレ 型の保護基を挙げることができる。 なお、 このような保護基の導入法、 脱保護法お よび選択の方法に関しては、 例えば Greeneら著、 Protecting Groups in Organic Sy nthesis (Second Edition^ John Wiley & Sons, Inc.、 New YorkN 1991) に記載の 内容を参考にすることができる。 式 （1 ) における R 1 3が力ルポキシル基である化合物の入手を所望する場合に は、 該エステル基を加水分解すればよい。 かかるエステル基の加水分解方法として は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系 溶媒、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒あるいはこ れらの混合溶媒中、当量ないしは大過剰量の水の存在下で、例えば水酸化セシゥム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 炭酸セシウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリゥム等の塩基を作用させる方法を挙げることができる。
また、 R 1 3 がべンジルォキシカルボニル基である場合には、 パラジウム一活性 炭 （P d— C ) を触媒として用いる接触水素添カ卩によっても加水分解を行うことが できる。
また、 R 1 3 がァリルォキシカルボエル基である場合には、 例えばピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 ジメドン、 ポリメチルヒドロシロキサン等のァリルスキ ャベンジャーの存在下でテトラキス （トリフエ二 ホスフィン） パラジウム等のパ ラジウム触媒を用いる方法によっても加水分解を行うこともできる。
また、 R 1 3 が t—ブトキシカルボニル基である場合には、 例えばギ酸、 トリフ ルォロ酢酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン 酸、 カンファースルホン酸等の酸を用いる方法によっても、 加水分解を行うことが できる。
いずれの反応においても、 反応温度は用いる試薬や溶媒の種類により異なるが、 氷冷から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。 各反応の反応時間 は、 反応温度および反応溶媒と用いる試薬との組み合わせにより大きく異なるが、 概ね 1 0分ないし 2〜3日の間である。
なお、 式 （6 ) で表される化合物は公知の方法により合成が可能であり、 その具 体的な例は、 例えば WO O 1 / 0 0 6 0 3等に記載されている。 なお、 WO O 1 / 0 0 6 0 3においては、 式 （6 ) で表される化合物のうち W1 が硫黄原子であるも のを、 相当するクロロスルホニル体を錫粉末を用いることにより還元して得ている 力 錫粉末に代えて亜鉛粉末を用いても反応は同様に進行し、 同一の目的物を得る ことができる。 またこの化合物は、 相当するクロロスルホエル体に対して、 例えば 含水ジォキサンのような溶媒中、 当量ないしは 10当量のトリフエニルホスフィン を作用させることによつても得ることができる。
あるいは、 式 （6) で表される化合物は、 式 （7) ： .
Figure imgf000021_0001
(式中、 R2 5 、 R2 6 、 R2 7、 R2 8 、 W1 、 および W2 は前記と同意義を表 す。 R1 7 は水素原子または保護基を表す。 ） で表される化合物と式 （8) ：
R" R12 (8)
X' 、R33
(式中、 R1 1 !^1 2 !^3 3 および Xは前記と同意義を表す。 ） で表される 化合物とを、 溶媒中、 塩基の存在下反応させた後に、 必要に応じ保護基 R1 7 を脱 保護することによって得ることができる。
反応溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミド (DMF) 、 ジメチルァセトァ ミ ド (DMA) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 N—メチルビペリジノン ( NMP) のような高極 1"生非プロトン个生溶媒、例えばテトラヒドロフラン （THF) 、 1， 2—ジメ トキシェタンのようなエーテル系溶媒、 例えばジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 例えばアセトン、 メチルェチルケト ンのようなケトン系溶媒等を挙げることができる。
用いる塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチ ゥム、 リン酸カリウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸水素二力リウム、 リン酸水素二 ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化リチウム等の無機塩基、 および、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 ジ メチルァミノピリジン （DMA P) 、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァ ミン、 イミダゾール等の有機塩基、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド （LDA) 、 リチウムへキサメチルジシラジド （リチウムビストリメチルシリル アミド、 L i HMDS) 、 ナトリウムへキサメチルジシラジド （ナトリウムビスト リメチルシリルァミド、 N a HMD S) 、 力リウムへキサメチルジシラジド （力リ ゥムビストリメチルシリルアミド、 KHMDS) 、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 t一ブトキシカリゥム等の有機金属塩基を挙げることができる。 反応溶媒と塩基との組み合わせを選択する際には、 反応溶媒自身が使用する塩基 に対して安定であることが必要であり、 特に有機金属塩基を用いる場合には注意が 必要である。 例えば、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド （LDA) 、 リチウムへキサメチルジシラジド （リチウムピストリメチルシリルァミ ド、 L i H MDS) 、 ナトリウムへキサメチルジシラジド （ナトリウムピストリメチルシリル アミド、 N a HMDS) 、 カリウムへキサメチルジシラジド （カリウムビストリメ チルシリルアミ ド、 KHMDS) 等の有機金属塩基を用いる場合には、 例えばテト ラヒドロフラン （THF) 、 1, 2—ジメ トキシェタンのようなエーテル系溶媒が 好適であり、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 t—ブトキシカリウ ム等の有機金属塩基や水素化ナトリウム、 水素化リチウム等を用いる場合には、 例 えばテトラヒドロフラン （THF) 、 1, 2—ジメ トキシェタンのようなエーテノレ 系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルァセトアミド （ DMA) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 N—メチルビベリジノン （NMP ) のような高極性非プロトン性溶媒が好適である。
上述の各反応における反応温度は、 用いる塩基の種類により異なるが、 _78°C から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。 各反応の反応時間は、 反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、 概ね 30分ないし 2〜3日の間である。 なお、 式 （7) で表される化合物における保 護基 R1 7 としては、 が酸素原子または硫黄原子である場合には、 例えばァセ チル基、 ベンゾィル基等のエステル系保護基や、 ベンジル基、 パラメ トキシベンジ ル基等のエーテル系保護基を、 W1 が式： _N (R1 6 ) —'(式中、 R1 6 は前記 と同意義を表す。 ） で表される基である場合には、 例えばべンジルォキシカルボ二 ル基 （Z基、 Cb z基） 、 t一ブトキシカルボニル基 （B o c基） 、 ァリルォキシ カルボニル基 (A 1 1 o c基） 、 9一フルォレニルメ トキシカルポニル基 （Fmo c基）のような力ルバメート系の保護基を挙げることができる。これらの化合物は、 公知化合物の一方の官能基一 W 1 Hを適宜選択的に保護することによつても入手す ることができる。 かかる保護基 R1 7 の導入法、 脱保護法および選択の方法に関し て fま、 例 XJま、 Greene b着、 Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Jidit ion, John Wiley & Sons, Inc.、 New York、 1991) に記載の内容を参考にすること ができる。
また、 本反応においては使用する塩基の量を 1当量とすることにより、 式 （7) で表される化合物における R1 7 が水素原子の場合でも、 目的とする式 （6) で表 される化合物を入手することが可能である。 この方法は、 例えば、 が酸素原子 であり W2 が硫黄原子である場合、 W1 が式：一 N (R1 6 ) — （式中、 R1 6 は 前記と同意義を表す。 ） で表される基であり W2 が硫黄原子である場合等に、 特に 有効である。 具体的には、 溶媒として例えばテトラヒドロフラン （THF) 、 1， 2—ジメ トキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムァミ ド (DMF) 、 ジメチルァセトアミ ド (DMA) 、 ジメチルスルホキシド (DMS O) 、 N—メチルビペリジノン （NMP) のような高極性非プロトン性溶媒を用い、 塩基として 1当量のナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 t _ブトキシ カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム等を用いて、 チオール基のみを選択 的にァニオン化させた後に、 式 （8) で表される化合物を加えれば良い。
また、 上記の式 （5) で表されるビアリール化合物は、 式 （9) ：
Figure imgf000023_0001
[式中、 R2 1 および R2 2 は前記と同意義を表し、 Yはヨウ素原子、 臭素原子、 またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基を表す。 ] で表される化合物と、 式 (1 0) ：
Figure imgf000024_0001
[式中、 R2 3 、 R2 4、 および Aは前記と同意義を表す。 R3 7 は式：—MgX
2 (式中、 X2 は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ) 、 式：—ZnX
3 (式中、 X3 は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ） 、 式：— MnX
4 (式中、 X4 は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ） 、 式： 一 Sn ( R3 9 ) 3 (式中、 R3 9 は 一 C6 アルキル基を表す。 ） 、 または式：一 B ( OR4 ° ) 2 (式中、 R4 ° は水素原子または -C6 アルキル基を表すか、 また は 2つの R4 。が一緒になつてオルトフエ二レン基、 エチレン基、 1, 1, 2, 2 ーテトラメチルエチレン基または 1， 3—プロピレン基を形成する。 ） で表される 基を表す。 R3 8 は力ルポキシル基、 C2 — C7 アルコキシカルボニル基または式
： -CR9 R1 0 OR4 1 (式中、 R9および R1 。 は前記と同意義を表す。 R4 1 は水素原子または水酸基の保護基を表す。 ） で表される基を表す。 ] で表される 有機金属化合物とのカップリング反応、 あるいは、 式 （1 1) ：
Figure imgf000024_0002
[式中、 R2 1 、 R2 2、 および R3 は前記と同意義を表す。 ] で表される有機 金属化合物と、 式 （12) ：
Figure imgf000024_0003
[式中、 R2 3 、 R2 4 、 R3 8 、 A、 および Yは前記と同意義を表す。 ] で表さ れる化合物とのカップリング反応によりビアリール構造を構築し、 引き続き、 R3 8 を適宜変換することにより合成することができる。
このようなァリールーァリールクロスカップリング反応は、 溶媒中、 塩基の存在 下または非存在下、 パラジウム、 ロジウムまたはニッケル触媒を用い、 必要に応じ て添加剤を加えることによつて進行させることが可能である。
反応溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 ジメチルァセトァ ミド (DMA) 、 ジメチルスルホキシド (DMSO) 、 N—メチルビペリジノン ( NMP) 、 へキサメチルホスホロアミ ド （HMPA) のような高極性非プロトン性 溶媒、 例えばテトラヒドロフラン (THF) 、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジォキ サン、 ジェチノレエーテノレ、ジィソプロピルエーテノレ、 t—ブチルメチノレエーテノレのよ うなエーテル系溶媒、 例えばトノレェン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼンのような芳香族 系溶媒、 例えばメタノール、エタノール、ィソプロピルアルコールのようなアルコー ル系溶媒、 水、 あるいはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。 R3 7 が式： — B (OR4 0 ) 2 (式中、 R4 0 は前記と同意義を表す。 ) で表される基である場 合は、上述の溶媒のいずれをも用いることが可能であるが、他の有機金属試薬を用い る場合には非水系の溶媒中で反応を行うのが好ましい。 例えば、 R3 7 が式： 一 Mg X2 (式中、 X2 は前記と同意義を表す。 ）.、 式：一ZnX3 (式中、 X3 は前記 と同意義を表す。 ） または式：一 ΜηΧ4 (式中、 X4 は前記と同意義を表す。 ） で表される基である場合にはエーテル系溶媒が、 R3 7 が式：一S ii (R3 9 ) 3 (式中、 R3 9 は前記と同意義を表す。 ） で表される基である場合にはエーテル系 溶媒または高極性非プロトン性溶媒が好ましい。
用いる触媒としては、 例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム、 ビス （トリフエ二ノレホスフィン） ジクロロパラジウム、 [1， 1' —ビス (ジフエ二 ノレホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム、 [1， 2一ビス (ジフエニノレホ スフイノ） ェタン] ジクロロパラジウム、 [1, 3一ビス (ジフエ-ノレホスフイノ ) プロパン] ジクロロパラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジゥ ム、 酢酸パラジウム、 パラジウム黒、パラジウム一活性炭等のパラジウム系の触媒、 ビス （1， 5—シクロォクタジェン） ジクロロジロジウム等のロジウム系の触媒、 [ 1， 1，一ビス （ジフエ二/レホスフイノ） フエ口セン] ジクロロ-ッケノレ、 [ 1 , 2—ビス （ジフエニノレホスフイノ） ェタン] ジクロロニッケノレ、 [ 1 , 3—ビス ( ジフエニルホスフィノ) プロパン] ジクロロニッケル、 塩化ニッケル、 塩化ニッケ ル' トリェチルアミン錯体等のニッケル系の触媒を挙げることができる。 これらの 触媒は、基質に対して 0 . 0 1モル％の触媒量ないし 2〜3当量の範囲で使用される 必要に応じて用いる添加剤としては、 例えばトリフエ二ノレホスフィン、 トリメ ト キシリン、 トリ （2—フリル） リン等の有機リン試薬、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化 カリウム、 例えば臭化テトラプチルアンモニゥム、 ヨウ化テトラブチルアンモニゥ ム等の相間移動触媒等が挙げられる。
塩基の存在下で反応を行う場合に用いる塩基としては、 炭酸セシウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リ ン酸カリウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸水素二カリウム、 リン酸水素ニナトリゥ ム、 水酸化バリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 フッ 化セシウム等の無機塩基、 および、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 ジメチルアミ ノビリジン （DMA P ) 、 トリエチノレアミン、 ジイソプロピノレエチルァミン、 イミ ダゾール等の有機塩基を挙げることができる。
上述の各反応における反応温度は、 用いる塩基の種類により異なるが、 一 7 8 °C から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。 各反応の反応時間は、 反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、 概ね 3 0分ないし 2〜3日の間である。
なお、 上述のァリール一ァリールクロスカップリング反応において、 R 3 7 が式 ： -M g X 2 (式中、 X 2 は前記と同意義を表す。 ） 、 式：一 Z n X 3 (式中、 X 3 は前記と同意義を表す。 ） または式：一 M n X 4 (式中、 X 4 は前記と同意義を 表す。 ) で表される基である場合には、 これらは相当するハロゲン化ァリールより 系内で調製してクロスカップリング反応に用いることが望ましい。
上述のァリ一ルーァリールクロス力ップリング反応において操作性、 汎用性の点 力、ら特に好ましいのは R 3 7 が式： _B (OR4 0 ) 2 (式中、 R4 0 は前記と同意 義を表す。 ） で表される基である場合であり、かかるクロスカップリング反応は 「鈴 木一宫浦カップリング反応」 と称されている。 「鈴木一宫浦カップリング反応」 も 上記反応条件下で行うことが可能である。
上記反応で得られた式 （1 3) ：
Figure imgf000027_0001
[式中、 R2 1 、 R2 2 、 R2 3 、 R2 4 、 R3 8 、 および Aは前記と同意義を表 す。 ] で表されるビアリール化合物における R 3 8 がカルボキシル基または C 2 一 C7 アルコキシカルボニル基である場合には、これらを還元剤を用いて還元し、ヒド ロキシメチル基へと変換することができる。 かかる還元剤としては、 R 3 8 がカルボ キシル基である場合にはジボラン、 三フッ化ホゥ素のエーテル錯体共存下での水素 化ホウ素ナトリゥム、水素化アルミニウムリチウム等を、 R 3 8 が C2 -C7 アルコ キシカルボニル基である場合には水素化アルミニゥムリチウム、 水素化ジィソプチ ルアルミニゥム等を挙げることができる。 R3 8 が式： -CR9 R1 。 OR4 1 ( 式中、 R9 および R1 ° は前記と同意義を表す。 R4 1 は水素原子または水酸基の 保護基を表す。 ） で表される基である場合には、適宜脱保護することにより、式：— CR9 R1 ° OH (式中、 R9および R1 。 は前記と同意義を表す。 ） で表される 基へと変換することができる。 あるいは、 R3 8 が C2 -C7 アルコキシカルボ二 ル基である場合には、 2当量以上のアルキルリチウムまたはハ口ゲン化アルキルマ グネシゥムを作用させることによつても式： _CR9 R1 0 OH (式中、 R9 およ び R1 0 は前記と同意義を表す。 ） で表される基へと変換することができる。
更にこの水酸基を適宜脱離基 Xに変換することにより、 上述の式 （5) で表され るビアリ一ノレ化合物へと変換することができる。 例えば Xが臭素原子である化合物 を得る方法としては、溶媒中、 三臭化リンを作用させる方法、 トリフエニルホスフィ ンの共存下四臭化炭素を作用させる方法等を挙げることができる。 このように水酸 基を適宜脱離基に変換する方法に関しては、 例えば Harrison、 Wade, Smithら著、 Co mpendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1-9、 John Wiley & Sons, Inc.、 N ew York, 1971-2001) に記載されている。
式 （1) で表される化合物はまた、 例えば以下の製法によっても合成すること ができる。
すなわち、 式 （14) ：
Figure imgf000028_0001
[式中、 R9 、 R1 0、 R2 1 、 R2 2、 R2 3 、 R2 4、 R2 5 、 R2 6 、 R2 7、 R2 8、 W2 、 および Aは前記と同意義を表す。 W4 は酸素原子、 硫黄原子ま たは式： _N (R3 e ) - (R3 6 は前記と同意義を表す。 ） で表される基を表す。 ] で表される化合物と、 前記の式 （8) で表される化合物とを、 溶媒中、 塩基の存 在下反応させた後に、 必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、 式 （1) で表される化合物を得ることができる。
式 (14) で表される化合物と式 (8) で表される化合物との反応における反応 条件は、 前記の式 （7) で表される化合物と式 （8) で表される化合物との反応に おける反応条件を適用することが可能である。
なお、 式 （14) で表される化合物は、 式 （15) ：
Figure imgf000028_0002
[式中、 R2 5、 R2 6 、 R2 7、 R2 8 、 W1 、 および W2 は前記と同意義を表 す。 R1 8 は水素原子または保護基を表す。 ] で表される化合物と、 前記の式 （5 ) で表されるビアリール化合物とを反応させた後に、 必要に応じ保護基 R1 8 を脱 保護することによって得ることができる。
ここで、 R1 8 における保護基は、 前出の R1 7 における保護基と同様のものが 挙げられる。
式 （15) で表される化合物と式 （5) で表される化合物との反応における反応 条件は、 前記の式 （5) で表される化合物と式 （6) で表される化合物との反応に おける反応条件を適用することが可能である。
また本反応においても、 使用する塩基の量を 1当量とすることにより、 式 （1 5) で表される化合物における R1 8 が水素原子の場合でも、 目的とする式 （14) で 表される化合物を入手することが可能である。 この方法は、 例えば、 が硫黄原 子であり W2 が酸素原子である場合、 W1 が硫黄原子であり W2 が式：一 N (R1 6 ) 一 （式中、 R1 6 は前記と同意義を表す。 ） で表される基である場合等に、 特 に有効である。 具体的には、溶媒として例えばテトラヒドロフラン （THF) 、 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルァセトアミド （DMA) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 N—メチルビペリジノン （NMP) のような高極性非プロ トン性溶媒を用い、 塩基として 1当量のナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 t—ブトキシ カリウム、 水素ィヒナトリウム、 水素化リチウム等を用いて、 チオール基のみを選択 的にァニオン化させた後に、 式 （5) で表される化合物を加えれば良い。
式 （1) で表される化合物のうち、 R1 3 が置換基を有してもよい 一 C6 アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよいジ （Ci 一 C6 アルキル） カル バモイル基、 または炭素原子の一つが式：一〇一、 一 S (O) n _ (nは 0、 1ま たは 2を表す。 ) 、 または一 N (R1 7 ) 一 (R1 7 は水素原子、 置換基を有して もよい Ci — C6 アルキル基、 または置換基を有してもよい 1 ァシル基 を表す。 ） で表される基で置き換えられていてもよい C5 — C7環状ァミノカルボ ニル基 （当該 Cc 一 C7環状アミノカルボ二ル基は置換基を有してもよい） である 化合物は、 前述の方法により合成した式 （1) で表される化合物のうち R1 3 が力 ルポキシル基であるものから誘導できる。 すなわち、 式 （1) で表されるカルボン 酸のカルボキシル基を種々のァミンまたはその塩と反応させてアミド化することに よって合成できる。
カルボキシル基のァミド化の具体的な方法としては、 例えばジメチルホルムァミ ド （DMF) 、 N—メチルビベリジノン （NMP) のような高極性非プロ トン性溶 媒中、 必要に応じて例えばジメチルァミノピリジン （DMAP) 、 トリェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 必要に応じて例えば 1—ヒ ド 口キシベンゾトリァゾール （HOB t ) 、 1—ヒ ドロキシー 7—ァザべンゾトリア ゾール （HOAt) 等の添加剤の共存下に、 例えば 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド■塩酸塩 （EDC、 EDC Iあるいは WSC - HC 1 ) 、 1， 3—ジシク口へキシルカルボジィミ ド (DCC) 等の縮合剤を用い て種々のァミンまたはその塩と縮合させる方法等を例示することができる。
あるいは、 式 （1) で表されるカルボン酸を酸塩ィ匕物とした後に、 種々のァミン またはその塩と反応させてアミド化することによつても、 目的物を合成することが できる。 すなわち、 かかるカルボン酸を、 例えばジクロロメタン、 1, 2—ジクロ ロェタンのような溶媒中、 必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミド （DMF) の共存下、 塩化チォニルまたは塩化ォキザリルと反応させることにより、 酸塩化物 へと変換することができる。かくして得られた酸塩化物を、例えばジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン （THF) のような溶媒中、 必要に 応じて例えばジメチルァミノピリジン (DMAP) 、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン等の塩基の存在下、 種々のァミンまたはその塩と反応させるこ とにより、 目的物を得ることができる。
式 （1) で表される化合物のうち、 R1 3 が力ルバモイル基である化合物は、 上 述の酸塩化物を、 例えばジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロ フラン （THF) のような溶媒中、 アンモニア気体またはアンモニア水と反応させ ることによって合成することができる。
更に、 かく して得られた化合物の力ルバモイル基を、 例えばジメチルホルムアミ ド（DMF )や N—メチルビペリジノン（NM P ) のような溶媒中、 ピリジンや 2， 6—ルチジンのような塩基の存在下、 塩化メタンスルホニルと反応させることによ り、 二トリル基へと変換し、 次いで、 例えばトルエンのような溶媒中、 酸化ジブチ ルスズ （IV) の存在下、 トリメチルシリルアジドと反応させることにより、 式 （1 ) で表される化合物のうち R 1 3 がテトラゾリル基である化合物へと変換すること もできる。
上述の方法により合成される本発明の化合物を反応液から単離 ·精製するには、 反応生成物の単離，精製において通常使用される手段を用いることができる。 すな わち、 反応混合物から目的物を単離 ·精製する場合は、 反応混合物からの通常の単 離'精製法、 例えば溶媒抽出、 イオン交換樹脂、 担体としてシリカゲル、 アルミナ 等を用いたカラムクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) 分取、 再結晶等を用いることができ、 これらの単離'精製法は単独又は組み合わせ て行うことができる。
前記式 （1 ) で表される化合物またはその塩には、 水やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
また、 前記式 （1 ) で表される化合物またはその塩は置換基によっては不斉炭素 原子を含み立体異性体が存在する場合があるが、 それらには各異性体の混合物や単 離されたものを含む。
本発明の化合物においては、 それらの塩、 好ましくは医薬的又は獣医薬的に許容 される塩も本発明の範疇に含まれる。 ここで、 塩としては、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩等の無機 塩基塩； トリェチルアンモニゥム塩、 トリエタノールアンモニゥム塩、 ピリジニゥ ム塩、 ジィソプロピルアンモニゥム塩等の有機塩基塩；アルギニン、 リジン等の塩 基性アミノ酸塩；および、
塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレ イン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸、 ヒ ドロキシベンゼンスノレホン酸、 ジヒ ドロキシベンゼンスルホン 酸などのスルホン酸との塩などを挙げることができる。
これらの塩は、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ァセト ン、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 エーテル等の適当な溶媒中、 対応する塩基または 酸を作用させることによって調製することができる。
本発明の化合物またはその塩を投与する際には、薬学的に許容される通常の担体、 結合剤、 安定化剤、賦形剤、希釈剤、 P H緩衝剤、崩壊剤、 可溶化剤、溶解補助剤、 等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。 また本発明の化合物ま たはその塩は、 経口的又は非経口的に投与することができる。 すなわち通常用いら れる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 カプセル剤、 錠剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤 型で経口的に投与することができ、 あるいは、 例えば溶液、 乳剤、 懸濁液等の剤型 にしたものを注射の型で非経口投与することができる他、 スプレー剤の型で鼻孔内 投与することもできる。
投与量及び投与回数は、 投与法と患者の年齢、 体重、 病状等によって異なるが、 通常は 1日 1ないし 3回、 経口的または経静脈的に投与する方法が好ましい。 投与 量は一回当たり 1 0 0 /z g〜2 g、 好ましくは l m g〜2 0 O m gを用いることが でき、 投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有する治療剤には、 対象疾患に 罹患するおそれのある患者に対して予防的に投与するものも含まれる。
本発明の化合物の具体例を、 以下に例示する。 ただし本発明の化合物は、 これら の例示化合物に限定されるものではない。
なお、 以下の表中 M eはメチル基を、 E tはェチル基を、 P rは n—プロピル基 を、 i P rはイソプロピル基を、 t B uは t e r t _ブチル基を、 P e r n— ンチル基を表す。
以下の実施例に於いてはこれらの化合物を必要に応じ化合物番号で参照する。 表 1
Figure imgf000033_0001
化合物 化合物
Φ R1 / R2 R3/R4 R1 /R2 R31 R4
1 H/H 4-Me/H 26 4-CF3/H 2-F/H
2 H/H 4-F/H 27 4-CF3/H 4-OMe/H
3 H/H 4-OMe/H 28 4-CF3/H 5- OMe/H
4 4-Me/H 4-Me/H 29 4-CF3/H 6- OMe/H
5 4-Me/H 4-F/H 30 4-CF3/H 2 - OMe/H
6 4-Me/H 4-OMe/H 31 4-CF3/H 4-OEt/H
7 4-Me/H 4-CI/H 32 4-CFg/H 4-OPr/H
8 4-Et/H 4-Me/H 33 4-CF3/H 4-0iPr/H
9 4-Et/H 4-F/H 34 4-CF3/H 4-0tBu/H
10 4-Et/H 4-OMe/H 35 4-CF3/H 4-OCF3/H
11 4-iPr/H 4-Me/H 36 4-GF3/H 4-CI/H
12 4-iPr/H 4-F/H 37 4-CF3/H 4-0Me/5-0Me
13 4-iPr/H 4-OMe/H 38 4-CF3/H 5-0Me/6-0Me
14 4-iPr/H 4-CI/H 39 2-F/4-F 4-Me/H
15 4-tBu/H 4-Me/H 40 2 - F/4-F 4-F/H
16 4-tBu/H 4-F/H 41 2-F/4-F 4-OMe/H
17 4-tBu/H 4-OMe/H 42 2-CI/4-CI 4-Me/H
18 4-tBu/H 4-CI/H 43 2-CI/4-CI 4-F/H
19 4-CF3/H 4-Me/H 44 2 - CI/4-CI 4-OMe/H
20 4-CF3/H 5- e/H 45 4-OMe/H 4-Me/H
21 4-CFg/H 6- e/H 46 4-OMe/H 4-F/H
22 4-CF3/H 2-Me/H 47 4-OMe/H 4-OMe/H
23 4-CF3/H 4-F/H 48 4-OMe/H 4-CI/H
24 4-CF3/H 5-F/H 49 4-OEt/H 4-Me/H
25 4 - CF3/H 6-F/H 50 4-OEt/H 4-F/H 表 2
Figure imgf000034_0001
化 物 化 ta物
R1 / R2 R31 R4 ss. R1 / R2 R3 / R4
51 4-OEt/H 4-OMe/H 76 4-Br/H 4-CI/H
52 4-OiPr/H 4-Me/H 77 3-F/4-F 4-Me/H
53 4-OiPr/H 4-F/H 78 3-F/4-F 4-F/H
54 4-OiPr/H 4-OMe/H 79 3-F/4-F 4-OMe/H
55 4-OiPr/H 4-CI/H 80 3-CI/4-CI 4-Me/H
56 4-OtBu/H 4-Me/H 81 3-CI/4-CI 4-F/H
57 4-OtBu/H 4-F/H 82 3 - G 1/4- CI 4-OMe/H
58 4-OtBu/H 4-OMe/H 83 4-CF3/H 4-OH/H
59 4-OtBu/H 4-CI/H 84 4-CFg/H 4-Et/H
60 4-OCF3/H 4-Me/H 85 4-CF3/H 4-iPr/H
61 4-OCF3/H 4-F/H 86 4-CF3/H 4-tBu/H
62 4-0CF3/H 4-OMe/H 87 4-CF3/H 4-0S02Me/H
63 4-OCF3/H 4-CI/H 88 4-CFg/H 4-C02H/H
64 4-CF3/H 4-0CH20Me/H 89 4-GF3/H 4-G0NH2/H
65 4-F/H 4-Me/H 90 4-CFg/H 4-CONHMe/H
66 4-F/H 4-F/H 91 4-CF3/H 4-C(^Me2/H
67 4-F/H 4-OMe/H 92 4-CF3/H 4 - CH20H/H
68 4-F/H 4-GI/H 93 4-CF3/H 2-F/4-F
69 4-CI/H 4-Me/H 94 4-CFg/H 4-F/5-F
70 4-CI/H 4-F/H 95 4-CF3/H 4-F/6-F
71 4-CI/H 4-OMe/H 96 4-CF3/H 2-0Me/4-F
72 4-CI/H 4-CI/H 97 4-CF3/H 4- F/5- OMe
73 4-Br/H 4-Me/H 98 4-CF3/H 4-F/5-0H
74 4-Br/H 4-F/H 99 4-CF3/H 4-F/5-C02H
75 4-Br/H 4-OMe/H 100 4-CF3/H 4-F/5-CH20H 表 3
Figure imgf000035_0001
u ca ΨΑ
R5 R6 R7 R8 R"/R12 柳
奋 番号 R5 R6 R7 R8 R11/R12
101 H H H H e/H 126 F H H H Me/H
102 H H H H Et/H 127 F H H H iPr/H
103 H H H H Pr/H 128 F H H H Me/Me
104 H H H H iPr/H 129 F F H H H/H
105 H H H H Me/Me 130 CI H H H H/H
106 H H H H Et/ e 131 CI H H H Me/H
107 H H H H Et/Et 132 CI H H H iPr/H
108 H H H H F/H 133 CI H H H Me/Me
109 H H H H F/F 134 OMe H H H H/H
110 H H H H (CH2) 2 135 OMe H H H Me/H
111 H H H H (CH2)3 136 OMe H H H iPr/H
112 Me H H H Me/H 137 OMe H H H Me/Me
113 Me H H H Et/H 138 OEt H H H H/H
114 Me H H H Pr/H 139 OPr H H H H/H
115 Me H H H iPr/H 140 OiPr H H H H/H
116 Me H H H Me/Me 141 OtBu H H H H/H
117 Me H H H F/H 142 H H Me H H/H
118 Me H H H (CH2) 2 143 H H Me H Me/H
119 Me H H H (CH2)3 144 H H Me H iPr/H
120 Et H H H H/H 145 H H Me H Me/Me
121 iPr H H H H/H 146 H H F H H/H
122 tBu H H H H/H 147 H H F H Me/H
123 Me Me H H H/H 148 H H F H iPr/H
124 Me H Me H H/H 149 H H F H Me/Me
125 F H H H H/H 150 H H OMe H H/H 表 4
Figure imgf000036_0001
化合物 化合物
番号 R5 R6 R7 R8 R11/R12 番号 R5 R6 R7 R8 R11/R12
151 H H OMe H Me/H 176 H H C02H H H/H
152 H H O e H i Pr/H 177 Me CN H H H/H
153 H H OMe H Me/Me 178 Me H CN H H/H
154 Br H H H H/H 179 Me H H CN H/H
155 CF3 H H H H/H 180 Me F H H H/H
156 Me H H Me H/H 181 Me H F H H/H
157 CH20Me H H H H/H 182 Me H H F H/H
158 CH20H H H H H/H 183 Me CI H H H/H
159 CN H H H H/H 184 Me H CI H H/H
160 C02H H H H H/H 185 Me H H CI H/H
161 C0NH2 H H H H/H 186 Me Br H H H/H
162 CONHMe H H H H/H 187 Me H Br H H/H
163 C0NMe2 H H H H/H 188 Me H H Br H/H
164 OH H H H H/H 189 Me CH20H H H H/H
165 GH=CH2 H H H H/H 190 Me H CH20H H H/H
166 CH2CH— CH2 H H H H/H 191 Me H H CH20H H/H
167 H H Et H H/H 192 Me CH20Me H H H/H
168 H H i Pr H H/H 193 Me H CH20Me H H/H
169 H H tBu H H/H 194 Me H H CH2OMe H/H
170 H H CI H H/H 195 Me G02H H H H/H
171 H H Br H H/H 196 Me H C02H H H/H
172 H H CF3 H H/H 197 Me H H C02H H/H
173 H H CH20Me H H/H 198 Me C0NH2 H H H/H
174 H H CH20H H H/H 199 Me H C0NH2 H H/H
175 H H CN H H/H 200 Me H H CONH2 H/H
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H/H H H/9W0- 2 H/H H 8ΙΛΙ H/9IN - H/sdO-fr 819
H/H H H/ I O-fr H/8|N-fr zn H/H H θΐϋ H/H H/edOO-fr L 19
H/H H H/9W0-fr H/9|IJ-fr m H 8ΙΛΙ H/H H/£J0 919
H/H H H/d H/8|ll-fr 0^9 Η/9ΙΛΙ H dVi H/H 919
H/H H am H/ailll-fr 6C9 H/H QUI H H/H 9
H SIN H/ I O-fr H/sdO-fr 8S9 H/H H H H/H £ 19
Η/ΘΙΛΙ H H/ I O-fr Z.C9 H/H H 10 H/H H/edO Z i9
H/H H H H/ I O-fr 9S9 H/H H 91HI0 H/H U9
H/H H d H/ IO-fr 9C9 H/H H J H/H 019
H/H H H/ l O-fr H/H H H/H 609
H H/QINO-fr εε9 H/H H Jd ! H/H 809
H H/QWO-fr H/SJO- H/H H 9||¾ H/H ん 09
H/H H H H/Q|ftlO 1S9 H/H H Jd ! H/H H/QINO-fr 909
H/H H J H/9IN0- 1 029 H/H H H/H H/9|)ilO-f 909
H/H H 91N H/QIUO-fr H/edO-fr 629 H/H H Jd ! H/H - m
H 9|IU H/J-fr H/eJ0-fr Z9 H/H H H/H - εο9
H H/J-fr H/8d0-fr LZ9 H/H H Jd ! H/H H/H 209
H/H H H/J- 939 H/H H H/H H/H 109
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C89800/C00idf/X3d 6£t^00/t00Z OAV
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z
C89800/C00ZdT/X3d 6£ 00請 OAV 表 1 3
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表 1 4
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表 1 5
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表 1 6
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n
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表 18
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化合物 化合物
番号 R1 / 2 R5 番号 R1 / R2 R5
901 H/H H 926 4-iPr/H H
902 4-CF3/H H 927 4-tBu/H H
903 3-CF3/H H 928 4-CI/H H
904 2-GF3/H H 929 4-Br/H H
905 4- e/H H 930 H/H Me
906 3-Me/H H 931 4-CF3/H Me
907 2- e/H H 932 3-CF3/H Me
908 4-OMe/H H 933 2-CF3/H Me
909 3-OMe/H H 934 4-Me/H Me
900 2-OMe/H H 935 3-Me/H Me
911 4-OCF3/H H 936 2-Me/H Me
912 3-OGF3/H H 937 4-F/H Me
913 2-OCF3/H H 938 3-F/H Me
914 2 - Me 14-Me H 939 2-F/H Me
915 3-Me 14-Me H 940 4-OMe/H Me
916 3-Me 15- Me H 941 3-OMe/H Me
917 2-F 14-F H 942 2-OMe/H Me
918 3-F 14-F H 943 4-OCF3/H Me
919 3-F 15-F H 944 3-OCFg/H Me
920 2-CI / 4-CI H 945 2-OCF3/H Me
Figure imgf000050_0002
921 3-CI 14-CI H 946 2-Me / 4-Me Me
922 3-CI 15-CI H 947 3-Me / 4一 Me Me
923 3-F 14-GF3 H 948 3-Me 15- Me Me
924 3， 4-0CH20 H 949 2-F 14-F Me
925 3-OMe 14-OMe H 950 3-F 14-F Me 表 1 9
Figure imgf000051_0001
表 2 0
Figure imgf000052_0001
5 表 21
Figure imgf000053_0001
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表 22
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実施例
以下、 製造例おょぴ実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の技 術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
〔実施例 1〕
[2—メチルー 4一 ( { [4ーメチノレ一 4' 一 (トリフルォロメチル) 一 1 , 1 ' ービフユニル一 3—ィル] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 19) の合成 (実施例 1— 1) [4—メチノレ一 4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' ービ フエニル一 3—ィル] メタノールの合成
参考例 1で得られた 5一プロモー 2—メチルベンジルアルコーノレ (220.0 mg, 1.0 94 ramol) 、 4 - (トリフルォロメチル） フエニルボロン酸 （250.0 mg, 1.316 mmol ) およぴテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （40.0 mg, 0.035 mmol , 3.2 mol%) の 1， 4—ジォキサン （5 ml) 溶液に、 炭酸カリゥム （500.0 mg, 3.61 8 mmol) の水溶液 （1 ml) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 室温まで冷却後に飽和 重曹水を加えて、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和贪塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 286.5 mg の目的物を白色結晶として得た (収率 98%) 。
¾ -應 R (CDC13) 8 : 7.69 (4Η, s), 7.63 (1H, d, J=l.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J=l.
7, 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz) , 4.79 (2H, s)， 2.40 (3H, s).
(実施例 1— 2) 3一 (プロモメチル) — 4ーメチノレー 4 ' 一 （トリフルォロメ チル） 一1， 1' ービフエニルの合成
実施例 1一 1で得られた [4—メチノレ一 4' 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1
' ービフエエノレ一 3—ィノレ] メタノーノレ （192.4 mg, 0.722 mmol) のジクロ口メタ ン （3 ml) 溶液に、 トリフエ二ノレホスフィン （300.0 mg， 1.144 mmol) および四臭 化炭素 （600.0 mg， 1.809 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 218.5 mg の 目的物を白色結晶として得た （収率 92%) 。
(実施例 1一 3) (4—メルカプト一 2—メチルフヱノキシ）酢酸ェチルの合成 [ 4一 （クロロスルホニル） —2—メチルフエノキシ] 齚酸ェチル (1.00 g, 3.42 mm ol) と亜鉛粉末 （0.522 g， 34.2 mmol) のエタノール懸濁液 （100 ml) に 4規定塩 酸ジォキサン溶液 (4.28 ml, 17.1 mmol) を室温下で加え、 30°Cまで昇温した後 2時間攪拌した。 更に亜鉛粉末 （1.04 g， 68.4 mmol) と 4規定塩酸ジォキサン溶液 (9.56 ml, 34.2 mmol) を室温下加え、 70 °Cまで昇温した後 2時間攪拌した。 水 を加えて反応を終了した後、 エーテルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 718 ragの目的物を油状物として得た （収 率 93%) 。
XH-NMR (CDC13) δ : 7.14 (1Η, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H， dd, J=8.3, 2.3 Hz) , 6. 59 (1H, d, J=8.3 Hz) , 4.60 (2H, s)， 4.26 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.33 (1H， s), 2.24 (3H， s), 1.29 (3H， t, J=7.2 Hz) .
(実施例 1一 4 ) [2—メチルー 4一 ( { [4ーメチルー 4' ― (トリフルォロ メチル） 一1， 1， 一ビフエニノレー 3 _ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸ェ チルの合成
実施例 1一 3で得られた （4—メルカプト一 2メチルフユノキシ） 酢酸ェチル （1 00.0 rag, 0.442 mmol) と炭酸セシウム （500.0 mg， 1.535 mmol) のジメチルホム アミド （DMF、 1 ml) 溶液に、 実施例 1一 2で得られた 3— (プロモメチル） 一 4ーメチノレ一 4 ' 一 （トリフルォロメチル） - 1， 1， 一ビフエ二ノレ (100.0 mg, 0.303 mmol) を加えたのち、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 10%炭酸カリウム水 溶液を加えた後、 エーテルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムにより乾燥したのち、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 105.2 mgの目的物を無色油状物として得 た （収率 73%) 。
—雇 R (CDC13) δ :7.64 (2H， d, J=8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.37 (1H, dd, J=l.8, 7.9 Hz), 7.25 (1H， d, J=7.9 Hz) , 7.16-7.08 (3H， m), 6.58 (1H， d, J=8.3 Hz), 4.59 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.01 (2H, s)， 2.43 (3H, s)， 2.21 (3H， s)， 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz). (実施例 1一 5) [2—メチル一4一 ( { [4ーメチルー 4， - (トリフルォロ メチル） 一1, 1 ' —ビフエニル _ 3—ィル] メチノレ } チォ） フエノキシ] 酢酸の 合成
実施例 1—4で得られた [2—メチル一4— ( { [4一メチル一4， 一 （トリフ ノレォロメチノレ) - 1， 1， —ビフエ二ルー 3 _ィル] メチノレ } チォ） フエノキシ] 酢酸ェチル （105.2 mg, 0.222 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （6 ml) に、 メタ ノール （3 ml) および 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （3 ml) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 10%硫酸水素カリウム水溶液で液性を弱酸性にした後、 酢酸ェチルに より抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥し た後、 減圧下溶媒を留去し、 99.1 mgの目的物を白色結晶として得た （定量的） 。 融点 137— 1 39°C。
〔実施例 2〕
実施例 1と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[2—メチノレー 4一 ( { [5—メチル一4' ― (トリフルォロメチル) —1, 1， ービフエュルー 3—ィル] メチル } チォ） フニノキシ] 酢酸 （化合物 20) ；白 色固体； 融点 95_97°C。
[2—メチノレー 4一 ( { [6—メチル一 4 ' 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， ービフユ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 21) ；無 色のアモルファス ； FT-IR (film) v ： 1739, 1709, 1489, 1323, 1238, 1169, 11 26， 1103， 1064 cm"1.
[2—メチルー 4一 ( { [2—メチル一4' ― (トリフルォロメチル） 一1, 1' ービフ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 22) ； 白 色固体； 融点 1 17— 1 19°C。
[4一 （ { [4—フルオロー 4' 一 （トリフルォロメチル） ー1， 1' —ビフエ二 ルー 3 fル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 23) ； 白色固体； 融点 80— 82°C。
[4一 ( { [5—フルオロー 4， - (トリフルォロメチル） 一 1， 1， ービフエ二 ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 24) ； 白色固体； 融点 1 02— 1 03 °C。
[4一 （ { [6—フルオロー 4， 一 （トリフノレオロメチノレ） 一 1， 1， 一ビフエ二 ル— 3—ィル] メチル } チォ） 一 2 _メチルフユノキシ] 酢酸 （化合物 25) ； 無色油状物質； FT-IR (film) v ： 1732, 1489, 1323， 1223, 1165， 1119, 1110, 1068 era"1.
[4- ( { [2—フルオロー 4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1 , 1， —ビフエ二 ルー 3—^ fル] メチル } チォ） 一2—メチルフヱノキシ] 酉乍酸 （化合物 26) ； 白色固体；融点 1 30— 1 3 1°C。
[4— ( { [4—メ トキシ一 4， - (トリフルォロメチル） 一1, 1 ' —ビフエ二 ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 (化合物 27 ) ； 白色固体；融点 1 34 _ 1 36 °C。
[4一 ( { [6—メ トキシ _4' 一 (トリフルォロメチル) 一 1 , 1 ' -ビフエ二 ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 29) ； 無色油状物質； FT IR (film) v ： 1763, 1743, 1489, 1323， 1227, 1165， 1119, 1107， 1068 cm"1.
[4一 （ { [2—メ トキシ一 4， 一 （トリフノレオロメチル） 一 1, 1， 一ビフエ二 ル一3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 (化合物 30 ) ； 白色固体； 融点 1 5 9— 1 6 2°C。
[4- ( { [4—クロロー 4， 一 (トリフルォロメチル) — 1， 1， 一ビフエニル 一 3—ィル] メチノレ } チォ） 一 2—メチ /レフエノキシ] 酢酸 （化合物 3 6) ； 白 色固体； 融点 1 1 5 _ 1 1 7 °C。
[4一 ( { [4, 5—ジメ トキシー 4' 一 (トリフルォロメチル) 一 1, 1， ービ フエニル— 3一ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 (化合物 3
7) ； 白色固体； 融点 1 23— 1 24°C。
[4一 （ { [5， 6—ジメ トキシー 4' 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' ービ フエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） _ 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 3
8 ) ； 白色固体； 融点 1 1 5— 1 1 8 °C。
[4一 ( { [2' ， 4， 一ジフノレオ口一 4—メ トキシー 1， 1 ' ービフエニノレー 3 一ィル] メチル } チォ） 一2—メチルフ ノキシ] 酢酸 （化合物 4 1) ； 白色固体 ； 融点 1 1 1— 1 1 3 °C。
[4一 ( { [2, 4ージフルオロー 4， ― (トリフルォロメチル) 一 1 , 1' ービ フエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 9 3) ； 白色固体； 融点 8 3_8 5°C。
[4- ( { [4一フルオロー 2—メ トキシ一 4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， 一ビフエ二ノレ一 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （ 化合物 96) ； 白色固体； 融点 1 30— 1 3 5 °C。
[2—メチノレ一 4— ( { [3， _ (トリフルォロメチル） 一 1 , 1， ービフエ-ル 一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 9 3 2) ；無色油状物質 ； FT-IR (film) v ： 1734, 1593， 1489， 1437， 1335， 1265, 1225, 1190， 1163， 1120, 1074, 1051 cm—1.
[ 2—メチノレー 4 - ( { [2， 一 (トリフルォロメチノレ) ― 1 , 1， ービフエ二ノレ 一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 9 3 3) ；無色粘稠性物 質； FT-IR (film) v ： 1732， 1601， 1578， 1489， 1311, 1227， 1165, 1122, 1103 , 1072, 1034 cm一1.
(2—メチル一4— { [ (4， ーメチルー 1， 1， ービフエニル一 3—ィル） メチ ル] チォ } フエノキシ） 酢酸 （化合物 9 34) ；白色固体； 融点 ， 7 9— 80 。C。
(2—メチル一4— { [ (3， 一メチル一 1， 1， ービフエ二ルー 3—ィル） メチ ル] チォ } フエノキシ) 酢酸 （化合物 9 35) ；無色油状物質； FT- IR (film) v ： 1732, 1601, 1578, 1489, 1435, 1296, 1223, 1188， 1138, 1103， 1068 era-1. (2—メチルー 4一 { [ (2， ーメチルー 1， 1， ービフエニノレー 3 _イスレ） メチ ル] チォ } フヱノキシ） 酢酸 （化合物 9 36) ；無色アモルファス ； FT- IR (fi lm) v ： 1720, 1592, 1489, 1419, 1227, 1188， 1138, 1103, 1061 cm—1.
(4— { [ (4， ーフノレオ口一 1, 1 ' —ビフエエノレー 3—ィノレ） メチノレ] チォ } 一 2—メチルフユノキシ） 酢酸 (化合物 93 7) ；白色固体； 融点 1 1 1一 1 1 5°C。 (4一 { [ (3， 一フルオロー 1, 1， ービフエニノレー 3—ィノレ） メチノレ] チォ } 一 2—メチルフ ノキシ） 酢酸 （化合物 938) ；無色油状物質； FT - IR (film ) V ： 1734, 1578, 1489, 1435, 1296, 1225, 1190， 1138， 1103， 1070 cm"1.
(4- { [ (2， 一フルオロー 1， ービフエニノレー 3—ィノレ） メチノレ] チォ } 一 2—メチルフエノキシ） 酢酸 (化合物 939) ；白色固体； 融点 93— 9 8°C。
(4一 { [ (4 ' —メ トキシー 1， 一ビフエ二ルー 3—ィノレ).メチル] チォ } 一 2—メチルフエノキシ) 酢酸 (化合物 940) ；白色固体； 融点 1 27— 1 29。C。
( (44-一 { { [ [ ((33'， —一メメ トトキキシシー一 1, 1' ービフエ二ルー 3—ィル） メチル] チォ } 一 2—メチルフエノキシ） 酢酸 (化合物 941) ；無色油状物質； FT- IR (film ) v ： 1736, 1597, 1574, 1489, 1462, 1435, 1296, 1219， 1188, 1138, 1103, 105 7, 1038 cm—1.
(4- { [ (2， ーメ トキシ一 1, 1， 一ビフエ二ルー 3—ィノレ） メチル] チォ } 一 2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 942) ；無色油状物質； FT - IR (film ) ： 1730, 1597， 1489, 1421, 1236, 1227, 1188, 1138, 1024 cm"1.
[2—メチルー 4 _ ( { [4， 一 （トリフスレオロメ トキシ） 一1， 1， ービフエ二 ル—3—ィル] メチル } チォ） フユノキシ] 酢酸 （化合物 943) ；無色ァモル ファス ； FT - IR (film) v : 1728, 1493, 1435, 1296, 1257， 1196, 1146， 1103, 1060 cm—1.
[2—メチルー 4一 ( { [3， 一 （トリフルォロメ トキシ） 一1， 1， 一ビフエ二 ルー 3—ィル] メチノレ } チォ） フ ノキシ] 酢酸 （化合物 944) ；無色油状物 質； FT-IR (film) v ： 1743， 1714, 1578, 1491, 1429, 1244, 1217, 1194, 1157 ， 1140, 1103, 1070 cm"1.
(4一 { [ (2， ， 4， —ジフルオロー 1， 1， 一ビフエニル一 3—ィル） メチノレ ] チォ } —2—メチルフユノキシ） 酢酸 （化合物 949) ；白色固体； FT- IR ( film) v ： 1751, 1620, 1597, 1493, 1477, 1407, 1265, 1234, 1192, 1138， 1099，
968 cm—1. (4一 { [ (2， ， 4， —ジクロ口一 1， 1， ービフエ二ノレ一 3—ィル） メチル] チォ } 一 2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 9 5 2) ；無色油状物質； FT- IR
(film) v : 1730, 1589, 1489, 1466, 1431, 1373, 1296, 1225, 1188, 1138， 110 1， 1072， 1028 cm"1.
〔実施例 3〕
[4- ( { [4—ヒドロキシ一 4， 一 （トリフルォロメチル） - 1 , 1， 一ビフエ 二ルー 3—ィノレ] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 醉酸 (化合物 8 3 ) の合成
(実施例 3— 1 ) 5—プロモー 2― (メ トキシメ トキシ) ベンジルアルコールの 合成
5—プロモサリチルアルデヒド (2.10 g, 10.45 mraol) をテトラヒドロフラン (2 0 ml) に溶解し、 ジ (イソプロピル) ェチルァミン (2.50 g, 19.33 mraol) 次いで メ トキシメチルクロリ ド （1.50 g， 18.63 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残 渣をメタノール (30 ml) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリゥム （500 mg， 13.22 瞧 ol ) を少しずつ加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 1 0 %硫酸水素力リウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 2.58 gの目的物を得た。 （定 量的）
¾— NMR (CDC13) δ : 7.46 (1Η, d, J=2.6 Hz), 7.34 (1H， dd， J=2.6, 8.8 Hz), 6. 98 (1H, d， J=8.8 Hz) , 5.20 (2H， s)， 4.66 (2H, s)， 3.46 (3H， s)， 2.34 (1H， br. s) .
(実施例 3— 2) [4一 ( { [4- (メ トキシメ トキシ） -4' ― (トリフノレオ口 メチル） 一 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノ キシ] 酢酸ェチルの合成
実施例 3- 1で得られた 5ーブロモー 2— （メ トキシメ トキシ) ベンジルアルコ ールを用い、実施例 1と同様の方法で合成した。 -丽 R (CDC13) δ ： 7.63 (2Η, d， J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d， J=8.6 Hz) , 7.41 (1H， dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.20-7.10 (4H, m), 6.58 (1H， d， J=8.2 Hz) , 5.23 (2H, s), 4.60 (2H, s)， 4.25 (2H， q， J=7.0 Hz) , 4.07 (2H, s)， 3.52 (3H， s), 2.22 (3H， s) , 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz) .
(実施例 3— 3) [4— ( { [4ーヒドロキシ一4' - (トリフルォロメチル） 一 1, 1， 一ビフエ-ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 の合成
実施例 3— 2で得られた [4— ( { [4一 （メトキシメトキシ） 一4' - (トリ フルォロメチル) 一 1， 1， ービフエニノレー 3ーィノレ] メチノレ } チォ） 一 2—メチ ルフエノキシ] 酢酸ェチルを、実施例 1— 5と同様の方法で加水分解して、 相当する カルボン酸を得た。 これ （100 rag, 0.203 mmol) を 1， 4一ジォキサン （5 ml) に 溶解し、 6規定塩酸水を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸 ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 91.0 mgの目的物を白色固体として得た。 （定量的 )
融点 118— 120°C。
〔実施例 4〕
[4一 （ { [4—エトキシ一 4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' —ビフエ二 ルー 3_ィル] メチル } チォ） - 2—メチルフエノキシ] 酢酸 (化合物 31 ) の 合成
実施例 3— 2で得られた [4- ( { [4- (メトキシメトキシ） 一4' 一 （トリ フルォロメチノレ） 一 1, 1， —ビフエニノレー 3—ィノレ] メチノレ } チォ） 一2—メチ ルフエノキシ]酢酸ェチル (100 mg, 0.192 mmol) をエタノール （1 ml) に溶解し、 塩酸の 1， 4一ジォキサン溶液 （4 M, 1 ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 所望のヒドロキシ体を得た。 これをジメチルホルムアミド （2 m 1) に溶解し、 炭酸カリウム （138.2 mg, 1.00 mmol) 次いでヨウ化工チル （200 mg, 1.28 mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に 10 %硫酸水素力リウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシゥムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、相当するエトキシ体を得た。 これを実施例 1一 5と同様の方法で加水分解して、 82.9 mgの目的物を白色固体とし て得た。 （通算収率91%)
融点 1 3 3— 1 34°C。
〔実施例 5〕
実施例 4と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[4- ( { [4一^ f ソプロポキシ一 4' 一 (トリフゾレオロメチノレ) 一 1 , 1， ービ フエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 (化合物 3 3 ) ；白色固体； 融点 1 0 5— 1 1 0 °C。
〔実施例 6〕
[2—イソプロピル一 4一 （ { [4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1 , 1 ' ービフ ヱ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 21) の合成
(実施例 6— 1) [4， 一 （トリフルォロメチル） ー1， 1， 一ビフヱ二ルー 3 —ィル] メタノールの合成
1—ブロモー 4一 (トリフノレオロメチル) ベンゼン (6.52 g, 28.95 mmol) とテ トラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム (1.52 g, 5 mol°/o) のジメチルホ ルムアミ ド （100 ml) 溶液に、 3— (ヒドロキシメチル） フエ二ルポロン酸 （4.00 g， 26.32 mmol) と炭酸ナトリゥム （8.37 g) の水溶液 （40 ml) を加え、 60 °Cで 5時間攪拌した。 水 （150 ml) を加えて反応を終了した後、 酢酸ェチルとトルエン の 2 ： 1混合溶媒により抽出し、 有機層を水 （100 ml) 、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液 （100 ml) 、 飽和重曹水 （100 ml) 、 飽和食塩水 (100 ml) で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 5.69 g の目的物を淡黄色固体として得 た （収率 86%) 。
融点 6 3— 64 °C。
(実施例 6— 2 ) 3 - (プロモメチル） -4' 一 (トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' ービフエ二ノレの合成
実施例 6— 1で得られた [4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1， 1， ービフエ二 ノレ一 3ーィノレ] メタノ一ノレ (5.69 g， 22.56 mmol) のジクロロメタン （100 ml) 溶 液に、 氷冷下でトリフエニルホスフィン （7.10 g， 27.07 mmol) および四臭化炭素 (11.22 g, 33.84 mmol) を加え、 室温まで昇温したのち 30分間攪拌した。 飽和重 曹水 （100 ml) を加えて反応を終了した後、 分液して、 有機層を飽和食塩水 （100 m 1) で洗净した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 8.15 g の目的物を無色の油状 物質として得た （定量的） 。
- NMR (CDC13) δ 4.55 (2Η, s) , 7.42-7.68 (8Η, s) .
(実施例 6— 3) (2—イソプロピルフヱノキシ） 酢酸ェチルの合成
2 _イソプロピノレフェノール （5.45 g, 40.0 mmol) のジメチノレホノレムアミ ド （20 ml) 溶液に、 氷冷下で炭酸カリウム （11.1 g, 80.0 mraol) およびブロモ酢酸ェチ ル （4.9 ml, 44.0 ramol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物をトルエン ( 100 ml) で希釈し、 水 （50 ml) で 3回、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグ ラフィーを用いて精製し、 8.97 g の目的物を無色の油状物質として得た （定量的） — NMR (CDC13) 6 : 7.26 (1H， dd, J=l.7, 7.5 Hz), 7.14 (1H, dt, J=l.7, 7.7 H z), 6.98 (1H， dt, J=0.9 and 7.4 Hz), 6.73 (1H， dd, J=0.7, 8.0 Hz), 4.65 (2 H, s)， 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz) ; 3.44 (1H， sept, J=7.0 Hz) , 1.30 (3H， t， J=7. 2 Hz), 1.26 (6H, d， J=7.0 Hz).
(実施例 6— 4) (2—イソプロピル一 4一メルカプトフエノキシ） 酢酸ェチルの 合成
実施例 6— 3で得られた （ 2—イソプロピルフエノキシ） 酢酸ェチル （8.85 g, 3 9.8 ramol) を、 氷冷下、 クロ口硫酸 （12 ml) 中にゆっくりと滴下し、 氷冷下で 2時 間攪拌した。 反応混合物を氷中に滴下し、 析出晶を濾取した。 減圧乾燥して、 10.35 gの塩化スルホ二ル体を得た。 （収率 81%)
得られた塩化スルホ-ル体の一部 （L00 g, 3.12腿 ol) をエタノール （δθ ml) に溶解し、 亜鉛末 （2.04 g, 31.2 mmol) および塩酸の 1, 4一ジォキサン溶液 (4. 0 M, 3.9 ml, 15.6 mmol) を加え、 70 °Cで 2時間攪拌した。 一且室温に戻して、 先と同量の亜鉛末および塩酸の 1， 4 _ジォキサン溶液を追加し、 70 °Cで 2時間 攪拌した。 更にもう一度、 同操作を繰り返した。 室温に戻した後、 反応混合物中に 水 （150 ml) を加え、 ジェチルエーテル (100 ml) で 2回抽出した。 有機層を合わ せ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 222 mg の目的物 を無色の油状物質として得た （収率 27%) 。
¾-NMR (CDC13) δ : 7.19 (1Η, d, ]=2.2 Hz), 7.09 (1H， dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6. 60 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.60 (2H, s)， 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.40-3.31 (2H, ra), 1.28 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.9 Hz).
(実施例 6— 5 ) [2—イソプロピノレ一 4— ( { [4' — (トリフルォロメチノレ） — 1, 1， 一ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸ェチルの合 成
実施例 6— 4で得られた （2—イソプロピル一4—メルカプトフエノキシ） 酢酸 ェチル （222 mg, 0.873 mmol) のジメチノレホムアミド （5 ml) 溶液に、 炭酸セシゥ ム （770 mg， 2.18 mmol) と実施例 6— 2で得られた 3 _ (プロモメチル） 一 4' 一 (トリフルォロメチル） - 1 , 1' ービフエ二ノレ (330 mg, 1.05 mmol) を加え、 室 温下で一晩攪拌した。 飽和重曹水 （30 ml) を加えた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 356 mgの目的物を無色の油状物質として得た （収率 83%) 。
¾-應 R (CDC13) δ : 7.67 (2Η, d， J=8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45—7.1
2 (6H， m), 6.60 (1H, d， J=8.8 Hz), 4.59 (2H， s), 4.24 (2H, q， J=7.1 Hz), 4.
03 (2H, s)， 3.31 (1H, sept, J=6.7 Hz), 1.27 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.12 (6H， d， J=6.9 Hz).
(実施例 6— 6) [2—ィソプロピノレ一 4一 ( { [4， — (トリフルォロメチル） — 1, 1， ービフエ-ルー 3—^ Tル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸の合成 実 施例 6— 5で得られた [2—イソプロピル一4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチ ノレ） ー 1， 1， ービフエ- レー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸ェチル (356 mg， 0.729 mmol) をメタノール （5 ml) とテトラヒドロフラン （3 ml) の混 合溶媒中に溶解し、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（1.46 ml, 2.92 mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 2規定塩酸水で液性を弱酸性にした後、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム により乾燥したのち、 減圧下溶媒を留去し、 284 ragの目的物を白色固体として得た (収率 84%) 。
融点 88— 90 °C。
〔実施例 7〕
実施例 6と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
2—メチル一 2— [2—メチルー 4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， —ビフエニノレー 3 _ィル] メチル } チォ） フエノキシ] プロピオン酸 （化合 物 1 1 6) ；無色油状物質； FT-IR (film) v : 1716， 1485, 1323, 1242, 1161， 1122, 1068 cm—1.
[ 2ーェチノレ一 4 - ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) — 1 , 1 ' —ビフエ二ノレ 一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 20) ；白色固体； 融 点 79— 8 1 °C。
[2- (t—プチル） 一 4— ( { [4， - (トリフルォロメチノレ） 一 1 , 1 ' —ビ フユ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 1 22) ；白色 固体； 融点 9 9一 1 03 °C。
[2， 3—ジメチノレ _ 4一 （ { [4， 一 （トリフノレオロメチノレ） - 1 , 1， ービフ ェニル一3—ィル] メチル } チォ） フ ノキシ] 酢酸 （化合物 1 24) ；白色固 体； 融点 14 2— 143 °C。
[2—フルオロー 4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1， 一ビフエ- ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 2 5) ；白色固体； 融点 1 1 9一 1 2 1 °C。
[2, 6—ジフルオロー 4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチノレ） ー 1， 1 ' ービ フユ二ルー 3—ィル〕 メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 29) ；白色 固体； 融点 1 09— 1 1 1°C。
[2—クロ口一 4一 ( { [4 ' 一 (トリフルォロメチル) — 1， 1 ' ービフエ二ノレ 一 3—ィル] メチル } チォ） フ ノキシ]酢酸 （化合物 1 30) ；白色固体； 融 点 1 29— 1 30 °C。
[2—メ トキシ一 4一 （ { [4， _ (トリフルォロメチル） 一1， 1 ' ービフエ二 ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 34) ；無色油状物 質； FT - IR (film) v ： 1747, 1500, 1323, 1246, 1219， 1161, 1130， 1111， 1068 , 1030， 1018 cm"1.
[3—メチル一4 _ ( { [4， _ (トリフルォロメチル) 一 1， 1 ' —ビフエニル — 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ]酢酸 （化合物 142) ；白色固体； 融 点 1 25— 1 28 °C。
[3—フルオロー 4_ ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1 ' ービフエ二 ルー 3—ィル] メチル } チォ） フ ノキシ] 酢酸 （化合物 1 46) ； 白色固体； 融点 1 3 3— 1 3 5 °C。
[2—ブロモー 4_ ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1' —ビフエニル 一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ]酢酸 （化合物 1 54) ；白色固体； 融 点 1 30— 1 3 6 °C。
[ 2—トリフノレオロメチノレ一 4 _ ( { [ 4， 一 （トリフノレオ口メチル） 一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィノレ] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 1 5 5) ； 白色固体； 融点 1 1 3— 1 14° (：。
[2, 5—ジメチル一4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一1， 1 ' ービフ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 1 56) ；白色固 体； 融点 1 1 5— 1 1 8 °C。
[2—ジメチルカルバモイルー 4— ( { [4， 一 （トリフノレオロメチル） - 1 , 1 ， ービフエ-ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 6 3) ；白色固体； 融点 84— 86°C。
[3—ェチルー 4— ( { [4， 一 (トリフノレオロメチノレ) 一 1， 1 ' ービフエ-ノレ 一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ]醉酸 （化合物 1 6 7) ;白色固体； 融 点 90— 93 °C。
[3—プロモー 4 _ ( { [4' 一 （トリフノレオロメチノレ） 一 1， 1' —ビフエ： ノレ _ 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ]酢酸 （化合物 171) ；白色固体； 融 点 130— 134°C。
[3—トリフルォロメチルー 4— ( { [4， 一 (トリフノレオロメチル) —1， 1， ービフエ二ノレ一 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 172) ； 白色固体； 融点 1 14— 1 17°C。
[5—フノレオ口一 2—メチルー 4_ ( { [4， _ (トリフルォロメチル） 一1, 1 ， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 182) ；白色固体； 融点 131— 132°C。
[6—クロ口一2—メチル一4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， 一ビフェ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 183) ； 無色粘稠性物質； FT-IR (film) v ： 1713， 1466, 1327， 1265, 1222, 1161, 1103 , 1068, 1057, 1014 cm—1.
[5—クロ口一 2—メチル一 4一 ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1， 1， ービフ -ノレ一 3—ィノレ] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 185) ； 白色固体； 融点 1 18— 120°C。
[2—プロモ一 4一 ( { [4一フルオロー 4， 一 （トリフルォロメチル） _1， 1 ， ービフエ-ルー 3—ィル] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 399) ；白色固体； 融点 11 1一 1 15°C。
(4— { [3， 一フルオロー 4， - (トリフルォロメチル) —1， 1， ービフエ二 ルー 3—ィル] メ トキシ} —2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 509) ；白 色固体； 融点 15 1— 154°C。
[2—メチル _ 4一 （ { [4， - (トリフルォロメチル） 一1， 1， ービフエニル 一 3—ィル] メチル } チォ） フユノキシ]酢酸 （化合物 931) ；白色固体； 融 点 120。C。
(4— { [ (3， ， 4， —ジメチルー 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィル） メチル] チォ } _ 2—メチルフェノキシ） 酢酸 （化合物 947) ；無色油状物質； FT - IR (film) v ： 1732， 1593, 1574, 1489, 1435, 1296， 1223， 1188， 1138, 1103, 106 Ϊ cm—1.
(4— { [ (3 ' ， 4， —ジフルォロ— i , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル） メチル ] チォ } 一 2—メチルフ ノキシ） 酢酸 （化合物 9 5 0) ；白色固体； FT- IR ( film) v ： 1743, 1705， 1601， 1520, 1493, 1477, 1427, 1265, 1242, 1196, 1153, 112, 1076 cm"1.
(4— { [ (3 ' ， 5 ' —ジフノレオロー 1 , 1， —ビフエニノレー 3—ィノレ） メチノレ ] チォ } 一 2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 9 5 1) ；白色固体； 融点 8
7— 89°。。
(4— { [ (3， ， 4' —ジクロ口一 1 , 1， ービフエニノレー 3—ィノレ） メチノレ] チォ } — 2—メチルフ ノキシ） 酢酸 （化合物 9 5 3) ；白色固体； 融点 8 9— 9 3 °C。
(4 - { [ (3 ' , 5， ージクロ口一 1 , 1， —ビフエニノレー 3—ィノレ） メチノレ] チォ } — 2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 9 54) ；白色固体； 融点 1 0 2— 1 0 4°。。
[4 - ( { [3， —フルオロー 4， - (トリフルォロメチル） 一 1 , 1， ービフエ エルー 3_ィル] メチノレ } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 9 5 5 ) ；白色固体； FT-IR (film) v ： 1701, 1628, 1574, 1489, 1408, 1327, 1257, 1223, 1184, 1138, 1119， 1065, 1034 cm一1.
(4一 { [ 3— ( 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5 _ィル） ベンジル] チォ } 一 2 一メチルフ ノキシ）酢酸 （化合物 9 5 6) ；白色固体； 融点 74— 7 7°C。
(4 - { [ (4' ーェチノレ一 1， 1， 一ビフエ二ノレ _ 3—ィル） メチル] チォ } - 2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 9 5 8) ； 白色固体； 融点 1 0 5— 1 1 0°C。
(4一 { [ (4， 一イソプロピル一 1， 1， —ビフエ二ノレ一 3—ィル） メチル] チ ォ} 一 2—メチノレフエノキシ） 酢酸 （化合物 9 6 0) ； 白色固体； 融点 1 0
8— 1 1 1。C。
(4 - { [ (4， 一シァノ一 1， 1， ービフエニル一3—ィル） メチル] チォ } 一 2—メチルフユノキシ） 酢酸 （化合物 962) ；白色固体； 融点 106— 1
1 o°c。
(4- { [ (4， 一カルボキシ一 1， 1' ービフエ二ルー 3—ィル） メチル] チォ } —2—メチルフユノキシ） 酢酸 （化合物 963) ；白色固体； FT-IR (film) v ： 1701, 1678, 1608， 1493, 1427， 1416， 1277, 1230, 1200， 1157 cm一1.
[4一 ( { [4， - (N, N—ジメチルカルバモイル） 一1, 1' —ビフエ二ノレ— 3—ィル] メチル } チォ） 一2—メチルフヱノキシ] 酢酸 （化合物 966) ； 白 色固体； FT- IR (film) v ： 1740, 1589， 1489, 1439, 1396， 1219, 1188， 1138， 1092, 1068 cm"1.
(4— { [ (4， 一クロロー 1， 1 ' ービフエニノレー 3—ィノレ) メチル] チォ } 一 2—メチルフユノキシ） 酢酸 （化合物 969) ；白色固体； 融点 105— 1
1 o°c。
(4一 { [ (4， 一プロモー 1， 1' —ビフエ二ルー 3—ィル） メチル] チォ } ― 2—メチルフユノ.キシ） 酢酸 （化合物 970) ；白色固体； 融点 1 23— 1 25°C。
〔実施例 8〕
2—メチル一 2- [4— ( { [4， - (トリフルォロメチノレ) —1, 1， ービフエ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] プロピオン酸 (化合物 105) の合 成 . (実施例 8— 1) 4- ( { [4' - (トリフノレオロメチノレ） 一 1， 1' —ビフエ二 ルー 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノールの合成
4-ヒドロキシチオフエノーノレ (200 mg, 1.59 ramol) のジメチノレホルムアミ ド (3 ml) 溶液中に 60%水素化ナトリウム （63 mg, 1.58 ramol) を少しずつ加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を氷冷し、 実施例 6— 2の方法で得られた 3— (プロモ メチル） ー4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1 , 1 ' ービフエ二ノレ (654 mg) を加 え、 室温下で 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 水 （20 ml ) 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20 ml) 、 水 (2 X20 ml) 、 飽和食塩水 (20 ml )で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 291 mgの目的物を無 色の油状物質として得た （収率 51%) 。
— NMR (CDC13) δ 7.65 (d， 2H, J= 8.6 Hz), 7.57 (d， 2H， J= 8.3 Hz), 7.42 ( dt, 1H， J= 7.9, 1.5 Hz), 7.34 (t, 1H， J= 7.5 Hz) , 7.32 (s, 1H), 7.24-7.18 (ra, 1H)， 7.21 (d， 2H, J= 8.8 Hz), 6.72 (d, 2H， J= 8.8 Hz), 5.33 (s, 1H), 4. 01 (s, 2H).
(実施例 8— 2) 2—メチルー 2— [4- ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1， ービフエ二 _ /レー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] プロピオン酸ェチ ルの合成
実施例 8— 1で得られた 4一 （ { [4， 一 （トリフルォロメチル） _1， 1 ' - ビフエ二ルー 3—ィノレ] メチル } チォ) フエノーノレ (89.8 rag, 0.249 mraol) のジメ チルホムアミド （3.5 ml) 溶液に、 炭酸カリゥム （172 mg, 1.25 mmol) 、 α—ブロ モイソ酪酸ェチル (146 mg, 0.747 mmol) 、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム （18 mg) を加え、 室温下でー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 水 （ 15 ml) で 3回、 次いで飽和食塩水 (15 ml) で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムによ り乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一を用いて精製し、 99.9 mgの目的物を淡黄色の油状物質として得た （収率 84%) 。
— NMR (CDC13) δ 7.67 (d， 2H, J =8.4 Hz) , 7.60 (d， 2H, J =8.3 Hz) , 7.44 ( dt, 1H， J =7.9, 1.3 Hz), 7.36 (t, 1H， J= 7.5 Hz) , 7.34 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.21 (d， 2H, J= 8.8 Hz), 6.73 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 4.19 (q， 2H, J= 7.1 Hz), 4.05 (s， 2H)， 1.56 (s, 6H) and 1.21 (t, 3H， J =7.1 Hz).
(実施例 8— 3) 2—メチノレー 2— [4一 ( { [4' ― (トリフルォロメチル） 一 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] プロピオン酸の合 成
実施例 8— 2で得られた 2—メチルー 2— [4— ( { [4， - (トリフ /レオロメ チル） 一1， 1， ービフエニノレー 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] プロピオ ン酸ェチルを用い、 実施例 6— 6と同様の方法で加水分解して、 91,3 mgの目的物を 白色固体として得た。 （収率 97%) 融点 1 0 5— 1 07°C。
〔実施例 9〕
実施例 8と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
2- [4一 ( { [4 ' 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 3—ィ ル] メチル } チォ） フユノキシ] プロピオン酸 （化合物 1 0 1) ；無色油状物質
； FT-IR (film) v ： 1712， 1593， 1489, 1323, 1227, 1165, 1111, 1068 cm-1.
3—メチルー 2— [4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） ー 1， 1 ' 一ビフヱ ュルー 3—ィル] メチル } チォ） フ ノキシ] 酪酸 (化合物 1 04) ；無色油状 物質； FT - IR (film) v ： 1716, 1593, 1489, 1323, 1230, 1165, 1111， 1068 cm—
1
2 _フルオロー 2— [4— ( { [4， 一 (トリフノレオロメチノレ) 一 1， 1， 一ビフ ェニル一3—ィル] メチル } チォ） フユノキシ] 酢酸 （化合物 1 08) ； 白色固 体； 融点 1 58— 1 60 °C。
1一 [4一 （ { [4， 一 (トリフルォロメチル) - 1， 1 ' ービフエニノレー 3ーィ ル] メチル } チォ） フエノキシ] シクロブタンカルボン酸 （化合物 1 1 1) ； 白 色固体； 融点 9 1— 9 2°C。
[4— ( { [4， 一 （トリフノレオロメチノレ） 一1， 1， 一ビフエニル一 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 902) ； 白色固体； 融点 148— 1 5 3 °C。
〔実施例 1 0〕
[4一 ( { [4一カルボキシ一 4， - (トリフルォロメチル） 一1, 1， ービフエ -ル一 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 88) の 合成
(実施例 1 0— 1) 2—プロモー 5— (メ トキシメ トキシ） トルエンの合成 4一ブロモ一 3—メチルフエノール （2.50 g, 13.37 mmol) のジクロロメタン溶 液 (20 ml) にジィソプロピルェチルァミン (3.80 g, 29.46 mmol) を加え、 次いで 塩ィ匕メトキシメチル （1.62 g, 20.12 mmol) を滴下した。 室温で一晩攪拌した後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 クロロホルムにより抽出した。 有機層を 1 0 %硫 酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥して、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用 いて精製し、 2.70 gの目的物を得た。 （収率 87%)
XH-NMR (CDC13) δ :7.40 (1Η, d, J=8.6 Hz) , 6.93 (1H， d, J=2.9 Hz) , 6.75 (1H, dd， J=2.9 and 8.9 Hz)， 5.14 (2H, s)， 2.36 (3H， s) .
(実施例 10— 2) 4— (メトキシメトキシ） 一2—メチル安息香酸ェチルの合 成
実施例 10— 1で得られた 2—ブロモー 5— （メ トキシメ トキシ） トルエン （2.7 0 g, 11.63 mmol) を THF (40 ml) に溶解し、 一 78°Cに冷却して、 プチルリチ ゥムのへキサン溶液 (1.56 M, 9.0 ml, 14.04 mmol) を滴下した。 同温で 15分間攪 拌後、 粉砕したドライアイス （約 50 g) を一気に加え、 1時間かけて徐々に室温ま で昇温した。 反応混合物に 10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルによ り抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥して、 減圧下溶媒を留去し、 所望のカルボン酸を粗生成物として得た。 これをトルエン （5 0 ml) に懸濁し、 90°Cに加熱して、 ジメチルホルムアミ ドジェチルァセタール （5 ml) を加えた。 同温で 1時間攪拌後、 室温まで放冷した。 反応液を飽和重曹水、 水 、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 2.06 gの 目的物を得た。 （通算収率79%)
-匿 (CDC13) δ :7.91 (1Η, m)， 6.90-6.83 (2H， m), 5.20 (2H, s)， 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.47 (3H, s) , 2.60 (3H, s)， 1.37 (3H， t, J=7.1 Hz).
(実施例 10— 3) 4—ヒ ドロキシ一 2—メチル安息香酸ェチルの合成
実施例 10— 2で得られた 4一 （メトキシメトキシ） 一 2—メチル安息香酸ェチ ル （2.06 g， 9.14 mmol) をエタノール （15 ml) に溶解し、 4規定塩酸の 1， 4一 ジォキサン溶液 （5 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣を酢酸ェチルで希釈して、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムにより乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1. 57 gの目的物を得た。 （収率 95%)
- NMR (CDC13) δ :7.90 (1Η, m)， 6.72-6.66 (2H， m), 5.72 (1H， bs)， 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz).
(実施例 10— 4) 3—メチル一4' 一 （トリフルォロメチル） _1， 1' —ビ フエエルー 4一力ルボン酸ェチルの合成
実施例 10— 3で得られた 4ーヒドロキシ一 2—メチル安息香酸ェチル（500 mg, 9.14 mmol) をピリジン （3 ml) に溶解し、 氷冷下、 無水トリフルォロメタンスル ホン酸 （1.00 g) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物に 10%硫酸水素力 リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を 10%硫酸水素力リゥ ム水溶液、 10%炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥して、 減圧下溶媒を留去し、 所望のトリフレートを粗生成物とし て得た。 得られたトリフレートを用い、 実施例 1— 1と同様の方法で力ップリング 反応を行なって、 542 mgの目的物を得た。 （通算収率 67%)
^-NMR (CDC13) δ :8.01 (1H， m)， 7.71 (4Η, s)， 7.48-7.43 (2H, m), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.68 (3H， s)， 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz).
(実施例 10— 5) 3—ブロモメチル一4' - (トリフルォロメチル） 一1, 1 ， 一ビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチルの合成
実施例 10— 4で得られた 3—メチルー 4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1 ， ービフエ二ルー 4—カルボン酸ェチル （542 mg, 1.86 mmol) を四塩化炭素 （10 m 1) に溶角军し、 N—ブロモスクシンイミ ド （363 trig, 2.04 mmol) を加え、 70°Cに 加熱した。 15分間攪拌後、 2， 2' ーァゾビスイソプチロニトリル （20 mg) を加え 、 同温で 1時間攪拌。 更に 2, 2' —ァゾビスイソプチロニトリル （20 mg) を追加 し、 同温で 3時間攪拌した。 室温まで放冷し、 反応溶液に 10 %亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル薄 層クロマトグラフィーにより精製して、 317 mgの目的物を得た。 （収率 44%)
- NMR (CDC13) δ :8.08 (1H， d, J=8.0 Hz) , 7.73 (4H, s), 7.68 (1H， d, J=l.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.0 and 1.8 Hz), 5.03 (2H, s), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.45 (3H， t, J=7.0 Hz).
(実施例 10— 6) [4一 ( { [4一エトキシカルボ二ルー 4' - (トリフノレオ ロメチル） 一1, 1' —ビフエニル _ 3—ィル] メチル } チォ） 一2—メチルフエ ノキシ] 酢酸ェチルの合成
実施例 10— 5で得られた 3—プロモメチノレー 4， - (トリフルォロメチル） 一 1， 1' ービフエ-ルー 4 _カルポン酸ェチノレ (317 rag, 0.819 mmol) を用い、 実 施例 1一 4と同様の方法により、 372 mgの目的物を得た。 （収率 85%)
_腿 (CDC13) δ : 8.05 (1Η, d, J=8.3 Hz), 7.68 (2H, d， J=8.0 Hz) , 7.52-7.4 6 (3H, m), 7.13-7.07 (3H， m)， 6.56 (1H, d, J=9.0 Hz) , 4.59 (2H, s), 4.43 ( 2H， s), 4.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.19 (3H, s), 1.43 (3H， t, J=7.0 Hz), 1.28 (3H， t, J=7.0 Hz).
(実施例 10— 7) [4— ( { [4—カルボキシー 4' 一 (トリフノレオロメチノレ ) — 1, 1， ービフエニル _ 3—ィル] メチル } チォ） 一2—メチルフエノキシ] 酢酸の合成
実施例 10— 6で得られた [4- ( { [4ーェトキシカルボニル— 4' — (トリ フルォロメチル) —1, 1， ービフエニノレー 3—ィノレ] メチル } チォ） 一 2—メチ ルフエノキシ] 酢酸ェチル (372 rag, 0.699 mmol) を用い、 実施例 1一 5と同様の 方法により、 333 mgの目的物を白色固体として得た。 （定量的）
融点 185— 186 °C。
〔実施例 1 1〕
[4— ( { [5—力ルポキシー 4 _フルオロー 4 ' 一 （トリブノレオロメチノレ） - 1， 1， —ビフエ二ノレ一 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化 合物 99 ) の合成
(実施例 1 1— 1) 4一フルオロー 3—メチルー 4' ― (トリフルォロメチノレ） —1， 1' —ビフエニルの合成
市販の 5—プロモー 2—フルォロトルエン （1.95 g， 10.32 mmol) を用い、 実施 例 1一 1と同様の方法でカップリング反応を行なって、 2.57 gの目的物を得た。 （ 収率 98%)
¾一 NMR (CDC13) δ : 7.68 (2H， d, J=9.2 Hz), 7.62 (2H, d， J=9.2 Hz), 7.43—7.3 3 (2H， m), 7.09 (1H， t, J=8.8 Hz) , 2.35 (3H, s). (実施例 1 1一 2) 4—フノレオロー 5—メチルー 4 ' 一 （トリフルォロメチル） —1， 1' ービフエ二ルー 3—力ルボン酸ェチルの合成
反応容器にブチルリチウムのへキサン溶液（1.55 M, 6.50 ml, 10.08 mmol) を加 え、 減圧下へキサンを留去した後、 窒素で常圧に戻した。 一 78°Cに冷却し、 TH F (10 ml) を加えて残渣を溶解した後、 同温にて撹拌下、 カリウム t—ブトキシド (1.12 g, 10.00 mmol) の THF (20 ml) 溶液を 20分間かけて滴下した。 ここへ 、 実施例 1 1一 1で得られた 4一フルオロー 3—メチルー 4' - (トリフノレオロメ チル) — 1， 1， ービフエ二ノレ (2.57 g, 10.11 mmol) の THF (20 ml) 溶液を、 同温にて撹拌下、 20分間かけて滴下した。 _ 78°Cにて 3時間攪拌後、 粉砕した ドライアイス （約 50 g) を一気に加え、 1時間かけて徐々に室温まで昇温した。 反 応混合物に 10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥して、 減圧下溶媒を 留去し、 所望のカルボン酸を粗生成物として得た。 これをトルエン （50 ml) に懸濁 し、 90°Cに加熱して、 ジメチルホルムアミドジェチルァセターノレ (5 ml) を加え た。 同温で 1時間攪拌後、 室温まで放冷した。 反応液を飽和重曹水、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 2.22 gの目的物を得 た。 （通算収率 67%) また、 0.62 gの出発原料を回収した。 （回収率 23%) ¾一 NMR (CDC13) δ :7.95 (1H， dd, J=2.6 and 6.2 Hz), 7.70 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.66 (2H， d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H， dd, J=2.6 and 6.2 Hz), 4.43 (2H， q， J=7. 0 Hz), 2.39 (3H， s), 1.43 (3H, t， J=7.0 Hz).
(実施例 11一 3 ) [4一 ( { [5—カルボキシ一 4一フルオロー 4， 一 （トリ フルォロメチル） _1， 1， ービフエニル一 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチ ルフエノキシ] 酢酸の合成
実施例 11— 2で得られた 4—フノレオ口一 5—メチルー 4 ' 一 （トリフルォロメ チノレ） 一 1, 1' ービフエ二ルー 3—力ルボン酸ェチルを用い、 実施例 10— 5以 下に記載と同様の方法によって、 目的物を白色固体として得た。 （通算収率 45%) 融点 1 77— 179°C。 〔実施例 1 2〕
[4- ( { [4ーヒドロキシメチノレ一 4， - (トリフルォロメチル） - 1 , 1， 一 ビフヱ二ルー 3—^ Tル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸 （化合物 9 2) の合成
(実施例 1 2— 1) [4- ( { [4—カルボキシ一 4' 一 （トリフルォロメチル ) — 1, 1， 一ビフエ二ルー 3—ィル] メチノレ） チォ） 一2—メチルフエノキシ] 酢酸メチルの合成
実施例 1 0で得られた [4一 （ { [4一カルボキシー 4' 一 （トリフルォロメチ ル） ー1， 1' —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ ] 酢酸 （226.4 mg, 0.475 mraol) を 2， 2—ジメ トキシプロパン （10 ml) およびメ タノール （2 ml) に溶解し、塩化トリメチルシラン （2滴） を加えてー晚攪拌した。 減圧下濃縮し、 へキサンおよびトルエンの混合溶媒 （10 : 1) より結晶化した。 生じた固体を濾取し、 減圧下乾燥して、 205 mgの目的物を得た。 （収率 88%)
-雇 R (DMS0 - d6) δ :7.96 (1H， d， J=8.1 Hz), 7.81 (2H， d, J=8.6 Hz), 7.72-7. 65 (3H， ra), 7.35 (1H, d， J=l.7 Hz) , 7.13—7.07 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.78 (2H, s)， 4.51 (2H, s), 3.65 (3H， s), 2.09 (3H, s).
(実施例 1 2— 2) [4— ( { [4ーヒ ドロキシメチノレー 4 ' 一 （トリフルォロ メチル） ― 1， 1， ービフエニル一 3—ィノレ] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノ キシ] 酢酸の合成
実施例 1 2— 1で得られた [4一 ( { [4一力ルポキシー 4， 一 （トリフノレオ口 メチル) 一 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィノレ] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノ キシ] 酢酸メチル (50.0 rag, 0.102 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 一 1 0°Cに 冷却して、 ポラン一 THF錯体の THF溶液 （1.15 M, 0.1 ml, 0.115 mmol) を滴 下した。 徐々に室温まで昇温し、 室温にて 20時間攪拌した。 反応混合物にメタノー ルを滴下して反応を停止し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル薄層クロマ トグラフィ一により精製して、 41.6 mgの [4一 ( { [4—ヒドロキシメチノレー 4' 一 (ト リ フノレオロメチノレ) — 1， 1， ービフエニノレー 3ーィノレ] メチル } チォ） 一 2—メチルフエノキシ] 酢酸メチルを得た。 （収率 86%) これを実施例 1一 5と同様の方法により加水分解して、 39.6 mgの目的物を白色固体 として得た。 （収率 98%)
融点 1 3 1— 1 3 3 °C。
〔実施例 1 3〕
実施例 1 2と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[4 - ( { [4一フルオロー 5—ヒ ドロキシメチ〉レー 4' - (トリフノレオロメチノレ ) - 1 , 1 ' ービフエ二ノレ一 3—ィノレ] メチノレ } チォ） 一 2—メチノレフエノキシ] 酢酸 （化合物 1 00) ；白色固体； FT-IR (film) v : 1712， 1485, 1473, 1326 ， 1223, 1165, 1115, 1072 cm"1.
[2—ヒ ドロキシメチル _ 4一 ( { [4 ' - (トリフルォロメチル) - 1 , 1， - ビフヱ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 58) ；無 色油状物質； FT-IR (film) v ： 1740, 1489, 1439, 1400, 1323, 1196, 1165, 11 11， 1068, 1014 cm-1.
[3—ヒ ドロキシメチノレー 2—メチノレ一4 _ ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) — 1 , 1， ービフエニル _ 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 90) ；
[5—ヒ ドロキシメチル一 2—メチル一4— ( { [4， — (トリフルォロメチル) 一 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 9 1) ；無色油状物質； FT- IR (film) v 1724, 1709, 1489, 1446, 1396， 13 27, 1238, 1219, 1157, 1111, 1068, 1045 cm一1.
〔実施例 14〕
[4一 ( { [4一ジメチルカルバモイルー 4 ' - (トリフノレオロメチノレ） - 1 , 1 ， ービフエ-ノレ一 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチゾレフエノキシ] 酢酸 (化合 物 9 1 ) の合成
実施例 1 2— 1で得られた 4一 ( { [4一カルボキシー 4' - (トリフルォロメ チル) 一 1, 1， ービフエニノレー 3—ィノレ] メチル } チォ) 一 2—メチルフエノキ シ] 酢酸メチル (50.0 mg, 0.102 ramol) を DMF (2 ml) に溶角早し、 ジメチルアミ ン塩酸塩 (80 mg) 、 WS C · HC 1 (100 mg) 、 HOB t (40 mg) 、 トリエチル ァミン （100 mg) を順次加えた。 室温にて 30時間攪拌した後、 反応混合物に 10% 硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を 10%炭酸 力リゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、 27.8 mgの [4一 ( { [ 4—ジメチルカルバモイルー 4 ' ― (トリフルォロメチル） —1, 1， ービフエ-ズレ一 3—ィル] メチル } チォ） 一2—メチルフエノキシ] 酢 酸メチルを得た。 （収率 53%)
これを実施例 1_ 5と同様の方法により加水分解して、 27.2 mgの目的物を白色固体 として得た。— （定量的）
融点 152— 159 °C。
FT-IR (film) v ： 1747, 1589, 1485, 1323， 1215, 1188, 1161, 1122, 1111, 1068 cm"1.
〔実施例 15〕
[4一 （ { [4—フルオロー 5—ヒ ドロキシー 4' — (トリフノレオロメチル） 一 1 , 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） _2—メチルフエノキシ] 酢酸 （ィ匕 合物 98 ) の合成
(実施例 1 5— 1) 4—フルオロー 3—ヒ ドロキシー 5—メチルー 4， — (トリ フルォロメチル） 一1， 1， 一ビフエニルの合成
反応容器にプチルリチウムのへキサン溶液 （1.55 M, 7.00 ml, 10.85 mmol) を加 え、 減圧下へキサンを留去した後、 窒素で常圧に戻した。 _78°Cに冷却し、 TH F (20 ml) を加えて残渣を溶解した後、 同温にて撹拌下、 カリウム t—ブトキシド (1.23 g, 11.00 mmol) の THF (20 ml) 溶液を 10分間かけて滴下した。 ここへ 、 実施例 1 1— 1で得られた 4一フルオロー 3—メチルー 4 ' 一 (トリフルォロメ チル） 一1, 1， 一ビフエ二ノレ （2.62 g， 10.31 mmol) の THF (20 ml) 溶液を、 同温にて撹拌下、 30分間かけて滴下した。 一 78°Cにて 3時間攪拌後、 トリメト キシボラン （1.25 g， 12.00 mmol) の THF (20 ml) 溶液を滴下した。 同温で 1時 間撹拌後、 1時間かけて徐々に室温まで昇温した。 反応混合物中に酢酸 (2 ml) を 加え、 次いで 30%過酸化水素水 （1 ml) を加えて、 室温にて一 B免撹拌した。 反応溶 液を飽和重曹水で中和し、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液で過剰の過酸化水素を還 元処理した後、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 1.51 g の目的物を得た。 （収率 54%) また、 1.23 gの出発原料を回収した。 （回収率 46 %)
¾-NMR (CDC13) δ :7.67 (2Η, d, J=8.4 Hz) , 7.61 (2H， d, J=8.4 Hz) , 7.06 (1H, dd,' J=2.4 and 7.9 Hz), 6.23 (1H， dd, J=2.4 and 6.4 Hz), 5.40 (1H, br. s) , 2.34 (3H, s).
(実施例 15-2) 3— ( t -プチルジメチルシリルォキシ） -4-フルォ口一 5—メチルー 4， 一 （トリフルォロメチル） _1， 1' —ビフエニルの合成
実施例 15-1で得られた 4—フルォロ _ 3—ヒドロキシ一 5—メチルー 4， - (トリフルォロメチル) —1, 1， ービフエニル (1.38 g， 5.10 ramol) を DMF ( 10 ml) に溶解し、 イミダゾーノレ （0.68 g, 10.0 mmol) およぴ塩ィ匕 t _プチルジメ チルシラン （1.13 g， 7.50 ramol) を加え、 50 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に 飽和重曹水を加え、 エーテルにより抽出した。 有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 1.63 g の目的物を得た。 （収率 83%)
¾- NMR (CDC13) δ : 7.66 (2H， d， J=8.2 Hz), 7.60 (2H， d, J=8.2 Hz) , 7.00-6.9 3 (2H， m), 2.33 (3H, s), 1.03 (9H, s), 0.23 (6H， s) .
(実施例 15— 3) [4— （ { [4—フルオロー 5—ヒドロキシ一 4， 一 （トリ フノレオロメチノレ） - 1， 1， —ビフエニル一 3—ィノレ] メチル } チォ） 一2—メチ ルフエノキシ] 酢酸の合成
実施例 15-2で得られた 3— ( t -プチルジメチルシリルォキシ） 一 4—フル オロー 5—メチノレ一 4， 一 (トリフルォロメチル) —1, 1， ービフエ二ノレを用い、 実施例 10— 5以下に記載と同様の方法によって、 目的物を白色固体として得た。
(通算収率 55%) 融点 14 3— 1 46 °C。
〔実施例 1 6〕
[2—カルボキシ— 4一 ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) — 1, 1， ービフエ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フユノキシ] 酢酸 （化合物 1 60) の合成
出発原料としてサリチル酸メチルを用い、実施例 6と同様の方法により合成した。 ；無色粘稠个生物質； FT- IR (film) v ： 1720, 1593, 1485, 1404, 1323， 1219, 11 61， 1111， 1068， 1014 cm"1.
〔実施例 1 7〕
実施例 1 6と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[2—カルボキシー 4一 ( { [4， - (トリフルォロメチノレ） 一 1 , 1， —ビフエ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 76) ；白色固体 ； 融点 1 70— 1 74°C。
[6 _カルボキシー 2—メチルー 4一 ( { [4， — (トリフルォロメチル） 一 1， 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 9 5 ) ；白色固体； 融点 1 1 8— 1 24°C。
[3 _カルボキシー 2—メチノレ一 4一 ( { [4 ' - ( ト リ フノレオロメチノレ) ― 1， 1， —ビフエ二ノレ一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 96 ) ；無色粘稠性物質； FT - IR (film) v ： 1705， 1578， 1462, 1435, 1323, 1230, 1165, 1107, 1068， 1014 cm—1.
[ 5一カルボキシ— 2—メチルー 4一 ( { [4， - (トリフルォロメチル) — 1, 1， ービフエ二ノレ一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 9 7 ) ；無色粘稠性物質； FT- IR (film) v 1716, 1682, 1493, 1419， 1327， 1242, 1176, 1107, 1072， 1014 cm"1.
〔実施例 1 8〕
[2—力ルバモイルー 4一 ( { [4， - (トリフルォロメチル） — 1, 1， 一ビフ -ルー 3—ィノレ] メチル } チォ） フ ノキシ] 酢酸 （化合物 1 6 1) の合成 実施例 1 2と同様の方法により得られた [2—カルボキシー 4一 ( { [4， 一 （ トリフルォロメチル) — 1, 1， ービフエ二ノレ一 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノ キシ] 酢酸メチル （299 mg, 0.627 ramol) をジクロロメタン （3 ml) に溶解し、 氷 冷下、 塩化ォキザリル （60μ1， 0.69 ramol) 次いで DMF ( 1滴） を加えた。 室温で 25 分間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 低沸点物質をトルエンで共沸留去した （2 m 1 X 3回） 。 残渣を THFに溶解し、 30%アンモニア水 （355 mg, 6.3 ramol) およ び THF (1 ml) の混合溶媒中に滴下した。 室温にて 2時間撹拌した後、 0.1規定塩 酸水を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 266 mgの [2—力ルバモイルー 4一 ( {
[4， ― (トリフルォロメチル) — 1， 1， —ビフエ二ルー 3 _ィル] メチル } チ ォ） フエノキシ] 醉酸メチルを得た。 （収率 89%)
— NMR (CDC13) δ :8.33 (1Η, d, J=2.4 Hz) , 8.30 (1H, br. s), 7.67 (2H, d， J=8. 6 Hz), 7.62 (1H， d， J=8.6 Hz) , 7.45 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.41 (1H， s)， 7.38 (1H， t, J=7.5 Hz), 7.33 (1H dd, J=8.6 and 2.4 Hz), 7.30 (1H， d， J=7.5 Hz),
6.72 (1H， d, J=8.6 Hz) , 5.88 (1H, br. s)， 4.69 (2H, s), 4.14 (2H， s)， 3.85
(3H, s).
この一部 （119 mg， 0.251 ramol) を実施例 1— 5と同様の方法により加水分解し て、 113 mgの目的物を白色固体として得た。 （収率 97%)
融点 1 9 6 _ 200 °C。
〔実施例 1 9〕
実施例 1 8と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[3—力ルバモイノレ一 2—メチル一4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチノレ） 一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フヱノキシ] 酢酸 （化合物 1 9 9) ；白色固体； 融点 1 70— 1 72°C。
[ 5—力ルバモイノレ一 2—メチル一 4― ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 200) ；白色固体； 融点 1 75 _ 1 78°C。
〔実施例 20〕
[2—シァノー 4一 ( { [4' - (トリフルォロメチル） 一1， 1， ービフエニル 一 3—ィル] メチノレ } チォ） フエノキシ] 酢酸 （化合物 1 5 9) の合成 実施例 18で得られた [2—力ルバモイルー 4— ( { [4， 一 （トリフルォロメ チル） —1, 1， 一ビフエ二ルー 3 _ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸メチ ノレ （172 mg, 0.361 mmol) を DMF (3.6 ml) に溶解し、 氷冷下、 ピリジン （0.73 ml, 9.02 raraol) 次いで塩化メタンスルホ-ル （0.34 ml, 4.33 mmol) を加えた。 同 温で 2時間半撹拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を 1規定 塩酸水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 137 mgの [
2—シァノー 4— ( { [4， — (トリフルォロメチル) — 1， 1 ' ービフエニノレー
3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸メチルを得た。 （収率 83%)
- NMR (CDC13) δ :7.70 (2Η, d, J=8.5 Hz) , 7.62 (2H， d, J=8.5 Hz) , 7.52 (1H， d， J=2.4 Hz), 7.49 (1H， d, J=7.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.8 and 2.4 Hz), 7. 40 (1H, t， J=7.5 Hz), 7.38 (1H， s), 7.24 (1H d, J=7.5 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.74 (2H, s)， 4.08 (2H， s), 3.79 (3H, s) .
この一部 （123 mg, 0.268 mmol) を実施例 1一 5と同様の方法により加水分解し て、 119 mgの目的物を黄色固体として得た。 （定量的）
融点 100— 105 °C。
〔実施例 21〕
実施例 18と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[5—シァノ一 2—メチノレ一 4一 ( { [4， - (トリフルォロメチル) 一 1 , 1， ービフエ二/レー 3一^ fル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 1 79) ；白 色固体； 融点 1 10— 118 °C。
〔実施例 22〕
[5—メ トキシメチル一 2—メチル _4_ ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' ービフエニノレー 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 19 4) の合成
実施例 12と同様の方法により得られた [ 5—ヒドロキシメチルー 2—メチル一
4— ( { [4， — (ト リ フルォロメチノレ) 一 1 , 1， —ビフエ二ノレ一 3—ィル] メ チル } チォ） フヱノキシ] 酢酸メチル （86 rag, 0.180 raraol) を THF (1.8 ml) に 溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （60% assay, 9 mg， 0.22 mmol) を加えた。 同 温で 15分間撹拌した後、 ヨウ化メチル （15μ1， 0.23 mraol) を加え、 室温にて 2時 間撹拌した。 反応混合物中に水素化ナトリゥムおよびョゥ化メチルを先と同量追加 し、 室温にて 80分間撹拌した。 室温まで冷却した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 43 mgのヒドロキシメチル 体を得た。 （収率 48%)
-匪 R (CDC13) δ :7.67 (2Η, d, J=8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, d， J.=7.7 Hz), 7.36 (1H, t, ]=7.7 Hz), 7.21 (1H, s)， 7.20 (1H, d, J=7.7 Hz )， 7.18 (1H, s)， 6.77 (1H， s), 4.65 (2H， s)， 4.38 (2H， s), 3.97 (3H, s)， 3. 79 (3H, s), 3.29 (3H， s)， 2.22 (3H, s) .
これを実施例 1— 5と同様の方法により加水分解して、 37.4 ragの目的物を白色固 体として得た。 （定量的）
融点 5 5 _ 5 6 °C。
〔実施例 2 3〕
実施例 2 2と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[2—メ トキシメチルー 4一 ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) ― 1 , 1， —ビ フエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フ ノキシ] 酢酸 （化合物 1 5 7) ；無色油 状物質； FT-IR (film) v ： 1736, 1485, 1400, 1323, 1223, 1165, 1111， 1068， 1014 cm"1.
〔実施例 24〕
[4一 （ { [4， — (トリフルォロメチ /レ） - 1 , 1， —ビフエニル一 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—ビニノレフエノキシ] 酢酸 (化合物 1 6 5) の合成
実施例 7で得られた [ [2—ブロモ一4— ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) - 1 , 1， 一ビフエエルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸の合成中間 体である [2—プロモー 4一 （ { [4， 一 (トリフルォロメチル) - 1 , 1， ービ フエ二ルー 3—ィル] メチノレ } チォ） フエノキシ] 酢酸ェチル (111 mg, 0.211 mmo 1) をトルエン （2 ml) 〖こ溶解し、 窒素雰囲気下、 トリブチルビ-ルスズ （74μ1， 0 .25 mmol) およびテトラキス (トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (12mg, 0.011 mmol) を加えた。 反応混合物を 100°Cに加熱し、 同温で 7時間撹拌した。 室温まで 放冷した後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 15%フッ化カリウム水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 73 mgのビュル置換体を得 た。 （収率 73%)
¾-NMR (CDC13) δ : 7.67 (2Η, d， J= 8.3 Hz), 7.59 (2H， d, J= 8.3 Hz), 7.45 ( 1H, d, J= 7.5 Hz), 7.44 (1H, d， J= 2.4 Hz), 7.38 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.34 (1H, s)， 7.26 (1H, d， J= 7.5 Hz) , 7.18 (1H, dd， J= 8.4 and 2.4Hz) , 7.02 (1 H， dd, J=17.8 and 11.3 Hz), 6.65 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.68 (1H, dd， J=17.8 and 1.3 Hz), 5.28 (1H, dd, J= 11.3 and 1.3Hz), 4.61 (2H， s)， 4.26 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.06 (2H， s)， 1.29 (3H， t, J= 7.1 Hz).
これを実施例 1一 5と同様の方法により加水分解して、 63 mgの目的物を白色固体 として得た。 （収率 92%)
融点 1 10— 11 2°C。
〔実施例 25〕
実施例 24と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[2—ァリル一 4— ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) —1， 1' ービフエニル ー3—ィル] メチル } チォ） フ ノキシ] 酢酸 （化合物 166) ；無色油状物質； FT-IR (film) v： 1743, 1705, 1616， 1481, 1431, 1323, 1238, 1219, 1180， 11 65， 1111, 1068, 1014 cm"1.
〔実施例 26〕
[4 - ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィノレ] メチル } ォキシ） フ 二ノレチォ] 酢酸 （化合物 263) の合成
(実施例 26— 1) (4—ヒ ドロキシフヱ二ルチオ） 酢酸ェチルの合成
4-ヒ ドロキシチオフエノーノレ (200 mg, 1.59 mmol) のジメチノレホノレムァミ ド (3 ml) 溶液中に水素化ナトリゥム （60% assay, 63 mg, 1.58 mmol) を少しずつ加え 、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を _40°Cに冷却し、 ブロモ酢酸ェチル （0.20 ml, 1.8 mmol) を滴下した。 同温で 10分間撹拌した後、 バスを外し、 室温まで昇温 させた。 一晩攪拌した後、 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 水 （3X20 ml) 、 飽和食塩水 (20 ml) で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 311 mgの目的物を無色の油状物質として得た （収率 92%) 。
¾— NMR (CDC13) δ 7.37 (2Η, d, J= 8.6 Hz), 6.75 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.40 ( IH, s)， 4.15 (2H， q, J= 7.2 Hz), 3.50 (2H， s)， 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz). (実施例 26— 2) [4- ( { [4， ― (トリフノレオロメチノレ） 一1， 1， 一ビ フエ二ルー 3—ィノレ] メチノレ } ォキシ） フエ二ルチオ] 酢酸の合成
実施例 26—1で得られた （4—ヒドロキシフエ二ルチオ） 酢酸ェチル （117.8 m g, 0.555 mmol) および、 実施例 6— 2の方法で得られた 3 - (ブロモメチル) 一 4 ， - (トリフルォロメチル) —1, 1， ービフエ二ノレ (210 mg, 0.666 mmol) を D MF (3 ml) に溶解し、 炭酸セシウム （632 mg, 1.11 mmol) を加え、 室温でー晚攪 拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 水 （20 ral X 3回） および飽和食 塩水 (20 ml) で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 177.7 m gの [4— ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1， 1' ービフエニノレー 3—ィノレ ] メチル } ォキシ） フ -ルチオ] 酢酸ェチルを薄黄色の油状物質として得た （収 率 72%) 。
^-NMR (CDC13) δ ： 7.70 (4Η, br. s), 7.65 (1H, ra)， 7.60—7.45 (3H, m), 7.43 ( 2H, d, J= 9.0 Hz), 6.94 (2H, d， J= 8.8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.14 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.52 (2H, s), 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz) .
これを、 実施例 6— 6と同様の方法で加水分解して、 156 mgの目的物を白色固体 として得た。 （収率 95%)
融点 94一 96 °C。
〔実施例 27〕
N— (2—メチルー 4一 { [4， 一 (トリフ /レオロメチノレ) 一 1， 1， ービフエ二 ル一3—ィル] メ トキシ} フエニル) グリシン (化合物 664) の合成
(実施例 27— 1) 3- [ (3—メチル一4—二トロフエノキシ) メチル] 一 4 ， ― (トリフ /レオロメチノレ) — 1， 1， —ビフエニルの合成
3—メチノレー 4一-トロフエノー/レ (400 rag, 2.61 ramol) および、 実施例 6— 2 の方法で得られた 3— (ブロモメチル) —4， 一 (トリフルォロメチル） 一 1 , 1 ， 一ビフエニル (677 rag, 2.15 ramol) を DMF (10 ml) に溶解し、 炭酸カリゥム (900 mg， 6.51 mmol) を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 室温まで放冷した後、 10% 硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 697 mgの 3 - [ (3—メ チル一4—二トロフエノキシ) メチノレ] —4, ― (トリフルォロメチル) - 1 , 1 ' ービフエニルを得た （収率 84%) 。
¾- NMR (CDC13) δ :8.10 (1Η, d, J= 9.7 Hz), 7.71 (4H, s)， 7.65 (1H, s)， 7.6
0 (1H, d， J= 7.5 Hz), 7.53 (1H, t， J= 7.5 Hz), 7.46 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6. 95-6.84 (2H, m), 5.21 (2H， s)， 2.64 (3H, s).
(実施例 27— 2 ) 2—メチノレー 4 - { [4， 一 (トリフルォロメチル) — 1, 1， —ビフエ二ノレ一 3—ィノレ] メ トキシ} ァエリンの合成
実施例 27— 1で得られた 3— [ (3—メチルー 4—ニトロフエノキシ) メチル
1 ー4， 一 （トリフ /レオロメチノレ） - 1 , 1， 一ビフエ-ノレ (697 mg, 1.80 mmol) をエタノール (30 ml) に溶解し、 塩化スズ （II) の 2水和物 （2.50 g, 11.08 瞧 ol
) を加え、還流下で 6時間攪拌した。 室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。 残渣を水で希釈し、 飽和重曹水を加えて弱塩基性とした後、 酢酸ェチル （40 ml) に より抽出した。 有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーを用いて精製し、 476 mgの 2—メチル一4一 { [4， 一 （トリフノレオ ロメチル） — 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] メ トキシ} ァニリンを得た （収率 7 4%) 。
—丽 R (CDC13) δ 7.70-7.64 (5Η, m)， 7.55—7.42 (3H, m), 6.77 (1H， d, J= 2. 6 Hz), 6.71 (1H， dd， J= 8.4 and 2.6 Hz), 6.62 (1H, d， J= 8.4 Hz), 5.05 (2H, s), 3.23 (2H, br. s)， 2.16 (3H， s).
(実施例 27— 3) N— (2—メチノレー 4 _ { [4， ― (トリフルォロメチル) 一 1， 1 ' —ビフエエル一 3—ィル] メ トキシ} フエニル) グリシンの合成
実施例 27— 2で得られた 2—メチルー 4一 { [4， ― (トリフルォロメチル) 一 1， 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メトキシ} ァニリンを用い、 実施例 8— 2以 下に記載と同様の方法によって、 目的物を白色固体として得た。
融点 89— 93 °C。
〔実施例 28〕
[2—メチルー 4一 ( { [4， 一 (トリフノレオロメチル） 一1， 1， -ビフエ二ノレ 一 3—ィル] メトキシ} フエエル） チォ] 酢酸 (化合物 257) の合成
(実施例 28— 1) [2—メチル一4 _ ( { [4， 一 （トリフノレオロメチノレ） - 1， 1， —ビフエニル一 3—ィル] メトキシ} フエエル） チォ] 酢酸メチルの合成 実施例 27— 2で得られた 2—メチルー 4一 { [4， - (トリフルォロメチル) —1, 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メ トキシ} ァニリン (476 mg, 1.33 mraol) を 6規定塩酸水に懸濁し、 一 10°Cに冷却して、亜硝酸ナトリゥム （210 mg, 2.00瞧 ol) の水 （2 ml) 溶液を、 内温を 0°C以下に保ちながらゆっくりと滴下した。 氷冷 下で 1時間撹拌した後、 尿素 （10 rag) を加えて過剰の亜硝酸ナトリウムを分解した 。得られたジァゾ二ゥム塩懸濁液を、 40°Cに加熱した力リゥムェチルキサンテート (800 mg, 4.00 ramol) の水 （5 ml) 溶液中に約 10分間かけてゆつくりと力 tlえ、 同 温で 2時間攪拌した。 室温まで放冷した後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、 次いで水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにより 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を水酸化カリゥム （280 mg, 5.00瞧 ol) のメタノール （5 ml) 溶液に溶解して、 還流下 2時間撹拌した。室温まで冷却し た後、 反応混合物中にクロ口酢酸メチル （325 mg, 3.00 ramol) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。反応溶液中に 10%硫酸水素力リゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにより 抽出した。 有機層を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーを用いて精 製して、 171 mgの [2—メチルー 4— ( { [4' - (トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' ービフエニル一3—ィル] メ トキシ} フエニル） チォ] 酢酸メチルを得た （収 率 29°/。） 。
¾一 NMR (CDC13) δ : 7.72—7.62 (5H， m)， 7.58-7.42 (3H， ra), 7.40 (1H， d, J= 8. 6 Hz), 6.89 (1H， d, J= 2.8 Hz), 6.80 (1H， dd, J= 8.6 and 2.8 Hz), 5.10 (2H, s)， 3.67 (3H, s)， 3.48 (2H, s)， 2.45 (3H， s).
(実施例 28— 2) [ 2—メチル _ 4一 ( { [4' — (トリフノレオロメチル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 3—ィル] メ トキシ} フエニル） チォ] 酢酸の合成
実施例 28—1で得られた [2—メチルー 4一 ( { [4， 一 （トリフルォロメチ ル） 一1， 1， ービフエニノレー 3ーィノレ] メ トキシ} フエニル) チォ] 酢酸メチル
(171 mg, 0.383瞧 ol) を、 実施例 6— 6と同様の方法で加水分解して、 166 mgの 目的物を白色固体として得た。 （定量的）
融点 1 10— 1 1 1 °c。
〔実施例 29〕
[2—メチノレー 4一 { [4 ' - (トリフルォロメチノレ) —1， 1， ービフエニノレー 3—ィル] メ トキシ} フエノキシ] 酢酸 （化合物 507) の合成
原料化合物として (4—メルカプト一 2メチルフエノキシ） 酢酸ェチルに代えて (4—ヒドロキシ一 2メチルフエノキシ） 酢酸ェチルを用いた以外は、 実施例 1— 4と同様の方法により反応を行なって、 [2—メチルー 4一 { [4， _ (トリフル ォロメチル） 一 1， 1' ービフエニル一 3—ィル] メ トキシ} フエノキシ] 酢酸ェ チ /レを得た。 （収率 29%)
¾ー丽 R (CDC13) δ : 7.70 (4Η, s)， 7.65 (1H, br. s)， 7.58-7.42 (3H， m), 6.85 ( 1H, d， J= 2.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J= 8.8 and 2.6 Hz), 6.67 (1H, d， J= 8.8 H z), 5.07 (2H， s), 4.58 (2H, s), 4.26 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.29 (3H， s), 1.2 9 (3H， t， J= 7.2 Hz).
得られた化合物を、 実施例 1—5と同様の方法で加水分解して、 目的物を白色固 体として得た。 （収率 88%)
融点 118— 125°C。 FT-IR (film) v ： 1747, 1616， 1504, 1331， 1219, 1161， 1111, 1068， 1034 cm—1. 〔実施例 30〕
実施例 29と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
{2—メチルー 4一 [ (4， 一メチルー 1， 1， 一ビフエ二ルー 3—ィル） メ トキ シ] フユノキシ }酢酸 （化合物 503) ；白色固体； 融点 132— 137°C。
{4— [ (4， ーメ トキシ一 1， 1' ービフエニル一 3—ィル） メトキシ] _2_ メチルフヱノキシ } 酢酸 （化合物 505) ； 白色固体； 融点 110— 1 15 。C。
(3—メチノレー 4一 { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 3—ィル] メ トキシ} フ ノキシ） 酢酸 （化合物 513) ； 白色固体； FT- IR ( film) v ： 1747, 1616, 1589， 1504， 1331, 1227, 1165, 1115， 1072, 1049 cm"1. 2 - (2—メチル一4— { [4， ― (トリフノレオロメチル） ― 1 , 1， ービフエ二 ルー 3 _ィル] メ トキシ} フ ノキシ） プロピオン酸 （化合物 514) ；無色油 状物質； FT- IR (film) v ： 1720, 1616, 1497, 1323, 1207, 1165, 1111, 1068, 1038, 1018 cm"1.
3—メチル一2— (2—メチノレー 4— { [4， - (トリフルォロメチル） 一1， 1 ， ービフユ-ノレ一 3—^ fル] メ トキシ} フエノキシ） 酪酸 （化合物 515) ；無 色油状物質； FT-IR (film) v ： 1720, 1616, 1497, 1323， 1207, 1165， 1122， 10 68， 1034, 1018 cm—1.
3—メチル一2— (2—メチル一4— { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1 ， —ビフエ二ルー 3—ィル] メ トキシ} フエノキシ) プロピオン酸 (化合物 51 6) ；無色油状物質； FT- IR (film) v : 1713, 1616, 1497, 1323, 1211, 1157， 1119, 1068， 1034, 1018 cm"1.
(2—メチル一4一 { [4， 一 （トリフルォロメ トキシ） 一1, 1' —ビフエニル —3—ィル] メ トキシ} フエノキシ） 酢酸 （化合物 517) ； 白色固体； 融点 93 _ 96 °C。
(4— { [4—フノレオロー 4， 一 （トリフノレオロメチノレ） 一1, 1， 一ビフエニル 一 3—ィル] メ トキシ} ー2—メチルフエノキシ） 酢酸 （化合物 524) ； 白色 固体； 融点 148— 1 49°C。
(4 - { [4一フルオロー 4， 一 （トリフノレオロメチノレ） 一1, 1， —ビフエ二ノレ 一 3—ィル] メ トキシ} — 3—メチルフヱノキシ） 酢酸 （化合物 5 26) ；白色 固体； 融点 1 6 9— 1 72°C。
〔実施例 3 1〕
[4一 （ { [4， — (トリフルォロメチノレ) — 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } ァミノ） フエ-ルチオ] 酢酸 （化合物 5 6 3) の合成
原料化合物として 4 -ヒドロキシチオフェノールに代えて 4-アミノチオフエノー ルを用いた以外は、 実施例 26と同様の方法を用いて、 目的物を無色のァモルファ スとして得た。
FT-IR (film) v ： 1701, 1616, 1597， 1497, 1400, 1323， 1165, 1115, 1068, 1011 era"1.
〔実施例 3 2〕
N— [4— ( { [4， 一 （トリフノレオロメチノレ） 一1， 1， 一ビフエ-ノレ一 3—ィ ル] メチル } チォ） フエニル] グリシン （化合物 6 1 3) の合成
(実施例 3 2— 1 ) 4一 [ { [4， - (トリフノレオロメチノレ） — 1, 1， ービフ ェニルー 3 _ィル] メチル } チォ] ァニリンの合成
4-アミノチオフエノーノレ (200 mg, 1.60 mmol) のジメチルホルムアミ ド （3 ml ) 溶液中に水素化ナトリウム （含量 60%， 64 mg, 1.60 mmol) を少しずつ加え、 室 温で 1 0分間攪拌した。 反応液を氷冷し、 実施例 6— 2の方法で得られた 3— （ブ 口モメチノレ) ― 4， 一 (トリフルォロメチル) — 1, 1， ービフエ二ノレ (605 mg, 1 .92 mmol) を加えた。 同温で 30分間撹拌した後、 バスを外し、 室温まで昇温させ た。 一B免攪拌した後、 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 飽和重曹水 （20 ml ) および水 (2X20 ml) で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製 し、 229 mgの目的物を黄色固体として得た （収率 40%) 。
—應 R (CDC13) 6 ： 7.67 (2Η, d, J= 8.6 Hz)， 7.59 (2H, d， J= 8.6 Hz) , 7.43 ( 1H, br. d, J= 7.5 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.29 (1H, s)， 7.22 (1H, br. d， J= 7.5 Hz), 7.14 (2H， d, J= 8.6 Hz), 6.67 (2H, d, J= 8.6 Hz), 3.98 (2H, s )， 3.72 (2H, br. ).
(実施例 32— 2 ) N- ( tーブトキシカルポニル) -N- [4- ( { [4' 一 (トリフルォロメチノレ) - 1， 1， ービフエ二ルー 3 fル] メチル } チォ） フエ ニル] ダリシン ·ェチルエステ/レの合成
実施例 32— 1で得られた 4一 [ { [4， 一 （トリフルォロメチル） — 1, 1， —ビフエニノレー 3—ィル] メチノレ } チォ] ァニリン （229.4 mg, 0.638 ramol) を用 い、 実施例 8— 2と同様の方法により反応を行なって、 N— (t—プトキシカルボ ニル） 一 N— [4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチノレ） 一1, 1， 一ビフエ-ノレ ― 3一ィル] メチル } チォ） フエニル] グリシン ·ェチルエステルの粗生成物 (330 mg) を得た。 このうち半分量をァセトニトリル （3 ml) に溶解し、 ジ一 t一プチノレ ジカーボネート [(Boc)20、 120 mg, 0.55 mmol] および 4— (ジメチルァミノ） ピリ ジン （9 rag, 0.07 ramol) をカ卩え、 室温で一 B免撹拌した。 （Boc)20 (120 mg, 0.55 mm ol) および 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （9 mg, 0.07 mmol) を追加して、 更に 7時間室温で撹拌した後に、 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 飽和塩化アン モニゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥し た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い て精製し、 99 tngの目的物を無色油状物質として得た （通算収率 58%) 。
一 NMR (CDC13) δ : 7.69 (2Η, d, J= 8.4 Hz), 7.65 (2H， d, J= 8.4 Hz), 7.54 ( 1H, s)， 7.49 (1H, br. d, J= 7.5 Hz), 7.41 (1H， t, J= 7.5 Hz), 7.35 (1H, br. d， J= 7.5 Hz) , 7.32-7.23 (4H， m), 4.31 (2H， s) , 4.21 (2H, q, ]= 7.2 Hz), 4. 20 (2H, s)， 1.42 (9H, s)， 1.27 (3H， t, J= 7.2 Hz) .
(実施例 32-3) N— [4— ( { [4' 一 (トリフルォロメチル) 一 1, 1， ービフエニル一 3—ィル] メチル } チォ） フエニル] グリシンの合成
実施例 32— 2で得られた N— (t—ブトキシカルボニル） 一N— [4— ( { [ 4 ' - (トリフルォロメチル） 一1, 1' —ビフエエル— 3 _ィル] メチル } チォ ) フエ-ル] グリシン 'ェチルエステル （94.7 mg, 0.174 ramol) を用い、 実施例 1 — 5と同様の方法により加水分解して、 65.2 mgの目的物を無色のァモルファスとし て得た。
FT-IR (film) v ： 1682, 1589， 1497， 1423, 1396， 1323, 1115, 1072, 1014 era"1. 〔実施例 33〕
2 - [ 2—メチル _ 4一 ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) —1， 1， ービフエ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド (化合物 713) の合 成
実施例 7で得られた [2—メチル一4一 ( { [4， — (トリフノレオロメチ /レ) ― 1， 1 ' —ビフエニノレー 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 93 1) (500 mg, 1.10 mmol) をジクロロメタン （5 ml) に溶解し、 塩化ォキザリル （ 0.106 ml, 1.21 mmol) を加えた後、 DMFを 1滴加え、 室温で 30分間撹拌した。 30 %アンモニア水 （2 ml) と THF (5 ml) の混合液を氷冷下撹拌し、 ここへ上述の 反応混合物を滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 反応液中に水を加え、 酢酸ェチルに より抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して、 451 mgの目的物を白色固体として得た。 （収率 95%)
融点 132— 134°C。
〔実施例 34〕
実施例 33と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
2 - [4 - ( { [4—フルオロー 4， - (トリフルォロメチル) —1， 1' ービフ ェニル— 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチノレフエノキシ] ァセトアミド (化合 物 758 ) ；白色固体； 融点 127— 128 °C。
2 - (4— { [4—フルオロー 4， - (トリフルォロメチル) —1， 1， —ビフエ 二ルー 3—ィノレ] メ トキシ} 一 2—メチルフエノキシ) ァセトアミ ド (化合物 10 58) ；白色固体； 融点 141— 146。C。
〔実施例 35]
5 - { [2—メチル一4— ( { [4， 一 （トリフノレオロメチノレ） - 1, 1， —ビフ ェニルー 3一^ fル] メチル } チォ） フエノキシ] メチル } 一 1 H—テトラゾーノレ ( 化合物 701) の合成
(実施例 35— 1) [4- ( { [4' - ( トリフノレオロメチノレ) — 1， 1， —ビ フエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトニトリルの合成
実施例 33で得られた 2— [2—メチノレー 4一 ( { [4， 一 (トリフノレオロメチ ル） _1， 1' ービフエ-ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド （451 mg， 1.04匪 ol) を DMF (10 ml) に溶解し、 氷冷下、 ピリジン （205 mg， 2.60 ramol) および塩化メタンスルホニル （144 mg， 1.25 mmol) を順次加え、 同温 で 3時間撹拌した。 反応混合物中にピリジン （411 mg， 5.20 mmol) および塩ィヒメタ ンスルホニル (287 mg， 2.50 mmol) を順次追加し、 同温で更に 2時間撹拌した。 反 応液中に水を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を 1規定塩酸水、 次いで飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 421 mgの目的物を得 た （収率 98%) 。
一 NMR (CDC13) δ ： 7.68 (2Η, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.46 ( 1H, d, J= 7.7 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.21-7.15 (2H， ra), 6.80 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.75 (2H, s)， 4.08 (2H， s)， 2.17 (3H, s).
(実施例 35— 2 ) 5― { [ 2—メチノレ一 4 - ( { [4， 一 (トリフルォロメチ ル） 一 1， 1， ービフエ-ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] メチル } - 1 H—テトラゾールの合成
実施例 35— 1で得られた [4- ( { [4， - (トリフルォロメチル) — 1， 1 ， —ビフエ二ルー 3ーィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトニトリノレ (316 mg, 0.764 mmol) をトルエン （10 ml) に溶角军し、 酸化ジブチルスズ （IV) (76 mg, 0. 305 mmol) およびトリメチルシリルアジド （200 mg, 1.74 mmol) を加え、 還流下で 3時間撹拌した。 反応混合物に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を 留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 1 95 mgの目的物を白色固体として得た （収率 56%) 。
融点 76— 78 °C。
〔実施例 36〕
N—べンジルー 2— [2—メチルー 4一 （ { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1, 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド (化合物 73 8) の合成
実施例 7で得られた [2—メチルー 4— ( { [4， — (トリフルォロメチル） 一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3一ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 酢酸 (化合物 9 3 1) (100 mg, 0.220 mmol) を DMF (2 ml) に溶角早し、 ベンジルァミン （36 μϊ, 0.330 mraol) 、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカノレボジィミ ド •塩酸塩 (WSC-HC1, 50， 6 mg, 0.264 mmol) および 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ ール '一水和物（H0Bt'H20, 35.7 mg, 0.264 mmol)を力 [Iえ、室温で 2時間撹拌した。 反応液をクロロホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィーを用いて精製し、 91.6 mgの目的物を白色固体として得た （収率 80%) 。 融点 9 5 _ 96 °C。
〔実施例 3 7〕
実施例 36と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
N—メチルー 2_ [2—メチル一4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチル） 一 1， 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド (化合物 7 14) ；白色固体； 融点 1 07 _ 1 08°C。
N, N—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 ( { [4， - (トリフルォロメチル） 一 1 , 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド ( 化合物 7 1 5) ；無色油状物質； FT-IR (film) v : 1655， 1489， 1400, 1323, 12 36， 1194, 1163， 1111， 1068, 1041, 1014 cm-1.
N—プチルー 2— [2—メチルー 4一 （ { [4， _ (トリフルォロメチル） 一1, 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド （化合物 720) ；白色固体； FT— IR (film) v ： 3284, 1655， 1560, 1489， 1439, 1331， 1228, 1192, 1165， 1115， 1072, 1016 cm一1.
1 - { [2—メチルー 4 _ ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) 一 1， 1 ' —ビフ ェニル— 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセチル} ピロリジン (化合物 7 21) ；無色油状物質； FT- IR (film) v : 1654, 1489, 1450, 1323, 1234, 1192 , 1163， 1111， 1070， 1041, 1016 cm"1.
N- (2—ヒ ドロキシェチノレ） -2- [2—メチノレー 4— ( { [4' 一 （トリフノレ ォロメチル） 一 1, 1， —ビフエニノレー 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] ァ セトアミド （化合物 726) ；白色固体； FT-IR (film) v : 3425, 1686, 1614, 1533, 1489, 1439, 1331， 1298, 1246, 1167， 1120, 1113, 1070, 1016, 976 cm一1. N— (2—メ トキシェチル） 一2— [2—メチノレ一 4— ( { [4， _ (トリフノレオ ロメチル） - 1 , 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセ トアミド （化合物 727) ；無色油状物質； FT-IR (film) v 1678, 1529, 1489 , 1441, 1323, 1242, 1192, 1163, 1111, 1070， 1016 cm"1.
N— { [2—メチノレー 4— ( { [4 ' - (トリフルォロメチル） 一1， 1， 一ビフ ェニルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセチル} グリシン .メチルエス テル （化合物 729) ；白色固体； 融点 101— 102°C。
N—メチルー N— { [ 2—メチノレー 4一 ( { [4， _ (トリフルォロメチル） 一 1， 1， ービフエエル一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセチル} グリシン - メチルエステ/レ （化合物 732) ；無色油状物質； FT-IR (film) v ： 1747, 1676 , 1489, 1400, 1323, 1236, 1211, 1190, 1163， 1111， 1068, 1041, 1016 cm—1. N—シク口へキシノレ一 2— [2—メチノレー 4 - ( { [4， ― (トリフルォロメチノレ ) 一 1， 1， —ビフエ二ノレ一 3—ィノレ] メチル } チォ） フエノキシ] ァセトアミ ド (化合物 735) ；白色固体； 融点 104— 105 °C。
N—シクロへキシルメチル一 2— [2—メチル一4一 ( { [4， - (ト リフルォロ メチル） - 1 , 1， ービフエ二ノレ一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセト アミド （化合物 737) ； 白色固体； 融点 100— 101 °C。
N— （2—フエニノレエチノレ） 一2— [2—メチノレ _ 4一 （ { [4， 一 （トリフノレオ ロメチル） 一 1, 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセ トアミド （化合物 739) ；白色固体； 融点 103— 104°C。
2- [2—メチル一4— ( { [4， 一 （トリフルォロメチノレ） 一 1, 1， 一ビフエ 二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] -N- (ピリジン一 2—ィルメチル ) ァセトアミド （化合物 743) ；白色固体； 融点 104— 106 °C。 2— [ 2—メチノレー 4一 ( { [4， 一 (トリフルォロメチル) — 1, 1， ービフエニノレー
3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] 一 N— (ピリジン一 3—ィルメチル) ァセ トアミド （化合物 744) ；無色油状物質； FT-IR (film) v : 1670， 1527， 1489 , 1427, 1323， 1240, 1190， 1163, 1111， 1070, 1016 cm—1.
2- [2—メチルー 4— ( { [4' - (トリフルォロメチノレ） 一1， 1， 一ビフエ ニル一 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] -N- (ピリジン一 4—ィルメチル ) ァセトアミド （化合物 745) ；無色油状物質； FT-IR (film) v ： 1670, 1603 ， 1527， 1489, 1416, 1323， 1240, 1190, 1163, 1111， 1070， 1016 cm-1.
N—メチノレー 2一 [4 - ( { [4—フルオロー 4， — (トリフルォロメチノレ) - 1， 1， ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） 一 2—メチノレフエノキシ] ァセトァ ミド （化合物 759) ； 白色固体； 融点 1 14— 11 5 °C。
N— （2—ヒドロキシェチル） -2- [4- ( { [4一フルオロー 4， 一 （トリフ ノレォロメチノレ) 一 1 , 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] メチノレ } チォ) 一 2—メチノレ フエノキシ] ァセトアミ ド （化合物 771) ；白色固体； FT-IR (film) v ： 1643 ， 1560， 1491, 1325, 1246, 1192， 1157， 1105, 1070, 1016 cm—1.
N— (2—フリルメチノレ） - 2 - [4一 ( { [4—フルオロー 4， 一 （トリフノレオ ロメチル） 一1, 1， 一ビフエ二ノレ一 3 fル] メチル } チォ） 一 2—メチルフエ ノキシ] ァセトアミド （化合物 786) ； 白色固体； 融点 91— 92°C。
2 - [4一 ( { [4—フノレオ口一 4， 一 （トリフルォロメチル） 一1， 1， 一ビフ ェエルー 3—ィル] メチノレ } チォ） 一2—メチルフエノキシ] -N- (ピリジン一 2—ィルメチル） ァセトアミ ド （化合物 788) ；白色固体； 融点 1 14— 1 16°C。
〔実施例 38〕
N— { [2—メチル一4— ( { [4， _ (トリフルォロメチル） 一1, 1， ービ フエ二ルー 3一ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセチル} グリシン (化合物 7 28 ) の合成
実施例 37で得られた N— { [2—メチル一4一 （ { [4， 一 （トリフノレオロメ チル） 一 1， 1' ービフエ二ルー 3—ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセチル } グリシン■メチノレエステノレ (化合物 7 2 9) (71.8 rag, 0.143 mmol) を、 実施例 1一 5と同様の方法により加水分解して、 64.2 mgの目的物を白色結晶として得た。 (収率 92%)
融点 1 6 9— 1 74°C。
〔実施例 3 9〕
実施例 3 8と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
N—メチル一 N— { [2—メチルー 4一 ( { [4， - (トリフノレオロメチノレ) 一 1， 1， ービフエニノレー 3一ィル] メチル } チォ） フエノキシ] ァセチル} グリシン ( 化合物 7 3 1) ；無色油状物質； FT-IR (film) v ： 1736, 1616, 1489, 1400, 13 23, 1234, 1190, 1163, 1111， 1068, 1041, 1016 cm-1.
〔実施例 4 0〕
{ 2—メチルー 4一 [ ( { 6 - [4— (トリフルォロメチル） フエエル] ピリジン _ 2—ィル } メチル） チォ] フエノキシ } 酢酸 （化合物 8 0 2) の合成
(実施例 40— 1 ) (6—ブロモピリジン一 2—ィル) メタノ一ノレの合成
6 _プロモピコリン酸 （600 mg, 2.97 mmol) をエタノーノレ (30 ml) に溶角？し、 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （1 ml) を加え、 40°Cで 8時間撹拌した。 室温まで放 冷後、 減圧下溶媒留去し、 減圧下乾燥して得られたエステル体をエタノール （20 ml ) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （400 tng, 10.57 mmol) を加えて、 室温で 2 時間撹拌した。 反応混合物に 10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 次いで飽和重曹 水で中和して、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムにより乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 307 mgの目的物を得た（通算収率 55%)。 一 NMR (CDC13) δ : 7.55 (1Η, t, J= 7.7 Hz), 7.37 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.31 ( 1H， d, J=7.7 Hz) , 4.74 (2H, s), 3.44 (1H， br. s) .
(実施例 40— 2) { [6 - (4一トリフルォロメチル) フエニル] ピリジン一 2—ィル } メタノールの合成
実施例 4 0 - 1で得られた (6—ブロモピリジン一 2—ィル) メタノール (307.4 rag, 1.635 mmol) を用い、 実施例 1 _ 1と同様の反応を行って、 401.3 mgの目的物 を得た （収率 97%) 。
— MR (CDC13) δ : 8.13 (2H， d， J= 8.0 Hz), 7.81 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.73 ( 2H， d， J= 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.84 (2 H, d, J=4.8 Hz) , 3.96 (1H， t, J=4.8 Hz) .
(実施例 40— 3) 2— （クロロメチル） - 6 - [ (4—トリフルォロメチル) フエニル] ピリジン■塩酸塩の合成
実施例 40— 2で得られた { [6 - (4—トリフルォロメチル） フエニル] ピリ ジン一 2—イノレ} メタノーノレ （307.4 mg， 1.635 mmol) に 1規定塩酸一エーテノレ溶 液 （3 ml) を加え、 超音波を照射して、 相当する塩酸塩を析出させた。 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣を塩化チォニル （3 ml) に溶解して、 還流下 2時間撹拌し た。 室温まで放冷後、 減圧下濃縮し、 残渣にトルエンを加えて減圧下での濃縮を 2 度繰り返した。 残渣を減圧下乾燥することにより、 409.5 mgの目的物を得た。
(実施例 40— 4 ) {2—メチル一4— [ ( { 6 - [4- (トリフルォロメチル) フエニル] ピリジン一 2—ィル } メチル） チォ] フエノキシ } 酢酸の合成
実施例 40— 3で得られた 2— (クロロメチノレ) - 6 - [ (4—トリフルォロメ チル） フエ二ノレ] ピリジン '塩酸塩 (100 mg) を用い、 実施例 1—4と同様の反応 を行なって、 117.3 mgの 2—メチルー 4一 [ ( { 6 - [4— (トリフノレオロメチノレ ) フエ-ノレ] ピリジン _ 2_イノレ} メチル) チォ] フエノキシ }酢酸ェチルを得た。
(収率 78%)
得られたエステル体 （117.3 mg, 0.254 mmol) を実施例 1 _ 5と同様の方法によ り加水分解して、 109.5 mgの目的物を得た。 （収率 99%)
融点 84— 88 ° (。
〔実施例 41〕
実施例 36と同様の手法により、 以下の化合物を得た。
[2—メチルー 4一 ( { 6 - [4— (トリフルォロメチル) フエニル] ピリジン一 2—ィル } メ トキシ） フユノキシ]酢酸 （化合物 831) ;白色固体； 融点 1 80 _ 183。C。
〔実施例 42〕 {4- [ ( {3—フルオロー 6— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ピリジ ンー 2—イノレ} メチル） チォ] 一 2—メチルフ ノキシ } 酢酸 （化合物 805) の 合成
(実施例 42— 1) 5—フル才ロー 2— [4 - (トリフルォロメチル） フエ二ノレ ] ピリジンの合成
2—プロモ— 5—フルォロピリジン （1.10 g, 6.25 mmol) を用い、 実施例 1— 1 と同様の反応を行って、 1.04 ragの目的物を得た （収率 69%) 。
¾一 NMR (CDC13) δ ： 8.57 (2H， d, J; 2.9 Hz), 8.0 6 (2H, d, J= 8.3 Hz) , 7.77 (2H， dd， J= 4.2 and 8.6 Hz), 7.72 (2H, d， J=8.3 Hz), 7.51 (1H, m).
(実施例 42— 2) 6—シァノ _ 5 _フルオロー 2 _ [4— （トリフルォロメチ ル） フエ二ノレ] ピリジンの合成
実施例 42— 1で得られた 5—フルォ口— 2— [4- (トリフルォロメチル) フ ェニノレ] ピリジン （500 mg， 2.06 mmol) をジクロロメタン （10 ml) に溶角军し、 メ タクロロ過安息香酸 （550 mg, 3.19 mmol) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応が 遅いため、 メタクロ口過安息香酸 （550 mg, 3.19 ramol) を追力卩し、 室温で 19時間、 40°Cで 26時間撹拌した。 反応混合物中に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムにより抽出した。 有機層を、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 次いで飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 相 当する N_ォキシド体を 533 mg得た。
得られた N—ォキシド体 （506 mg, 1.96 mmol) をジクロロメタン （10 ral) に溶 解し、 トリメチルシリルシア-ド （200 mg， 2.02 ramol) および塩化ジメチルカルバ モイル （220 mg, 2.04 mmol) を加え、 室温で 150時間撹拌した。 反応混合物中に 10 °/0炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲル薄 層クロマトグラフィーを用いて精製し、 193 mgの目的物を得た （通算収率 37%) 。 ¾-NMR (CDC13) δ : 8.10 (2Η, d, J= 8.3 Hz), 8.04 (1H， dd， J= 3.9 and 8.8 Hz )， 7.77 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.22 (1H， dd, J= 7.9 and 8.8 Hz).
(実施例 42— 3 ) 3—フルオロー 6— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル ] ピリジン _ 2—カルボン酸メチルの合成
実施例 42— 2で得られた 6—シァノー 5—フルォロ一 2— [4- (トリフルォ ロメチル） フエ二ノレ] ピリジン （192.6 rag, 0.723 mmol) を 48%臭化水素水溶液 (5 ml) に懸濁し、 還流下 5時間撹拌した。 室温まで放冷した後、 反応混合物を水中に 滴下して希釈し、 酢酸ェチルにより抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を 10%塩酸一メタノール溶液 （5 ml) に溶解し、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物中に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル により抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 182.6 mgの目的物を得た （通算収率 84%) 。
H- MR (CDC13) δ : 8.11 (2Η, d, J= 8.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 3.3 and 8.6 Hz ), 7.73 (2H, d， J= 8.0 Hz) , 7.66 (1H, t， J= 8.6 Hz), 4.05 (3H, s).
(実施例 42— 4 ) { [3—フルオロー 6 - (4一トリフノレオロメチノレ) フヱニ ノレ] ピリジン一 2—ィル } メタノ一ルの合成
実施例 42 _ 3で得られた 3—フルォロ _ 6— [4- (トリフルォロメチノレ) フ ェニル] ピリジン一 2—力ルポン酸メチル （182.6 mg， 0.610 mmol) をメタノール (10 ml) に溶角军し、 水素化ホウ素ナトリゥム （400 mg, 10.57 mmol) を加えて、 室 温で 3時間撹拌した。 反応混合物に 10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 167.8 mgの目的物を得た （定量的） 。
XH-NMR (CDCI3) δ :8.07 (2H， d， J= 8.3 Hz), 7.76—7.68 (3H, ra)， 7.51 (1H, t, J= 8.6 Hz), 4.91 (2H, s).
(実施例 42— 5) {4- [ ( { 3 _フルオロー 6— [4一 （トリフノレオロメチ ル) フエニル] ピリジン一 2—イノレ} メチノレ） チォ] 一 2—メチルフエノキシ } 酢 酸の合成
実施例 42-4で得られた { [ 3一フルォロ一 6— (4一トリフルォロメチル） フエニル] ピリジン一 2—ィル } メタノール （167.8 mg) を用い、 実施例 40— 3 以下と同様の反応を行なって、 127.3 mgの目的物を白色固体として得た。 （通算収 率 43%) 融点 94 _ 96 °C。
〔参考例 1〕
5一プロモー 2—メチルベンジルアルコール （化合物 19の合成中間体） および 3 ーブロモー 2—メチルベンジルアルコール （化合物 22の合成中間体） の合成 ォ ノレト トルィル酸 （2.72 g, 20.0 ramol) のトリフルォロ酢酸溶液 （10 ml) に 96 % 硫酸 （2 ml) を加え、 次いで N—プロモスクシンイミ ド （5.40 g， 30.0 ramol) を 2 時間かけて少しずつ加えた。 室温で 7時間攪拌した後、 反応物を水中に注入し、 ク 口口ホルムにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥム により乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をテトラヒドロフラン （50 ml) に溶解 し、 氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム （1.13 g, 29.9 ramol) を少しずつ加えた。 氷 冷下で 1 5分間攪拌した後、 三フッ化ホウ素のエーテル錯体 （4.26 g, 30.0 mmol) を 1 5分間かけて滴下した。 室温で 5時間攪拌した後、 反応溶液に 2規定水酸化ナ トリウム水溶液を滴下し、 更に室温で 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 5—ブロモ一2—メ チルベンジルアルコール (低極性の生成物) を 2.24 g (収率 56%) 、 3—プロモー
2—メチルベンジルアルコール （高極性の生成物） を 0.46 g (収率 11%) 得た。 5—プロモ一 2—メチノレべンジノレアノレコーノレ
—丽 R (CDC13) δ :7.52 (1Η, d, J=2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.
03 (1H， d， J=8.0 Hz) , 4.66 (2H, s)， 2.27 (3H, s).
3ーブロモー 2—メチノレペンジノレアノレコーノレ
— NMR (CDC13) δ : 7.51 (1Η, d， J=7.9 Hz), 7.31 (1H， d, J=7.9 Hz), 7.06 (l H, t, J=7.9 Hz) , 4.72 (2H, s)， 2.42 (3H, s) .
〔参考例 2〕
3—ブロモ _5—メチルベンジルアルコール（化合物 20の合成中間体）の合成 プ チルリチウムのへキサン溶液 (2.66 M, 5.5 ml, 14.63 mmmol) をトルエン (20 ml ) で希釈し、 一 10°Cに冷却して、 塩化ブチルマグネシゥムのテトラヒ ドロフラン 溶液 （0.90 M, 8.2 ml, 7.38 raramol) を滴下し、 —10°Cで 30分間攪拌した。 こ こへ 3, 5—ジプロモトルエン （5.00 g, 20.01 mmol) のトルエン （20 ml) 溶液を 約 30分間かけて滴下し、 その後 0°Cで 1時間攪拌した。 この反応液を、 氷冷した ジメチルホルムアミド （2.00 g) のトルエン （20 ml) 溶液中に注入した。 反応混合 物に 10 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 トルエンにより抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 所望のアルデヒドを 得た。 これをメタノール （10 ml) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （500 mg， 13 .22 mmol) を少しずつ加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 10 %硫酸水素 力リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 1.80 gの目的物を 得た。 （通算収率60%)
- NMR (CDC13) δ : 7.30 (1Η, s)， 7.24 (1H, s), 7.08 (1H， s)， 4.61 (2H， s), 2.32 (3H, s).
〔参考例 3〕
参考例 2と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
3—ブロモ— 5—フルォロベンジルアルコール （化合物 24の合成中間体） — NMR (CDC13) δ :7.30 (1Η, s), 7.16 (1H， dd， J=l.8, 8.3 Hz), 7.02 (1H， d， J=9.2 Hz)， 4.67 (2H, s) .
3—ブロモ _2—メ 1、キシべンジルアルコ一ノレ (化合物 30の合成中間体） — NMR (CDC13) δ : 7.50 (1H， dd， J=l.5, 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J=l.5, 7.9 H z), 7.01 (1H, t, J=7.9 Hz), 4.74 (2H, d, J=5.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.14 (1H, t， J=5.7 Hz) .
〔参考例 4〕
3—プロモ— 4一メチルベンジルアルコール（化合物 21の合成中間体）の合成 3 ーブロモー 4ーメチノレ安息香酸 (1.075 g, 5.00 mmol) のテトラヒドロフラン （30 ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （378 mg， 10.00 mmol) を少しずつ 加え、 氷冷下 15分間攪拌した。 ここへ三フッ化ホウ素のエーテノレ錯体 （1.42 g, 1 0.00 mraol) を 1 5分間かけて滴下し、 室温で 16時間攪禅した。 反応混合物に 2規 定水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 1.085 g の目的物を得た。 （定量的）
¾-NMR (CDC13) 6 ： 7.53 (1H， s)， 7.22—7.14 (2H, m), 4.61 (2H, s), 2.38 (3H， s).
〔参考例 5〕
参考例 4と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
5—プロモ一 2—クロロべンジルアルコール （化合物 36の合成中間体）
¾一 MR (CDC13) δ 7.67 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.36 (1H， dd， J=2.2, 8.4 Hz), 7. 22 (1H， d, J=8.4 Hz) , 4.76 (2H， s).
〔参考例 6〕
3—プロモー 4—メトキシベンジルアルコール （化合物 29の合成中間体） の合成 3—ブロモ一4ーメ トキシベンズアルデヒ ド (860 mg, 4.00 ramol) のメタノーノレ (12 ml) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム (378 rag, 10.00 mraol) を少しずつ加え 、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 2規定塩酸水を滴下し、 酢酸ェチルにより 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 851 ragの目的物を得た。 （収率 98%)
:H-NMR (CDCI3) δ ： 7.53 (1H, d， J=2.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6. 86 (1H, d， J=8.2 Hz), 4.57 (2H, s), 3.89 (3H, s).
〔参考例 7〕
参考例 6と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
5—ブロモー 2—メ トキシベンジルアルコール (化合物 27の合成中間体)
¾ー丽 R (CDC13) δ : 7.42 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6. 75 (1H, d, J=8.6 Hz) , 4.65 (2H， d, J=6.4 Hz) , 3.84 (3H， s)， 2.23 (1H， t, J =6.4 Hz) .
5—プロモー 2—フルォ口べンジルアルコール (化合物 23の合成中間体）
'H- MR (CDC13) δ ： 7.61-7.54 (1H, m)， 7.42-7.34 (1H, m)， 6.93 (1H, td, J=2. 0, 9.2 Hz)， 4.73 (2H， s) .
3 _ブロモ一4一フルォロベンジルアルコール （化合物 25の合成中間体）
- NMR (CDC13) δ : 7.59-7.52 (1Η, m), 7.30-7.21 (1H, ra), 7.09 (1H, td, J=2. 0， 8.3 Hz)， 4.64 (2H， s) .
〔参考例 8〕
3—プロモー 2—フルォロベンジルアルコール (化合物 26の合成中間体) の合成 ブチルリチウムのへキサン溶液 (2.66 M, 10.0 ml, 26.6 mmol) をテトラヒドロ フラン (50 ml) で希釈し、 - 78 °Cに冷却して、 2, 2， 6, 6—テトラメチルピ ペリジン （3.80 g， 26.90 mmol) を滴下した。 次いで同温で 1一ブロモ一 2—フル ォロベンゼン （4.65 g， 26.57 mmol) を滴下し、 _ 78 °Cで 2時間攪拌した。 ここ へ粉砕したドライアイス （約 50 g) を一気に加え、 1時間かけて室温まで昇温した 。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水を加えてエーテルで洗浄した。 水層を 3規定塩酸 水で酸性とし、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 所望のカルボン酸を得た。 こ れを参考例 4と同様の方法で還元し、 1.030 g(D目的物を得た。 （通算収率 67%) -麗 R (CDC13) δ :7.47 (1Η, t, 7.3 Hz), 7.35 (1H, t， J=7.3 Hz) , 7.02 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.74 (2H, s).
〔参考例 9 ]
参考例 8と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
3—ブロモ— 2， 6—ジフルォロベンジルアルコール （化合物 93の合成中間体) -羅 R (CDC13) δ :7.49 (1Η, m), 6.85 (1H, td, J=l.7 and 8.8 Hz), 4.80 (2H， d， J=6.4 Hz), 1.91 (1H, t， J=6.4 Hz) .
3—ブロモー 6—フルオロー 2—メトキシベンジルアルコ一ノレ (化合物 96の合成 中間体）
¾- NMR (CDC13) δ :7.47 (1H， dd, J=6.1 and 8.8 Hz), 6.81 (1H， t, J=8.8 Hz), 4.77 (2H， s)， 3.92 (3H, s), 2.31 (1H， br. s) .
〔参考例 10〕
5—プロモー 2， 3—ジメトキシベンジルアルコール (化合物 37の合成中間体) の合成
5ーブロモー 2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンズアルデヒ ド (500 mg, 2.16 mm ol) をジメチノレホルムアミド （5 ml) に溶解し、 炭酸カリゥム （400 rag, 3.62 mmol ) およびヨウ化メチル （600 mg, 4.23 ramol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 混合物に 10 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去 後、 得られた残渣をメタノール （10 ml) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （200 mg, 5.29 mraol) を少しずつ加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 10 %硫酸 水素カリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 314 mgの目的物を得た。 （通算収 率 59%)
¾- MR (CDC13) δ : 7.10 (1H， dd, J=0.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.
66 (2H， s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s).
〔参考例 1 1〕
参考例 10と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
3—プロモー 4, 5—ジメ トキシベンジルアルコール (化合物 38の合成中間体)
¾ー丽 R (CDC13) δ : 7.09 (1Η, dd, J=0.8, 1.4 Hz), 6.87 (1H， d, J=l.4 Hz) , 4.
60 (2H, s)， 3.86 (3H， s)， 3.83 (3H, s).
〔参考例 12〕
[2 ' , 4 ' ージフノレオロー 4ーメ トキシ一 1, 1， —ビフエ二ルー 3—ィノレ] メ タノール （化合物 41の合成中間体） の合成
市販の 5— （2， 4—ジフルオロフェ-ル） サリチル酸 （ジフル二サール， 1.00 g, 4.00 mmol) を、 水素化リチウムアルミニウム （304 mg， 8.00 mmol) のテトラヒ ドロフラン （20 ml) 懸濁液中に少しずつ加え、 室温にて 3時間攪拌した。 氷冷下、 水 （0.3 ml) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液 （0.3 ml) 、 水 （0.9 ml) を順次ゆつ くりと滴下した後、 セライ TMを用いて濾過した。 濾液を減圧下濃縮した後、 残渣 をアセトン （20 ml) に懸濁し、 炭酸カリウム （1.11 g, 8.00 mmol) とヨウ化メチ ル （0.27 ml, 4.40 mmol) を加え、 還流下 5時間攪拌した。 室温まで冷却後、 不溶 物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー を用いて精製し、 0.68 gの目的物を淡黄色の固体として得た （通算収率 67%) 。 ¾-NMR (CDC13) δ ： 7.43-7.35 (3Η, ra), 6.97—6.87 (3H, m), 4.74 (2H, d， J=6.6 Hz), 3.91 (3H， s)， 2.29 (1H, t, J=6.6 Hz).
〔参考例 13〕
(4一メルカプト一 2—メ トキシフ; ノキシ） 酢酸ェチル （化合物 134の合成中 間体） の合成 '
アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム （含量 60%， 45.7 rag, 1.14 mmol) の TH F (4.5 ml) 懸濁液に、 室温撹拌下、 トリイソプロビルシランチオール （0.245ml, 1.14 mmol) を滴下した。 ここへ、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジゥ ム （120 mg, 0.10 mmol) 、 次いで （4一プロモー 2—メ トキシフエノキシ) 酢酸ェ チル （335 mg, 0.936 mmol) のトルエン （1.5 ml) 溶液を加え、 65 °Cで 4時間半 撹拌した。 室温まで放冷した後、 反応混合物中に、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 119 mg の [2—メ トキシ一 4— (トリイソプロビルシリル.） チオフエノキシ] 酢酸ェ チルを得た （収率 29%) 。
¾-删 R (CDC13) δ :7.04 (1Η, d， J=2.2 Hz), 7.00 (1H， dd, J=8.2 and 2.2 Hz), 6.67 (1H， d， J=8.2 Hz), 4.65 (2H, s)， 4.25 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.85 (3H， s), 1.27 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.11-1.04 (21H, m).
これを、 窒素雰囲気下、 THF (3 ml) に溶解し、 氷冷下、 フッ化テトラブチル アンモニゥム （94mg, 0.358 mmol) を加え、 同温で 40分間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 35 mg の目的物を得た （収率 49%) 。 一 NMR (CDC13) δ :6.87 (1H， d， J=l.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.0 and 1.8 Hz), 6.72 (1H， d, J=8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.26 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.87 (3H， s)， 3.43 (1H， s)， 1.28 (3H， t, J=7.1 Hz) .
〔参考例 14〕
(3—ブロモ _ 4—メルカプトフエノキシ) 酢酸ェチノレ （化合物 171の合成中間 体） の合成
実施例 6— 4と同様の方法で得られた [3—プロモー 4一 （クロロスルホニル） フエノキシ] 酢酸ェチル （335 mg, 0.936 mmol) をジォキサン （4 ml) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （982 mg, 3.74 mmol) および水 （1 ml) を加え、 室温で 2 0時間、 次いで 50 °Cで 9時間攪拌した。 室温に戻した後、 反応混合物中に、 0.15 規定塩酸水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラム クロマトグラフィーを用いて精製し、 82 mgの目的物を白色結晶として得た （収率 3 0%) 。
^- MR (CDC13) δ :7.30 (1Η, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H， d， J=2.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J=8.6 and 2.7 Hz), 4.57 (2H， s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.82 (1H， s), 1.30 (3H， t， J=7.2 Hz).
〔参考例 15〕
(4—ヒドロキシー 2—メチルフヱノキシ） 酢酸ェチノレ （化合物 507の合成中間 体） の合成
(参考例 15— 1 ) 4ーァセトキシー 2—メチルフエノールおよび 4—ァセトキ シ一 3—メチルフェノールの合成
2—メチルー 1， 4一ハイドロキノン （9.39 g, 75.6 mmol) を DMF (30 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （20.7 g, 150 mmol) を加え、 氷冷下撹拌した。 ここへ無 水酢酸 （4.7 ml, 50 mmol) を滴下し、 同温で 3時間、 次いで室温で一晚撹拌した。 反応混合物をトルエンで希釈し、濾過操作を行なった。濾上物をトルエンで洗浄後、 濾洗液を合わせて飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 1.86 gの 4ーァセトキシー 2— メチノレフエノーノレ （収率 15%) および 1.50 g の 4—ァセトキシー 3—メチルフエノ ール (収率 12%) をそれぞれ得た。
^-NMR (CDC13) 2-メチル異性体 δ :6.83 (1H, d， J= 2.6 Hz), 6.77 (1H, dd， J= 8.6 and 2.6 Hz), 6.71 (1H, d， J= 8.6 Hz), 4.81 (1H, s), 2.27 (3H， s), 2.22 (3H, s).
-麗 R (CDCI3) 3 -メチル異性体 δ ： 6.83 (1Η, d, J= 8.4 Hz), 6.64 (1H, d， J= 2.8 Hz), 6.60 (1H, dd， J= 8.4 and 2.8 Hz), 5.00 (1H, s), 2.30 (3H, s)， 2.1 1 (3H, s).
(参考例 1 5— 2) (4—ヒドロキシ _2—メチノレフエノキシ） 酢酸ェチルの合成 参考例 1 5— 1で得られた 4ーァセトキシ一 2—メチルフェノ一ル （200 mg, 1.2 0剛 ol) を DMF (3 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （333 mg, 2.41 mmol) を加え、 氷冷下撹拌した。 ここへブロモ酢酸ェチル （221 mg, 1.32 mmol) の DMF (1 ml) 溶液を滴下し、 室温で 3時間半撹拌した。 反応混合物をトルエンで希釈し、 水、 次 いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 2 75 mgの （4ーァセトキシ一2—メチルフエノキシ） 酢酸ェチルを無色油状物質とし て得た。 （収率 91%)
¾-腿 R (CDC13) δ :6.89 (1H， d， J= 2.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J= 8.6 and 2.6 Hz), 6.69 (1H， d, J= 8.6 Hz), 4.61 (2H， s)， 4.26 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.28 (3H， s), 2.27 (3H, s)， 1.30 (3H， t, J= 7.2 Hz).
上記の方法で得られた (4—ァセトキシ _ 2—メチルフエノキシ) 酢酸ェチル (2 .293 g, 9.09 mmol) をエタノール （12 ml) に溶解し、 氷冷下、 炭酸カリゥム （2.5 1 g, 18.2 mmol) を加えて、 同温で 1時間、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応混合 物をエタノールで希釈して濾過操作を行なった。 濾上物をエタノールで洗浄後、 濾 洗液を合わせて減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲ カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、 1.576 gの目的物を白色固 体として得た。 （収率 83%) ¾-NMR (CDCI3) S : 6.65 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.61 (1H， d, J= 8.6 Hz), 6.56 (1 H， dd， J= 2.8 and 8.6 Hz), 4.80 (1H， s), 4.56 (2H, s), 4.26 (2H， q, J= 7.2
Hz), 2.24 (3H, s)， 1.29 (3H, t, J= 7.2 Hz).
〔参考例 16〕
( 4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエノキシ） 酢酸ェチル （化合物 513の合成中間 体） の合成
参考例 1 5— 1で得られた 4—ァセトキシー 3—メチルフエノールを用い、 参考 例 15— 2と同様の操作を行なって、 目的物を白色固体として得た。
XH-NMR (CDCI3) δ : 6.73 (1Η, d, J= 2.9 Hz), 6.69 (1H， d, J= 8.6 Hz), 6.62 (1 H， dd, J= 2.8 and 8.6 Hz), 4.60 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.26 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.22 (3H， s)， 1.30 (3H， t， J= 7.2 Hz).
〔実験例 1〕
P PAR δァゴニスト活性試験
培養 COS- 1細胞を 1.0 X 105 cells/ml, 0.5 ml/wellで 24穴培養皿に撒き込んだ (第 1日）。 第 2日に、 以下の①〜③の 3種のプラスミド DNAを一過性に細胞に導入した。 ©PPAR 5 -LBD (リガンド結合領域、 ligand binding domain) と、 酵母の転写因子で ある Gal - 4の DNA結合ドメインを融合した蛋白質を強制発現するプラスミド。② Gal- 4 が結合する DNA配列をプロモータ一領域に持つ、ホタル由来ルシフェラーゼレポータ 一プラスミド。 ③ゥミシィタケ由来ルシフェラーゼ発現プラスミド。
DNA導入の 4時間後、 培地を被験化合物 （0.1〜1000 ηΜ) を添加した培地に交換し た。 化合物添加 16時間後、 細胞を溶解し、 細胞溶解液中のルシフ ラーゼ活性を測 定した。
DNA導入効率は、 ゥミシィタケ由来ルシフェラーゼ活性で補正した。
各化合物のァゴニスト活性は、 試験した最大濃度 （すなわち、 ΙΟΟΟηΜ) における 活性の50%の活性を与える値を EC50と定義し、 0.1〜1000 nMの範囲で得られた用量反 応曲線から EC5。値を算出して求めた。
実施例の化合物それぞれについての PPARSァゴニスト活性 EC5。値を以下に示す。 なお表中 「NA」 は、 1000nMにおけるルシフェラーゼ活性が、 被検化合物の非添加 条件におけるルシフェラーゼ活性の 5倍以下であったことを意味する c 表 2 3
化合物 t« 番号 (nM) 実施例 7 116 47
120 36
122 39
124 46
125 55
129 54
130 53
134 49
142 52
146 55
154 56
155 55
156 49
163 NA
167 53
171 45
172 NA
182 30
183 51
185 55
399 32
509 31
931 43
947 46
950 52
951 42
953 54
954 NA
955 26
956 40
958 55
960 51
962 51
963 NA
966 NA
Figure imgf000111_0001
969 55
970 55 0
2 4
ィ匕合物 EC50 口- 実施例 30 503 52
505 46
51ύ
514 52
515 NA
516 40
¾丄 00
524 13
526 52 実癒例 31 563 43 実施例 32 613 53 実施例 33 713 26 実 ffi例 34 758 11
o
105ο 実施例 35 701 実施例 36 51
( 1
Zb
727 45
00
( 6Δ NA OO D
707
74Q
11
771 12
Figure imgf000112_0001
786 10
788 13 実施例 38 728 52 実施例 39 731 NA 実施例 40 802 14 実施例 41 831 47 実施例 42 805 20 発明の効果
本発明化合物は、 ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 δ (PPAR δ) への了 ゴニスト活性を有しており、従って血中高密度リポ蛋白質（HDL)濃度の上昇剤、 低 HD L血症の治療剤、 および/または動脈硬化の治療剤として有利に用いること ができる。

Claims

2
請求の範囲
式 （1) ：
Figure imgf000114_0001
[式中、 R R R3、 R R5、 R6、 R7、 および R 8はそれぞれ独立して、 水 素原子、 水酸基、 置換基を有してもよい Ci— C 6アルキル基、 置換基を有してもよ い C2—じ6ァノレケニル基、 置換基を有してもよい 一 c6アルコキシ基、 置換基を 有してもよい 一 C„ァシルォキシ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい C
2— C 7アルコキシカルボエル基、 力ルバモイル基、置換基を有してもよい （C — C 6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよいジ（C — Csアルキル） 力ルバ モイル基、 置換基を有してもよい 一 c6アルキルスルホュルォキシ基、 置換基を 有してもよい C6— 。ァリールスルホニルォキシ基、炭素原子の一つが式： _o—
、 -S (〇） n— （nは 0、 1または 2を表す。 ） 、 または一 N (R15) - (R15 は水素原子、 置換基を有してもよい Ci— Csアルキル基、 または置換基を有しても よい 一 C1 ァシル基を表す。 ） で表される基で置き換えられていてもよい C5—
C 7環状ァミノカルボニル基（当該 C 5 - C 7環状ァミノカルボ二ル基は置換基を有し てもよい） 、 シァノ基、 およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。 但し、 R1と R 2、 R3と R4、 R5と R7、 または R6と R8がベンゼン環上に互いに隣り合って存在 する場合には、 一緒になつてベンゼン環、 飽和または不飽和の 5員または 6員炭素 環、 または 1または 2個のへテロ原子を含む飽和または不飽和の 5員または 6員複 素環を形成してもよく、 これらの環は置換基を有してもよい。
R 9および R1Qはそれぞれ独立して、 水素原子、 または置換基を有してもよい 一 C6アルキル基を表す。
R 11および R 12はそれぞれ独立して、 水素原子、 フッ素原子、 または置換基を有 してもよい C i _ c 6アルキル基を表すか、 または一緒になってそれらが結合する炭 素原子と共に炭素数 3から 7のシクロアルカン環を形成してもよく、 当該シクロア ルカン環は置換基を有してもよい。
W1および W2はそれぞれ独立して、 酸素原子、 硫黄原子、 または式：一 N (R16 ) 一 （R16は、 複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子または置換基を有し てもよい Ci— C6アルキル基を表す。 ） で表される基を表す。
Aは、 式： CHまたは CR3で表される基、 または窒素原子を表す。
R 13はカルボキシル基、 置換基を有してもよい C 2— C 7アルコキシカルボニル基
、 置換基を有してもよい C3— C 7アルケニルォキシカルポニル基、 または置換基を 有してもよい C7— c16ァリールアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、置換基 を有してもよい （Ci— C6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよいジ （ C — C6アルキル） 力ルバモイル基、 置換基を有してもよい （C3_C6シクロアル キル) 力ルバモイル基、 炭素原子の一つが式： _0—、 — S (O) m— （mは 0、 1 または 2を表す。 ） 、 または一 N (R17) 一 （R17は水素原子、 置換基を有しても よい C i_C 6アルキル基、または置換基を有してもよい C丄 _C i ァシル基を表す。 ) で表される基で置き換えられていてもよい C5— C7環状ァミノカルボニル基 （当 該 C5— C7環状アミノカルボエル基は置換基を有してもよい） 、 またはテトラゾリ ル基が挙げられる。
伹し、 式 （1) 中、 置換基 W1が酸素原子または式：一 N (R16) 一で表される基 であり、 かつ、 置換基 W2が酸素原子または式：一 N (R16) 一で表される基である 場合には、 R5、 R6、 R7、 および R8の少なくとも一つは水素原子ではない。 ] で 表される化合物またはその塩。
2. 式 （2) ： 14
Figure imgf000116_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R8、 R9、 R10、 RX 1 S R12、 R 13、 、 W および Aはそれぞれ請求項 1と同意義を表す。 ] で表される、 請求 項 1記載の化合物またはその塩。
3. 式 （3) ：
Figure imgf000116_0002
[式中、 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R 13、 W\ W2、 および Aはそれぞれ請求項 1と同意義を表す。 ] で表される、 請求 項 1または 2記載の化合物またはその塩。
4. 式 （4) ：
Figure imgf000116_0003
[式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R 13、 W\ および W2はそれぞれ請求項 1と同意義を表す。 ] で表される、 請求項 1 ~ 3のいずれか 1項記載の化合物またはその塩。
5. Aが窒素原子である、 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の化合物またはそ の塩。
6. W2が酸素原子である、 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物またはそ の塩。
7. W 2が硫黄原子である、請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物またはそ の塩。
8. W2が式：一 N (R16) 一で表される基である、請求項 1〜5のいずれか 1 項記載の化合物またはその塩。
9. W1が酸素原子である、請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の化合物またはそ の塩。
10. W1および W2が共に酸素原子である、 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載 の化合物またはその塩。
1 1. W1が酸素原子であり、 W2が硫黄原子である、 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物またはその塩。
12. W1が硫黄原子である、請求項 1〜8のいずれか 1項記載の化合物または その塩。
13. W1が硫黄原子であり、 W2が酸素原子である、 請求項 1〜5のいずれか 1項記載の化合物またはその塩。
14. W1が式：一 N (R16) 一で表される基である、 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の化合物またはその塩。
15. R 13がカルボキシ^/基である、 請求項 1〜 14のいずれか 1項記載の化 合物またはその塩。
16. R 5および R 6の少なくとも一方が水素原子以外の基である、 請求項 1~ 15のいずれか 1項記載の化合物またはその塩。
17. R 5および R 6のいずれか一方が水素原子であり、 他方が水素原子以外の 基である、 請求項 1〜16のいずれか 1項記載の化合物またはその塩。 6
8. 式 （5) さ一口胄
.\、
Figure imgf000118_0001
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R13、 W\ W および Aはそれぞれ請求項 1と同意義を表し、 R1はトリフノレオロメチル 基またはトリフルォロメトキシ基を表す。 ] で表される、 請求項 1〜1 7のいずれ か 1項記載の化合物またはその塩。
1 9. 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物またはその塩を有効成分と して含有する医薬。
20. 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物またはその塩を有効成分と して含有する、 ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 δの活性化剤。
2 求項 8のいずれか 1項記載の化合物またはその塩を有効成分と して含有する、 血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤。
22. 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物またはその塩を有効成分と して含有する、 低 HDL血症の治療剤。
23. 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物またはその塩を有効成分と して含有する、 動脈硬化の治療剤。
24. 治療が必要な患者に、 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物また はその塩の有効量を投与することからなる、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇方法。
25. 治療が必要な患者に、 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物また はその塩の有効量を投与することからなる、 低 HD L血症の治療方法。
26. 治療が必要な患者に、 請求項 1〜 18のいずれか 1項記載の化合物また はその塩の有効量を投与することからなる、 動脈硬化の治療方法。
2 7 . 請求項 1〜 1 8のいずれか 1項記載のィ匕合物またはその塩の、 血中高密 度リポ蛋白質濃度上昇剤の製造のための使用。
2 8 . 請求項 1〜 1 8のいずれか 1項記載の化合物またはその塩の、 低 HD L 血症治療剤の製造のための使用。
2 9 . 請求項 1〜 1 8のいずれか 1項記載の化合物またはその塩の、 動脈硬化 治療剤の製造のための使用。
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